TUBERCULOSIS RESISTENTERESISTENTE

AGUSTIN VEGA VERA. MDESE-Hospital Universitario de

Santander

REFLEXIÓN

“ La tuberculosis no puede contemplarse de manera aislada de los factores sociales aislada de los factores sociales y económicos que rigen en muchos países y que guardan gran relación con su aparición”

Ramos RJ, Villalobos HE, Macías M. Vacuna contra tuberculosis. En Inmunizaciones. Interamericana McGraw-Hill. 1998: 39- 51

REFLEXIÓN

“ Por más que se vacune o se detecte y aplique tratamiento a los enfermos; el riesgo de transmisión continuará presente mientras enfermos; el riesgo de transmisión continuará presente mientras grandes sectores de la población vivan en condiciones de hacinamiento, insalubridad y desnutrición”Ramos RJ, Villalobos HE, Macías M. Vacuna contra tuberculosis. En Inmunizaciones. Interamericana McGraw-Hill. 1998: 39- 51

TUBERCULOSIS.

¿QUE SE ENTIENDE POR FARMACORESISTENCIA?

• ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD

• TB “EMERGENCIA MUNDIAL” 1993. • TB “EMERGENCIA MUNDIAL” 1993. Actual.

• Solo el 30% tuberculosis activa se diagnóstica y se trata DOT / TAES

ESCENARIO CLÍNICO.

• Un hombre de 26 años consulta por ser sintomático respiratorio acompañado de fiebre, diaforesis y pérdida de peso. La radiografía de tórax mostró ocupación alveolar en el ápice derecho y la el ápice derecho y la baciloscopia fue positiva para organismos ácido alcohol resistentes. Se inició tratamiento acortado supervisado (CATEGORIA I ),el cual fue ofrecido al paciente, pero éste por razones personales y de trabajo no pudo cumplir.

Si el

tratamiento

me curó, me curó,

también te

curará a tí

Manejo

• Objetivos tratamiento:– Curación del paciente– Evitar muerte por TB activa o efectos– Minimizar transmisión a otros– Minimizar transmisión a otros– ↓ Recaídas – ↓ Desarrollo de resistencia

• Descartar co-infección con VIH• Perspectiva de salud pública• DOT: Terapia de observación directa

WHO/HTM/2006-371

INDICADORES DE EVALUACIÓN DEL CONTROL DE LA TBC

1. INDICADORES DE CONTROL DE GESTION

1.1 INDICADORES DE CAPTACIÓN

EVALUAR METAS

DETECTAR EL 70% DE LOS DETECTAR EL 70% DE LOS CASOS EXISTENTESCASOS EXISTENTES

EVALUACION DE METAS

CURAR EL 85% DE LOS CASOS NUEVOS BK

POSITIVOS

RESULTADOS DEL RESULTADOS DEL TRATAMIENTOTRATAMIENTO

•• CURACIONCURACION•• TRATAMIENTO COMPLETOTRATAMIENTO COMPLETO•• FRACASOFRACASO•• FRACASOFRACASO•• ABANDONOABANDONO•• TRANSFERIDOTRANSFERIDO•• FALLECIDOFALLECIDO

CURACION

• Caso BK + que terminó eltratamiento y tuvo al menostratamiento y tuvo al menos2 BK negativas, una de ellasal final del tratamiento.

TRATAMIENTO COMPLETO

• Caso BK + que terminó eltratamiento pero sin examentratamiento pero sin examende esputo negativo al finaldel tratamiento.

ABANDONO

• Paciente que suspende eltratamiento durante un mestratamiento durante un meso mas.

FRACASOFRACASO

• Caso BK + que siguiósiendo, o volvió a ser,siendo, o volvió a ser,positivo al 5º mes o masdespués de haber iniciado eltratamiento.

FALLECIDO

• Paciente que fallece duranteel tratamiento, independienteel tratamiento, independientede la causa.

Dr. Selman A. WasksmanDr. Selman A. Wasksman-- Descubrió la ESTREPTOMICINA en 1943Descubrió la ESTREPTOMICINA en 1943-- Junto con su ayudante A. Schatz en el laboratotroJunto con su ayudante A. Schatz en el laboratotro

CATEGORIA I

CATEGORIA II.

ESQUEMA ANTI - TB UNIVERSALOMS - CDC – ATS - COLOMBIA

Fármacos conocidosEsquemas conocidosEsquemas conocidos

PERO …..

Dosis desconocidasInteracciones desconocidas …

TOXICIDAD DESCONOCIDA

ESQUEMA ANTI-TB UNIVERSALOMS - CDC – ATS - COLOMBIA

2HREZ + 4H R2HREZ + 4H3R3

DOSIS DE FARMACOS ANTITUBERCULOSOS

PRIMERA FASE

H: 5 mg/kg

SEGUNDA FASE

H: 15 mg/kgH: 5 mg/kgR: 10 mg/kgS: 15 – 20 mg/kgE: 15 – 20 mg/kgZ: 15 – 30 mg/kg

H: 15 mg/kgR: 10 mg/kg

Impacto de la Calidad del Tratamiento en las Tasas de Curacion

64%

50%

10%

MUERTE

Esputo negativo

1.2%

98%64%

32%

20%18%

Esputo positivo

No Tratamiento

MalTratamiento

Buen Tratamiento

0.8%

Gryzbowski S. BIUAT1978;53

MEDICACIONANTITUBERCULOSA

TOXICIDADTOXICIDAD

15% DE PROBABILIDAD DE EFECTO ADVERSO

TOXICIDADFARMACOS

ANTITUBERCULOSOS

PROBLEMA CRECIENTE

• MAYOR USO DE MEDICACION ANTI TB• MAYOR USO DE MEDICACION ANTI TB• NUEVOS CASOS

– SIDA– MULTIRRESISTENTES– INFECCION LATENTE

• USO DE MEDICAMENTOS DE SEGUNDA LINEA• NUEVOS FARMACOS

• INTERACCION MEDICAMENTOSA• NUEVOS PACIENTES Y ENFERMEDADES

• EXPECTATIVA VIDA• INTERVENCION

GRUPOS DE RIESGOTOXICIDAD FARMACOS ANTI - TB

• ANCIANOS• DESNUTRIDOS• EMBARAZADAS

• TB DISEMINADA• TB SEVERA

• EMBARAZADAS• ALCOHOLICOS• ENF. HEPATICAS• INSUF. RENAL• SIDA• DIABETES• ATOPIA• ANEMIA

• ANTECEDENTES TOXICIDAD

• PACIENTES IRREGULARES

• USO DE POLIFARMACIA

ENFOQUE TOXICIDAD ANTI TB

1. RECONOCER MANIFESTACIONES TOXICAS– SINTOMAS y SIGNOS– LABORATORIO

SOSPECHA DE CUADROS CLINICOS DE TOXICIDAD POR

FARMACOS ANTI TB

• Hepatitis• Síntomas gastrointestinales• Problemas visuales• Problemas visuales• Toxicidad vestíbulo coclear• Síntomas neurológicos• Síntomas de hipersensibilidad• Síntomas cutáneos• Anormalidades hematológicas• Toxicidad renal• Dolor osteoarticular

• CONTINUANDO CON EL CASO CLÍNICO• CONTINUANDO CON EL CASO CLÍNICO

• Al segundo mes de tratamiento el paciente continúa sintomático respiratorio con respiratorio con baciloscopia persistente positiva, por lo cual se procesa cultivo de la muestra de esputo.

• El paciente ha consultado en varias ocasiones continuando sintomático con disnea, tos y fiebre; la radiografía de tórax la radiografía de tórax muestra una caverna en ápice derecho y las baciloscopias continúan positivas, PENDIENTE cultivo microbiológico.

RIESGO DE FALLA AL TTO.

• Nuestro paciente caso clínico:

• FALLA: CULTIVO + 4 MESES DE TTO

• FACTORES DE RIESGO:• CAVITACION PULMONAR Rx TORAX

YY• CULTIVO POSITIVO BASAL.

FALLA AL TRATAMIENTO:

• CULTIVO POSITIVO PERSISTENTE DESPUES DE 4 MESES TRATAMIENTO.

• 90-95% CULTIVO NEGATIVO 3 MESES • 90-95% CULTIVO NEGATIVO 3 MESES SI RECIBEN INH+RIF

• CLINICAMENTE VAN BIEN.• IDENTIFICAR CAUSA?????

FALLA AL TRATAMIENTO:

FALTA ADHERENCIA TTOSUSCEPTIBILIDAD MEDICAMENTOSRESISTENCIA NO RECONOCIDA.MALABSORCION TGI.

VARIACION BIOLOGICA “NORMAL”ERROR DE LABORATORIO. CONTAMINACION CRUZADA.PTE VA BIEN, BK +

FALLA AL TRATAMIENTO:

• MANEJO:• SI DESCARTA LO ANTERIOR.• PIENSE EN RESISTENCIA.

• SI NO EXPERIENCIA…REMITALO.SI TB NO COMPROMETE LA VIDA

INICIE TTO EMPIRICO O ESPERE REPORTE DE SENSIBILIDAD.

SI ENFERMO CRITICAMENTE…INICIE TRATAMIENTO EMPIRICO.

FALLA AL TRATAMIENTO:

• NUNCA AGREGUE una UNICA DROGA.SE ADQUIERE RESISTENCIA.

PRUDENTE AGREGAR 3 NUEVAS DROGAS AL TTO BASE.

FLUORQUINOLONA + SM (IM)+ CICLOSERINA ó ETIONAMIDA (AIII).

M. tuberculosis drogo resistentes

• Manejo por expertos.

• Difícil situación.

• Ofrecer medicamentos de 2 línea.

• Manejos inapropiados llevan a la muerte de los pacientes.

CONTINUANDO CON EL CASO CLÍNICO…

• Al cuarto mes de manejo médico

• CULTIVO micobacteria • Resistente a Rifampicina e Isoniacida . • Resistente a Rifampicina e Isoniacida .

• TB-MDR

• Por este hallazgo se modificó el esquema antibiótico.

Escenario 1. TB MDR.

• Resistencia primaria:• Nunca han recibido fármacos anti-TB. R-”natural”.• No afecta la respuesta al tratamiento.• Excepto:

• Tioacetazona: algunas áreas de la India[1]• Pirazinamida con resistencia natural en M. bovis[2] .

• [1] Thomas KL. Et al. Identification of tuberclue bacilli from Indian patients with pulmonary tuberculosis. WHO, 1961,25:747-58

• [2] Zhang Y et al. Role of acid pH and deficient efflux of pyrazionic acid in unique susceptibility of M. tuberculosis to pyrazinamide. Journal of Bacteriology, 1999, 181.2044-49.

Escenario 2. TB MDR.

• Resistencia Adquirida:• Microorganismo fármaco sensible que desarrolló

resistencia durante el curso del tratamiento, debido a la selección de cepas mutantes debido a la selección de cepas mutantes resistentes espontáneas, en la mayoría de los casos, motivado por un tratamiento inadecuado o incumplimiento de la terapia[1].

•[1] Crofton J, Chaulet P, Maher D. Guidelines for the management of drug-resistant tuberculosis. Geneva, Switzerland. World Health Organization publication 1997. Geneva, Switzerland. WHO/TB 97.220.

DEFINICIONES OMS

• Monoresistencia como resistencia de M. tuberculosis a uno de los cinco antibióticos de primera línea

• INH• RIF• ETB

primera línea• Poliresistencia se refiere

a resistencia a dos o más antibióticos de primera línea[1]

• [1] Loddenkemper R, Sagebiel D and Brendel A. Strategies against multidrug-resistant tuberculosis. Eur Repir J 2002; Suppl 36: 66s-77s.

• ETB• PZA• ET

DEFINICIONES OMS• Multirresistencia a drogas o

TB-MDR, poliresistencia • M. tuberculosis desarrolla

resistencia al menos a rifampicina e isoniazida, las drogas más efectivas en la terapia antimicobacteriana, en

• INH• RIF• ETB• PZAterapia antimicobacteriana, en

ausencia o presencia de resistencia a otras drogas[1].

• [1] Dye C, Williams BG, Espinal MA, Raviglione MC. Erasing the world’s slow stain: strategies to beat multidrug-resistant tuberculosis. Science 2002; 15: 295: 2042-6.

• PZA• ET

DEFINICIONES OMS

• Multirresistencia “extendida” a drogas o TB-XDR, • R- RIF+INH

• + Resistencia extendida a otros antibióticos de segunda o tercera línea. segunda o tercera línea.

Dr. Selman A. WasksmanDr. Selman A. Wasksman-- Descubrió la ESTREPTOMICINA en 1943Descubrió la ESTREPTOMICINA en 1943-- Junto con su ayudante A. Schatz en el laboratorioJunto con su ayudante A. Schatz en el laboratorio

¿Cómo se desarrolla la fármacoresistencia?

• Un experimento simple aportó rápidamente la explicación[1]. • Esputo pacientes NUNCA expuesto estreptomicina • Inoculación medios de cultivo con diferente concentración del fármaco.

– A pesar de CIM estreptomicina se desarrollaron algunas colonias – Presencia mutantes naturales resistentes– Nunca habían estado en contacto con el fármaco.

– Las bacterias sensibles son eliminadas por el antibiótico– Pocos microorganismos resistentes sobreviven y se multiplican– Descendencia no sensible, generación tras generación, reemplaza a los

microorganismos sensibles.

– Por lo tanto la fármacoresistencia clínicamente per tinente es producto de un proceso de selección.

• [1] Pyle MM. Relative numbers of resistant tubercle bacilli in sputa of patients before and during treatment with streptomycin. Proceedings of the Staff Meeting of the Mayo clinic, 1947, 22:465-73.

Población Bacilar según Población Bacilar según LesionesLesiones

• TB BK+ 10 7-109 Bacilos• Cavitaria 10 7-109 Bacilos• Infiltrado 104-107 Bacilos• Infiltrado 104-107 Bacilos• Nódulos 10 4-106 Bacilos• Adenopatías 10 4-106 Bacilos• TB Renal 10 7-109 Bacilos• TB Extrap. 10 4-106 Bacilos

• Si Monoterapia hay emergencia cepas resistentes a una tasa de 1:106 [1].

• R- isoniazida 1:106 replicaciones • R-rifampicina 1:108• R-rifampicina 1:108

• R-INH/RIF 1:1014 [2,3]

[1] Crofton J, Chaulet P, Maher D. Guidelines for the management of drug-resistant tuberculosis. Geneva, Switzerland. World Health Organization publication 1997. Geneva, Switzerland. WHO/TB 97.220.

• [2] Sharma SK and Mohan A. Multidrug-resistant tuberculosis. Indian J Med Res 2004; 120: 354-376.

• [3] Riska E, Jacobs WR, Allan D. Molecular determinants of drugs resistance in tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2000; 42: S4-S10.

• EVOLUCION TERAPIA:

• Si dos o mas drogas la tasa de mutación es baja.• Aplicar protocolos de tratamientos con múltiples drogas• Introduciendo ácido r-aminosalicílico (1946) e isoniazida (1952) • Terapia multidroga exitosa e impide el desarrollo de resistencia en

pacientes que son tratados por primera vez[1].

• Pirazinamida 1952, cicloserina 1955, etambutol 1961 y rifampicina 1966[2]. • Terapia combinada rifampicina/pirazinamida disminución del periodo de

tratamiento desde 18-24 meses a 6 meses[3]. tratamiento desde 18-24 meses a 6 meses[3].

[1] Seung KJ, Gelmanova IE, Peremitin GG, Golubchikova VT, Pavlova VE, Sirotkina OB, Yanova GV, Strelis AK. The effect of initial drug resistance on treatment response and acquired drug resistance during standardized short-course chemotherapy for tuberculosis. Clin

Infect Dis 2004; 39: 1321-1328.[2] World Health Organization. Guidelines for establishing DOTS-Plus Pilot Project 2000. 2000. Geneva, Switzerland. 2000; WHO/TB/2000.279.[3] Pablos-Mendez A, Raviglione MC, Laszlo A, Binkin N, Rieder HL, Bustreo F, Cohn DL, Lambregts-van Weezenbeek CS, Kim SJ, Chaulet P,

Nunn P and World Health Organization-International Union against Tuberculosis and Lung Disease Working Group on Anti-Tuberculosis Drug Resistance Surveillance. Global surveillance for antituberculosis-drug resistance, 1994-1997. N Engl J Med 1998; 338: 1641-1649.

Mycobacterium tuberculosisMycobacterium tuberculosisMycobacterium tuberculosisMycobacterium tuberculosis

Resistencia genéticaResistencia genéticaResistencia genéticaResistencia genética

INH 1 en 105-6

RIF 1 en 107-8

SM 1 en 105-6

EMB 1 en 105-6

PZA 1 en 102-4 ?

SELECCIÓN Terapia inadecuada

Resistencia adquiridaResistencia adquiridaResistencia adquiridaResistencia adquirida

Resistencia primaria Resistencia primaria Resistencia primaria Resistencia primaria

Abandono

TRANSMISIÓN Demoras diagnósticas

Tratamiento inadecuado

¿Qué explica la resistencia a drogas ¿Qué explica la resistencia a drogas en un foco de multirresistencia?en un foco de multirresistencia?

�Fallas en el programa control de TBBaja adherencia de enfermos y médicos a esquemas Baja adherencia de enfermos y médicos a esquemas

de tratamiento normados.de tratamiento normados.- Interrupciones en el tratamiento 11 / 12

Laserson K.F et al., Clinical and programmatic mismanagement rather than community outbreak as the cause of chronic, drug-resistant tuberculosis in Buenaventura, Colombia. Int J Tuberc Lung Dis (2000); 4 (7): 673-683

MMWR (1999). Acquired multi-drug resistant TB-Buenaventura, Colombia. 47 (36): 759-761

- Interrupciones en el tratamiento 11 / 12

- No inicio de régimen normado inicial 1 / 12

- Abandono de terapia mas de un mes 10 / 12

- No inicio de retratamiento ante fracaso 9 / 12

- Adiciones o sustracciones al tratamiento 11 / 12

GENETICA

• MDR-TB • Acumulación de mutaciones individuales

en varios genes, cada uno de los cuales es responsable de la resistencia a un es responsable de la resistencia a un antibiótico particular[1],[2],[3].

• [1] Riska E, Jacobs WR, Allan D. Molecular determinants of drugs resistance in tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2000; 42: S4-S10

• [2] Telenti A. Genetics of drug resistant tuberculosis. Thorax 1998; 53: 793-797.• [3] Cockerill FR. Genetic methods for assessing antimicrobial resistance. Antimicrob

Agents Chemother 1999; 43: 199-212.

Mecanismos moleculares de resistencia en M. tuberculosis

Antimicrobiano Mecanismo de acción de la droga

Genes afectados (producto génico) y

mecanismo de resistencia

Frecuencia de mutaciones

ISONIAZIDA Inhibición de la síntesisde ácidos micólicos

KatG (catalasaperoxidasa)inhA (enoil ACPreductasa)

50-68%21-34%

Rifampicina Inhibición de latranscripción porinteracción con al ARNpolimerasa.

rpoB (subunidad b de laARN polimerasa)

96-98%

polimerasa.

Pirazinamida No dilucidado pncA(enzimapirazinamidasa).Disminución en laproducción metabolitoactivo.

72-97%

Estreptomicina Inhibición de la síntesisde proteínas.

rpsI(subunidadribosomal S12)rrs(ARN ribosomal16S)

64-67%8-21%

Etambutol Inhibición síntesis depared celular (arabinogalactanos)

embCAB (enzimasarabinosiltransferasas)

47-65%

TRATAMIENTO DE TRATAMIENTO DE MULTIRRESISTENCIAMULTIRRESISTENCIA

…Es posible obtener tasas de curacion del 83% en pacientes ambulatorios, con del 83% en pacientes ambulatorios, con esquemas individualizados, de acuerdo a patrones de susceptibilidad…

Farmer P., et al., Community-based Therapy for Multidrug-Resistant Tuberculosis in Lima, Peru.NEJM 2003; 348: 119-28.

COLOMBIA. MDR-TB.

Vigilancia de la Resistencia a las Medicamentos Antituberculosas OMS/UICTER.

COLOMBIA. MDR-TB.

Vigilancia de la Resistencia a las Medicamentos Antituberculosas OMS/UICTER.

Antioquia, Atlántico, Bogotá y Valle del Cauca. Buenaventura.