Tema 14 - OCW

AspectosgeneralesdeFarmacovigilancia

MiguélezC,RiveroG,ErdozainAM.OCWUPV/EHU2017

Tema14MecanismosdelasreaccionesadversasGpoD

CarcinogénesisyTeratogénesis

AspectosGeneralesdeFarmacovigilancia.MiguélezC,RiveroG,ErdozainAM.OCWUPV/EHU2017

1.  Generalidades

2.  Carcinogénesisymutagénesis

3.  Teratogénesis

ÍNDICETEMA13


1.GENERALIDADES

•  LasreaccionesadversasLpoDsonaquellaqueaparecendiferidasenelGempo

•  Puedencomenzaraliniciodeltratamientoperoponersedemanifiestoalargo

plazo

•  NorequierenunaexposiciónprolongadaoconLnua

•  Losestudiospreclínicosenanimalessongeneralmentecortosyportantocuantoun

fármacosalealmercadonosepuedeexcluirquepuedanproduciresteLpode

reacciónadversa

•  PuedenserdedosLpos:CarcinogénesisyTeratogénesis


2.CARCINOGÉNESISYMUTAGÉNESIS

Conceptosbásicos

Mutación:CambioenelgenoLpodelacélulaquesetransmitecuandoéstasedivide

Carcinogéniaoproduccióndetumores.Cuandolamutaciónsedaengenesque

codificanparaproteínasencargadasderegularelcrecimientoyladivisióncelular

Mutacionesespecialmenteimportantescuandoseproducenen:

•  Protooncogenes(regulanelcrecimientocelular)

•  Genessupresoresdetumores(codificansustanciasqueinhibenlatranscripciónde

losoncogenes)

Oncogenescodifican:

•  Factoresdecrecimientomodificados

•  Receptoresdefactoresdecrecimiento

•  Elementosdelmecanismodetransduccióndeseñales

Regulanlaproliferación



•  Senecesitanunas6-7mutacionessucesivaspara

converLrunacélulanormalenunacélula

cancerígena

•  Laprobabilidadteóricadequeunapersonasufraun

cánceresde1/1029

•  Factoresquealteranestaprobabilidad:•  Carcinógenosquímicos(tabaco,asbesto,

aminasheterocíclicas,cadmio,fármacos…)

•  Carcinógenos\sicos(radiaciónionizante,UV…)

•  SuscepGbilidadgenéGca(protooncogenes,genessupresoresdetumores,genesde

reparación,enzimasdetoxificantes…)

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Mecanismosbioquímicosdelamutagénesis

ModificacióndelasbasesdeADN.GeneralmenteGuaninaenO6yN7

•  O6yN7formanenlacescovalentesconcarcinógenosquímicos

•  O6originamásfácilmentemutágenopermanentes

•  N7sereparamásfácilmente

SuscepLbilidaddesufrirmutagénesismayorduranteladivisióncelular

Importante:

• Fetoendesarrollo(losmutágenossonpotencialmenteteratógenos)

• CélulasGerminales

Sexofemenino!especialmentevulnerableprimerasfasesdeldesarrolloembrionario

Sexomasculino!Sensibilidadamutágenostodalavida

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Carcinogénesis

Tiposdecarcinógenos

Carcinógenosgenotóxicos:Accióndirecta

• Primarios

• Secundarios:Elcompuestocarcinógenoeselmetabolito

CarcinógenosepigenéGcos(nomutagénicos)

• Promotores.AumentanlaprobabilidaddequeunadeterminadalesióngenéLca

origineuntumor(Ej.Humodecigarrillos)

• Co-carcinógenos.Potencianefectosdeagentesgenotóxicos(admsimultánea)

(Ej.HidrocarburosaromáLcos)

• Hormonas(Ej.TumoresdemamadependientesdeestrógenosoTumoresde

próstatadependientesdeandrógenos



CarcinógenoPrimario

CarcinógenoSecundario

Co-carcinógeno Promotor

MetabolitoReacLvo

AlteracióndelDNA(mutación)

Expresióndeoncogenes

Transformaciónmaligna



Principalesfármacoscarcinogénicos

Fármacoscitotóxicoseinmunosupresores

•  ProducenmodificacionesenelADN!Incrementanriesgodedesarrollarcáncer

•  Interactúanconsistemainmunológicoreduciendoinmunocompetencia(posible

causadesegundasneoplasias)

Hormonas

•  Especialmenteestrógenos,asociadosacánceresdependientesdehormonas

•  Clararelacióncondesarrollodecáncerdeendometrio

Mostazanitrogenada(citotóxico)alquilaelN7delaguaninaencadahebradeADN

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3.TERATOGÉNESIS

UGlizacióndefármacosenelembarazo

• Duranteelembarazoseproducencambiosfisiológicosquemodificanel

comportamientofarmacocinéGcoyfarmacodinámicodemuchosfármacos

• Laplacentaespermeableagrannúmerodefármacos!Noesunaprotección

eficazparaelfeto

• Nosiempresepuedeevitarlaexposiciónduranteelembarazo

• Lateratogénesisduranteelembarazosedeberáadiferentescausas

10%Ambientales

5%alteracionescromosómicas<1%irradiaciones

1-2%enfermedadesmaternales

2-3%infecciones

4-5%agentesquímico,incluidoslosfármacos

20%alteracionesmonogénicas

65%alteracionespoligénicas


3.TERATOGÉNESIS

Factoresdeinfluyenenlaacciónteratógena

Naturalezadelagente

•  Generalmentenohayrelaciónentrelaestructuraquímicaylaaparicióndeefectos

teratógenos!Dihcilpreveer

•  Excepción:AnLneoplásicos(célulasenrápidocrecimiento)yhormonassexuales

diferenciaciónsexual)

Intensidaddelesdmulo:CanLdaddefármacoquellegaalfetodependede:

•  CaracterísGcas\sico-químicasdelfármaco,(Pesomolecular<500-600kDapasan

fácilmente;liposolubilidad)

•  FlujoplacentarioyGrosordelasmembranas.(Espesor:transferenciamayoral

principioyalfinaldelagestación)

•  CaracterísGcasfarmacocinéGcasdelfeto


3.TERATOGÉNESIS

Fasedeldesarrollo

Periodoembrionario(semanas) Periodofetal(semanas)

1 2 3 4 5 6 7 8 12 16 20-36 38

Periododedivisióne

implantacióndelcigoto.PorlogeneralnosuscepLblesateratógenos

SistemaNerviosoCentral

Corazón

Brazos

Ojos

Piernas

Dientes

Paladar

Genitalesexternos

Oido

Muerteprenatal

Anomalíasmorfológicasprincipales DefectosfisiológicosyanomalíasmorfológicasdeLpomenor

Periodosmuysensiblesateratógenos Periodosmenossensibles


3.TERATOGÉNESIS

•  Lafasedeldesarrollocondicionaráelefectoteratogénicoyaquenotodoslos

sistemassedesarrollanalavezoenelmismomomento

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Teratogénesisdelatalidomida

Diadegestación Tipodemalformación

21-22 Malformacióndelosoídosydefectosenlosnervioscraneales

24-27 Focomeliaenbrazos

28-29 Focomeliaenbrazosypiernas

30-36 Malformaciónenmanosyestenosisanorectal


3.TERATOGÉNESIS

SuscepGbilidadgenéGca

•  Dependendelasespeciesylosindividuos

•  BasesfarmacocinéGcasyfarmacodinámicas

Ej.Talidomidateratógenaenconejoperonoenrata

!Necesidaddeestudiosdeteratogénesisenvariasespecies

CaracterísGcasfisiológicasypatológicasdelamadre

•  Edad

•  Estadonutricional

•  Procesospatológicos:Diabetes,hipertensión,obesidad…


3.TERATOGÉNESIS

Efectosteratogénicosinducidosporfármacos

Elefectodelosfármacospuedeserdiferentedependiendodeltrimestredel

embarazo.Porejemplo,unfármacoqueseaseguroenelprimerysegundotrimestre,

puedeserperjudicialenelulLmotrimestredelembarazo

Fármaco EfectoTeratogénico

Andrógenos Masculinizacióndefetosfemeninos

Talidomida Focomelia

ReLnoides(isotreLnoina) AlteracionesdelSNC

Tetraciclinas Alteracionesdentales

AnLepilépLcos Alteracionesdeltuboneuronal

Mercurio,PlomooCadmio Retrasomentalconparálisiscerebral

Alcohol Síndromealcohólicofetal


3.TERATOGÉNESIS

ClasificacióndelaFDAparafármacosenelembarazo

LaFDAhadiseñadounaclasificaciónparalosfármacosatendiendoalosefectos

teratógenosquepuedanproducir

NIVELA(mayorniveldeseguridad)

Existenestudiosrealizadosenmujeresquenohanmostradoriesgodeteratogenea

SepuedenuLlizarencualquiertrimestredelembarazo

SepuedenuLlizarsisonnecesarios

Ej.Tirosina,acidofólico

NIVELB

Estudiosrealizadosenanimalesnohanmostradoriesgo

Noexistenestudiosrealizadosenhumanos

SepuedenuLlizarsisonnecesarios

Ej.Paracetamol,amoxicilina


3.TERATOGÉNESIS

NIVELC

Estudiosrealizadosenanimalesmuestranpeligrodeteratogenia

Noexistenestudiosenhumanos

SolosepuedenuLlizarcuandoelbeneficioesmayorqueelriesgo

Ej.Loracepam,Dexametasona,Furosemida

NIVELD

Hayevidenciasderiesgoteratogenicoenhumanos

Larelacionbeneficio/riesgosaLsfactoria

Ej.Warfarina,metotrexato,acidovalproico,liLo

NIVELX

Hayevidenciasderiesgoteratogenicoenhumanos

Elusoenembarazoestaprohibido

Ej.Talidomida,isotreinoina

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