Tema 10. Agentes Antivirales Clasificación Mecanismos de acción Mecanismos de resistencia...
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Tema 10. Agentes Antivirales
Clasificación
Mecanismos de acción
Mecanismos de resistencia
Interferones e inmunomoduladores.
PROBLEMAS DE LA TERAPIA ANTIVIRICA
• Naturaleza de la infección vírica.
- Dependencia celular
- Síntomas tardíos
• Problemas en diagnóstico virológico.
• Dificultades del diagnóstico clínico.
• Parásitos intracelulares obligados
• Utilizan la maquinaria celular para la replicación
• Terapia dirigida a:
– Estructuras víricas claves para la replicación
– Estimulación de la respuesta inmunitaria innatas
PROBLEMAS DE LA TERAPIA ANTIVIRICA
Flint. Principles of Virology. 2009
QUIMIOTERAPIAInterfiere con:
• Una función vírica específica, ej. enzima
• Una función celular que el virus necesita para replicar.
Si interfiere con una función celular:• Debe ser crucial para el virus, pero no para la célula.
o• Solo la cél. infectada debe morir (Activación de la
droga solo en cél. infectada)
Ejemplos de Virus que se Tratan con Antivirales
• Virus Herpes simple
• Virus Varicela Zoster
• Citomegalovirus
• Virus de la Inmunodeficiencia Humana
• Virus de la Gripe A y B
• Virus Respiratorio Sincitial
• Virus de las Hepatitis B y C
• Papilomavirus
• Picornavirus
Flint. Principles of Virology. 2009
Flint. Principles of Virology. 2009
Repertorio Antiviral
Binding
FusionReverse transcription
Nuclear localization
Uncoating
Integration
Transcription
SplicingRNA export
Genomic RNA
mRNA
Translation
ModificationBuddingAssembly
Maturation
Endocytosis
Lysosome
Mecanismo de Acción de los Antivirales
Flint. Principles of Virology. 2009
Mecanismo de Acción de los Antivirales
Murray. Microbiología Médica. 2009
Mecanismo de Acción de los Antivirales
• Objetivos de los fármacos antivíricos
– Alteración del virus
– Unión
– Penetración y perdida de envoltura
– Síntesis de ARN
– Replicación del genoma
– Síntesis de proteínas
– Ensamblaje y liberación del virión
Mecanismo de Acción de los Antivirales
Alteración del virus
• Activos frente a virus con envoltura
– Nonoxinol-9: VIH, VHS
– Ácido cítrico: Rinovirus
Unión
• Antagonistas de receptores
– Péptidos específicos del receptor CCXCR5 (Maraviroc):VIH
Penetración y perdida de envoltura
– Plecoranil, metil isoxazol: Picornavirus
– Amantidina, Rimantidina: Virus de la Gripe A
– T20 (enfuvirtida): Bloquea cambio conformación gp41.
Flint. Principles of Virology. 2009
Síntesis de ARN
• No es un buen objetivo terapéutico
– Ribavirina
Replicación del genoma
• La mayoría de los antivíricos pertenecen a este grupo.
– Timidin-quinasa: Virus Herpes
– Transcriptasa Inversa: VIH, Hepatitis B
REPLICACION GENOMA VÍRICO
• Aciclovir/ Valaciclovir• Penciclovir/Famciclovir• Ganciclovir• Cidofovir• Lamivudina• Foscarnet• Inhibidores Transcriptasa Inversa
MECANISMOS DE ACCIÓN
• Inhibición competitiva con nucleótidos
• Terminador de la cadena en síntesis
• Inactivación de las polimerasas por unión irreversible
• Mayor demanda de nucleótidos por el virus
TIMIDIN-QUINASA
Timidinquinasa vírica o celular añaden el primer fosfato
PO4PO4PO4
Quinasa celular añade los otros dos fosfatos
Timidinquinasa
Desoxy-timidina
Desoxy-timidina trifosfato
TP
PG
PC
PA
Síntesis Normal DNA
TP
PG
PC
PA
PA
Terminador
ACGP-P-P
TIMIDIN-QUINASA
ACTIVACIÓN
DE ACICLOVIR
Murray. Microbiología Medica. 2009
AZTazidotimidina
DDCdideoxycitidina
DDIdideoxyinosina
ANÁLOGOS NUCLEÓSIDOS
Terminadores
Flint. Principles of Virology. 2009
Flint. Principles of Virology. 2009
Murray. Microbiología Médica. 2009
Inhibidores de la Polimerasa No Nucleósidos
FoscarnetAcido fosfonoacético
Efavirenz
Inhibidores de la Polimerasa No Nucleósidos
• Ensamblaje:
o Inhibidores de la proteasa (Saquinavir, Ritonavir): VIH
• Inhibición de la liberación:
o Inhibidores de la neuraminidasa (Zanamivir,
Oseltamivir): virus de la gripe
Flint. Principles of Virology. 2009
Búsqueda de inhibidores de la proteasa
Flint. Principles of Virology. 2009
Estructura del la proteasa del VIH tipo 1 con los inhibidores indinavir y saquinavir
Flint. Principles of Virology. 2009
Péptidos miméticos inhibidores de la Proteasa
Flint. Principles of Virology. 2009
Mecanismo de Acción de los Antivirales
• Cidofovir: Análogo nucleótido. Retinitis por CMV
• Adefovir: Análogo nucleótido. Hepatitis crónica V.H.B.
• Fomivirsen: Oligonucleótido sintético antisentido que inhibe ARNm. Retinitis por CMV
• Palivizumab: Anticuerpo monoclonal frente a V.R.S.
OTROS FÁRMACOS
Mecanismos de resistencia los Antivirales
Virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1)
Virus de la hepatitis B
(VHB)
Citomegalovirus
(CMV)
Las ARN polimerasas son propensas al error
Diversidad Genética
• Los virus de ARN evolucionan más rapidamente que los virus de ADN.
• Las ARN polimerasas carecen de actividad de correción
• Necesidad de tratamientos combinados
Variabilidad genética del VHB
variantes genéticas (subpoblaciones) que se diferencian en su viabilidad,
capacidad replicativa y resistencia a antivirales.
Ausencia de mecanismos de reparación/corrección del ADN durante la
replicación/transcripción.
Acumulación de mutaciones.
Un individuo/día: 1010 nucleótidos incorrectos.
Hepatitis crónica B
HBsAg positivo
DNA VHB > 2.000 u/ml
ALT elevada o normales,
fluctuantes
HISTOLOGIA DE HEPATITIS CRONICA
Virus de la inmunodeficiencia humana, tipo 1 (VIH-1)
p15 (proteasa)p15 (proteasa) p51 (transcriptasa inversa)p51 (transcriptasa inversa) p31 (integrasa)p31 (integrasa)
Procesamiento y maduración de gag/polProcesamiento y maduración de gag/pol
5’LTR5’LTR
revrev
gaggag polpol
tattatvifvif
vprvpr
envenvvpuvpu
22582258 25522552 25532553 38723872 5099509942334233
Organización genoma VIHOrganización genoma VIH
Approved Antiretrovirals
AZTAZT
EtravirineEtravirine
19871987 19911991 19921992 19941994 19951995 19961996 19971997 19981998 19991999 2000200019881988 19891989 19901990
RTIRTI
PIPI
ABCABC
CBVCBV
DDIDDI d4Td4T
DDCDDC 3TC3TC
TrizivirTrizivir
NVPNVP
DLVDLV
RTVRTV
SQV HGSQV HG
APVAPV
IDVIDV
KaletraKaletraNFVNFV
20012001
TFVTFV
20022002 20032003 20042004 20052005 20062006
T-20T-20
ATVATV
FTCFTC
TruvadaTruvada
FIFI
AtriplaAtripla
20072007 20082008 20092009
RaltegravirRaltegravir
MaravirocMaraviroc
R5-InhR5-Inh
Integr InhIntegr Inh
TPVTPV
DRVDRV
RilpavirineRilpavirine
NNRTIFos-APVFos-APV
EFVEFV
BigDye® Terminator v3.1 Chemistry
CLIP Chemistry
Virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1)
Flint. Principles of Virology. 2009
Virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1)
Flint. Principles of Virology. 2009
33 variantes virales de VIH dentro del mismo paciente
Tratamiento y Carga Viral
Virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1)
Flint. Principles of Virology. 2009
Puede ser más complejo aún!!
INTERFERÓN
• Agente antivírico sintetizado por células vivas como resultado de una infección vírica, bacteriana, parasitaria o por contacto de esas células con ciertos compuestos inductores.
INTERFERÓN
TIPOS DE INTERFERÓN
• Tipo I– IFN alfa (interferón de leucocitos, unas 20 proteinas
relacionadas)
• Leucocitos, etc– IFN beta (interferón de fibroblastos)
• Fibroblastos, cél. epiteliales, etc
• Tipo II– IFN gamma (interferón inmune)
• Ciertas células T activadas, NK.
INDUCCION DE INTERFERÓN
• IFN alfa y beta– Infección vírica, ARN doble cadena, ciertos
componentes bacterianos.– Fuertes propiedades antivíricas.
• IFN gamma– Antígenos, productos inductores de linfocitos – Fuertes propiedades antitumoral
PROPIEDADES BIOLÓGICAS
• Inhibir la multiplicación viral.– Traducción– Transcripción
• Inhibir crecimiento celular.
• Inmunoestimulador/inmunodepresor– Incrementa expresion MCH II en APC
• Cel. Th
– Incrementa potencial antivírico de los macrófagos
• Transmisión célula – célula.
PROPIEDADES BIOLÓGICAS
Murray. Microbiología Medica. 2009
Interferón-alpha, Interferón-beta
Interferon receptor
induction of 2’5’oligo A synthase
induction of aprotein kinase
2’5’oligo A
induction of ribonuclease L
activated ribonuclease L
ATP
ds RNA ds RNA
activatedprotein kinase
activated2’5’oligo A synthase
ATP
2’5’oligo A
mRNA degraded
phosphorylated initiation factor (eIF-2)
inhibition of protein synthesis
Murray. Microbiología Medica. 2009
OTRAS FUNCIONES INTERFERÓN
• Inmunomodulador– Incrementa expresión MHC I.
• Cel. T citotóxicas
– Activa cel. NK• Puede matar todas las cel. infectadas por virus.
• Citoquina– Crecimiento, diferenciación y
comunicación celular
• Específico de especie
USO TERAPÉUTICO IFN
• Anti-vírico – E.j.: Interferon-alfa uso aprobado para algunos
casos de VHC y VHB agudos y crónicos.– Herpes, HPV, Rinovirus, VIH.
• Activación macrófagos– Interferon se ha usado en e.j. lepra lepromatosa,
leishmaniasis, toxoplasmosis.
• Anti-tumoral– E.j. melanoma, Sarcoma de Kaposi,…
• Esclerosis múltiple– Interferon-beta
EFECTOS SECUNDARIOS
• Fiebre
• Malestar
• Cansancio
• Dolores musculares
• Granulocitopenia
• Trombocitopenia
S. GRIPAL MÉDULA ÓSEA
NEUROTOXICIDAD
Flint. Principles of Virology. 2009
Path of Drug Discovery