Talasemia Beta

El progreso médico

Artículo de revisión

El progreso médico

E L b -T HALASSEMIAS

N ANCY F. O Livieri, MD

I N 1925, Thomas Cooley y Pearl Lee describió una forma de anemia severa, que se producen en los niños de origen

italiano y se asocia con splenomeg- Aly y cambios óseos característicos. 1 Durante la próxima década, una forma más leve fue descrita independientemente por varios investigadores italianos. 2-4 Debido a que todos los primeros casos fueron reportados en niños de origen mediterráneo, la enfermedad se denomina talasemia más tarde, de la palabra griega que significa mar,. Thalassa 5 durante los próximos 20 años, se hizo evidente que Cooley y Lee habían de-describe el estado homocigoto o heterocigoto compuesto para un trastorno mendeliano recesivo no se limita al Mediterráneo, pero que se produjeron ampliamente a través de salida de los países tropicales. En los últimos 20 años, las dos formas importantes de este trastorno, a - b y -thalas-Semia, resultante de la síntesis defectuosa de la a - y b-globina cadenas de hemoglobina, respectivamente, se han convertido en reconocidos como las enfermedades mon-ogenic más comunes en los seres humanos. 6

Este artículo se centra en los b talasemias, las formas se-Vere de los cuales son, con mucho, la más

importante de todas las talasemias. La clínica y molecular como-as- de las graves a los síndromes de talasemia beta se han examinado en otro lugar. 7,8

DISTRIBUCIÓN Y POBLACIÓN

EN RIESGO

El B talasemias son generalizadas en la región del Mediterráneo, África, Oriente Medio, el subcontinente

indio y Birmania, en el sudeste de Asia-cluyendo el sur de China, la península de Malasia e Indonesia. Las estimaciones de las frecuencias génicas varían de 3 a 10 por ciento en algunas zonas 9 Dentro de cada población-ción en riesgo de b talasemia se encontró un pequeño número de mutaciones comunes, así como los más raros.; cada mutación se encuentra en fuerte desequilibrio de unión con los regímenes específicos de restricción fragmentada

De la Universidad de Toronto, Toronto. Solicitudes de reimpresión al Dr. Olivieri en el Hospital for Sick Children, 555 University Avenue, Toronto, ON

M5G 1X8, Canadá, o al [email protected].© 1999, Massachusetts Medical Society.

polimorfismos de longitud, o haplotipos, dentro del grupo de b-globina. Un número limitado de haplotipos son que se encuentra en cada población, por lo que el 80 por ciento de las mutaciones se asocian con sólo 20 diferentes hap-lotypes. Esta observación ha ayudado a demostrar el origen independiente de b-talasemia en varias ventanas ulations. 10 Existe evidencia de que la alta frecuencia de b-talasemia en todo el trópico refleja una ventaja de heterocigotos contra la malaria por Plasmodium falciparum fal-11 como ya se ha demostrado en una talasemia. 12

Patología molecular

Estructura y síntesis de la hemoglobina

La estructura y la regulación de los genes de globina humanos se han examinado en otro lugar 13; sólo los aspectos de relevancia directa para la comprensión de la patología molecular de los b talasemias son alineados a cabo-aquí.

El b-como genes de globina, un grupo vinculado en cro-mosome 11, están dispuestas sobre aproximadamente 60.000 bases de nucleótidos (Fig. 1). Los elementos promotores en fases desde el codón de iniciación de cada gen activo están implicados en la iniciación de la transcripción. El grupo también contiene otros elementos reguladores que interactúan en que promueven la expresión de genes específicos eritroides y coordinar la regulación del desarrollo de cada gen. La conmutación de hemoglobina

Como una adaptación a las cambiantes necesidades de oxígeno, diferentes hemoglobinas, todas compuestas por dos cadenas difieren-tes pares de cadenas de globina cada uno unido a un resto hemo, se sintetizan en el embrión, el feto y adulto. 14b talasemia grave por lo general se manifiesta como una resultado de la disminución de la síntesis de la hemoglobina fetal (a 2 g 2) durante el primer año de vida (Fig. 1). Los mecanismos precisos que controlan el cambio de la producción de hemoglobina fetal a la de la hemoglobina adulta (a 2 b 2) (Fig. 1) no son totalmente un-enten-. 13-16

Las mutaciones que causan b talasemia

Cerca de 200 mutaciones diferentes se han descrito en pacientes con talasemia b y trastornos

relacionados. Aunque la mayoría son pequeñas sustituciones de nucleótidos dentro de la agrupación, deleciones también pueden causar b -thalas-Semia. 9 Todas las mutaciones resultan ya sea en la ausencia de la síntesis de b-globina cadenas (b 0 talasemia) o una reducción en la síntesis (b + talasemia) (Fig. 2).

Las mutaciones en o cerca de las secuencias promotoras conservados y en la región abajo 5 'no traducida

volumen 341 Número 2 · 99 Descargado de www.nejm.org de GERARDO JUAREZ el 23 de noviembre de 2008.

Copyright © 1999 Sociedad Médica de Massachusetts. Todos los derechos reservados.

El diario Nueva Inglaterra de medicina

el cromosoma 11

mi

G G A G cb resegundo

-Locus de control

UN región

(%

Del total) Síntesis de globina-Cadena

50 un

gramo

segundo

30

mi

10 z

re

6 18 30 0 6 18 30 42

Antes del nacimiento (sem) Nacimiento Después del nacimiento (sem)

segundo Figura 1. El b-globina Gene Cluster en el brazo corto del cromosoma 11.

En el panel A, los genes globina-como B están dispuestos en el orden en el que se expresan durante el

desarrollo. El G G y A G genes son ambos genes activos que producen g-globina cadenas que se diferencian sólo en la posición

136 (glicina es el producto de la g gen G, y alanina es el producto del gen g A). El gen cb es un pseudogen, un vestigio de la

evolución de un gen de b-globina-como anteriormente activo. Las áreas de homología de nucleótidos aguas arriba del codón de iniciación de cada gen activo, denominadas elementos promotores, están implicados en la iniciación de la transcripción y por lo tanto

desempeñan un papel vital en la regulación génica. El grupo también contiene elementos reguladores que interactúan en que promueven la expresión de genes específicos eritroides y coordinar la regulación del desarrollo de cada gen, incluidos los de

conmutación he-moglobin. Estos incluyen potenciadores, elementos distantes reguladoras que aumentan la expresión génica, y una

secuencia maestra, elemento regulador esencial distal del cúmulo, la b-globina región de control del locus. Esta es una región que

se encuentra a 20 kb aguas arriba de la dirección de e-globina gen. 13 Abarca cinco nucleasa hipersensible sitios eritroide linaje

específico (en rojo) que permiten la expre-sión de los genes abajo. Además de estos elementos para la regulación, varias regiones

supresores o silenciadores, se han definido en la b-globina grupo de genes.

El panel B muestra la temporización de la conmutación de desarrollo normal de la hemoglobina humana. Temprano en la vida fetal

la síntesis de las cadenas de globina embrionaria una similar (z) cambia a la de un globina, que se produce a partir de

entonces. Al mismo tiempo, la síntesis de (E) cadenas embrionarias beta-como cambia a la de g-globina cadenas. La globina

y un G-globina cadenas se combinan para formar hemo-globina fetal (a 2 g 2), el principal b-globina-globina como durante el resto de

la vida fetal y durante toda la vida postnatal temprana. Como resultado de la disminución de la síntesis de cadenas g-globina en

pacientes con talasemia B, la producción de hemoglobina fetal se vuelve insuficiente para compensar el exceso de unas cadenas

de globina, cuya producción se ve afectada en b talasemia.

regular la transcripción, por lo general resulta en b + talasemia leve. La transcripción también se ve afectada por la dele-ciones en la región 5 ', que inactivan completamente la transcripción y dan lugar a b 0 talasemia.

Tanto corte y empalme del ARN mensajero (ARNm) pre-cursor y la escisión ineficaz del ARNm tran-

resultado de la escritura en b talasemia. En algunas mutaciones, ningún mensaje normal se produce, mientras que otros muta-ciones reducen sólo ligeramente la cantidad de ARNm normalmente empalmados. Las mutaciones dentro de invariantes dinucle-Otides en las uniones intrón-exón, críticos a la remov-al de secuencias intermedias y el empalme de exones

100 · 08 de julio 1999

Descargado de www.nejm.org de GERARDO JUAREZ el 23 de noviembre de 2008.Copyright © 1999 Sociedad Médica de Massachusetts. Todos los derechos reservados.

El progreso médico

supresiones

intrónintrón

5 '

intrónExon 1

Exon 2 Exon 33 '

intrón

otras mutaciones

Mutación que afecta iniciación de la transcripción

Mutación que afecta de empalme de ARN a partir de intronesMutación señal de poliadenilación

Mutación que afecta la iniciación

de la traducciónmutación sin sentido

Mutación de cambio de marco

Figura 2. La estructura normal de la b-globina de genes y las ubicaciones y tipos de mutaciones y resultar en b talasemia.

Todos los genes globina-como B contienen tres exones y dos intrones entre los codones 30 y 31 y 104 y 105, respectivamente. La

acción principal de todas las mutaciones es abolir la producción de b-globina cadenas (b 0 talasemia; se muestra en rojo) o reducir

la salida (b + -thal-assemia; se muestra en verde). Las 170 mutaciones diferentes que actúan de esta manera pueden interferir con

la acción de la b-globina de genes a nivel transcripcional, en el procesamiento del transcrito primario, en la traducción de ARN

mensajero b-globina, o en la post-trans- la estabilidad relacional de la b-globina producto génico.

para producir ARNm funcional, como resultado b 0 -thalasse-mia. Las mutaciones en los nucleótidos altamente conservadas flanco-ción de estas secuencias, o en los sitios de corte y empalme "crípticos", que se asemejan a un donante o sitio aceptor de empalme, como consecuencia severas, así como leves b + talasemia. Las sustituciones o deleciones pequeñas que afectan a la secuencia AATAAA conservado en consecuencia la región no traducida 3 'en la escisión ine-efi- del transcrito de ARNm y causar b leve + talasemia.

Las mutaciones que interfieren con la traducción implican la iniciación, elongación o terminación de la

producción de la cadena de globina y el resultado en b 0 talasemia. La mitad aproxi madamente-b de todos talasemia mutaciones interfieren con la traducción; éstos incluyen cambio de marco o sin sentido mutaciones, que introducen codones de terminación prematuros y dan lugar a b 0 talasemia. Un reciente-ly más identificado de la familia de las mutaciones, que generalmente incluye el exón 3, los resultados en la producción de cadenas de globina inestables de diferentes longitudes que, junto con un exceso relativo de un cadenas de globina, precipitar en células rojas precursores y dar lugar a eritropoyesis ineficaz, incluso en el estado heterocigótico. Esta es la base molecular para la herencia dominante talasemia (b +). En adición,

mutaciones sin sentido, lo que resulta en la síntesis de un-b-globina estable cadenas, causa b talasemia.

FISIOPATOLOGÍA Mecanismos de la Anemia

En severa b talasemia no tratada, la eritropoyesis se puede aumentar por un factor de hasta 10, más de 95 por ciento de los cuales puede ser ineficaz. Eritropoyesis ineficaz, el sello distintivo de b-talasemia, es una re-sultado de los efectos deletéreos miríada de un exceso relativo de unas cadenas de globina 17 Este exceso relativo en-terferes con la mayoría de las etapas de eritroide matu-ración normal de:. Tanto la muerte intramedular de células rojas precur-sores a través del arresto en la fase G1 del ciclo celular 18 y acelerada la apoptosis intramedular de finales de los años eryth-roblasts 19,20 han demostrado. Los estudios de las consecuencias de la acumulación de exceso de unas cadenas de globina y sus productos de degradación dentro de la membrana de los glóbulos rojos y su esqueleto 20-22 tienen también anormalidades demonio-trado en la proporción de la espectrina para banda 3 y en la función de la banda de 4,1 . Este tema ha sido revisado a fondo recientemente. 20 La observación




El exceso de libre La formación de hemo

unas cadenas de globina

La desnaturalización

y hemichromes

Degradación

La toxicidad mediada por el hierro

hemólisis Ineficaz Membrana

Unión de eritropoyesis

me gG y C 3 Eliminación de

glóbulos rojos dañados

Aumentado eritropoyetina tejido reducida Anemia esplenomegalia

síntesis oxigenación

Esquelético eritroideAumentado Hierrodeformidades, médula

la absorción de hierrosobrecarga

osteopenia expansión

Figura 3. Efectos del exceso de producción de Libre Cadenas una globina.

Procesos de la enfermedad primaria se indican en color naranja, y los mecanismos de compensación en amarillo. El exceso de cadenas desató una globina y sus productos de degradación precipitar de precursores de glóbulos rojos, causando la maduración defectuosa y la eritropoyesis ineficaz. La hemólisis, debido a la presencia de inclusiones en los glóbulos rojos y el daño a sus membranas por un cadenas de globina y su degradación Prod-ductos, también contribuye a la anemia. La anemia estimula la síntesis de eritropoyetina, que conduce a una intensa proliferación de la médula ineficaz, lo que a su vez provoca deformidades esqueléticas y una variedad de anormalidades en el crecimiento y metabólicas. La anemia se agrava aún más por la hemodilución, causada por la desviación de la sangre a través de la médula ampliado, y por consecuencia esplenomegalia-ción de atrapamiento de los glóbulos rojos anormales en el bazo. La expansión de la médula ósea también resulta en deformidades características del cráneo y de la cara, la osteopenia severa, y el aumento de la absorción de hierro.

ción que la presencia de un exceso de hierro puede agravar la membrana de la membrana cambia 22 ha conducido a un interés en la membrana de los glóbulos rojos como un potencial de alquitrán-get terapéutico en b talasemia. En un modelo de ratón, el aumento de rigidez cel-lular y disminución de la estabilidad en relación con asociadas a la membrana a las cadenas de globina 23 han vuelto a portedly sido mejorados durante la exposición a agentes que se unen hierro membrana. 24 una comprensión adicional de estos procesos puede guiar terapias futuras.

Las consecuencias clínicas de la anemia

Los graves resultados de la eritropoyesis ineficaz de la expansión ósea eryth-Roid a tanto como 30 veces el nivel normal. Tanto un aumento en el volumen de plasma como resultado de la derivación a través de la médula y expandido

progresiva anemia esplenomegalia exacerban (Fig. 3). El aumento de la síntesis de eritropoyetina puede estimular la formación de tejido eritropoyética extramedular, pri-marily en el tórax y la región paravertebral. La expansión ósea también resulta en deformidades características del cráneo y de la cara, así como la osteopenia y la coordinación de-defectos en la mineralización ósea, 25,26 y puede agravar un síndrome doloroso caracterizado periarticular histo-lógicamente por microfracturas y osteomalacia. 27ósea hiperplasia conduce en última instancia, al aumento del hierro ABSORCIÓN-ción y la deposición progresiva de hierro en los tejidos. La heterogeneidad celular y la producción de hemoglobina fetal

Aunque la síntesis de hemoglobina fetal persiste después del nacimiento hasta cierto punto, su producción es insuficiente

102 · 08 de julio 1999


El progreso médico

para compensar la reducción de la síntesis de b-globina cadenas y el exceso relativo de un cadenas de globina 15 Las concentraciones elevadas de hemoglobina fetal -. 2 a 4 g por decilitro - observado en pacientes

con talasemia b reflejan una combinación de la selección de los precursores que producen relativamente más fetal he-moglobin y expansión eritroide, que parece favorecer la producción de g-globina cadenas. Incluso los más altos del feto concentraciones de hemoglobina se asocian con alelos específicos b talasemia 28,29 u otros genéticos de-terminantes dentro o vinculados a la b-globina com-plejo. 15 Al menos dos otros determinantes pueden afectar a la síntesis de la hemoglobina fetal, uno en cromosoma 6 30 y el otro en el cromosoma X 31,32.

Formas clínicas

El B talasemias incluyen cuatro síndromes clínicos de gravedad creciente: dos condiciones son

generalmente asintomáticos rasgo, el estado de portador silencioso y b--thalas Semia, y por lo general son el resultado de la herencia de un genmutante b-globina, y dos requieren manejo médico, talasemia intermedia y principal Thalassa-mia. Las formas más graves con mayor frecuencia son el resultado de la homocigosis o heterocigosis compuesta por un alelo mutante b-globina y, en ocasiones, de het-erozygosity de mutaciones dominantes. 33 homocigóticos o heterocigóticos compuesto b talasemia generalmente pre-senta no hay problemas de diagnóstico. El inicio temprano de la ane-mia, cambios en la sangre característicos, y las concentraciones de hemoglobina fetal elevadas se encuentran en ninguna otra condición. El diagnóstico se confirma por la demostración de la característica b talasemia en los dos par-entos. Esta condición se caracteriza por anemia leve, la reducción de los volúmenes de células de medias y la media de las concentraciones de hemoglobina de células, 29 y elevadas concentraciones del componente adulto menor normal de hemoglobina (USU-aliado superiores a 3,5 por ciento), la hemoglobina A 2 (a 2 d 2).

La talasemia mayor y talasemia intermedia no tienen ningún correlato molecular específico pero abarcan un

amplio espectro de anomalías clínicas y de laboratorio. 34 Los pacientes describen como pacientes de talasemia son por lo general aquellos que vienen a la atención médica en el primer año de vida y, posteriormente, requieren transfusiones regulares para sobrevivir . Los que se presentan fuera de plazo o que rara vez necesitan transfusiones se dice que tienen intermedia Thalas-Semia. 35 Después de que se diagnostica la talasemia, los pacientes que no parece tengan que trans-fusión inmediata se pueden beneficiar de un período de observación y la reposición de folato, sobre todo si la enfermedad es diagnosticado después de la edad de un año. Este enfoque permitirá la identificación de pacientes en los que el crecimiento y desarrollo temprano son normales y cuya anemia bien compensac-ed puede ser exacerbado solamente por la infección, deficiencia de folato o. Aumentando hiperesplenismo 34-37 Con la edad ad-vancing, incluso los pacientes con formas leves pueden tener complicaciones graves, incluida la osteopenia, hierro-ción de carga en los tejidos, y la expansión ósea ectópica. Los cambios clásicos de tratados por talasemia mayor son ahora

visto regularmente sólo en los países sin recursos para apoyar los programas de transfusión a largo plazo. Relación entre el genotipo y el fenotipo

Varios factores genéticos pueden mejorar la gravedad de b talasemia. 29 En primer lugar, las mutaciones subyacentes varían ampliamente en su efecto sobre la síntesis de b-globina cadenas. 38 Co-herencia de una talasemia puede reducir la gravedad del desequilibrio de la cadena de globina . Muchas interacciones di-ferentes con hemoglobina estructural Vari-hormigas también pueden dar lugar a una compleja serie de fenotipos clínicos. 29 Las interacciones de b-talasemia con dos de estas variantes, la hemoglobina S y E hemoglo-bin, son de importancia mundial.

Las consecuencias clínicas de la interacción con la hemoglobina S dependen principalmente del alelo b talasemia. Si heredada con b 0 talasemia o grave b + talasemia, el trastorno clínico resultante puede ser indistinguible de la anemia de células falciformes. Por con-traste, las interacciones con leves b + talasemia alelos producen un trastorno leve formación de células falciformes.

Aunque la hemoglobina E b talasemia es probablemente la hemoglobinopatía grave más común en todo el mundo, 39 su historia natural sigue siendo poco bajo-permanecido 29 La mutación que produce la hemoglobina E activa un sitio de empalme críptico en el exón 1 en el b-globina de genes.; por lo tanto, la hemoglobina E se asocia con b talasemia leve. Por razones que no están muy por debajo de pie-29, la interacción de las B-assemia -thal resultados en una amplia gama de trastornos clínicos de hemoglobina E y: algunos son indistinguibles de

la talasemia mayor, y algunos son mucho más suaves y no dependientes de transfusiones. Por último, una serie de factores adquiridos y ENVI-ambientales, incluyendo progresiva splenomeg-Aly, exposición a infecciones, factores socioeconómicos, y la disponibilidad de atención médica, también puede modificar la severidad de la enfermedad.

Complicaciones de la enfermedad sobrecarga de hierro

La sobrecarga de hierro de tejido, que es fatal con o sin salida transfusión de no ser prevenidas o tratadas de manera adecuada, es la complicación más importante de la b-talasemia y es un foco importante de la gestión. 40 En los pacientes que no están recibiendo transfusiones, anormalmente REG ulados resultados absorción de hierro en los aumentos de la carga de hierro del cuerpo que van de 2 a 5 g por año, dependen-ción de la gravedad de expansión eritroide. transfusiones 41,42 reg-lares pueden duplicar esta tasa de hierro Accu-formulación. Aunque la mayoría de las manifestaciones clínicas de la carga de hierro no aparecen hasta la segunda década de la vida en pacientes con insuficiencia quelación, evi-dencia a partir de biopsias hepáticas de serie en muy pequeños pa-pa- indica que los efectos deletéreos de hierro se inician mucho antes que esto. Después de aproximadamente un año de transfusiones, hierro comienza a depositarse en los tejidos del parénquima, 43en las que puede causar toxicidad sub-sustancial en comparación con que dentro de retic-




células. uloendothelial 44,45 Como la carga de hierro progresa, la capacidad de transferrina en suero, la proteína principal de transporte de hierro, para atar y desintoxicar hierro puede ser ex ceeded y una fracción no unida a la transferrina de hierro plasmático puede promover la generación de los radicales libres hY-droxyl, propagadores de la presa de edad relacionado con el oxígeno. 44,45 los avances en la química de los radicales libres, que han aclarado las propiedades tóxicas de estas y otras especies derivadas del oxígeno generado por el hierro, que pueden causar daño tisular generalizada, recientemente se han resumido. 45 Aunque el cuerpo mantiene una serie de mecanismos antioxidantes contra el daño inducido por radicales libres, incluyendo superóxido dis-mutasas, catalasa y la glutatión peroxidasa, en pa-pacientes con gran hierro grava estos no pueden prevenir el daño oxidativo. 44 , 45

En ausencia de la terapia quelante del acu-ción de los resultados de hierro en la disfunción progresiva del corazón, el hígado y las glándulas endocrinas. 40 Dentro del corazón, los cambios asociados con la anemia crónica suelen estar presentes en los pacientes que no están recibiendo transfusiones y se agravan por depósito de hierro. En respuesta a la carga de hierro, miocitos humanos in vitro aumentan el transporte de hierro no unido a transferrina, 46 pos-blemente de esta manera agravante cardiaca carga de hierro. Depósitos de hierro exten-siva están asociados con cardíaca hiper-trofeo y la dilatación, la degeneración de las fibras miocárdicas, y en raros casos de fibrosis. 47 En los pacientes que reciben transfusiones, pero no quelantes terapia, enfermedad cardíaca sintomática ha sido reportada con-en 10 años después el inicio de las transfusiones 48 y puede ser agravada por la miocarditis 49 y pulmonar hy-pertensión. 50,51 la supervivencia de los pacientes con B--thal assemia está determinado por la magnitud de la carga de hierro en el corazón 52,53.

Enfermedad hepática inducida por hierro es una causa común de muerte en los pacientes mayores de 54 y, a

menudo se ve agravada por la infección con el virus de la hepatitis C. Al cabo de dos años af-ter del inicio de las transfusiones, la formación de colágeno 55 y fibrosis portal 56 han sido reportados; en el ab-sencia de la terapia de quelación, la cirrosis se puede desarrollar en la primera década de la vida. 43,57,58 La extensión de estos procesos puede ser subestimada si hay menos de tres núcleos de hígado se muestrean a una biopsia. 59 El riesgo de he- fibrosis Patic se ve aumentada en cargas de hierro corporal cor-responder a las concentraciones de hierro hepático de más de 7 mg por gramo de hígado, peso seco (Fig. 4). 61al igual que en las células del corazón cultivadas, en hepatocitos cultivados el transporte de no transferrin- hierro unido está en arrugó, 62 posiblemente agravando la carga de hierro in vivo.

Los sorprendentes aumentos en la supervivencia en pacientes con talasemia b en la última década se han centrado en por intención sobre la función endocrina anormal, ahora la complicación inducida por hierro más prevalente en pacientes de mayor edad. La carga de hierro dentro de la hipófisis anterior es la causa primaria de la maduración sexual perturbado, re-portado en el 50 por ciento de los niños y las niñas con la condición. 63 Por otra parte, amenorrea secundaria temprana

104 · 08 de julio 1999

ñandú se presenta en aproximadamente una cuarta parte de las pacientes mayores de 15 años. 63 Incluso en la era mod-ern de la terapia quelante del hierro, la diabetes mellitus se observa en aproximadamente el 5 por ciento de los adultos. 63 A medida que aumenta la carga de hierro y hierro disfunción hepática relacionada progresa, la hiperinsulinemia se produce como resultado de la re-producido extracción de la insulina en el hígado, dando lugar a ex-agotamiento de las células beta y la reducción de las concentraciones circulantes de insulina. 64 los estudios que informan las concentraciones séricas reducidas de tripsina y lipasa 65 sugieren que el exocrina páncreas también es dañado por la carga de hierro. A largo plazo, el depósito de hierro también daña la tiroides, paratiroides, suprarrenales y las glándulas 66,67 y puede provocar hipertensión pulmonar, dilatación Ventric-cular derecha, y la enfermedad pulmonar restrictiva. 51,68-70

En la mayoría de los estudios, la densidad ósea se reduce notablemente en pacientes

con talasemia b, particularmente aquellos con hipogonadismo. Osteopenia puede estar relacionado con tuétano de expansión, incluso en pacientes que reciben transfusiones, 42 o a la disfunción inducida por hierro de osteoblastos, diabetes, hipoparatiroidismo, o hipogonadismo. 71-73

EL CONTROL Y GESTIÓN

Programas de Prevención y Diagnóstico Prenatal

Los programas de detección, destinados a la prevención de la enfermedad, y el diagnóstico prenatal han

dado lugar a una marcada reducción en la tasa de natalidad de los afectados chil-dren en Grecia, Chipre, Italia continental, y Sar-dinia. 74 El uso generalizado de programas similares en otras áreas del mundo todavía no ha sido posible. Pantalla-ción para los transportistas se lleva a cabo de manera más eficiente mediante la medición de los índices de glóbulos rojos y, en muestras de personas con volúmenes reducidos de células medias y la media de las concentraciones de hemoglobina celular, la estimación de la hemoglobina A la concentración 2. Los problemas prácticos relacionados con la detección de formas más raras deb-talasemia y el efecto de la coexistencia de un -thal-assemia en los índices de glóbulos rojos se han revisado recientemente. 29 El diagnóstico prenatal, realizada por primera vez por muestreo Fe-tal-sangre y evaluación de la síntesis de la cadena de globina en la sangre fetal, más recientemente, ha implicado el análisis directo del ADN fetal obtenida por muestreo de vellosidades coriónicas-. Este enfoque se asocia con un muy ligero aumento del riesgo de pérdida fetal y una tasa de error en los laboratorios experimentados de menos de 1 por cien. Los aspectos prácticos de análisis de ADN fetal también se han revisado recientemente. 29,74

La terapia médica

La decisión de iniciar las transfusiones regulares en pacientes con pa-b-talasemia puede ser difícil y debe basarse en la presencia y severidad de los Symp-toms y signos de anemia, como la insuficiencia del crecimiento y el desarrollo. Sólo en raras ocasiones se genotipado útiles en esta decisión. Los objetivos de la transfusión incluyen cor-rección de anemia, supresión de la eritropoyesis, y la inhibición de aumento de la absorción gastrointestinal de hierro. "Hipertransfusión" y "supertransfusion"

Descargado de www.nejm.org de GERARDO JUAREZ el 23 de noviembre de 2008.


El progreso médico

Hepática de hierro (mg / g de hígado, peso húmedo)

15.000

talasemia mayor 10.000 5,000

0

0 10

Aumento del riesgo de complicaciones

50

peso)

Hierro hepática normal 40 Quelación del hierro adecuada

concentración

seco

homocigotos

30 hígado,

hemocromatosis de

20

(mg / g

Hierro Umbral para la enfermedad cardiaca y muerte prematura

Hepático heterocigóticos Nivel óptimo de quelación

del hierro 10

hemocromatosis

0

20 30 40 50

Años de edad)

Figura 4. hepática de hierro de la carga con el tiempo y el efecto de diferentes concentraciones de hierro hepático en pacientes con Thalas-Semia Major, hemocromatosis homocigótica, y heterocigotos hemocromatosis. Debido a los esfuerzos para mantener las concentraciones de hierro hepático normales en pacientes con talasemia mayor frecuencia son Asso-ciados con las reacciones adversas a la deferoxamina, un intervalo óptimo dentro del cual se puede mantener de forma segura hierro hepático, derivado en parte de la experiencia clínica con el hierro de carga trastorno de la hemocromatosis

hereditaria , ha sido propuesto. En una proporción de pacientes que son heterocigotos para la hemocromatosis, moderada carga de hierro correspondiente a con-centraciones de aproximadamente 3,2-7 mg de hierro por gramo de hígado, peso seco (indicado en

amarillo), se asocia con la supervivencia normal sin complicaciones de sobrecarga de hierro . 60 en los pacientes que son homocigotos para este trastorno, Concentra-ciones superiores a este rango, hasta aproximadamente 15 mg de hierro por gramo de hígado, peso seco (indicados en azul), son como se-ciados con un mayor riesgo de complicaciones de hierro

sobrecarga, 61 mientras que el mantenimiento de los niveles superiores a 15 mg de hierro por gramo de hígado, peso seco,

aumenta en gran medida el riesgo de enfermedad cardiaca y muerte prematura en pacientes con Thalas-SEMIA importante. 52 en los pacientes con talasemia mayor que reciben transfusiones regulares, las tasa de carga de hierro es mucho más acelerado y la

muerte ocurre generalmente antes de la tercera década de la vida. El objetivo del tratamiento es el mantenimiento de una carga corporal de hierro correspondiente a una concentración de hierro hepático de aproximadamente 3,2 a 7 mg de hierro por gramo de

hígado, peso seco, alcanzable con la terapia regular deferoxamina. 40 Las concentraciones de ferritina en suero que corresponde a estos intervalos de hierro hepático no están claramente definidos.

regímenes, que logran estos objetivos, pero que son aso-ciado con la carga de hierro sustancial, 40,75 han sido suplantados por regímenes en los que la concentración de hemoglobina antes de la transfusión no sea superior a 9,5 g por decilitro. 76Estos regímenes más nuevos se aso-ciados con tanto adecuada supresión de la médula y relativamente menores tasas de acumulación de hierro.

Los efectos beneficiosos de la terapia quelante de hierro con deferoxamina parenteral, el único agente

quelante ampliamente disponibles para uso clínico, en las complicaciones de la carga de hierro recientemente han sido revisados. 40 Como resultado de los programas de tratamiento de deferoxamina, el prog-diag- para los pacientes en países que pueden permitirse esta terapia ha mejorado en gran medida, en contraste con el prog-tico para los pacientes en los países en desarrollo, donde aún está pendiente una aplicación en toda la extensión de este régimen.

El tratamiento con deferoxamina adecuada previene la muerte temprana de la enfermedad cardíaca: mantenimiento de hierro corporal bur-antros correspondientes a las concentraciones de hierro hepático de menos de 15 mg por gramo, peso seco, en gran medida de-

aumentar el riesgo de la enfermedad clínica. 52 casi normal con-centración de hierro hepático se pueden mantener con los regímenes modernos de deferoxamina. Por otra parte, diferir-oxamine detiene la progresión de la fibrosis hepática a cirrosis, incluso cuando se administra en regímenes que estabilizan, en lugar de reducir, la carga de hierro corporal. 77 La importancia de este hallazgo en el estudio seminal que marcó el comienzo de la era moderna de la deferoxamina Ther -apy se pone de relieve por la evidencia de que en otra forma de sobrecarga de hierro, hemocromatosis hereditaria, a favor de la progresión de la fibrosis hepática es un evento crítico aTED-associ con un mayor riesgo de muerte. 61

Un efecto favorable de una reducción sostenida de hierro en el cuerpo también es sugerido por la prevalencia

relativamente baja de la tiroides, paratiroides y anomalías suprarrenales en la era moderna. 78 Al mismo tiempo, temprana y terapia intensiva-de feroxamine puede aumentar la incidencia de la maduración sexual normal , 78 pero aparentemente no revierte anormalidades establecidos. 40 Del mismo modo, aunque la deferoxamina previene la diabetes mellitus, 52 hay

volumen 341 Número 2 · 105




hay evidencia de que puede revertir esta complicación. En resumen, los regímenes modernos de inyección subcutánea Defer-oxamine pueden prolongar la supervivencia libre de varias complica-ciones de la sobrecarga de hierro, si el hierro corporal se reduce o se mantiene por debajo de las concentraciones críticas. 40,52,53,79

Un equilibrio entre la eficacia de deferoxa-mina y su toxicidad - este último se observa principalmente en la presencia de hierro corporal relativamente bajo cargas 80

- Se puede mantener a través DETERMINANTES-ciones regulares de carga de hierro corporal. En la práctica clínica, la concentración de ferritina en suero se usa comúnmente para evaluar la eficacia del tratamiento. Está aumentando-ly reconoció que la dependencia de esta prueba puede dar lugar a errores en el manejo; cambios en la cuenta de hierro corporal para poco más de la mitad de la variación en el suero fer-ritin concentraciones. 81 Por el contrario, la medición de las reservas de hierro hepático, cuyas concentraciones están altamente correlacionados con el total de los depósitos de hierro, 82 pro-porciona el más cuantitativa, específicos , and sensitive method of evaluating iron burden in patients with thalassemia.Determinación de hepáticas de hierro concen-traciones en muestras de biopsia hepática obtenidos con orientación ul-trasonographic es seguro y permite ajustes racionales en la terapia quelante de hierro. 40 susceptometry magnética proporciona una medida directa de las reservas de hierro hepáticas que es cuantitativamente equivalente a la determinada por biopsia de al menos 0,6 mg de hígado, peso seco, 83 en un rango de concentraciones de hierro. 84 susceptometry Mag-nético está disponible actualmente en sólo dos centros en todo el mundo. Por el contrario, la técnica más ampliamente disponibles de la resonancia magnética no puede proporcionar cuantificación exacta de las concentraciones de hierro hepático en pacientes con sobrecarga de hierro grave, fibrosis hepática, o ambos. 85

Trasplante de médula ósea

Trasplante de médula ósea de donantes con HLA idéntico se ha realizado con éxito en todo el mundo en más de 1000 pacientes con severa b talasemia. 86 Fuera viene después del trasplante están muy influenciadas por la presencia de hepatomegalia, fibrosis portal, y en la terapia de quelación efectiva antes del trasplante. 87 Los niños sin ninguno de estos factores de riesgo tienen tasas de supervivencia y la supervivencia libre de enfermedad superior a 90 por ciento, tres años después del trasplante. En aquellos con los tres factores de riesgo, y en la mayoría de los adultos, las tasas son aproximadamente el 60 por ciento. Menores tasas de éxito son re-portado en los centros más pequeños. 87 Las complicaciones incluyen una tasa de injerto contra huésped enfermedad crónica que va de 2 a 8 por ciento y una incidencia variable mixta chi-merismo. 86 Manejo post-trasplante de preex-isting sobrecarga hepática de hierro, dis-función cardiaca inducida por hierro, y la hepatitis viral puede detener la progresión de estos procesos. 86 Hay interés en enfoques experimentales para la sustitución de la médula ósea en pacientes con talasemia, incluyendo la sangre del cordón Transplanta-ción, 88 el uso de no relacionados fenotípicamente donantes emparejados, 89 y en el trasplante de útero. 90

Terapias experimentales

Los quelantes distintas de deferoxamina

Dificultades asociadas con la terapia con deferoxamina han llevado a la búsqueda de alternativas, incluyendo los quelantes del hierro activos por vía oral. La administración de un agente, deferiprona, se informó de que un efecto favorable a corto plazo sobre el cuerpo de hierro en el único estudio en el que se obtuvieron determinaciones sistemáticas de serie de hierro hepático. 91 Dos estudios posteriores a largo plazo han sugerido que el hierro hepático puede estabilizar en o por aumentar las concentraciones asociadas con un riesgo en-arrugado de enfermedad cardiaca y muerte prematura 52 en aproximadamente la mitad de los pacientes. 92,93 efectos adversos previamente reco-nozca de deferiprona incluyen Embry-otoxicity, teratogénesis, neutropenia y agranulo-cytosis. 94 El tratamiento a largo plazo se ha informado de que se asocia con la progresión de la fibrosis hepática; la probabilidad de progresión de la fibrosis se estimaron en-arrugas por un factor de 5,8 por cada año adicional de la terapia con deferiprona. 95 En otro estudio, se reportaron cuatro muertes por insuficiencia cardiaca durante el tratamiento a largo plazo. 92 Los resultados de estos clínica ensayos prácticamente recapitulan los de dos especies animales, en el que la deferiprona y un compuesto estructuralmente similar, se mostró a aumentar hepática y la carga de hierro cardiaco, empeorar la fibrosis

hepática, e inducir la fibrosis cardiaca y mus-culoskeletal. 95,96 Tomados en conjunto, estos datos sugieren que deferiprona no controla adecuadamente hierro en el cuerpo en una proporción sustancial de pacientes y puede promover el empeoramiento de la fibrosis hepática. Estos estudios apoyan precauciones expresadas anteriormente acerca de la administración a largo plazo de este agente. 97

Los resultados de largo plazo de seguimiento de la efec-tividad de otros modos de administración de Defer-

oxamine Se esperan. Estos incluyen deferoxamina unido al almidón de alto peso molecular, 98 administra en bolos subcutánea dos veces al día, 99 y dada en un vehículo labio-id, que permiten la liberación lenta. 100

El aumento de la hemoglobina fetal Síntesis

Varios ensayos han intentado aumentar el syn-tesis de la hemoglobina fetal en un esfuerzo para mejorar la

gravedad de b talasemia. 101 Administración de en-intravenosa 5-azacitidina se asoció con aumentos en la concentración de hemoglobina en algunos pacientes 102 ; la potencial toxicidad de la droga Más tarde se trasladaron interés para alternativas menos tóxicas. La terapia con hydroxyu-rea, 103,104 compuestos de ácido butírico, 105 y estos agentes en combinación 106 se ha reducido o eliminado los requisitos de transfusión-Sion en algunos pacientes. Otros estudios han reportado sólo pequeños aumentos en las concentraciones de hemoglobina fetal y totales durante la adminis-ción de la hidroxiurea 107,108 y ambos intravenosa109,110 y orales 111,112 compuestos de butirato.

¿Cómo se puede optimizar el aumento de la hemoglobina fetal? Los estudios en seres humanos y modelos animales de b talasemia, incluyendo ratones transgénicos, 113 tienen

106 · 08 de julio 1999


El progreso médico

sugirieron que los aumentos en la producción de G cadenas -glo-bin pueden estar influenciados por el grado de expansión ósea eryth-roid, la administración secuencial de combinaciones específicas de agentes, el grado en que la g gen globina está ya activado parcialmente, o todos de estos. 113-116 Además, los sorprendentes clínicos re-respuestas observadas en los pacientes con mutaciones 104-106 que eliminan secuencias específicas dentro de la b -globina grupo de genes que pueden tener un papel clave en el silenciamiento de genes adyacentes 117 indican que la delineación de algunas secuencias cis pueden influir en la capacidad de inducción de la g gen -glo-bin.

A pesar de incidir un objetivo altamente deseable y rentable en b talasemia, terapias para aumentar la síntesis de la hemoglobina fetal en el trastorno de tener, con pocas excepciones, fueron decepcionantes hasta la fecha. No obstante, avenidas importantes que deben perseguirse en estudios de piel-Ther incluyen la identificación de mu-taciones específicas que pueden responder a la terapia, particularmente con combinaciones específicas de agentes.

Terapia de genes

La corrección permanente del déficit genético del sistema hematopoyético requiere la transferencia de genes en células madre y largo plazo, de alto nivel, la expresión de linaje específico de estas células autólogas después de trans-plantación;células maduras y progenitores comprometidos no tienen la capacidad proliferativa para reconstituir el sistema hematopoyético. Durante la última Dic-ADE, se han producido avances en el desarrollo de métodos y vectores de transducción. 118 Los demás problemas incluyen la identificación de todas las secuencias necesarias para la expresión estable y de alto nivel de los genes y el desarrollo de vectores de más efectivos y seguros res para la transferencia de genes. 119 Otro enfoque, corrección del gen defectuoso mediante recombinación dirigida a un sitio, es factible, pero los métodos actuales carecen del grado de eficiencia requerida. 120

CONCLUSIONES

Entre las primeras enfermedades que se estudiarán a nivel mo-lecular, los b talasemias siguen siendo un

modelo para comprender la relación entre la patología molecular de una enfermedad y su diversidad clínica. Al mismo tiempo, estos trastornos se han convertido en una parte cada vez más importante en la práctica clínica en todos los países con grandes poblaciones de los trópicos. El marcado aumento en la supervivencia, a la quinta década de la vida, de los pacientes con bien administrado b talasemia en los países desarrollados representa una de las alteraciones más dramáticos en la morbilidad y la mortalidad aso-ciado con una enfermedad genética en este siglo. Aún así, casi 75 años después de la fascinante descrip-ción inicial de "cambios peculiares de hueso" y otros signos y síntomas de la enfermedad, los b talasemias se han convertido en un gran problema de salud pública en todo el mundo. Siguen siendo un desafío terapéutico para el próximo milenio.

Apoyado en parte por subvenciones de investigación del Consejo de Investigación Médica de Canadá, el corazón Ontario and Stroke Foundation y la

Fundación Ontario talasemia. El Dr. Olivieri es el destinatario de un Premio Científico del Consejo de Investigación Médica de Canadá.

Estoy en deuda con David Nathan, David Weatherall, Gary Brit-tenham, John Porter, Alan Schechter, Elliott Vichinsky, Brenda Gal-mentira, Helen Chan, Peter Durie, John Dick, Marc Giacomelli, Paul Ranalli, Arthur Schafer, Michele Brill- Edwards, Lori West, Miriam Kaufman, Michael Langlois, David Kern, Bob Phillips, Maria Mu-raca, Bill Graham, Rhonda Amor, Doug Templeton, John Polanyi, y Michael Baker, sin cuya ayuda esta revisión no habría sido escrito.

Referencias 1. Cooley TB, Lee P. Una serie de casos de esplenomegalia en niños con anemia y alteraciones óseas peculiares. Trans Am Soc Pediatr 1925; 37: 29-30.2. Rietti F. Ittero emolitico primitivo. Alti Acad Sci Med Nat Ferrara de 1925; 2: 14-9.3. Greppi E. Ittero emolitico familiare estafadores Aumento dei della Resistenza globuli. Minerva Med 1928; 8: 1-11.4. Micheli P, P Penati, Momigliano LG. Ulteriori anemia richereche sulla ipocromica splenomegalica con poichilocitosi. Atti Soc Ital Ematol Haema-tol (Pavía) 1935; 16: Suppl 1: 10-3.5. Whipple GH, Bradford WL. Mediterráneo enfermedad - talasemia (anemia de Cooley de eritroblástico): asociado anomalías pigmentarias Simu-lating hemocromatosis. J Pediatr 1936; 9: 279-311.6. Weatherall DJ, Clegg JB. La talasemia - una salud pública mundial prob-lem. Nat Med 1996; 2: 847-9.

7. Higgs DR. Una talasemia. Baillieres Clin Haematol 1993; 6: 117-50.8. Chui DH, Waye JS. La hidropesía fetal causado por la alfa-talasemia: un problema de salud emergente. Blood 1998; 91: 2213-22.9. Weatherall DJ. Las talasemias. En: Stamatoyannopoulos G, Nienhuis AW, Majerus PH, Varmus H, eds. La base molecular de enfermedades de la sangre. 2ª ed. Philadelphia: WB Saunders, 1994: 157-205.10. Flint J, Harding RM, Boyce AJ, Clegg JB. La genética de poblaciones de las hemoglobinopatías. Baillieres Clin Haematol 1993; 6: 215-62.11. Weatherall DJ. trastornos genéticos comunes de los glóbulos rojos y el Ann Trop Med Parasitol 1987; 81 "hipótesis de la ma-malaria.": 539-48.12. SJ Allen, O'Donnell A, Alexander ECM, et al. A + talasemia pro-tectos los niños contra las enfermedades causadas por otras infecciones, así como la malaria. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 1997; 94: 14736-41.

13. Orkin SH. Regulación de la globina expresión génica en células eritroides. Eur J Biochem 1995; 231: 271-81.14. WG madera, Weatherall DJ. Genética del desarrollo de los Hae-hemoglobi- humanos. Biochem J 1983; 215: 1-10.15. WG madera. El aumento de la HbF en la vida adulta. Baillieres Clin Haematol 1993; 6: 177-213.16. Grosveld F, N Dillon, Higgs D. La regulación de la expresión de genes de globina humana. Clin Haematol 1993; 6: 31-55.17. Nathan DG, Gunn RB. Talasemia: las consecuencias de la síntesis de hemoglobina desequilibrada. Am J Med 1966; 41: 815-30.18. Wickramasinghe SN. La morfología y la cinética de la eritropoyesis en homocigotos b -talasemia. En: trastornos congénitos de la eritropoyesis. Amsterdam: Elsevier, 1976: 221-37.19. Yuan J, Angelucci E, Lucarelli G, et al. la muerte acelerada programada celular (apoptosis) de precursores eritroides de pacientes con severa beta-talasemia-assemia. Blood 1993; 82: 374-7.20. Schrier SL. Patobiología de eritrocitos talasémicos. Curr Opin Él-Matol 1997; 4: 75-8.21. Sinar E, Rachmilewitz EA. Hemoglobinopatías y la función de los glóbulos rojos mem-brana. Baillieres Clin Haematol 1993; 6: 357-69.22. Grinberg LN, Rachmilewitz EA. El estrés oxidativo en b glóbulos rojos -thalassemic y el uso potencial de los antioxidantes. En: Beuzard Y, Lubin B, Rosa J, eds. Enfermedad de células falciformes y la talasemia: nuevas tendencias en la terapia. Londres: Colloque INSERM / John Libby Eurotext, 1995: 519-24.23. Sorensen S, Rubin E, Polster H, Mohandas N, Schrier S. El papel de la membrana de alfa-globina-esquelético asociado en la fisiopatología de la beta-talasemia. Blood 1990; 75: 1333-6.24. Shalev O, Repka T, Goldfarb A, et al. Deferiprona (L1) quela depósitos de hierro pato-lógicas a partir de membranas de intacta RBC thalassemic hoz y tanto in vitro como in vivo. Blood 1995; 86: 2008-13.25. Rioja L, R Girot, Garabedian M, enfermedad de Cournot-Witmer G. ósea en niños con homocigotos beta-talasemia. Bone Miner 1990; 8: 69-86. 26. Orvieto R, Leichter I, Rachmilewitz EA, Margulies JY. La densidad ósea, contenido mineral, y el índice cortical en pacientes con talasemia mayor y





la correlación de sus fracturas óseas, transfusiones de sangre, y el tratamiento con deferoxamina. Calcif Tissue Int 1992; 50: 397-9.

27. Gratwick GM, Bullough PG, Bohne OMS, Markenson AL, Peterson CM. Osteoartropatía talasemia. Ann Intern Med 1978; 88: 494-501.

28. Thein SL. B -talasemia. Baillieres Clin Haematol 1993; 6: 151-75.29. Weatherall DJ, Clegg JB. Los síndromes de talasemia. 4ª ed. Oxford, Inglaterra: Blackwell Scientific (en prensa).30. Thein SL, Sampietro M, Rohde K, et al. La detección de un gen importante para la persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal heterocelulares después de la cuenta-ción para los modificadores genéticos. Am J Hum Genet 1994; 54: 214-28.31. Dover GJ, Smith KD, Chang YC, et al. los niveles de hemoglobina fetal en la enfermedad de células enfermas-le individuos normales y están parcialmente controlados por un gen ligado al cromosoma X situada en Xp22.2. Sangre 1992; 80: 816-24.32. Chang YC, Smith KD, Moore RD, sargento GR, Dover GJ. Un análisis de la variación de la hemoglobina fetal en la enfermedad de células falciformes: los relativos contribu-ciones del factor ligado al cromosoma X, b haplotipos-globina, un número de genes globina, género y edad. Blood 1995; 85: 1111-7.33. Thein SL, Hesketh C, Taylor P, et al. Base molecular de la herencia dominante de cuerpos de inclusión b talasemia. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 1990; 87: 3924-8.34. Camaschella C, Cappellini MD. talasemia intermedia. Haematolog-ica 1995; 80: 58-68.35. Cao A. El diagnóstico de b intermedia talasemia en la presentación. En: Fu-charoen S, Rowley PT, Pablo NW, eds. Talasemia: fisiopatología y manejo. Parte B. Vol. 23 de defectos de nacimiento: Serie artículo original. Nueva York: Alan R. Liss, 1988: 219-26.36. Rund D, Oron-V de Karni, Filon D, Goldfarb A, E Rachmilewitz, Op-penheim A. El análisis genético de b intermedia talasemia en Israel: la diversidad de mecanismos e imprevisibilidad de fenotipo. Am J Hematol 1997; 54: 16-22. 37. Ho PJ, Hall GW, Luo LY, Weatherall DJ, Thein SL. Beta talasemia intermedia: ¿es posible constantemente para predecir el fenotipo del genotipo? Br J Haematol 1998; 100: 70-8.38. Huisman THJ, Carver MFH, Baysal E. Un programa de talasemia mu-taciones. Augusta, Ga .: Fundación La anemia de células falciformes, 1997: 309.39. Weatherall DJ. La hemoglobina E b talasemia: una enfermedad cada vez más común con algunos errores de diagnóstico. J Pediatr 1998; 132: 765-7.40. Olivieri NF, Brittenham GM. la terapia y el tratamiento de la talasemia quelante de hierro. Blood 1997; 89: 739-61. [Errata, Blood 1997; 89:. 2621]41. Pippard MJ, Callender ST, GT Warner, Weatherall DJ. La absorción de hierro y de carga en beta intermedia-talasemia. Lancet 1979; 2: 819-21.42. Pootrakul P, Kitcharoen K, Yansukon P, et al. El efecto de la hiperplasia eritroide en el equilibrio de hierro. Blood 1988; 71: 1124-9.43. Risdon RA, Flynn DM, Barry M. La relación entre el hierro en el hígado con-centración y daño hepático en sobrecarga de hierro transfusional en la talasemia y el efecto de la terapia de quelación. Gut 1973; 14: 421.44. Hershko C, Weatherall DJ. La terapia quelante de hierro. Crit Rev Clin Lab Sci 1988; 26: 303-45.45. Hershko C, Konijn AM, los quelantes de hierro G. Enlace para la talasemia. Br J Haematol 1998; 101: 399-406.46. Parkes JG, Hussain RA, Olivieri NF, Templeton DM. Efectos de la carga de hierro en la absorción, la especiación y la quelación del hierro en las células miocárdicas cultivadas. J Lab Clin Med 1993; 122: 36-47.47. Buja LM, Roberts W. hierro en el corazón: etiología y clínica signifi-cado. Am J Med 1971; 51: 209-21.48. Wolfe L, Olivieri N, Sallan D, et al. Prevención de la enfermedad cardíaca por deferoxamina subcutánea en pacientes con talasemia mayor. N Engl J Med 1985; 312: 1600-3.49. Kremastinos DT, Tiniakos G, Theodorakis GN, Katritsis DG, PK Toutou-zas. Miocarditis en b talasemia mayor: una de las causas de la insuficiencia cardíaca. Circu-lación 1995; 91: 66-71.50. Aessopos A, G Stamatelos, Skoumas V, Vassilopoulos G, H Mantzourani, D. Loukopoulos la hipertensión y la insuficiencia cardíaca derecha en pacientes con pa-Pulmonar b intermedia talasemia. Chest 1995; 107: 50-3.51. Du ZD, Roguin N, Milgram E, K Saab, Koren A. la hipertensión pulmonar en pacientes con talasemia mayor. Am Heart J 1997; 134: 532-7.52. Brittenham GM, Griffith PM, Nienhuis AW, et al. La eficacia de la deferox-amina en la prevención de complicaciones de la sobrecarga de hierro en pacientes con importante Thalas-SEMIA. N Engl J Med 1994; 331: 567-73.53. Olivieri NF, Nathan DG, MacMillan JH, et al. La supervivencia en pacientes tratados médicamente con homocigotos b talasemia. N Engl J Med 1994; 331: 574-8.54. Zurlo MG, De Stefano P, Borgna-Pignatti C, et al. La supervivencia y causas de muerte en la talasemia mayor. Lancet 1989; 2: 27-30.55. Iancu TC, Neustein HB, Landing BH. El hígado en la talasemia ma-jor: observaciones ultraestructurales. En: Metabolismo del hierro: Ciba Simposio 51. Amsterdam: Elsevier, 1977: 293-309.56. Thakerngpol K, Fucharoen S, Boonyaphipat P, et al. El daño hepático debido a la sobrecarga de hierro en talasemia: estudios histopatológicos y ultraestructurales. Biometals 1996; 9: 177-83.

57. Witzleben CL, JP Wyatt. El efecto de supervivencia a largo en la patología de la talasemia mayor. J Pathol Bacteriol 1961; 82: 1-12.58. Jean G, Terzoli S, Mauri R, et al. La cirrosis asociada con múltiples transfusiones en la talasemia. Arco Dis Child 1984; 59: 67-70.59. Maharaj B, Maharaj RJ, Leary WP, et al. variabilidad de la muestra y su influencia en el rendimiento diagnóstico de la biopsia con aguja percutánea del hígado. Lancet 1986; 1: 523-5.60. Cartwright GE, Edwards CQ, Kravitz K, et al. Hereditaria hemochro-matosis: expresión fenotípica de la enfermedad. N Engl J Med 1979; 301: 175-9. 61. Niederau C, R Fischer, Purschel A, W Stremmel, Häussinger D, Stroh-Meyer G. La supervivencia a largo plazo en pacientes con hemocromatosis hereditaria. Gastroenterología 1996; 110: 1107-1179.62. Parkes JG, Randell EW, Olivieri NF, Templeton DM. Modulación por carga de hierro y de quelación de la absorción de hierro no unido a transferrina por las células de hígado humano. Biochim Biophys Acta 1995; 1243: 373-80.63. Grupo de Trabajo sobre Complicaciones italiana endocrinos en enfermedades no-endo-crine. Estudio multicéntrico sobre la prevalencia de complicaciones endocrinas en la talasemia mayor. Clin Endocrinol (Oxf) 1995; 42: 581-6.64. Cavallo-Perin P, Pacini G, Cerutti F, et al. Resistencia a la insulina y Hy-perinsulinemia en homocigotos b talasemia. Metabolismo 1995; 44: 281-6.65. Gullo L, E Corcioni, Brancati C, M Bria, Pezzilli R, G. Sprovieri Mor-phologic y evaluación funcional del páncreas exocrino en b importante -thalasse-mia. Pancreas 1993; 8: 176-80.66. Magro S, Puzzonia P, Consarino C, et al. El hipotiroidismo en pacientes con síndromes de talasemia. Acta Haematol 1990; 84: 72-6.67. Sklar CA, Lew LQ, Yoon DJ, David R. función suprarrenal en Thalassa-mia importante después del tratamiento a largo plazo con múltiples transfusiones y la terapia de quelación: evidencia de disociación de cortisol y la secreción de andro-gen suprarrenal. Am J Dis Child 1987; 141: 327-30.

68. Un bacalo, Kivity S, Heno N, Z Greif, Greif J, M. Topilsky sangre trans-fusión y la función pulmonar en niños con talasemia mayor. Chest 1992; 101: 362-70.69. Factor JM, Pottipati SR, Rappaport I, IK Rosner, Lesser ML, Giardi-na PJ. alteraciones de la función pulmonar en la talasemia mayor y el papel de la sobrecarga de hierro. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 1570-4.70. Tai DYH, Wang YT, Lou J, Wang WY, Mak KH, Cheng Hong Kong. Los pulmones de los pacientes que recibieron la talasemia mayor transfusiones regulares. Eur Respir J 1996; 9: 1389-1394.71. ANAPLIOTOU MLG, Kastanias IT, Psara P, Evangelou EA, Liparaki M, Dimitriou P. La contribución de hipogonadismo al desarrollo de os-teoporosis en la talasemia mayor: nuevos enfoques terapéuticos. Clin Endo-crinol (Oxf) 1995; 42: 279-87.72. Una filosa, Di Maio S, S Vocca, Saviano A, G Esposito, monitoreo Pagano L. Long-longitudi- de la densidad mineral ósea en pacientes talasémicos: estructura ge-nético y la osteoporosis. Acta Paediatr 1997; 86: 342-6.73. Olivieri NF. La talasemia: la gestión clínica. Baillieres Clin Hae-Matol 1998; 11: 147-62.74. Un Cao, Galanello R, Rosatelli MC. El diagnóstico prenatal y el cribado de las hemoglobinopatías. Baillieres Clin Haematol 1998; 11: 215-38.75. Fosburg MT, Nathan DG. Tratamiento de la anemia de Cooley. Blood 1990; 76: 435-44.76. Cazzola M, Bornga-Pignatti C, Locatelli F, L Ponchio, Beguin Y, De Stefano P. Un régimen de transfusión moderada pueden reducir la carga de hierro en b importante talasemia sin producir una excesiva expansión de eritro-poiesis. Transfusión 1997; 37: 135-40.77. Barry M, Flynn DM, Letsky EA, Risdon AR. la terapia de quelación a largo plazo en la talasemia mayor: efecto sobre la concentración de hierro en el hígado, el hígado su-logía, y la evolución clínica. BMJ 1974; 2: 16-20.78. Bronspiegel-Weintrob N, Olivieri NF, Tyler B, Andrews DF, hombre libre MH, Holanda FJ. Efecto de la edad en el inicio de la terapia de quelación del hierro en la función gonadal en b importante talasemia. N Engl J Med 1990; 323: 713-9. 79. Gabutti V, Piga A. Resultados de la terapia quelante de hierro a largo plazo. Acta Haematol 1996; 95: 26-36.80. Porter JB. Una evaluación del riesgo-beneficio de la terapia de quelación de hierro. Drogas Saf 1997; 17: 407-21.81. Brittenham GM, Cohen AR, McLaren CE, et al. Hepática concentración de las reservas de hierro y ferritina en plasma en pacientes con anemia de células falciformes y la talasemia mayor. Am J Hematol 1993; 42: 81-5.82. Angelucci E, C Giardini, Brittenham GM, la concentración de hierro y de hierro corporal tiendas Lucarelli G. hepáticos determinados por la flebotomía cuantitativa en pacientes curados de talasemia mayor de trasplante de médula ósea.Sangre 1997; 90: Suppl 1: 265a. abstracto.83. Olynyk JK, O'Neill R, Britton RS, Bacon BR. Determinación de él-Patic concentración de hierro en el tejido fresco y embebido en parafina: implicaciones diagnósticas. Gastroenterología 1994; 106: 674-7.84. Brittenham GM, Farrell DE, Harris JW, et al. medición magnético-susceptibilidad de las reservas de hierro humanos. N Engl J Med 1982; 307: 1671-5.

85. Angelucci E, Giovagnoni A, Valeri G, et al. Limitaciones de los magnética

108 · 08 de julio 1999


El progreso médico

La resonancia en la medición de hierro hepático. Sangre 1997; 90: 4736-42.

86. Giardini C. Tratamiento de b -talasemia. Curr Opin Hematol 1997; 4: 79-87.87. Lucarelli G, C Giardini, Angelucci E. trasplante de médula ósea en la talasemia. En: Invierno JN, ed. Madre de sangre trasplante de células. Boston: Kluwer Academic, 1997: 305-15.88. Issaragrisil S, S Visuthisakchai, Suvatte V, et al. El trasplante de células madre de sangre de cordón en un paciente con talasemia grave. N Engl J Med 1995; 332: 367-9.89. Contu L, La Nasa G, Arras M, et al. El éxito de trasplante de médula ósea que no en b talasemia. Transplante de Médula Ósea 1994; 13: 329-31.90. Westgren M, Ringden O, Eik-Nes S, et al. La falta de evidencia de injerto perma-nente en el útero después de un trasplante de células madre fetales en hemoglobinopatías congénitas. Trasplante 1996; 61: 1176-9.91. Olivieri NF, Brittenham GM, Matsui D, et al. la terapia de quelación de hierro con deferiprona oral en pacientes con talasemia mayor. N Engl J Med 1995; 332: 918-22.92. Hoffbrand AV, al-Refaie F, B Davis, et al. ensayo a largo plazo de Defer-iprone en 51 pacientes sobrecarga de hierro dependientes de transfusiones. Blood 1998; 91: 295-300. 93. Olivieri NF, Brittenham GM, McLaren CE, et al. La seguridad a largo plazo y la eficacia de la terapia de quelación de hierro con deferiprona en pacientes con talasemia mayor. N Engl J Med 1998; 339: 417-23.

94. AV Hoffbrand. quelante de hierro oral. Semin Hematol 1996; 33: 1-8.95. Carthew P, Smith AG, Hider RC, Dorman B, Edwards RE, Francis JE. Potenciación de la acumulación de hierro en miocitos cardiacos durante el tratamiento unificación de la sobrecarga de hierro en jerbos con la hidroxipiridinona CP94 quelante del hierro. Biometals 1994; 7: 267-71.96. Wong A, V Alder, Robertson D, et al. el agotamiento de hierro en el hígado y la toxicidad de la deferiprona quelante de hierro (L1, CP20) en el conejillo de indias. Biometals 1997; 10: 247-56.97. Nathan DG. Un quelante de hierro activo por vía oral. N Engl J Med 1995; 332: 953-4. [Errata, N Engl J Med 1995; 332: 1315.]98. Olivieri NF, Nisbet-Brown E, Srichairatanakool S, et al. Los estudios sobre la excreción de hierro y hierro en plasma no unido a transferrina (NTBP1) después de una sola infusión de hidroxietil almidón-deferoxamina (DFO-HES): un nuevo enfoque a la terapia de quelación del hierro. Blood 1996; 88: Suppl 1: 310a. abstracto. 99. Borgna-Pignatti C, Cohen AR. Evaluación de un nuevo método de admin-tración de la deferoxamina agente quelante de hierro. J Pediatr 1997; 130: 86-8.

100. Porter JB, Alberti D, Hassan I, et al. depósito subcutáneo desferriox-amina (CGH 749B): relación de farmacocinética a la eficacia y el metabolismo de fármacos. Sangre 1997; 90: Suppl 1: 265a. abstracto.101. Olivieri NF. La reactivación de la hemoglobina fetal en pacientes con b -thal-assemia. Semin Hematol 1996; 33: 24-42.102. Ley TJ, DeSimone J, Anagnou NP, et al. 5-azacitidina aumenta selectivamente g síntesis de globina en un paciente con b + talasemia. N Engl J Med 1982; 307: 1469-1475.

103. Arruda VR, Lima CSP, Saad STO, Costa FF. El uso exitoso de HY-droxyurea en b importante talasemia. N Engl J Med 1997; 336: 964.104. Rigano P, Manfré L, La Galla R, et al. La respuesta clínica y hematológica a la hidroxiurea en un paciente con Hb Lepore / b talasemia. Él-moglobin 1997; 21: 219-26.105. Perrine SP, Ginder CD, Faller DV, et al. Un ensayo a corto plazo de butil-tasa para estimular la expresión de genes-globina fetal en el b -globina trastornos. N Engl J Med 1993; 328: 81-6.106. Olivieri NF, Rees DC, Ginder GD, et al. El tratamiento de la talasemia mayor con fenilbutirato e hidroxiurea. Lancet 1997; 350: 491-2.107. Rodgers GP, Rachmilewitz EA. Las opciones de tratamiento novedosos en los graves b trastornos globina. Br J Haematol 1995; 91: 263-8.108. Saxon BR, Rees D, Olivieri NF. La regresión de extramedular Hae-mopoiesis y el aumento de la concentración de hemoglobina fetal durante el tratamiento con hidroxiurea en b talasemia. Br J Haematol 1998; 101: 416-9.109. Sher GD, GD Ginder, Little JA, Wang SY, Dover G, Olivieri NF. El tratamiento prolongado con butirato de arginina intravenosa en pacientes con b -hemoglobinopathies. N Engl J Med 1995; 332: 1606-1610.110. Atweh GF, Sutton M, Nassif I, et al. Sostenida inducción de feto que moglobin-butirato por la terapia de pulso en la enfermedad de células falciformes. Sangre 1999; 93: 1790-7.111. Collins AF, Pearson HA, Giardina P, McDonagh KT, Brusilow SW, Dover GJ. La terapia oral en fenilbutirato de sodio homocigotos beta-talasemia assemia: un ensayo clínico. Blood 1995; 85: 43-9.112. Cappellini MD, Graziadei G, Ciceri L, et al. Fase II del estudio abierto de isobutiramida oral en pacientes con talasemia intermedia. Blood 1996; 88: Suppl 1: 311a. abstracto.113. Constantoulakis P, Josephson B, Mangahas L, et al. Locus de control de la re-gión-A g ratones transgénicos: un nuevo modelo para el estudio de la inducción de la hemoglobina fetal en el adulto. Blood 1991; 77: 1326-33.114. Stamatoyannopoulos JA, Nienhuis AW. Los enfoques terapéuticos a la hemoglobina de conmutación en el tratamiento de hemoglobinopatías. Ann Rev Med 1992; 43: 497-521.115. McDonagh KT, Dover GJ, Donahue RE, et al. la producción de HbF hidroxiurea inducida en primates anémicos: aumento por eritropoyetina, factores de crecimiento hematopoyéticos, y butirato de sodio. Exp Hematol 1992; 20: 1156-1164.116. Pace B, Li Q, K Peterson, G. Stamatoyannopoulos un ácido butírico Amino no puede reactivar el gen silenciado gamma de la beta locus de ratón transgénico YAC. Blood 1994; 84: 4344-53.117. Kitsberg D, S Selig, Keshet I, estructura de cedro H. replicación del ser humano b -globina gen de dominio. Naturaleza 1993; 366: 588-90.118. Verma IM, la terapia génica Somia N. - promesas, problemas y pros-as-. Nature 1997; 389: 239-42.119. Higgs DR, JA Sharpe, Madera WG. La comprensión de un gen de globina ex-presión: un paso hacia la terapia génica eficaz. Semin Hematol 1998; 35: 93-104.120. Shesely EG, Kim SA, Shehee WR, Papayannopoulou T, Smithies O, Popovich BW. Corrección de un ser humano b S gen de globina por la orientación de genes. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 1991; 88: 4294-8.




N ew England Journal of Medicine

CORRECCIÓN

Los talasemias

Los talasemias. En la página 101, en la Figura 2, el 5 'y 3' sin traducir (secuencias líder y remolque) fueron etiquetados incorrectamente como intrones.

N Engl J Med 1999; 341: 1407-a



Talasemia Beta

Documents

Transcript of Talasemia Beta