Suspensiones y vacunas bacterianas como inmunomoduladores

SUSPENSIONES Y VACUNAS

BACTERIANAS COMO

INMUNOMODULADORESDr. Mauricio Gerardo Ochoa Montemayor

Residente de Primer Año de Alergia e Inmunología Clínica

Dra. Maricela Hernández RoblesProfesor Asesor

Definición• Inmunomoduladores bacterianos: contienen bacterias muertas,

lisados o componentes bacterianos

• Aumentan la eficiencia de la respuesta inmunológica mediante mecanismos celulares específicos e inespecíficos

Rozy A, Chorostowska-Wynimko J. Bacterial inmunostimulants – mechanism of action and clinical application in respiratory distress. Pneumonol. Alergol. Pol. 2008: 75: 353-359Dr. Ochoa

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Historia• Han sido utilizados por los últimos 100 años empíricamente en

Europa.

• A mediados de los 1970, se encontró IgA específica en saliva de los pacientes

• Entre 1970-1980s se reportó un efecto profiláctico en infecciones respiratorias de repetición.

• En los 1990, se describió la relación con los receptores tipo Toll

Kearney SC, Dziekiewicz M, Feleszko W. Immunoregulatory and immunostimulatory responses of bacteriallysates in respiratory infections and asthma. Ann Allergy Asthma Immunol (2015) 1-6Dr. Ochoa

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Introducción

• Se conforman por partículas fraccionadas mecánicamente o liofilizadas químicamente derivadas de cepas bacterianas patógenas.

• OM-85, LW-50020, Ribomunyl, Ismigen

• Administración oral, intranasal o sublingual


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OM-85 BV – Broncho-Vaxom• Contiene lisados de 8 bacterias

• Haemophilus influenzae

• Streptococcus pneumoniae

• Klebsiella pneumoniae

• Klebsiella ozaenae

• Staphylococcus aureus

• Streptococcus pyogenes

• Streptococcus viridans

• Neisseria catarrhalis


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LW 50020 - Luivac• Contiene lisados de 8 bacterias

• Staphylococcus aureus

• Streptococcus mitis

• Streptococcus pyogenes

• Streptococcus pneumoniae

• Klebsiella pneumoniae

• Moraxella catarrhalis

• Haemophilus influenzae


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Mecanismo de acción• El sitio principal de penetración de los microorganismos es mediante

las mucosas y superficies epiteliales.

• Más del 50% del tejido linfoide se localiza en estas áreas

• Tejido linfoide asociado a mucosas (MALT)


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Mecanismo de acción

Absorción gastrointestinal

GALT (placas de Peyer)

Presentación de antígenos a

células dendríticas

Genera linfocitos T específicos

Modula isotipo de celulas B a

IgA


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Mecanismo de acciónMigración de linfocitos,

linfoblastos y células dendríticas a ganglios linfáticos

Circulación sistémica

Depósito en MALT distal


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Mecanismo de acción


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Pasquali C, Salami O, Taneja M, Gollwitzer E et al. Enhanced mucosal antibody production and protection against respiratory infectionsFollowing an orally administered bacterial extract. Frontiers in Medicine. October 2011 Vol. 1. Dr. Ochoa

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Mecanismo de acción• Inducen la producción de Interferón gamma, interleucina 12 (IL-12)

• Aumento de CD4/CD8 en epitelio

• Aumentan la actividad de monocitos, macrófagos y granulocitos

• Aumenta expresión de moléculas de adhesión en los monocitos

• LFA-1, Mac-1, ICAM-1


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Mecanismo de acción• Inmunomodulación mediada por moléculas de adhesión específicas

para células dendríticas

• Inducen células T reguladoras (CD4+CD25+Foxp3+)

• Inhiben células TH1, TH2 y TH17


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Mecanismo de acción• Interacción con receptores de reconocimiento de patrones

• Receptores tipo Toll (TLR) • Presentes en monocitos y células dendríticas

• Se ha demostrado que OM-85 interactúa con las células dendríticas e induce su maduración y migración

• Promueve activación de células B (mediante células T) y libera IL-6, aumentó en producción de IL-10 e interferón-a

• Ratones tratados con lisados de H. Influenzae mostraron una respuesta incrementada contra S. Pneumoniae, A. Fumigatus e Influenza A.


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Efectos clínicos• Estudio multicéntrico doble-ciego controlado por placebo evaluando

Lantigen B

• 160 pacientes: 79 con Lantigen B, 81 con placebo

• Menor uso de antibióticos y AINEs

• Menor uso de tratamiento de mantenimiento (broncodilatadores, antihitamínicos, corticoesteroides)

• Disminución significativa en número de infecciones en pacientes con antecedente de infecciones de repetición.

Braido F et al. The bacterial lysate Lantigen B reduces the number of acute episodes in patients with recurrent infections of the respiratory tract: The results of a double blind, placebo controlled, multicenter clinical trial. Immunology Letters 162 (2014) 185-193Dr. Ochoa

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Efectos clínicos• Estudio en modelo múrido que reportó:

• Aumento de IgA secretora en mucosas

• Estimulación de maduración de células dendríticas

• Mejoró el control de enfermedades respiratorias primarias e infecciones bacterianas secundarias.

Pasquali C, Salami O, Taneja M, Gollwitzer E et al. Enhanced mucosal antibody production and protection against respiratory infectionsFollowing an orally administered bacterial extract. Frontiers in Medicine. October 2011 Vol. 1. Dr. Ochoa

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Efectos clínicos• Estudio multicéntrico en Argentina 2010

• 84 pacientes con RA, Asma y EPOC de 2009, 16-65 años

• Se les administró OM-85 el 2010 por 10 días consecutivos, 3 meses consecutivos

• Reduce tasa de reinfecciones, exacerbaciones (85% a 45.5%, p<0.05)

• hospitalizaciones (2% vs 12%)

• Disminuye costo de tratamiento• (15-60%)

Koatz AM, Zakin L, Ciceran A. Cost Consequence of Preventive Treatment with OM 85 Bacterial Lysate Compared To TheSame Patients Without OM 85 The Previous Year in Allergic Rhinitis, Asthma and COPD in Argentina. Dr. Ochoa

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Efectos clínicos• Previene exacerbaciones agudas de bronquitis crónica y rinosinusitis

comparado con tratamiento estándar

• Mejor eficacia clínica y menores costos

Xuan J, Wang L, Xuan D, Shou Y, Hu S. Evaluation of Cost Effectiveness of OM-85 in China. Value in Health 17 (2014) A719-!813Dr. Ochoa

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Rinitis alérgica

Han L, Zheng CP, Sun YQ, Xu G, Wen W, Fu QL. A bacterial extract of OM-85 Broncho-Vaxom prevents allergic rhinitis in mice. American Journal of Rhinology & Allergy. March-April 2014, Vol. 28, No. 2Dr. Ochoa

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Rinitis alérgica

Han L, Zheng CP, Sun YQ, Xu G, Wen W, Fu QL. A bacterial extract of OM-85 Broncho-Vaxom prevents allergic rhinitis in mice. American Journal of Rhinology & Allergy. March-April 2014, Vol. 28, No. 2

• Evaluación de síntomas nasales en ratones

• Dosis diaria oral de OM

• Medición de niveles de citocinas en fluidos nasales, IgE e IgG1 séricas.

• Evaluación de sus efectos al mes y a los 3 meses.

• Disminuyeron los síntomas nasales, eosinófilos nasales, reduce IgE e IgG1

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Asma• Administración de dosis de OM-85 (0.5, 5 y 50 ug) 10 días antes de

sensibilizarse a ovoalbúmina.

• No disminuyó la respuesta eosinofílica, no disminuyó conteos totales, IgE específica a OVA o histopatología pulmonar.

• Disminuyó IL-5 e IL-13 en BALF

Rodriguez A, Gualdi LP, de Souza RG, Vargas MHM. Bacterial extract (OM-85) with human-equivalent doses does Not inhibit the development of asthma in a murine model. Allergol Immunopathol (Madr). 2016;44(6):504-511 Dr. Ochoa

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Asma• 60 niños divididos en 2 grupos: 1 con Broncho-Vaxom, 1 con

corticoesteroides inhalados.

• Se midieron los niveles de NK y por ELISA: IFN gamma, IL-4 e IL-10.

• Disminuyeron las crisis en ambos grupos.

• Menos infecciones, menos crisis, menos uso de antibióticos en grupoBV.

• NK y NK CD4 aumentaron, IL-4 disminuye.

• IFN/IL-4 e IL-10 aumentaron. Lu Y, Li Y, Xu L, Xia M, Cao L. Bacterial Lysate Increases the Percentage of Natural Killer T Cells in Peripheral Blood andAlleviates Asthma in Children. Pharmacology 2015;95:139-144 2015Dr. Ochoa

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Atopia• Existen diferencias en la flora intestinal entre pacientes atópicos y no

atópicos.

• A menor diversidad de la microbiota intestinal aumenta el riesgo de rinitis, no para asma o dermatitis atópica.

• El nacimiento vía cesárea es factor de riesgo para asma y atopia.

• Se han realizado estudios epidemiológicos encontrando que la exposición continua a compuestos bacterianos en la infancia temprana se asocia con menor prevalencia de asma y atopia.

Lau S. Bacterial lysates in food allergy prevention. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2013, 13:293-295Dr. OchoaCRAIC Mty

Atopia• La exposición materna a un ambiente microbiológicamente diverso

aumenta la cantidad de receptores tipo Toll (TLR2, TLR4)

• Desvía la respuesta inmunológica hacia Th1 con una subsecuente inducción a la tolerancia.

• La exposición materna a animales en el medio rural durante el embarazo se asoció a mayor expresión de TLR 5 y TLR9.

Lau S. Bacterial lysates in food allergy prevention. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2013, 13:293-295Dr. OchoaCRAIC Mty

Atopia

Lau S, Gerhold K, Zimmermann K, et al. Oral application of bacterial lysate in infancy decreases the risk of atopic dermatitis in children with one atopic parent in a randomized placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2012; 129:1040 – 1047. Dr. Ochoa

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Atopia• Estudio aleatorizado controlado por placebo

• 606 neonatos con al menos un padre con atopia

• Se administaron lisados bacterianos de Escherichia coli y Enterococcus faecalis con seguimiento a 3 años.

• Disminución en la prevalencia de dermatitis atópica en comparación con grupo placebo (10 vs 19%, P=0.03)

• Con antecedentes familiares de atopia: 11 vs 32% (P = 0.004)

Lau S, Gerhold K, Zimmermann K, et al. Oral application of bacterial lysate in infancy decreases the risk of atopic dermatitis in children with one atopic parent in a randomized placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2012; 129:1040 – 1047. Dr. Ochoa

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Alergia alimentaria

Ahrens B, Quarcoo, Buhner S, Matricardi P, Hamelmann E. Oral Administration of Bacterial Lysates Attenuates Experimental Food Allergy. Int Arch Allergy Immunol 2011;156:196-204Dr. Ochoa

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Alergia alimentaria

Ahrens B, Quarcoo, Buhner S, Matricardi P, Hamelmann E. Oral Administration of Bacterial Lysates Attenuates Experimental Food Allergy. Int Arch Allergy Immunol 2011;156:196-204

• Administración de lisados bacterianos de E. coli y E. faecalis a ratas desde el nacimiento hasta los 42 días de vida.

• Sensibilización intraperitoneal con OVA días 35, 40 y 45

• Reto con lavado gástrico con OVA a los días 60 y 61

• Disminución de IgE específica e IgG en grupo BL

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• Lisados bacterianos vs autovacuna

• 150 pacientes con cultivos + para bacterias aeróbicas

• Divididos en 3 grupos: BL, autovacuna y control

• Autovacuna mostró mejor efectividad contra S. Pneumoniae y beta hemolíticos, LB contra H. Influenzae.

Zagolski O, Strek P, Kasprowicz A, Bialecka A. Efectiveness of Polyvalent Bacterial Lysate and Autovaccines Against Upper RespiratoryTract Bacterial Colonization by Potential Pathogens: A randomized Study. Med Sci Monit, 2015; 21:29

Lisados bacterianos VS Autovacuna

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Seguridad• No existe evidencia de reacciones adversas graves asociadas al uso de

lisados bacteriano en niños o adultos.

• No existe información acerca de interacciones medicamentosas con lisados bacterianos• Los RCTs combinan antibióticos e inmunosupresores

• No existe diferencia entre preparación mecánica o química


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Seguridad• 354 pacientes con diagnóstico de bronquitis crónica/EPOC

• Placebo vs OM-85 por 10 días, 3 meses consecutivos

• Menor exacerbaciones comparado con placebo

• Disminución significativa de exacerbaciones agudas hasta 22 semanas después

• Buen perfil de tolerancia y seguridad en pacientes

Tang H, Fang Z, Saborio GP, Xiu Q. Efficacy and Safety of OM-85 in Patients with Chronic Bronchitis and/or ChronicObstructive Pulmonary Disease. Lung. 2015Dr. Ochoa

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Seguridad

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Seguridad• 63 niños con IgAD e infecciones recurrentes con autoinmunidad

• 1 grupo con OM-85 y 1 grupo control

• Se evaluó ANA, ANCA, IgG e IgM anti-cardiolipina, FR, Coombs directo, anti-T y anti-M

• No se vio diferencia en marcadores de autoinmunidad

Karaca NE, Gulez N, Aksu G, Azarsiz E, Kutukculer N. Does OM-85 BV prophylaxis trigger autoimmunity in IgA deficient Children? International Immunopharmacology 11 (2011) 1747-1751Dr. Ochoa

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Conclusiones Personales• Los lisados bacterianos ofrecen una opción segura para disminuir la

frecuencia de infecciones recurrentes.

• Sus beneficios van más allá de mejorar la respuesta contra infecciones bacterianas.

• A la vez, su uso rutinario en pacientes con rinitis alérgica, asma y/o EPOC puede disminuir el numero de exacerbaciones.

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Áreas de oportunidad• Investigar su efecto en exacerbaciones y costos en pacientes de

nuestro medio.

• Investigación multidisciplinaria para ver a profundidad los efectos de los lisados bacterianos en el sistema inmunológico.

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Referencias• Rozy A, Chorostowska-Wynimko J. Bacterial inmunostimulants – mechanism of action and clinical application

in respiratory distress. Pneumonol. Alergol. Pol. 2008: 75: 353-359

• Kearney SC, Dziekiewicz M, Feleszko W. Immunoregulatory and immunostimulatory responses of bacterial lysates in respiratory infections and asthma. Ann Allergy Asthma Immunol (2015) 1-6

• Pasquali C, Salami O, Taneja M, Gollwitzer E et al. Enhanced mucosal antibody production and protection against respiratory infections following an orally administered bacterial extract. Frontiers in Medicine. October 2011 Vol. 1.

• Braido F et al. The bacterial lysate Lantigen B reduces the number of acute episodes in patients with recurrent infections of the respiratory tract: The results of a double blind, placebo controlled, multicenter clinical trial. Immunology Letters 162 (2014) 185-193

• Koatz AM, Zakin L, Ciceran A. Cost Consequence of Preventive Treatment with OM 85 Bacterial Lysate Compared To The Same Patients Without OM 85 The Previous Year in Allergic Rhinitis, Asthma and COPD in Argentina.

• Xuan J, Wang L, Xuan D, Shou Y, Hu S. Evaluation of Cost Effectiveness of OM-85 in China. Value in Health 17 (2014) A719-!813

• Han L, Zheng CP, Sun YQ, Xu G, Wen W, Fu QL. A bacterial extract of OM-85 Broncho-Vaxom prevents allergic rhinitis in mice. American Journal of Rhinology & Allergy. March-April 2014, Vol. 28, No. 2

Dr. OchoaCRAIC Mty

Referencias• Rodriguez A, Gualdi LP, de Souza RG, Vargas MHM. Bacterial extract (OM-85) with human-equivalent doses

does not inhibit the development of asthma in a murine model. Allergol Immunopathol (Madr). 2016;44(6):504-511

• Lu Y, Li Y, Xu L, Xia M, Cao L. Bacterial Lysate Increases the Percentage of Natural Killer T Cells in Peripheral Blood and Alleviates Asthma in Children. Pharmacology 2015;95:139-144 2015

• Lau S. Bacterial lysates in food allergy prevention. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2013, 13:293-295

• Lau S, Gerhold K, Zimmermann K, et al. Oral application of bacterial lysate in infancy decreases the risk of atopic dermatitis in children with one atopic parent in a randomized placebo-controlled trial. J Allergy ClinImmunol 2012; 129:1040 – 1047.

• Ahrens B, Quarcoo, Buhner S, Matricardi P, Hamelmann E. Oral Administration of Bacterial Lysates Attenuates Experimental Food Allergy. Int Arch Allergy Immunol 2011;156:196-204

• Zagolski O, Strek P, Kasprowicz A, Bialecka A. Efectiveness of Polyvalent Bacterial Lysate and AutovaccinesAgainst Upper Respiratory Tract Bacterial Colonization by Potential Pathogens: A randomized Study. Med SciMonit, 2015; 21:29

• Tang H, Fang Z, Saborio GP, Xiu Q. Efficacy and Safety of OM-85 in Patients with Chronic Bronchitis and/or Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Lung. 2015

• Karaca NE, Gulez N, Aksu G, Azarsiz E, Kutukculer N. Does OM-85 BV prophylaxis trigger autoimmunity in IgA deficient children? International Immunopharmacology 11 (2011) 1747-1751

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