HIPERCOLESTEROLEMIA PRIMARIA

Problema de salud:

Alcibiades de 64 aos de edad, presenta zumbido de odos y sensacin de mareos desde hace tres meses. El mes pasado sus familiares lo llevaron a una clnica particular y luego de algunos chequeos le prescribieron Microser, sin embargo no hubo mejora satisfactoria. Exmenes complementarios: ECG sin modificaciones relevantes, PA 130/82 mmHg, glicemia 86mg/dL, colesterol 250mg/dL, triglicridos 144mg/dL, LDL 190mg/dL, BUN 12mg/dL, hemoglobina 15.3g/dL. El examen de orina completo est normal. No tiene antecedentes cardiovasculares. El paciente no sigue rgimen farmacolgico alguno, tiene una vida sedentaria, pesa 88kg y mide 1.60m. En general tiene un aspecto saludable.

Diagnstico: hipercolesterolemia primaria

ETIOLOGA Y LA EPIDEMIOLOGA DE LAS HIPERLIPIDEMIAS EN EL PAS Y EN LA REGINA. ETIOLOGAPueden ser causadas por defectos genticos (dislipidemias primarias), o ser consecuencia de patologas o de factores ambientales (dislipidemias secundarias). En muchas ocasiones, los defectos genticos requieren de la presencia de factores secundarios para expresarse clnicamente (dislipidemias de etiologa mixta).

Defectos genticos: Las principales dislipidemias de causa gentica son la Hipercolesterolemia Familiar, la Dislipidemia Familiar Combinada, la Hipercolesterolemia Polignica, la Disbetalipoproteinemia, las Hipertrigliceridemias Familiares y el dficit de HDL. Su prevalencia a nivel poblacional es alrededor del 4 %, lo que sube a 30-40% en poblacin portadora de cardiopata coronaria 1,2.Las dislipidemias primarias responden a mutaciones genticas (cambios en la secuencia de bases nitrogenadas del ADN) y se sospechan cuando se producen signos de dislipidemia en nios, en enfermedades aterosclerticas prematuras (en menores de 60 aos) y con niveles de colesterol en sangre por encima de 6,2 mmol/L. Patologas causantes de dislipidemias: Las principales son la obesidad, la Diabetes Mellitus, el hipotiroidismo, la colestasia, la insuficiencia renal y el sndrome nefrtico. Factores ambientales: Los principales son cambios cuali y cuantitativos de la dieta y el consumo de algunas drogas 1,2.Factores asociados al estilo de vida

Una dieta con alto contenido en grasas, aporta ms colesterol del que el organismo necesita, ocasionando aumento de los lpidos en la sangre y acumulacin del exceso en rganos o tejidos, por ejemplo en las paredes de las arterias.

Alimentos como carnes rojas, embutidos, quesos duros, manteca, leche entera, otros derivados lcteos enteros y productos de repostera, son los que ms contribuyen a elevar el colesterol.

El incremento del consumo de colesterol, grasas saturadas y trans-cidos grasos en individuos susceptibles (Hipercolesterolemia Polignica, fenotipos de Apo E4) induce una hipercolesterolemia aislada leve a moderada. Por mecanismo no aclarado, los andrgenos, progestgenos y anablicos de origen andrognico pueden inducir una hipercolesterolemia aislada 3,4.

Sedentarismo: La falta de ejercicio aumenta el colesterol LDL (malo), y reduce el colesterol HDL (bueno). Obesidad: Las personas con sobrepeso u obesas tienen aumentado su contenido de colesterol en sangre.

Tabaquismo: Fumar reduce la cantidad de colesterol bueno (colesterol HDL).

Exceso de consumo de alcohol: Aunque cantidades moderadas de alcohol pueden elevar el colesterol HDL, el alcohol tambin puede elevar los niveles de triglicridos 3,4.

Otros factores que producen aumento de lpidos son:

Edad y sexo: Los niveles de colesterol tienden a incrementarse con la edad a causa de numerosos factores. En hombres de 45 aos de edad o ms, mujeres de 55 aos de edad y ms, los niveles de LDL se incrementan despus de la menopausia debido a los cambios hormonales, en menopausia prematura sin terapia sustitutiva de estrgenos, antecedentes familiares.

El sndrome nefrtico en su fase avanzada, se asocia a hipercolesterolemia aislada. Existe una mayor sntesis y secrecin de VLDL, con va preferencial hacia LDL, como una reaccin general de las protenas de fase rpida en respuesta a la prdida de albmina. Puede llegar a inducir una hipercolesterolemia severa.

La colestasia intraheptica y extraheptica, se asocia a hipercolesterolemia aislada. Existe retencin de la lipoprotena X", vehculo de transporte del colesterol en la va biliar, que tiene caractersticas fsico qumicas idnticas a las LDL. En las formas crnicas y severas, presenta depsitos tisulares e hipercolesterolemias muy elevadas 3,4.

Hipotiroidismo: La hormona tiroidea regula el nmero de receptores de LDL Se ha demostrado en el hipotiroidismo un defecto en la catabolizacin de las LDL, pudiendo llegar a expresarse como una hipercolesterolemia severa 3,4.

Prevencin de las dislipidemiasLa prevencin empieza por llevar los controles adecuados respecto de los valores de colesterol total, c-HDL, c-LDL, los triglicridos y la relacin entre el c-LDL y el c-HDL.

Las visitas peridicas al mdico con los oportunos controles, junto a un estilo de vida donde se lleve a cabo un ejercicio regular, se prescinda del tabaco y se cuide la dieta, bsicamente una dieta hipocalrica, reduciendo el consumo de grasas, sern los comportamientos preventivos que sin duda revertirn favorablemente en la salud y disminuirn el riesgo de contraer dislipidemia. Es preferible sustituir todo tipo de grasas animales por aceite de oliva, aguacates o almendras como fuente alternativa de grasas. Reducir el consumo de alcohol o prescindir del mismo tambin favorece la prevencin de la dislipidemia 3,4.B. EPIDEMIOLOGA

En la ltima dcada se han producido importantes cambios en los perfiles de mortalidad y morbilidad de nuestro pas. La tasa de mortalidad por enfermedades crnicas no transmisibles en el Per est superando a la tasa de mortalidad por enfermedades transmisibles, constituyndose como causas principales de muerte y morbilidad en poblacin adulta y adulta mayor, enfermedades tales como: la enfermedad coronaria, el accidente cerebrovascular (ACV), la hipertensin arterial (HTA), las neoplasias malignas y la diabetes mellitus (DM).5La epidemia de las enfermedades crnicas amenaza el desarrollo econmico y social y la vida y la salud de millones de personas. En 2005, unos 35 millones de personas de todo el mundo murieron debido a las enfermedades crnicas. Esta cifra duplica el nmero de defunciones debidas a todas las enfermedades infecciosas (incluida la infeccin por el VIH y el SIDA, la malaria y la tuberculosis), las condiciones maternas y perinatales y las carencias nutricionales. Si bien se calcula que las defunciones por las enfermedades infecciosas, las afecciones perinatales y las carencias nutricionales disminuyan 3% en los prximos 10 aos, se prev que las muertes debidas a las enfermedades crnicas aumentarn 17% para 2015.6Actualmente, las enfermedades crnicas son la principal causa de muerte y discapacidad prematuras en la gran mayora de los pases de Amrica Latina y el Caribe. Diversos estudios han demostrado que la DM, la intolerancia a la glucosa, la HTA, el tabaquismo, la obesidad y la hipercolesterolemia son factores de riesgo para enfermedad coronaria y ACV en poblacin adulta. La accin conjunta o individualizada de estos factores de riesgo ha llevado a que la morbimortalidad, debida a patologa cardiovascular haya alcanzado niveles de pandemia.5La obesidad y el sobrepeso son condiciones de salud que han presentado un aumento progresivo en las ltimas tres dcadas, tanto en pases desarrollados como en los pases en desarrollo, aplicndose a dicho fenmeno la denominacin de "epidemia". La obesidad se convirti en el primer caso de enfermedad crnica no transmisible (ECNT), a la cual la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) y la Organizacin Panamericana de la Salud (OPS) prestan gran atencin a su evolucin por su alta prevalencia, por las enfermedades crnicas asociadas a sta, adems de los altos costos que implica su tratamiento. Posteriormente, se agreg la vigilancia por la OMS y OPS de otras ECNT, tales como DM tipo 2, ciertas dislipidemias, HTA y aterosclerosis.5Segn las estadsticas del ministerio de salud para el ao 2010, la obesidad y otras enfermedades de hiperalimentacin se encuentran en el lugar 17 de las principales causas de morbilidad en consulta externa en el Per, representando el 1.3% . Como se muestra en la tabla N01.

Tabla N01: PRINCIPALES CAUSAS DE MORBILIDAD EN CONSULTA EXTERNA EN EL PER

Las enfermedades cerebrovasculares se encuentran en el lugar 21 de las principales causas de morbilidad en pacientes hospitalizados en el departamento de La Libertad, representando el 0.8%. Como se muestra en la tabla N02.

Tabla N02: PRINCIPALES CAUSAS DE MORBILIDAD DE HOSPITALIZACIN POR SEXO

PERU - AO 2010

//La obesidad y otras enfermedades de hiperalimentacin se encuentran en el lugar 11 de las principales causas de morbilidad registradas en consulta externa, representando el 2%. Como se muestra en la tabla N03.

Tabla N03: PRINCIPALES CAUSAS DE MORBILIDAD REGISTRADAS EN CONSULTA EXTERNA

DEPARTAMENTO DE LA LIBERDAD- AO 2010

//

Las enfermedades cerebrovasculares se encuentran en el lugar 11 de las principales causas de morbilidad de hospitalizacin del departamento de La Libertad, representando el 1.4%. Como se muestra en la tabla N04.

Tabla N04: Principales Causas De Morbilidad De Hospitalizacin Por Sexo

DEPARTAMENTO DE LA LIBERDAD- AO 2010

CLASIFICACIN DE LAS DISLIPIDEMIAS

1. Clasificacin Fenotpica, por su utilidad en la formacin de un criterio general.2. Clasificacin Etiopatognica, ms detallada, que facilita el diagnstico.Basados en criterios etiopatognicos, se maneja la clasificacin de las HLP en:

Primarias: Base gentica causante de los trastornos lipoproteicos.

Secundarias: La base de la alteracin lipoproteica, est en una enfermedad subyacente. 7DISLIPEMIAS. CLASIFICACIN FENOTPICA

CLASIFICACIN ETIOPATOGNICA DE LAS HIPERLIPOPROTEINEMIAS

1. DISLIPEMIAS PRIMARIASBase gentica causante de los trastornos. La determinacin gentica, permite discernir dentro del mismo fenotipo manifestaciones clnicas y riesgo cardiovascular diferentes conduciendo as al diseo de un tratamiento clnico-farmacolgico ms ajustado al patrn clnico del paciente. 7Clasificacin de las hiperlipidemias, segn las caractersticas clnicas que presentan:

HIPERCOLESTEROLEMIAS PRIMARIAS

HIPERCOLESTEROLEMIA DOMINANTE AUTOSMICA (ADH). La hipercolesterolemia dominante autosmica (autosomal dominant hypercholesterolemia, ADH) es un trastorno causado por mutaciones con "ganancia de funcin" en la subtilisina de convertasa (una proprotena)/kexina de tipo 9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9). Al parecer la mayor actividad de PCSK9 origina hipercolesterolemia dominante al facilitar la degradacin de los receptores de LDL en el hgado y con ello reduce la eliminacin de LDL circulante. Como dato interesante, las mutaciones con "prdida de funcin" en este gen originan menores concentraciones de LDL-C. 8 ApoB-100 defectuosa familiar (FDB). Es un trastorno que se hereda por mecanismos dominantes y que en su sintomatologa se asemeja a la FH heterocigota.

La apoB-100 defectuosa familiar (famdial defective apoB-100, FDB) es una causa rara de hipercolesterolemia, excepto en poblaciones con un nmero notable de personas descendientes de alemanes, en las cuales la frecuencia puede llegar a un caso por 1 000 individuos. La enfermedad se caracteriza por elevacin de los valores plasmticos de LDL-C con triglicridos normales, xantomas tendinosos y mayor frecuencia de ASCVD (atherosclerotic cardiovascular disease) prematura. El defecto familiar de la apoB-100 es causado por mutaciones en el dominio de la apoB- 100 que se une al receptor de LDL. Casi todos los pacientes con FDB tienen sustituida una arginina con glutamina en la posicin 3 500 en la apoB-100, aunque se ha comunicado que otras mutaciones ms raras tambin producen esta enfermedad. A causa de la mutacin en apoB-100, las LDL que se unen a su receptor con menos afinidad son retiradas de la circulacin con menos rapidez. Los pacientes con FDB no pueden distinguirse clnicamente de los que tienen una hipercolesterolemia familiar heterocigota, si bien aqullos con FDB por lo general tienen valores plasmticos de LDL-C ms bajos que los heterocigotos para FH. La mutacin del gen de apoB-100 puede detectarse directamente, pero en la actualidad el diagnstico gentico no es recomendable, ya que el tratamiento recomendado para la FDB y la FH heterocigota es idntico. 8El consenso europeo de 1994 propone clasificar a los pacientes en 3 categoras: 1. Hipercolesterolemia: colesterol total > 200 mg/dL y triglicridos < 200 mg/dL. Los clasifica a su vez en leve (200-250 mg/dL), moderada (250-300 mg/dL) y severa (> 300 mg/dL). 2. Hiperlipidemia mixta: colesterol total > 200 mg/dL y triglicridos > 200 mg/dL.

3. Hipertrigliceridemia: triglicridos > 200 mg/dL ms colesterol total < 200 mg/dL.

Esta clasificacin es til para hacer el diagnstico diferencial de las dislipidemias. 9DIAGNSTICO DIFERENCIAL DE UNA HIPERCOLESTEROLEMIA

En esta categora se agrupan los sujetos con colesterol total mayor de 200 mg/dL y triglicridos menores de 150 mg/dL. El paso inicial es conocer si es causada por el acmulo de las lipoprotenas de alta o baja densidad. En caso de tener un colesterol-HDL mayor de 60 mg/dL, las lipoprotenas responsables de la hipercolesterolemia son las de alta densidad. Estas lipoprotenas se encargan del transporte del colesterol de los tejidos perifricos hacia el hgado para su eliminacin. Esta anormalidad frecuentemente protege contra la aparicin de la aterosclerosis. 9Otras causas ms frecuentes de colesterol-HDL elevado son el empleo de estrgenos, la realizacin regular de ejercicio aerbico en atletas, dao renal incipiente (en nios) y el consumo regular de cantidades pequeas de alcohol en sujetos delgados sanos. Otras causas raras son anormalidades en la regin reguladora del gen de la apoprotena AI. 9Si la concentracin del colesterol LDL es mayor a 130 mg/dL, la hipercolesterolemia es debida a acmulo de las lipoprotenas de baja densidad, las cuales son las lipoprotenas ms aterognicas. La mayora de ellas pueden ser diagnosticadas con una historia clnica completa y los exmenes de laboratorio antes mencionados. 9 El abordaje diagnstico depende de la severidad de la hipercolesterolemia. En casos con colesterol > 300 mg/dL (o colesterol no-HDL > 220), las etiologas ms comunes son: hipercolesterolemia familiar, hipotiroidismo, colestasis y sndrome nefrtico. Es poco frecuente que otras hiperlipidemias primarias causantes de hipercolesterolemia aislada causen concentraciones de colesterol de tal magnitud. Algunos casos con anorexia nervosa han sido descritos con hipercolesterolemia severa. En contraste, concentraciones de colesterol entre 200 y 300 mg/dL generalmente son causadas por el consumo excesivo de grasas saturadas y/o colesterol, medicamentos, obesidad y otras causas secundarias. La hipercolesterolemia polignica y la hiperlipidemia familiar combinada son las hiperlipidemias primarias ms frecuentes en este grupo. 9Las causas primarias de hipercolesterolemia se describen a continuacin.a) Hipercolesterolemia familiar: La hipercolesterolemia familiar (familial hypercholesterolemia, FH) es un trastorno codominante autosmico que se caracteriza por valores plasmticos de LDL-C con triglicridos normales, xantomas en tendones y ateroesclerosis coronaria prematura. El trastorno es causado por diversas mutaciones (ms de 900) en el gen del receptor de LDL. Muestra una mayor incidencia en algunas poblaciones originales (fundadoras) como los libaneses cristianos y canadienses franceses. El incremento de los valores de LDL-C en FH proviene de una mayor produccin de LDL, a partir de IDL y del catabolismo lento de LDL, de la sangre. Hay un importante efecto de dosis gnica, ya que los individuos con dos alelos de receptor a LDL mutados (homocigotos para FH) son afectados con mucha mayor frecuencia que aqullos con un alelo mutante (heterocigotos FH). 8La hipercolesterolemia familiar homocigota ocurre en cerca de una por cada milln de personas en todo el mundo. Los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota pueden clasificarse en uno de dos grupos, segn la magnitud de la actividad del receptor de LDL medida en sus fibroblastos cutneos: pacientes con 90%), un progenitor y alrededor de 50% de los hermanos del paciente por lo general tendrn hipercolesterolemia. El antecedente familiar suele ser positivo para CAD prematura en una rama de la familia, sobre todo entre los familiares del sexo masculino. Es comn el arco corneal y los xantomas tendinosos que afectan al dorso de las manos, codos, rodillas y, sobre todo, en los tendones de Aquiles, se presentan en cerca de 75% de los pacientes. La edad de comienzo de la CAD es muy variable y depende en parte del defecto molecular en el gen receptor a LDL y otros factores de riesgo cardiaco concomitantes. Los heterocigotos para FH con LP(a) plasmtica elevada al parecer tienen mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares. Los varones no tratados con FH heterocigota tienen una posibilidad de cerca de 50% de sufrir infarto miocrdico antes de los 60 aos de edad. Si bien la edad a la que comienza la cardiopata ateroesclertica es ms avanzada en las mujeres con hipercolesterolemia familiar, la cardiopata coronaria (coronary heart disease, CHD) es significativamente ms frecuente en las mujeres con FH que en la poblacin femenina general. 8No se cuenta con un mtodo diagnstico definitivo para FH heterocigota. Las personas con esta variante tienden a mostrar menor funcin del receptor de LDL, en los fibroblastos cutneos, pero hay superposicin notable con los valores de actividad del receptor LDL en los fibroblastos normales. Actualmente existen mtodos moleculares para identificar la mutacin en la secuencia de DNA, pero no se ha demostrado la utilidad de identificar en forma particular la mutacin, en humanos. El diagnstico clnico por lo general no es problemtico, pero obliga a descartar un hipotiroidismo, un sndrome nefrtico o una hepatopata obstructiva antes de iniciar el tratamiento.

Es importante tratar de modo intensivo a los pacientes de FH para disminuir sus valores plasmticos de LDL-C. Se recomienda instituir una dieta con poca grasa y poco colesterol, pero casi todos los sujetos con FH heterocigota necesitan frmacos liporreductores. Las estatinas son eficaces en la forma heterocigota de la enfermedad, pero a menudo se necesita combinarlos con algn inhibidor de la absorcin de colesterol e incluso agregar un tercer producto como un secuestrador de cidos biliares o cido nicotnico. Los individuos con FH heterocigota que no pueden ser controlados de manera adecuada por las combinaciones farmacoteraputicas son candidatos a la afresis de lipoprotena de baja densidad. 8b) Hipercolesterolemia polignica: La hipercolesterolemia polignica se caracteriza por hipercolesterolemia con triglicridos plasmticos normales e ausencia de causas secundarias de hipercolesterolemia. Los valores plasmticos de LDL-C no son tan altos como en la FH o en la FDB. Los estudios familiares resultan tiles para diferenciar la hipercolesterolemia polignica de los trastornos monognicos antes descritos: 50% de los familiares de primer grado de pacientes con FH y FDB tienen hipercolesterolemia, en tanto que 90%98%0.5- 3 hsCP450 2c9Biliar 90%;Renal 5%

Pravastatina35%50%1.3- 2.7 hsConjugacionBiliar 70%;Renal 20%

Lovastatina90%95%3 hsCP450 3a4Biliar 83%;Renal 10%

ESTUDIOS DE EFICACIA SOBRE ESTATINAS

ESTUDIO 1:

Los beneficios de las estatinas en personas que no tienen establecida enfermedad cardiovascular pero con factores de riesgo cardiovascular:meta-anlisis de ensayos controlados aleatorios

Objetivos.- Investigarsi las estatinasreducentodas las causasla mortalidad ylos eventos coronariosy cerebrovascularesen personas sin enfermedadcardiovascular establecida, pero con factoresde riesgo cardiovascular,y si stosefectos son similaresen hombresy mujeres,jvenes y mayores(> 65 aos) personas, y en personascon diabetes mellitus.Diseo.- Meta-anlisis de ensayos aleatorios.

Las fuentes de datos.- Cochrane Controlled Trials Register, Embase, yMedline.Abstraccin de datosDos investigadores independienteslos estudios identificadossobre los efectos clnicosde las estatinasen comparacincon un grupoplaceboo control, ycon el seguimientodeal menos un ao, por lo menos80% o ms participantessin enfermedadcardiovascular establecida,ydatos de los resultadossobre la mortalidadcardiovasculary lamayoreventos de enfermedad. La heterogeneidad seevalu mediante laQI2yestadsticas.El sesgo de publicacinse evalu mediantevisualexamen de losgrficos en embudoy el test deregresin deEgger.

Resultados.- 10 ensayos incluyeron un total de 70 388 personas, de las los cuales 23 681 (34%) eran mujeres y 16 078 (23%) tenan diabetes mellitus. La media de seguimiento fue de 4,1 aos. El tratamiento con estatinas redujo significativamente el riesgo de todos causar la mortalidad (odds ratio 0,88, intervalo de confianza del 95% 0,81 a 0,96), eventos coronarios mayores (0,70, 0,61 to0.81), y los eventos cerebrovasculares (0,81, 0,71 a 0,93). No evidencia de un mayor riesgo de cncer se observ. No huboheterogeneidad significativa del tratamiento efecto en los subgrupos clnicos.

Conclusin.- En pacientes sin establecida enfermedad cardiovascular, pero con el riesgo cardiovascular factores, el uso de estatinas se asoci significativamente con mejora de la supervivencia y grandes reducciones en el riesgo de mayor eventos cardiovasculares. 18ESTUDIO 2:

Eficacia y seguridad de ms reduccin intensiva del colesterol LDL: un meta-anlisis de datos de 170 000 participantes en 26 ensayos aleatorios

Objetivo.- evaluar la seguridad y eficacia de la reduccin intensiva de ms colesterol LDL con estatinas.Mtodo.- Se realizaron metanlisis de los datos individuales de los participantes de los ensayos aleatorios que incluyeron por lo menos 1000 participantes y duracin de al menos 2 aos de tratamiento de ms versus menos intensiva regmenes de estatinas (cinco ensayos; 39 personas 612; mediana de seguimiento de 5 1 aos) y de estatinas versus control (21 ensayos, 129 526 personas; mediana de seguimiento de 4 8 aos). Para cada tipo de ensayo, se calcularon no slo la reduccin de riesgo medio, sino tambin la reduccin del riesgo medio por 1 0 mmol / L de reduccin de colesterol LDL en 1 ao despus de la aleatorizacin.Resultados.- En los ensayos de terapia ms intensiva versus menos estatina, la media ponderada mayor reduccin del colesterol LDL en 1 ao fue del 0 51 mmol / L. En comparacin con los regmenes menos intensivos, los regmenes ms intensivos produce un efecto altamente significativo 15% (95% CI 11-18, p