Asociación Regional

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V Jornadas Nacionales de Calidad en Diálisis 2003 en la Ciudad de MendozaJosé Petrolito Carlos Bonanno 179

ARTICULaS ORIGINALESAplicación de un método de valoración de calidad de vidaen un Centro de Hemodiálisis en MendozaGuillermo Machado Daniel Fierro José Seguí Rubén Fernández Rubén Saldía Victoria Moreno 181

Procuración de órganosRubén Ornar Schiavelli

.'~RTICULOS DE ACTUALlZACIONFarmacocinética de los hipoglucemiantes orales en las distintas etapasde la insuficiencia renal crónicaMaría Florencia Kraft~A=lic",ia"-"E",s",te,-,-r--"E=,-lb",e,,,rt-,---- ---'1,,8,,9

ARTICUL.O DE REVISIONLitiasis renal: manejo del pacienteE~pivacow E.E. del Valle J.R. Zanchetla 205

Monografía: Diversas consideraciones sobre la Angiotensina IICristian Krárner 207

CARTAS AL EDITORCarta al EditorGustavo Greloni. Soledad Crucele ui 220

HISTORIAHistoria de la Nefrología ArgentinaDaniel Manzor 221

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revista denefrología, diálisis y trasplante

publicación propiedad deAsociación Regional de Diálisis y Transplantes Renales de Capital Federal y Provincia de Buenos Aires

Organo Oficial Científico Asociación Nefrológica Buenos Aires

DirectorDr. José Petrolito

SubdirectoraDra. Elvira Arrizurieta

Producción GeneralSra. Nélida Peco raro

Comite Consultor.Nefrología ClínicaDr. Fulvio Rainoldi, Dr. Guillermo Alemano.Nefrología CriticaDr. Miguel Raño, Dr. Ricardo Martínez.HemodiálisisDr. Jaime Perez Loredo, Dr. Osvaldo Hermida

.Dlálísis PeritonealDra. Nora Marcheta, Dr. Roberto Barone.Nefrología Experimental I

Dr. Jorge Tobbli, Dr. Fernando Ibarra.TransplanteDr. Rubén Schiavelli, Dr.César Agost Carreño

.Metabolismo FosfocalcícoDr. Roberto Spivacow, Dra. Irene Pinduli.Historia de la NefrologíaDr. Daniel Manzor

.BioéticaDr. Eduardo Tanus.Nefropediatría -Dra. Graciela Vallejo, Dr. Ramón Exeni

.Nefropatía DiábeticaDra. Alicia Elbert, Maria Rosa Achranowícz

.Hipertensión ArterialDr. Alfredo Wassermann, Dra. Líliana Briones

.infectologíaDra. Nora Grinberg, Dra. Maria Noerní Pissano

SecretarioDr. Juan Manuel Sagardoy Arce

Comite Ejecutivo I EditorDra. Ana Maria CusurnanoDr. Felipe InserraDr. Carlos LavoratoDr. Armando NegriDr. Rubén Schiavelli

Metodología y EstadísticaDr ..Gaspar Tiscornia

Asociación Regional de Diálisis yTransplantes Renales de Capital Federaly Provincia de Buenos AiresComisión Directiva

PresidenteDr. José M. Lercari

Vocales titularesDr. Carlos LavoratoDr. Eduardo CosteDr. Fulvio RainoldiDr. Roberto SerebrinskyDr. Alfredo CasalibaDr. Jorge GazzanigaDr. Daniel Manzor

Comite Asesor NacionalDra. Maria E. Bianchi (Resistencia)Dr. Jorge Brukrnan (Mar del Plata)Dr ..Luis Gaite (Santa Fe)Dr. Gustavo Greloni (Buenos Aires)Dr. Alfredo Introzzi (Mar del Plata)Dr. Alberto Locatelli (Buenos Aires)Dr. Luis de Benedetti (Buenos Aires)Dr. Rodolfo Martin (Buenos Aires)Dr. Antonio Vilches (Buenos Aires)Dr. Carlod Najún Zarazaga (Buenos Aires)Dr. Eduardo Coste (Mar del Plata)Dra. Maria Rosa Scuteri (Buenos Aires)Dr. Dermis Bueno Oujuy)Dra. Miriam Del Amo (La Plata)Dr. Ricardo Heguilen (Buenos Aires)Dra. Cristina DiGiogía (Buenos Aires)

VicepresidenteDr. Miguel A. Fernández

SecretarioDr. Juan Manuel Sagardoy Arce

TesoreroDr. Miguel Der

Comité de FiscalizaciónDr. Esteban SigaDr. Guillermo Alemano

Comite Asesor en el ExteriorDr. Carlos Vaamonde (BE.UU)Dr. Horacio Adrogué (BE.UU)Dr. Juan Carlos Ayus (BE.UU)Dr. Leopoldo Raij (EE. UU)Dr. Manuel Martinez Maldonado (BE.UU)Dr. Eduardo Slatopolski '(BE.UU)Dr. Jorge Cannata(España)Dr. León Ferder (EE.UU)

Vocales SuplentesDr. Hugo BeresanDr. Alfredo SpagnoloDr. Héctor Arnalfi

revista denefrología, diálisis y trasplante

volumen 24 - n" 1 - 2004

Sumario

EDITORIALV Jornadas Nacionales de Calidad en Diálisis 2003 en la Ciudad de MehdozaJosé Petrolito Carlos Bonanno ' ~ 179

ARTICULOS ORIGINALESAplicación de un método de valoración de calidad de vidaen un Centro de Hemodiálisis en MendozaGuillermo Machado. Daniel Fierro. José Seguf. Rubén Femández. Rubén Saldía. Victoria Moreno 181

Procuración de órganosRubén Ornar Schiavelli 185

ARTICULOS DE ACTUAlIZACIONFarrnacocinéticade los hipoglucemiantes orales en las distintas etapasde la insuficiencia renal crónicaMaría Florencia Krafl Alicia Ester Elbert 189

ARTICULO DE REVISIONLitiasis renal: manejo del pacienteF.R. Spjvacow E.E del valle. J R Zanchetta 205

Monografia: Diversas consideraciones sobre la Angiotensina IICristian Kriimer 207

CARTAS AL EDITORCarta al EditorGustavo Greloni. Soledad Crucelegui 220

HISTORIAHistoria de la Nefrología ArgentinaDaniel Manzor 221

Summan

EDITORIALV National workdays on quality in dialysis 2003 in Mendoza CityJosé Petrolito. Carlos Bonanna 179

ORIGINAL ARTICLESUse of alife quality evaluation method in a hernodialysis center in MendozaGuillermo Machado, Daniel Fierro, José Seguí,Rubén Femández, Rubén Saldía, Victoria Moreno 181

Organ procurement 'Rubén Ornar Schiavelli 185

STATE OF THE ART ARTICLEFarmacokinetics of oral hypoglycemic agents in different stagesof chronic renal insufficiencyMarra Florencia Krafl, Alicia' Ester Elbert 189

REVIEW ARTICLEManagement of the patient with renallithiasisF.R, Spiyacow E.E. del Valle, J;R, Zanchetta 205

Considerations about Angiotensin JICristian Krámer 207

LETTERS TO THE EDITORLetter to the EditorGustavo Greloni Soledad Crucelegui 220

HISTORYHistory of the Argentine NephrologyDaniel Manzar 221

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revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 24 - n" 1 - 2004

EditorialV Jornadas Nacionales de Calidad en Diálisis 2003 en la Ciudad de Mendoza

José Petrolito, Carlos Bonanno

En la bella Ciudad de Mendoza enmarcada por la imponentecordillera de los Andes se realizaron del 28 al 29 denoviembre las V Jornadas de Calidad en Diálisis; elTEncuentro de Asociaciones de Diálisis del Mercosur, el 30 denoviembre el XI Curso de -Bioseguridad y Control deInfecciones para Enfermeros y Técnicos, el Il Encuentro deIngeniería Clínica Aplicada a la Hemodiálisis los días 29 y 30en sesión simultanea con las jornadas de calidad. En sutranscurso se discutieron temas de vital importanciarelacionados con la calidad del agu¡tpara la hemodiálisis y loreferente a aspectos físico químicos, bacteriológicos y,aplicaciones del ozono. También se considero elreprocesamiento de membranas de diálisisy otros temas.

La Confederación de Asociaciones de Diálisis de laRepúblicaArgentina (CADRA) en forma conjunta con laAsociación dePrestadores Privados de Hemodiálisis y Trasplante Renal deMendoza.

Representadas por sus respectivos presidentes el Dr. HugoLedesma y el Dr. Carlos Bonanno con sus respectivascomisiones fueron las entidades organizadoras y anfitrionasde las jornadas. Los organizadores científicos fueron: el Dr.Carlos Lavorato, el Prof. Dr. Jaime Pérez Loredo y un grupode entusiastas colaboradores del mas elevado nivel médico.

Los invitados extranjeros dieron un marco científico de granrelevancia pocas veces visto en jornadas científicas de laespecialidad. Figuras indiscutidas como los Doctores: FrankGotch, Robert Bartlett, Carlos Ayus, Marcia Keen (EEUU)Jorge Cannata (España), Carlos Zehnder, yAlejandro Cotera(Chile) Washington Correia (Brasil) Carmen SckelIde Duarte(paraguay) y Gustavo Varela (Uruguay)

Trataremos de la manera mas sintética posible de comentarlas conferencias de mas actualidad.

El Dr. Carlos Ayus nos mostró los resultados de la diálisisdiaria realizan de 5 a 6 sesiones semanales 2 a 3 horas y hanobte;ido mejor respuesta cuando se la planifica previamentecon las siguientes ventajas: mejora la hemoglobina ydisminuye el consumo de eritropoyetina. Los niveles dealbúmina son más óptimos. Los valores de proteína C yhomocisteína elementos íntimamente vinculados al estado

proinflamatorio de la diálisis y al pronostico respectivamentedescienden; .la hipertensión arterial es manejable sin drogas.También hay una mejoría sustancial del endotelio y de lafistula A~V (contrariamente a lo que se creía). Elmetab<Jlism<J fosfoj'cálcico se corrige expensas de undescenso del fosfato y las hospitalizaciones disminuyen.Ellos han observado que los niveles de carnitina bajan,proponen terapéutica sustitutiva. Finalmente comenta que laseguridad socialno reconoce esta práctica en EEUU.

El Dr. Jorge Cannata en el módulo de "osteodistrofia renalconceptos actuales" dictó su conferencia; en la cual, serevisaron temas sobre la etiopatogenia, como evitar laprogresión y las limitaciones del tratamiento.

En los últimos años en pacientes con IRC se han detectadoanomalías cromosómicas, del mRNA y genes quehipersensibilizan o suprimen la secreción de PTH yproliferación celular a nivel glandular ya sea por acción de lavitamina D, el Ca+ + o el fosforo (P)

El hiperperparatiroidismo secundario en IRC se observaprecozmente," con caídas a veces del 60% del EG. Yconcentraciones de P de 3.5 mg.% se puede ver aumento de lasecreción de P:T:H: resultando en una inhibición del 1,25hidroxi vit.D a nivel intestinal y por consiguiente un déficitselectivo en la absorción del calcio, resultando enhipocalcernia, vale decir, que existiría un déficit relativo oabsoluto de vitamina D .La síntesis de 25-hidroxi vitaminaD (ergocalciferol) disminuye nal punto que sugiere mantenerniveles mayores de 30 ng./ ml. En esta etapa el Dr. Cannatarecomienda no usar quelantes de P. salvo en estadios masavanzados donde los niveles de P no pueden ser controlados.

Si los niveles de P.T.H.persisten por encima de los 250pg./ml. aconseja 0,25 Mcg de 1,25 hidroxi tres veces porsemana. Los niveles de P.T.H. disminuyen mas rápidamentecon el paricalcitriol que con 1,25 hidr .entre las 6 y 12sell1anas.Para terminar tI1encionó los nuevos quelantes y susventajas pues mantieneneípiodúcto < de 55 y evitan lascalcificaciones metastásicas según las normas DOQUI deoctubre del 2003.

Las Conferencias centrales de los Dres. Frank Gotch yMarcia Keen reafirmaron la utilidad de la herramienta de

179

revistade nefrología,diálisisy trasplante volumen24 - n° 1 - 20

medición de la eficiencia de una hemodiálisis aisladadenominada Kt/V. Expresaron que el Kt/V decompartimiento único o Kt/V sp, cuando es determinadocon ecuaciones de aproximación, brinda una informaciónrelativa y que la precisión se incrementa notablementecuando el conocimiento del Kt/V procede del empleo delmétodo farmacoquinético.

También analizaron bajo estas herramientas los trabajosCooperativo Nacional de los EEUU (NCDS) y el másreciente trabajo REMO.

Mencionaron que sigue siendo motivo de polémica en elestudio HEMO, la dosis ideal de diálisis en rangos de 1,2 a 1,6

Como ya fue definido en las normas DOQI consideran quedebe ser aplicado, al definir la eficiencia dialítica, eldenominado Kt/V equilibrado, el cual puede ser conocido apartir del Kt/V sp de compartimiento único empleando laEcuación de Schneditz-Daugirdas.

Finalmente destacaron la importancia del llamado Kt/Vstandard para comparar eficiencias depurativas entremétodos de reemplazo renal intermitente (Hemodiálisistrisemanal o diaria, Diálisis Peritoneal IntermitenteAutomatizada -APD-) con procedimientos depurativoscontinuos (Diálisis Peritoneal Continua Ambulatoria DPCA,Tratamientos de Reemplazo Renal Continuo o CRRTy con lafunción renal residual.Kr-.

Para terminar quisiéramos agradecer a las Autoridades de laCADRA y de la Asociación de Prestadores Privados deHemodiálisis y Trasplante Renal de Mendoza, quienes noshan manifestado una vez más su vocación científica ydocente. Cabe destacar que las Conferencias dictadas durantelas VJornadas de Calidad de Diálisis hansido un éxito ya queasistieron 330 Médicos y 143 Técnicos y Enfermeros.

180

revistl dI:'

Aplicación de un método de valoración de calidad de vidaen un Centro de Hemodiálisis en Mendoza

Guillermo Machado, Daniel Fierro, José Seguí, Rubén Fcrnándcz, Rubén Saldía, Victoria Morcno

INTRODUCCIONHasta la aparición de las técnicas de sustitución de la funciónrenal, la Insuficiencia Renal Crónica (IRq era un procesoirreversible y terminal en un plazo relativamente corto y soloa partir de la década del 60 con el uso de distintos métodoscomo hernodiálisis (HD), diálisis peritoneal CDPCA) y porúltimo el trasplante renal, se logró conservar la vida ele estospacientes.

El desarrollo de las técnicas dialíticas ha producido un efectomayor sobre la duración de la sobrevicla de estos pacientes.Sin embargo, en sistemas cada vez mas influenciados por elaspecto económico y el alto costo de los tratamientos, enalgunas oportunidades se pone en duda la justificación de losmismos y queda aún pendiente dilucidar su verdaderoimpacto sobre otro aspecto fundamental como es la calidadde vida del paciente con IRC terminal. Como consecuenciade lo antes dicho existe un interés creciente en el desarrollode metodologías para cuantificar el efecto tanto de lapatología, como de las medidas terapéuticas aplicadas sobreesta calidad de vida(l). Estas metodologías varían desdeaquellas basadas en la apreciación objetiva de un observadorexterno, hasta las que toman en cuenta al paciente comofuente subjetiva de! impacto provocado por la enfermedaden su vicia cotidiana. Esta última forma, en la cual e! propiopaciente es la fuente de información, se considera hoy comola verdaderamente válida. Los resultados deben serreproducibles, sirviendo para hacer comparaciones endistintos tiempos, momentos y lugares.

El Sickness lmpact Profile (SIP) (2) es un método devaloración que se ha utilizado en pacientes con IRC entratamiento conservador, así como en lID, D PCA ytransplantados(3,4,5,6). Parece ser un instrumento adecuadopara medir objetivamente la calidad de vida. Se utilizó unatraducción al español del cuestionario original, denominadaEL Perfil de las Consecuencias de la Enfermedad (PCE).

MATERIALES YMETODOSSe estudiaron 44 pacientes hemodializados crorucos denuestro instituto, lo que constituyó el 75,34'j';, de la poblaciónen diálisis a diciembre de 2002. El resto de los pacientesfueron excluidos por no tener completos sus registros con losdatos requeridos (PCE, Karnofsky, análisis de laboratorio,etc.), menos de .J meses en lID o incapacidad para podersuperarun "Mini mental test" de 23 puntos.

En todos los pacientes se registró edad, sexo, tiempo en HD,

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Hernodiálisis San Martín SRL. San Martín, Menduza, Argentina

nivel educativo, "status" laboral (trabaja (J no) y nivel deingresos. Se registraron además datos lnbornrorinles,correspondientes a la evaluación mensual de los pacientesque incluyeron: hematocrito, uremia, creatinina, glucemia,calccmia, fosfatemia albúmina sérica y transferrina, Paracada paciente se confeccionó una encuesta para valorarcalidad de vida mediante la versión española PCE, capacidadfuncional por medio del Índice de Karnofsky y presencia dedepresión a través del Beck Depression 1nventory.

Para la valoración del nivel educativo se utilizó una escalanumérica, asignando puntaje de acuerdo a lo siguiente:Analfabeto: O; Primaria incompleta: 1; Primaria completa: 2;Secundaria incompleta: 3; Secundaria completa: 4; Terciarioo universitario incompleto: 5 y Terciario o universitariocompleto: 6.

Ellndice ele Karnofsky varía en un rango de O (fallecido) a100 (paciente sin discapacidades), considerándose que lospacientes por debajo de 70 puntos requieren algún tipo deasistencia personal para desempeñarse y por debajo de los 50puntos asistencia institucional.

El PCE es una escala genérica de calidad de vida relacionadacon la salud que contiene 136 ítem divididos en 12 categorías.De éstas, siete están agrupadas en dos dimensiones, la físicaque comprende movilidad, desplazamiento y cuidadocorporal y la psico-social (lue incluye relaciones sociales,actividad intelectual, emocional y comunicación. Las otras 5categorías son dormir/descansar, comer, entretenimientos,trabajar y tareas domésticas. 1<:1 puntaje total va de O a 136,considerándose a menor puntaje en cualquiera de lasdimensiones menor grado de disfunción () discapacidad. Eltiempo promedio para realizar dicho test fue de 40 minutospor paciente, y fue realizado por .J entrevistadores querecibieron un curso de entrenamiento previo. ¡[ay queresaltar que no se logró éxito cuando se intentó realizarlo enforma auto administrado. El porcentaje de aceptación delmismo fue del 100%.

E.l BDl consta de 2 ¡ preguntas con 4 posibles respLlestascada una, cuyo puntaje varía de Oa 3 y mensura aspectos tantosomáticos como cognitivos de la depresión.

Se utilizó ANOVA para las variables cuantitativas y x' para lascualitativas. Se calculó el coeficiente de correlación (rho deSpearman) para diversas características de la poblaciónrelacionadas con la calidad de vida. Se consideró signi ficaciónestadística una PSO.05Los resultados se expresan corno medias y desvíos estándar(DS) o porcentajes según corresponda.

181

1(1 análisis estadístico se realizó mediante SI'SS 10.0(Stati~tical Package for Social Scicnccs v. 10.0 Chicago 11).

RESULTADOSLa edad promedio fue de 52.89 ± 13.83 años. La poblaciónestaba constituida por 29 varones ((¡5.9()'%) Y 15 mujeres(34.09'Y;,). El tiempo promedio en bemodiálisis fue de 44.85± 33.14 meses (Rango 3 a 120).

El nivel educativo promedio registrado fue de 2.32 ± 1.21. ElPCE global 9.12 ± 8.15; área física 5.58 ± 8.50; área psíquica7.66 ± 6.57. La media delBDI fue de 13.98 ± 10.82.

El lndice de Karnofsky promedio fue de 82.95 ± 11.52puntos (rango 50 - 100); el 84.09% ele los pacientes (37)obtuvieron más de 80 puntos y eI56.81'% más de 90 puntos.

De acuerdo a su nivel PCE global la población se dividió ele lasiguiente manera:

• 0- 10: 30 (68.18u,IÍ,)

• 11 - 20: 11 (25'%)

• 21- 30: 2 (4.54%,)

• +30: 1 (2.27%)

10 25 3015

Pacientes

20o 5

Se analizó la población dividiéndola según su nivel dehematocrito, encontrándose lo siguiente:1) H too< 28'10: 23 pacientes, PCE totall1.14 ± 10.412) JIto. 29 - 34'Y(,:15 pacientes, PCE total 7.21 ± 4.703) 1 {too > 34%,: (¡pacientes, PCE total7.G9 ± 3.52, con una Pno signi ficati va.No pudo demostrarse diferencias significativas en cuanto anivel de PCE y parámetros laboratoriales indicativos delestado nutricional, como albúmina y transferrina.Tampoco se encontró cliferencia al analizar la población deacuerclo al tiempo en hemodiálisis:

1) menos de 1 año: 10 pacientes (22.72%) PCE 7.06 ± 8.532) mas de 1 año: 34 pacientes (77.27%) PCE 9.75 ± 8.06, P =no significativa.

Según el nivel educativo se dividió a Jos pacientes en:puntaje'::;'3: 39 pacientes (88.63%) PCE 9.94 ± 8.30

punta¡c >3: 5 pacientes (11.3(¡%) l'CH 2.72 + 1.'lS, Cllfl UIJ:¡

significación estadística igual a 0.0.'1.I,,¡ distribución de la muestra según el l ndic« de kartlofskypuede observarse en el grMico 2.

15 25o 5 2010

Pacientes

Aquellos pacientes con un Indice de Karnofsky igual omenor a 70 (7) presentaron un PCE promedio de 20.05 ±12.92, mientras que en el resto (Karnofsky >70) el PCE fuede 7.0G±4.88, p=O.O()O; esta diferencia también se observapara el Área Física (AF) del PCE; pacientes con Karnofsky<70, PCE (AF) promedio de 18.37±11.49, vs.Karnofsky>70, PCE (AF) 3.16±5.14, p=O.OOO.No se encontró correlación al compararlo con el PCE áreapsíquica.

«;m@-fI PCE según capacidad funcional

Indíce de Kamofsky

,

r,ep" 0000

40.00

30,00

"om20,00

10.00

f<arnofsky < 70 Karnofsl<y> 70

Al comparar los pacientes:• sin evidencias de depresión, BOl <16 (28 pacientes)

PCE total 6.34 ± 4.72• con evidencias de depresión, BDl .2:. 17 (16

pacientes) PCE tota114 ±1 0.52 (p '::;'0.(02).182

BDI> 17

p < COOO"ti(1m

BOI"16

De acuerdo al nivel de ingresos mensual, el nivel de PCEvarió de la siguiente manera:• .s$250: 27 pacientes, PCE: 9.42 ± 8.49• > $250: J 7 pacientes, PCS: 8.64 ± 7.82, con una p no

significativa.El coeficiente de correlación entre PCE área física e Inelice eleKarnofsky fue de -0.679 con una P<O.OOO, también seencontró una correlación negativa entre el Índice deKarnofsky y el PCE igual a -0.573; p <0.000, (gráficoS). Elpuntaje elel BDI, presentó un coeficiente de 0.470 coeficienteigual a -0.424, con una r <0.004.

I@¡¡g.'i Correlación SIP global vs. Karnofsky

50.0

40.0

1ii.Q 30.0oo,a.¡¡; 20.0

10.0

100,00

Karnofsky

DISCUSIONParece claro actualmente que el objetivo de las terapias desustitución renal no está orientado solo a lograr una meraprolongación de la vida, en término de meses o años, sino auna verdadera rehabilitación del paciente. Esto abarca nosolo el plano estrictamente laboral sino una serie más

\'(d'iiIH'11

compleja de bctores sociales, económicos, psicol,',gicos,emocionales, culturales, etc. que hacen que la ddlnici,')(] decalidad de vida escape a los meros parámetros clínicos, pormuy ohjetivos (Ille estos puedan ser. Una cuestiun (Iue surge apropósito de lo anterior es por lo tanto cómo medir estacalidad ele vida, ya sea tomando elementos objetivos ()subjetivos, originados en la propia percepción del paciente,

El SIP fue desarrollado en F':stados Unidos con el propósitode proveer una medida del estado de salud apropiado ysensible que pudiera ser utilizada como medida elel efecto oresultado sani tario en la evaluación, plani ficación y laformulación de políticas de salud, Se diseñó para medir ladisfunción en diferentes tipos y niveles de gravedad depacientes con disfunción moderada a severa. El SIP se basaen la percepción que el individuo tiene de su propiaenfermedad y no en la definición profesional de enfermedad,tomando así en cuenta los cambios en la conducta y actividaddiaria que provoca el impacto de la afección(7). El SlP fuetraducido y adaptado al español con el nombre de El Perfil delas Consecuencias de la Enfermedad (peE), por Badía yAlonso, 1994(8).

En nuestro estudio encontramos distintos niveles depercepción de calidad vital de acuerdo al PCE, la media de lapoblación alcanzó los 9.12 ± 8.15 puntos, área física 5.58 ±8.50, área psíquica 7,66 ± 6,57, estos valores son menores quelos registrados en otras series, Es importante destacar que un68,18'/'Í, de la población percibe su calidad de vida como pocoafectada y solo un 6.81 % muestra valores de PCE mayores de20 y por lo tanto percepción de mayor afectación.

Entre los factores estudiados, pudo observarse que lospacientes con menor grado de anemia, mostraron nivelesmás bajos de PCE global, diferenciándose de los pacientescon H to menor, aun(lue sin alcanzar significación estadística,este hallazgo coincide con lo publicado, haciendo hincapié enque la corrección de la anemia influye positivamente sobre lacalidad de vida de los pacientes(9), ya (lue es una medidadirecta de acción (lue puede ser tomada por nosotros,

Un factor que puede ser considerado importante en suinfluencia sobre la calidad de vida, tal como es el niveleducativo, mostró como era de esperar una buenadiferenciación, estadísticamente significativa,correspondiendo una mejor percepción, (PCS más bajos) avalores más altos del mismo. Es de destacar que los pacientescon nivel educativo mas alto, mayor de 3, (al menos ciclosecundario incompleto), presentan ingresossignificativamente mayores que aquellos con niveles deinstrucción mas bajo, $720 ± 628 vs. $340 ± 320, P <0.002. Sibien es más difícil influir en estos factores, hemos podidodemostrar (experiencia no publicada), que trabajando enforma multidisciplinaria, es posible afectar la influencia sobretodo del "status" laboral para mejorar la calidad de vida.

Así misrno la presencia de depresión evaluada ele acuerdo alBDI, mostró valores de PCE significativamente mayores queen aquellos pacientes sin evidencia clínica de la misma.

Tal como ha sido publicado en otras series, se halló una buenacorrelación lineal negativa entre los valores de PCE y deKarnofsky, sobre todo con el Arca Física del PCE lo (Juepermite inferir que una buena capacidad funcional, de

183

¡-L'\ij~;i;l 11(, ()("il; JI, ),\!,ííl, (li"íli:;i~~ \

acuerdo al l ndicc de Karnofsky, influye positivamcntc sobrela percepci('lIl de la calidad vital.

No pudo demostrarse diferencias significativas, en cuanto anivel de pe],: y parámetros lahoratorialcs indicativos delestado nutricional, COtIlOalbúmina y rransfcrrina,

I,;¡ presencia de diabetes, rnucstra valores mayores de peL':,sin alcanzar significación estadística al contrario de lo que hasido descrito, creernos que esto podría deberse en granmedida al pequeño número de la muestra, Tampoco se hallódiferencia en cuanto a sexo, edad () tiempo en lID, si bien enesto último se encontró, una tendencia a mayores niveles dePCE, en aquellos pacientes con permanencia prolongada enliD (> de 9 años), con valores similares a los publicados enotras series( l ()),

RESUMENSe intentó valorar la utilidad de una version traducida alespañol del Sickness Irnpact Profile, denominada El Perfil elelas Consecuencias ele la Enfermedad, en la evaluación de lacalidad de vida de pacientes renales crónicos sometidos ahemodiálisis, tratando de identificar variables que puedanafectarla. La traducción al castellano del SIP (PCE), resultóútil para analizar la calidad de vida de los pacientes enhernodiálisis en Mendoza,

Hay que tener presente que la realización del test requiere untiempo considerable y debe ser realizado solo por personalcon entrenamiento previo (demasiado complejo pararealizarlo en forma auto administrado),

La calidad de vida, si bien se ve afectada en estos pacientes,solo en un pequeño porcentaje lo está en forma seria,

El estudio de la calidad de vida presenta implicancias clínicas,éticas y económicas, y es importante que los médicostomemos conciencia que no solo es importante alargar eltiempo de sobrevida de nuestros pacientes con enfermedadrenal terminal, sino además mejorar la calidad de vidarelacionada con la salud.

ABSTRACTIt was tried to value the utilitv of a version translated toSpanish of the Sickness lmpact Profile, denominated TheProfile of the Consequcnces of the Illness, in the evaluationof the quality of life of chronic renal patients subjected tohernodialysis, trying to identify aspects that can affect it. Thetranslation to the spanish of the SI P (PCE), it was useful toanalyze the quality of the patients' life in hemodialysis inMendoza.It is necessary to have present that the realization of the testtakes a lingering time and it should be carried out only forpersonal with previous tmining (too complex to carry out by

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oncscl f),

The quality of life, althougb ir is affccted in these paticnts,only in a small percclltage ir is affcctcd scriously.

Thc study of rhe qualitv uf lifc prescnts clinical, etbical andcconornic aspcets, ami ir is important that the physicianstakes conscicncc thar not only is important to Icngthcn thelife of our pntients with terminal renal illness, bu!" also toimprove lile quality uf life relared to health.

AGRADECIMIENTOS:El autor agradece al Dr. Jorge Can nata por haberle brindadola posibilidad de rotar por su Servicio en (hiedo (España)hace unos años y contactarlo con el Hospital Central deAsturias, lugar donde nefrólogos desarrollanpermanentemente el tema calidad de vida de pacientesrenales con total esmero y dedicación, en especial el Dr.Francisco Ortega.

BIBLIOGRAFIA

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Rubén Ornar Schiavelli

PROLOGOEl trasplante de órganos de origen cadavérico es el últimoeslabón de una larga cadena que implica un trabajo específicoy arduo llamado procuración de órganos.En el presente trabajo se describen los puntos más relevantesdel proceso de la procuración a través de la modalidad depresentación del problema y las propuestas a cada uno deellos.Los problemas de la denuncia, la selección y elmantenimiento de los potenciales donantes, así como losdonantes marginales deben ser solucionados creandoconsenso entre todos los actores involucrados. Se proponedifundir entre la comunidad médica el concepto de muertebajo criterios neurológicos y establecer los mecanismos deanálisis sobre las entrevistas familiares y la distribución deórganos.Difundir los avales médicos, sanitarios, sociales, religiosos,éticos y legales con los que cuenta esta actividad puede ser laforma de incorporarla definitivamente a la práctica médica ysostenerla en el tiempo.

El trasplante de órganos de origen cadavérico es el últimoeslabón de una larga cadena que implica un trabajo específicoy arduo llamado procuración de órganos, actividad científicatodavía no incorporada a la práctica médica en formadefinitiva.En nuestro país en el desarrollo de la trasplantológica losimplantes se desarrollaron antes que la procuración, es asíque el primer trasplante renal se realizó en el Instituto deInvestigaciones Médicas de la Universidad de Buenos Airesen 1957. (1)Por otro lado la procuración comenzó en 1977, año que sepuso en vigencia la Ley de trasplante 21.541 (2) que en 1993fuera reemplazada por la ley actual 24.193. (3)Dado que esta es una actividad relativamente nueva, suincorporación se realizó desde afuera de las instituciones desalud. Lo que hace que aún hoy, en algunas instituciones,incluyendo aquellas que realizan trasplantes, ante laexistencia de un potencial donante, los médicos llamen aorganizaciones centralizadas que acuden a la misma pararealizar todos los pasos de la procuración.Este modelo centralizado, ha dividido en dos a una mismaactividad que es la procuración de órganos paratrasplante; queda claro que no tiene sentido procurarórganos para no trasplantar y que sin donantes no haytrasplantes.Esta división de la actividad crea una premisa falsa: Laprocuración queda del lado de la muerte y los trasplantes dellado de la vida.En el presente trabajo se describen los puntos más relevantes

Procuración de Organos

del proceso de la procuración a través de la modalidad depresentación del problema y las propuestas a cada uno deellos.

• El Proceso de la Procuración

DETECCiÓN DEL POTENCIAL DONANTE

MANTENIMIENTO HEMODINÁMICO

DIAGNOSTICO DE MUERTEBAJO CRITERIOS NEUROLÓGICOS

OFRECIMIENTO A LA FAMILIADE LA DONACiÓN DE ÓRGANOS

ABLACiÓN

TRASPLANTE

A. DETECCIÓN DEL PDEl problema detectado es que no se denuncian todos los PD,la falta de este tipo de denuncia responde a varios factorestales como: el desconocimiento por parte de los médicosactuantes de que existe la obligación en la Ley de Trasplantevigente, la falta de incorporación a la rutina hospitalaria de laactividad de procuración de órganos, la imposibilidad desaber adonde van los órganos que se trasplantan, la falta deformación de los médicos en la actividad de trasplante.Con respecto al artículo 26° donde dice: Todo médico quemediante comprobaciones idóneas tomare conocimiento de la uerijicaciánen un paciente de los signos descriptos en el articulo 23° (en el mal sedescriben los signos clínicos de muerte] ; está obligado a denunciar el becboal director o persona a cargo del establetimiento, y ambos deberánnotificarlo enferma inmediata a la autoridad de contralor jtm:rdicciona!o nacional, siendo solidariamente respo nsa bies jJor la omisión de dichanotificación.Haciendo una lectura crítica de este artículo llego a laconclusión que es inaplicable ya que es imposible verificar suincumplimiento. En el caso de que se quisiera instrumentarun sistema de verificación del cumplimiento, se deberíamontar una especie de "policía sanitaria" que deberíarecorrer las unidades de cuidados críticos buscandopacientes con diagnóstico de muerte encefálica. Cuando seintentara sancionar a un médico por la no denuncia, éstepodría argumentar su accionar basado en el estado clínico del

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\,:lCi"flle ClflUl minulos :mles con Illsuliciellles p:lra eldiagfloslico de rnucrt c, por lo clI:d Il() lo había denunciad() \' siese hech() estuviera asclllado en 1:1 Ilistori:t clínica lla~licpoclrí:t ,)hjct:trl,).rVlas:tll:\de I;¡irnposibilid.«] de contrular una actividad C()Il1Ucst«, penada en una forma exagerada, no creo (Ille es!:t sea laforma para c()nvencer a los médicos de la denuncia depacientes lailccidos, sino (IUCel camino dehería sera través dela docencia, el convencimiento de que es una actividadmédica tan importante como cualquiera y (Iue puede salvarmuchas vidas

I .as Propuestas para este problema serían:1.Clasificar a las Instituciones en: procuradoras de órganos yprocuradoras de tejidos. Esto permitiría establecer losmecanismos de trabajo sobre objetivos concretos.2.Instrumentación de mecanismos para aumentar laprocuración. Para esto es de fundamental importancia elconocimiento de todas las muertes de una institución, tanto acorazón parado como a muerte bajo criterios neurolóuicos,causas de descarte para ser donante y existencia de cédula dedonación3.Coordinador Hospitalario. Este profesional cumpliríafunciones de detección, mantenimiento, colaboración en eldiagnóstico de muerte y solicitud de donación a la familia, sibien es una figura LJueen muchos países de [':uropa ha tenidoéxito, creo conveniente aclarar que su accionar en nuestromedio debería ir acompañado de un fuerte apoyoinstitucional.4.Servicios de Procuración de órganos en la institución desalud. Los servicios de procuración serían la creación, ya node una persona sino de una estructura dentro de la instituciónhospitalaria que respondería a la temática; esta opción meparece más favorable ya que desde un principio introduciríala práctica a la rutina del hospital con la jerarquización queesto traería aparejado.

B. SELECCIÓN DE PDProblema: La selección de PD se basa en ciertos requisitosque necesitan los equipos de trasplante para aceptar undeterminado órgano. Cuando se trata de donantes ideales,jóvenes)' con traumatismo craneoencefálico como causa demuerte, no hay duda en la aceptación.Pero las dificultades comienzan cun PD que no cumplen conlos criterios habituales de aceptación (los llamadosmarginales, sub-óptimos () con criterios expandidos). Anteéstos se comunica con todos los equipos de la lista y como lamayoría los descarta los tiempos se alargan y a lamarginalidacl se le agrega isquemia.

Propuesta: Se debe realizar un Consenso con Equipos deTX para establecer qué tipo de donante se aceptaría para cadaórgano y para cada equipo, esto podría llevar a realizar listasde receptores (Ille estén en condicioncs de aceptar estosdonantes, lo que acortaría los tiempos y podrían suspenderseoperativos con donantes que nadie aceptaría lo (Ille endefinitiva disminuiría los costos.

C. MANTENIMIENTO HEMODINÁMICO,Problema: El alto descarte de PD para el trasplante dealgunos órganos se debe a que éstos no cumplen con lasnecesidades de los receptores.Al igual que el punto anterior la falta ele criterios escritos para

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dcsc.unn dOllalltes 'llIC !)I)<!lían 11:11,('1" ,ido utiliv.n l..».

Propuesta: ¡\'Iuí vuelve a cobrar fUlldatllclll:d il1ll'"rtallci:tel consenso, a lo (ILle se le debe agregar las dcfinici. llles dederer miuaciones de laboratorios y que tipo de eSludioscomplemenrarios se necesitan para cad:t caso.

D. DIAGNÓSTICO DE MUERTE.SÓLO PARATRASPLANTE?

Problema: l..a muerte bajo criterius neLlrológicos seencuentra poco incorporada en la com unid:«! l1l<:dica y casiexclusivamente relacionada al trasplante.Es contradictorio tener que explicar que ante un hecho deexclusiva responsabilidad médica son los propios médicoslos que no la aceptan, pero la realidad nos muestra que son losmédicos t.lue dudan o desconocen este diagnóstico, por lotanto nos es muy difícil trasmitirlo.La fuerte relación de este diagn(¡stico con el trasplante datade la primera Ley de Trasplante (2), que ligaba estediagnóstico exclusivamente a los fines del trasplante por loquc, ante un caso de negativa f<tmiliar, era imposibledesconectar el respirador. En la ley vigente la muerte no estasupeditada al trasplante.Los problemas de mantener respirado a un muerto se venclaramente expuestos en el siguiente relato, que por ciertosucedió hace algunos años."En una terapia se le diagnostica la muerte bajo criteriosneurológicos a un hombre un día domingo a la madrugada, lafamilia decide no donar y la LJTI no desconecta el respirador.El día lunes el 'paciente' seguía conectado al respiradorartificial y la familia solicitó un certificado que probara quedicho paciente se encontraba 'internado' en la lJTI a los finesde cumplir con un trámite jubil.uorio."1 lechos como éste se pueden suscitar y pur supuesto no sepuede extender una constancia de internación de un muerto.

Propuesta: Crear conciencia a través de la docencia entre lacomunidad médica que la muerte bajo criterios neurológicoses un hecho médico.

E. ENTREVISTA FAMILIAR. EVALUACIÓNProblema: Esta práctica se realiza desde hace 25 at10S sinprotocolo unificado y sin evaluación de resultados.Una de las características de la entrevista es que los resultad()sdependen de la familia, comu tambicn de corno, cuándo ydónde se realice la solicitud de donación.El abordaje a una familia debe tener en cuenta el lenguajetextual y corporal, y la evaluación sobre la comprensión de lamuerte de su familiar.La información ele la muerte es una tarea indelegable delmedico tratante y no es conveniente que sea realizada por unprofesional ajeno a la institución.No es lo mismo preguntar si dona los órganos antes deinformar la muerte o después, ni realizar la entrevista en unpasillo que en un lugar privado con posibilidad ele satis faccrdemandas simples como pueden ser una silla () un vaso deagua.

Propuesta: Establecer entrevistas sistematizadas y losmecanismos de control de calidad de la práctica con

186

cv.iluación dc resultados.

E CEHTIFlCADO DE DEFUNCIÓNProblema: (:un respecto al terna de ccrrificar la muertedesde el punto ele vista administrativo, la l.cv de Trasplanteunifica la muerte diagnosticada hajo criterios ncurológicoscon la diagnosticada por paro cardíaco, esto quedaevidenciado en el artículo 23 en CUyO texto se define elfaJlecimielllu de una persona teni~ndo en cuenta lossiguientes cruertos:a) Ausencia irreversible de respuesta cerebral, con pérdida

absoluta de la conciencia;b) Ausencia de respiración espontánea.c) Ausencia de reflejos cefálicos y constatación de pupilas

¡Jj:!sno reactivas;d) J nactividad encefálica corroborada por medios técnicos

v/o instrumentales adecuados a las diversas situaciunesclínicas cuya nómina será periódicamente actualizada porel Ministerio de Salud y Acción Social con el asesoramientodel Instiruto Nacional Central Coordinador ele Ablación eImplante ([NClJCAI). (4)

La verificación de los signos referidos en el inciso d) no seránecesaria en caso de paro cardiorrespiratorio total eirreversible.De este último párrafo se desprende claramente que unapersona está muerta si cumple con [os criterios a, b, c y d; aligual tIue si cumple con los criterios a, b y e más parocardiorrespiratorio total e irreversible.Si desde el enunciado de la Ley podemos hacer estaafirmación, no veo la dificultad en que concornitantementecon el Certificado de Muerte realizado bajo CriteriosNeurológicos se pueda firmar el Certificado de Defunciónque es el único documento administrativo que certifica lamuerte de una persona.Además esto sería más coherente con los criterios médicos yleg~les y nos ayudaría ante las t7ersonas (fam}liar;,s) ,quetuvieran duelas con respecto a la muerte encefálica . Creoque a la familia se le presenta un doble discurso; por un ladose les afirma tlue la muerte es una sola y por otro lado se lesfirman dos certificados, cILle en muchos casos tienendiferencias en cuanto a las causas de muerte y a la hora defallecimiento, ya tlue en nuestro país los usos y costumbreshacen que en el Certificado de Defunción figure comodiagnóstico final el paro cardiorrespiratorio no traumático yque la hora de fallecimiento sea la del paro cardíaco(momento ele la ablación), quedando en clara controversiacon la Ley de Trasplantes.

Propuesta: Entablar con el Registro Civil un acuerdo por elcual el INCLJCAI y todas las instituciones ele procuración deórganos del país tengan la posibilidad ele contar con elcertificado de defunción y hacerlo firmar por el médico de laU'I'! () el director de la Institución en donde se encuentre elcadáver, siempre y cuando no tenga intervención policial, yaque en ese caso seda el médico forense el encargado defirmarlo.lnsrrumentar los medios necesarios para informar esto atodas las instituciones del país donde se pueda procurar unórgano.

G. DEVOLUCIÓN DE LA ACTIVIDADALAS INSTITUCIONES DONANTES.

Problema: Se les exige a las instituciones que denuncien lasmuertes, pero al final del operativo éstas se quedan: "con el

!I !

Propuesta: Si plalltc;II110S "lllC debelllos illlorl'"r:lr 1:1actividad de procuracion a la rutina instiruciou.rl no podernosmenos que devolver la informaciún sobre los trasplantes "luCse realizaron con los órgallos procurados en la misma.Las instituciones y profesionales que procuran (,rgallos, SI

hien desde lo tormal no constituyen parte de un pr')gr:una detrasplante, cuando lu visualizarnos desde la lmíctica, son elinicio obligado ele esta actividad por lo que su participaci('Jll sevuelve fundamental.

Creo que la integración de los procuradores con los equiposde trasplante sería indispensable para mejorar la práctica.Esto se debe realizar en forma programada, en un ámbitocientíficu donde se brinde la información antes descripta enel marco adecuado para una discusión médica sobre el tema.

H. DONANTE MARGINAL.LISTAS D E ESPERA ESPECIALES

Prob lerna: Los órganos sub-óptimos siguen unadistribución habitual y ante el rechazo de los mismos sedescartan por ticmpo excesivo.

Propuesta: Debe quedar claro que el hecho que el donantesea marginal no implica que sea un órgano malo () de menorcalidad. Un claro ejemplo es que la sobrevida del pacientetrasplantado renal con éstos órganos es mayor que la depacientes en diálisis, (5)La experiencia en otros países ha demostrado que lautilización de los órganos de estos donantes tiene buenaevolución cuando se realiza sobre un receptor determinado yademás mejora la utilización de órganos que de otra manerase descartarían.(G)Por lo tanto se deben generar listas de equipos que aceptenórganos sub-óptimos con la instrumentación de listas depacientes que podrían ser trasplantados con estos órganos

L SEROLOGÍAS, SEROTECAProblema: No hay uniformidad de criterios con respecto alas técnicas de serolugías en cada laboratorio.No existe una seroteca para poder guardar los sueros de caelaoperativo y especialmente de caela donante efectivo.

Propuesta: Realización de consenso en tipos dedeterminaciones a realizar, forma de realizarlas, y el controlde calidad que se elebe exigi r.Conformación de una sero teca nacional de donantesefectivos. Esta seroteca debería tener un reglamento (luedefina su funcionamiento v contar con un número suficientede muestras para satisfac~~ la demanda de por lo menos lassiguientes circunstancias: Confirmación de resultados,pedidos judiciales, investigación, y muestras que se deberíanabrirse en determinado tiempo, por ejemplo 1U, 2U Y 30 años,esto permitiría un control de calidad de la muestra y probarnuevos test diagnósticos.

J. HISTOCOMPATIBILIDAD. SEROTECAProblema: Existe la necesidad de citar a todos los pacientesen cada operativo de distribución renal, esto trae aparejadouna pérdida de tiempo importante, más si tenemos en cuentaque los pacientes del interior a veces sólo tienen un vuelo parallegar a los centros ele trasplante, y tIlle la pérclida de uno eleuno ellos puede determinar la pérdida de la posibilidad ele

187

revis!:I (le llcfrologh, di:íJisis

trasplante de un paciente.

Propuesta: Creación de Serotecas para determinación delcross match durante el operativo que permitan la mejorutilización del tiempo ya que no sería necesario citar a todoslos pacientes en cada operativo.(7) Se debe normatizar sufuncionamiento a los fines de mantener actualizados a lossueros con los controles de calidad necesarios.

K. DISTRIBUCIÓN. ANÁLISISProblema: Falta un análisis completo de la distribución deórganos en cuanto a equidad y a resultados.

Propuesta: Teniendo en cuenta la consigna "Que cadapaciente que necesite un órgano en todo e! país tenga lamisma posibilidad de trasplantar se", se deben establecer losmecanismos de evaluación de la distribución para podercumplir con la misma. Tales mecanismos serían: Evaluaciónde la distribución renal según l-ILA, y según tipificaciónserológica o molecular, evaluación de la lista de espera encuanto a tiempo en lista (desde inscripción hasta el trasplante)de cada órgano, expectativa de acceder a un trasplante yexpectativa de sobrevida.

L. EDUCACIÓNProblema: No existe un plan de capacitación de docentes dediferentes niveles educativos sobre la temática que permitanla transmisión de manera adecuada garantizando e! mensajedesde la dimensión social de! acto de donar.Paradójicamente tampoco en Medicina y demás Ciencias dela Salud está contemplada la enseñanza de la donación deórganos.

Propuesta: Realizar programas de capacitación docenteinvolucrando a las instituciones para introducir la temáticacomo otra problemática en temas de salud.Con respecto a las carreras relacionadas directamente comoCiencias de la Salud y Derecho y en los relacionadosindirectamente tales como, Ciencias Sociales, Ciencias de laComunicación, Policía, Fuerzas Armadas, etc., se proponeestablecer mecanismos de inclusión de la temática ligada aotros contenidos de la currícula.

GARANTÍAS DEL PROCESO PROCURACIÓN DEORGANOS PARATRASPLANTEDespués del planteo de los problemas y las propuestas desoluciones se propone realizar un análisis sobre los avales quetiene la actividad de procuración de órganos.

Marco Legal:Ley de Trasplantes 24.193Marco Ético:-Documento de Principios Éticos de la O]'vIS 13/3/99-Docurnento Comité de l~tica INCUCAl AMA-Código de É,tica para el Equipo de Salud. Capítulo 29. 2001Marco Científico: Muerte Encefálica-Report of the Meclical C:onsult on the Diagnosis of Deathto the President's Commission for the Study of EthicalProblems in Medicine and Biomedical and BehavioralResearch. Defining death: a report on the medical, legal andethical issues in the determination of death. Washington,

\,()ILlnlul.21 IJ" I .21111'¡

n.e.: Covcrnmcnt I'rinting Office.--Protocolo de Diagnóstico de Muerte Bajo CriteriosNeurológicos. INCUCAl. Ministerio de Salud. Argentina1998Marco Social: Más de 3.'iOO familias donantes y mas unmillón y medio de expresiones de voluntad de donar losórganos para después de la muerte.Marco religioso: Evangeliurn Vitae (juan Pahlo [I.Congreso ICTS Roma, Agosto 20(0)(8) -Marco Sanitario: Más de 60()() pacientes esperando

Teniendo en cuenta que la actividad cuenta con las garantíasantes descriptas, la difusión de esta información a lacomunidad médica puede ser la forma de incorporarladefinitivamente a la práctica sanitaria y sostenerla en eltiempo.Con respecto a los problemas citados las propuestas vertidaspodrían ayudar a mejorar la práctica, en definitiva la ecuaciónes simple: "Existe alguien que falleció y ya no necesita susórganos y existe alguien que se morirá si no se trasplantanesos órganos".

ABSTRACTCadaveric organ transplant is the last link of a long chaininvolving hard and specific work cal! organ procurement.I-Jere I describe the rnost relevant aspects of organprocurement by means of presentation of problem and theproposal for each one of them.The problems of detection, selection and hemodynamicmaintenance of the potential donor as well as marginal donorshould be solved by creating a general consent among allparties involved in the procedure. The intention is to spreadwithin the medical community the concept of braín deathand to establish an evaluation methods for how to offerfamilies organ donation.To spread the medical, sanitary, social, ethical ane! legalguarantees that this activity has may be the way to finallyinclude it in the medical practice.

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188

!eViSI:l,!t- V"!Ii11lcn.2'1 [1" I 211111

Farmacocinética de los hipoglucemiantes oralesen las distintas etapas de la insuficiencia renal crónica

María Florencia Kraft, Alicia Ester Elbert

INTRODUCCIÓN

La diabetes es una de las causas más frecuente deinsuficiencia renal crónica (IRC) en los paíseslatinoamericanos(1), esto se debería básicamente a tresrazones; a la mayor longevidad de la población general, a unamayor incidencia de diabetes tipo 2 y a la mayor inclusión deestos pacientes en los programas de tratamientos sustitutivosrenales, de donde antes eran rechazados.

De! total de pacientes con diabetes desarrollan nefropatia e!20 al 30'%, pero en los pacientes con diabetes tipo 2, unafracción considerablemente menor progresa a IRC. Sinembargo debido a la mayor prevalencia en la poblacióngeneral de este tipo de diabetes, estos pacientes representanmás de la mitad de los diabéticos que ingresan a plansustitutivo renal. (2)

En la actualidad se conoce con certeza que hay dos etapas enla nefropatia diabética que se deben jerarquizar para prevenircomplicaciones, una preclínica y una clínica.En la etapa preclínica es fundamental la realizacióndeterminaciones de laboratorio que puedan pesquisaraumentos entre un 20-50% en el filtrado glomerular (FG) ymicroalbuminuria (definida por 20 a 200microgramos/ minuto ó 30 a 300 miligramos/24 horas).La fase clínica, está definida por una normalización o caídadel FG y la presencia de macroalbuminuria (mayor a 200microgramos/minuto o mayor a 300 miligramos/24 horas).Esta etapa suele ocurrir en el 40'1.1 de los pacientes condiabetes tipo 1 yen un 20°;', de los pacientes con diabetes tipo2 en un período de 15 a 20 años. La IRC terminal se instala enun período muy variable, con una media de 7 a 10 añosdespués de la aparición de la proteinuria clínica. Estaproteinuria puede alcanzar rango nefrótico (más de 3,5 g/24horas) y permanecer en estos valores hasta fases avanzadasde la u«; (3)Los pilares de tratamiento en la diabetes tipo 2 son el planalimentario, el ejercicio, los hipoglucemiantes orales y lainsulina, cuyo estudio más allá de los objetivos metabólicos aalcanzar debe extenderse a considerar las modificaciones enla prescripción en las distintas etapas de la insuficiencia renal.Revisaremos algunos conceptos de farmacología clínicanecesarios para la mejor comprensión del tema,posteriormente veremos las características farmacocinéticasde los hipoglucemiantes orales de mayor uso en la clínicadiaria, intentando dar un panorama práctico sobre el uso decada uno.Utilizaremos una forma de descripción para su estudio

Hernodiálisis San Martín SRL. San Martín, Mendoza, Argentina

dividiendo a los pacientes según: a) el FG; b) el tratamientosustitutivo; a su vez divididos en 1) pacientes en hernodiálisis,11)pacientes en diálisis peritoneal y UI) paciente trasplantadorenal.

Se debe destacar ([ue recientemente las normas K/DOQI, hanormatizado Jos distintos grados de IRC según el Fe; estaclasificación que ha sido aceptada en el año 2002, no coincidecon los trabajos que analizaremos, en los cuales la divisiónpor FG es variable. (4)

Los pacientes con complicaciones avanzadas de la diabeteshan sido excluidos de las normas de los objetivos glucémicos(5), por lo que no existen pautas claras de indicación demedicación, ni algoritmos de tratamiento, ni objetivos decontrol metabólico, por lo que evaluaremos algunasalternativas.

La revisión de las características farmacocinéticas de lasdrogas utilizadas para disminuir la glucemia en las distintasetapas de la IRC plantea múltiples interrogantes, seríaprovechoso tratar de responder las siguientes preguntas:¿Es necesario el tratamiento optimizado del controlglucémico en los pacientes con nefropatia?¿Se obtienen mejorías con su implementación?¿La mejoría depende del estadio en el que se realice laoptimización?¿Cuál de las herramientas de tratamiento serian las másadecuadas para lograr los objetivos metabólicos?¿Todo paciente que ingresa a diálisis debería estar coninsulina?

BASES FARMACOLOGICAS

La relación entre la dosis de un fármaco administrada a unpaciente y su utilidad para el tratamiento de la enfermedadque padece se describe en dos áreas básicas de lafarmacología: la farmacocinética que se ocupa del estudio elela absorción, distribución, biotransformación y excreción delos fármacos; y la farmacodinamia que estudia los efectosbioquímicos, fisiológicos y mecanismos de acción de lasdrogas.Operativamente, "lo que el organismo le hace al fármaco"sería la farmacocinética y "lo que el fármaco le hace alorganismo" sería la farmacodinamia. (6)

Los pasos farmacocinéticos determinan variables de granim portancia clínica como son:• Tiempo máximo (T max): es el tiempo que tarda una

droga en alcanzar la concentración pico luego de

189

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• adl1linistr:,da.• {~{)lICCnlraci{)n m.ixin¡» «- > 111(1X): e; 1;: concf:lltracic')n

m.ixin:a alcan/:acla lueg() de :¡dministratla um¡ dn¡(r;!(piC<l).' ,~

• :\rca haio la curva (ABe): describe la concentración de unLírmaco en la circulación sistémica como una funcior: deltiempo.

• Vida media (V '/2): la vida media es el tiempo necesariopara cllle la concentración plasmática () la cantidad de unadroga presente en el organismo se redu/:C1 en un 50'!'í:. (!í)

1'.:1 tema que nos ocupa se relaciona a las C:lracterísrica~:farmacocinéticas de los hipoglucemiantes orales.

FARMACOCINÉTICA APLICADA A !RC

La función renal normal es importante para que se lleven acabo todos los pasos farrnacocinéticos de una droga, tanto laabsorción, como la distribución, la metabolización yprincipalmente la excreción. La enfermedad renal afecta enmayor medida el flujo sanguíneo glomerular yconsecuentemente la filtración; la secreción V reabsorcióntubular, alterando así no sólo los mecanismos fisiológicosrenales sino también el clcarence de muchas drogas. Estolleva a la necesidad de consideraciones particulares en laposología para pacientes con IRC como son lasmodificaciones en los regímenes de dosis, (modificación de ladosis o del intervalo) () directamente la contraindicación deluso de una droga, para optimizar los resultados terapéuticosy minimizar el riesgo de toxicidad. (7)

PaJOJ [armncoanéticos. Sil.\' (!l7I1ápa/eJ alteraciones en el pacientediabético con mc

AbJoreiól1Existen factores que provocan alteración en el vaciamientogástrico, y consecuentemente de la absorción de drogas, entreellos se encuentran aquellos relacionados a la IRC y elsíndrome urémico (como altos niveles de urea, serositis,edema de la pared intestinal, fármacos que retardan elvaciamiento gástrico, como los utilizados para el tratamientode la gastritis urémica, etc.) (7), y aquellos relacionados a ladiabetes; por un lado las cifras de glucemia, ya que lahiperglucemia retarda el vaciamiento gástrico y lahipoglucemia lo acelera (8); y por otro lado la neuropatíaautonómica clue retarda severamente el vaciamiento gástrico.La gastroparesia, puede ser representación de neuropatíaautonómica, y se trata de un trastorno no obstructivo conalteración de la actividad propulsiva del estómago. (9)En estos pacientes por la absorción errática de loshipoglucemiantes puede traer como consecuenciahipoglucemias de difícil explicación. Por lo clue es importanteconsiderar los trastornos del vaciamiento gástrico en relacióna estas circunstancias clínicas y su potencial tratamiento, yasea dietético; con el fraccionamiento de las comidas, (mayornúmero de comidas y menor cantidad) evitando consumiruna alta cantidad de alimentos c]ue retrasen el vaciadogástrico como grasas o proteínas, o alimentos con altocontenido de fibra soluble; y/ () tratamiento farmacológico

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cntn. los '1LIl' se cilal! P\'()LjUillé'lic()s, C()Il\() Illi)si!J1l'idc,cIsapl'idc, el, )!l1pcridollil, rndocl"pr;¡Illl< LIV ni ti ¡llliUll:l. (~)

!)ir'¡rilmúrJ/I

I,llego de administrar un ¡{¡rmaco se dispersa por elorganislllu a un ritmo particular, los ;¡gentes (Iue se liganávidamente a proteínas plasmáticas, suelen tener volúmenesde distribución pequeños, y a la inversa, los que tienengrandes volúmenes de distribución tienen haia unión aproteínas. (6)

1 .a disminución de la unión proteica de elrogas ácidas que seobserva en [1{ puede deberse a varios factores:Hipualbumincmin. asociada a uremia () a síndromencfrótico, resultando en un número menor de moléculas parala unión con la droga. /\ la acumulación de sustanciasendógenas (como lo, ácidos grasos) que compiten condrogas ácidas para su transporte, a la alteración de laestructura terciaria y cuaternaria de la albúmina: laconfiguración terciaria y cuaternaria (le:: las proteínas puedeverse afectada por la uremia, particularmente la albúminaalteraría los sitios de unión a drogas ácidas y provocadisminución de la afinidad ele las proteínas plasmáticas pordichas drogas, con una unión deficitaria. Esto se puedeobservar aún con niveles de albúmina normales. (7)

Tanto las alteraciones cuantitativas (hipoalbuminernia) comocualitativa (desplazamiento para transporte de compuestosendógenos aumentados y/o alteración de la afinidad)provocan aumento de la cantidad de droga libre, por lo tanto,capaz de ejercer su acción, Si bien es necesario aclarar, que laverdadera implicancia clínica no está del todo dilucidada y sedeberían realizar más estudios, esto debe ser tenido en cuentaal prescribir drogas liposolublcs de alta unión a albúmina ybajo volumen de distribución (como la mayoría de loshipoglucemiantes orales),

Biotrall{forl11aciónLa IRC altera el metabolismo hepático de las drogas,reduciendo la actividad de los sistemas enzirnáticos,disminuyendo la formación de metabolitos, comoconsecuencia persiste mayor cantidad de fármaco activo en lacirculación.

Si bien los fenómenos de oxidación y glucuronidación sonnormales, se lentifican las reacciones de reducción y dehidrólisis. (ó)

Ee'\'creciál1Los medicamentos se eliminan del organismo, ya seainalterados o como mctabolitos. Los órganos de excrecióneliminan con mayor eficiencia compuestos hidro solubles(polares) que sustancias de gran liposolubilidad (apolares).Los fármacos liposolubles necesitan ser transformados ametabolitos para ser eliminados.Los riñones son los órganos más importantes para laeliminación de fármacos y sus metabolitos (6), la excreciónpuede llevarse a cabo por dos principales mecanismos,filtración glomerular o secreción tubular, pasiva o activa. Elproceso de reabsorción tubular también contribuye a laexcreción renal neta de la droga en cuestión. (7)La acumulación del fármaco intacto o de metabolitos activospor falla renal puede explicar la alta incidencia de reacciones

190

adversas en 1,IS pacicIlte~; C< 1I1IIH:.

lns hipogluccrniantcs orales tienen como ,:recto adversomás temido, y prácticamente el único de Importancia clínica,la hipoglucemia severa y prolongada.Por las alteraciones en la ahsorción, distribución,metabolismo, y principalmente en la excreción 'Iue se puedendar en el paciente con diabetes y enfermedad renal, se deduceque debernos tener criterio en la elección de estas drogas,procurando usar aquellas con característicasfarmacocinéticas más convenientes para estos pacientescomo aquellas drogas de menor vida media y menor cantidadde metabolitos activos.

Diálisis: Modificaciones de parámetros farmacocincricos

r .a remoción de drogas depende de un número ele factores(Iue se relacionan por un lacio con la droga y por otro con eltipo de diálisis.(7) Entre las características (Iue favorecen laremoción de drogas por hcmodiálisis debemos evaluar:-El peso molecular: en general las drogas de menos de 500Dalton son removidas eficientemente por la diálisis, las quetienen entre 500 y 2000 D son removidas inadecuadamente ylas drogas de mayor peso molecular se consideran norernoviblcs;-La solubilidad de la molécula: las drogas más hiclrosolublesson más removidas por dializadores, mientras que lasliposolubles tienen dificultad para ser removidas;-El volumen de distribución: las drogas hidrosolubles tienengran volumen de distribución y poca unión a proteínasplasmáticas, por lo que están poco concentradas en el plasma,donde tiene lugar la hcrnodiálisis, trayendo comoconsecuencia una menor remoción.-Por otro lado debemos considerar las características deldializador. Los actualmente son en general membranas dealto flujo, de material más permeable que remuevenmoléculas más grandes. Con respecto al área de superficie, undializador del mismo tipo, pero con un área mayor, puederemover mayor cantidad de droga y a su vez e! incremento delíndice del flujo sanguíneo podría presentar una gran cantidadde droga para ser removida por la membrana del dializador.También el flujo del dializador tiene influencia ya que elincremento de! índice de flujo del dializador podría depurarmoléculas de droga y llevarla a una concentración rnínima.(7)La mayoría de estas variables son aplicables también a ladiálisis peritoncal ambulatoria continua.

SULFONILUREAS

Las sulfonilureas siguen siendo las drogas más extensamenteprcscriptas y de menor costo en el tratamiento de la diabetestipo 2 (Tabla 1) muchos compuestos están disponiblesen la Argentina. Los compuestos pueden ser divididosen los de primera y segunda generación, trataremos sóloestos últimos y la clorpropamida como miembro de losde primera generación.En la tabla 2 se m uestran los lilflj',OJ de do.riJy las dOJÚ sl(geridaJ

para la /míctica c!íJli[(J: dosis I/sl/aleJ, ql/e es la dosis media. Debemosaclarar que ,generalmente el máximo efécto hli)~gll/ceJJ/itlllte se fr{fl,m COIl

esta dosis media, por ejem/)Io, 1() !I1j', de /;libenc!a1tlida o 4 tlJj', de

\!111111·1' ) 1 !I!

<jil/" si IlO se Jogra el efecto bipogluccndanlccon las dosis medias, es poco probable que lusincrementos de dosis puedan tener UD efectoclínicamente significativo sobre los niveles deglucemia. (10)Como veremos a COJHlnUaci'·IJ] los aspectosfarmacoclin;unicos de estas c1rog:ls scrinn selllcjallles(cxcepr« potencia y eficaCia), mientras '-llle se encllcntranfrancas diferencias farlllacucínéticas (Tabla 3) que van afl~gir la eventual prescripción de las distintassulfonilureas en pacientes con distinto grado de fallarenal.

De los pasos farmacocinéticas experimentados por lassulfonilureas, la excreción renal, es uno de los másimportantes a tener en cuenta en I(ISpacientes con I!{(:.

ImMi. Sulfonilureas según su generación

Primera Generación Segunda Generación

-Carbuümda -Glibenclamida*

-Tolbutamida-Gíiclazida *

-Clorpropamida*-Glipizida*

-Iolazamida -Glimepirida*

-Acetohexarnida -Gliquidone-Glibornuride

"Disponibles en la Argentina

ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS DE LASSULFONILUREAS DE PRIMERA GENERACIÓN

CI01"jJrop{I!JÚda

La [armacociuética en el paciente sin ja/la !"e1J{/1presenta huenaabsorción y tiene la vida media más prolongada de todas lassulfonilureas. Esto conduce a la acumulación y a que tengamuy pocas fluctuaciones diarias e intcrindividuales de suconcentración en sangre. El momento de la toma, antes odespués de las comidas es irrelevante.Son escasos los datos sobre la bíodisponibilidad, la unión aproteínas es menos pronunciadas élue con otras SU por serhidro fílica. (11)Tiene tres rnctaboliros, p-clorobcnccno sulfunilurea (CBSU),2-hiclro clorpropamicla (2UII-ePA) y :)-hiclroxic1orpropamida (::lOll-CPA) (12), éstos podrían tener ciertaacción hipogluccmiante.Estos metabolitos en pacientes con función renal normal sunrápidamente excretaclos, más velozmente que la drogaintacta. (11)La vicia media de eliminación es entre 25-00 hutas con unamedia de 33 horas. M ás del 50'1<,de la dosis es encontrada enorina a las 2,1horas, ya sea la droga intacta () los mctabolitos.El seguimiento de una dosis simple en sujetos sanos hall(j enorina, el 18% de clorproparnida intacta, 21 % de CBSU, 25%de 2 OH-ePA, y 25% :)-Ufl-ePA. (12)Con respecto a la/árlJ1rlcoúlllt[m en el paaente {(!!l/id/a raml; unporcentaje significativo de droga es excretado sin cambios )"los metabolítos con alguna actividad hipoglucerniantc puedeaumentar su acumulación y conducir al aumento de lafrecuencia de hipoglucemias.

191

En un reporte de 56 pacientes con hipoglucemia grave porclorpropamicla, 27 de ellos tenían insuficiencia renal. (12)

Al estudiar vida media de la c1orpropamida en pacientes sinfalla renal y compararlos con los que la tenían, se obtuvo unavida media para los primeros en promedio de 3.'i,6 horas y laenfermedad glomerular (FG 43 ml/min ) prolongó la vidamedia a43,s horas

Parece haber una correlación entre el mayor grado de fallarenal con un mayor índice de hipoglucemias por acumulacióntanto de la droga en sí misma como de sus metabolitos.

Como la clorpropamida es una droga que sigue siendoprescripta es importante conocer el peligro de acumulaciónen estos pacientes. (12)Es la única SU que se puede aumentar su eliminación pordiuresis forzada y alcalinización de la orina.(ll) Podría ser deutilidad en los pacientes con hipoglucemias severas por estadroga; administrar bicarbonato sódico endovenoso,logrando así la alcalinización de la orina, apresurando laeliminación.(6)

Se contraindica SI/l/SO en la cl/alql/ier etapa de la ({¡lla renaL

ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS DE LASSULFONILUREAS DE SEGUNDA GENERACIÓN

En general, las SU de segunda generación son actualmentepreferidas a las de primera generación. (13)Trataremos las características farrnacocinéticas de aquellasde mayor uso en Argentina ellas son: glibenclamida,gliclazida, glipizida y glimepirida, ya que la glibornuride y laquididone no están disponibles en el mercado en nuestropaís.

ClibenclalJlidaEs la SU más usada en todo el mundo, llamada gliburide enEstados Unidos.Es la primera SU de segunda generación que fue introducidapara el uso clínico y es una de las más potentes. (11)Con respecto a características farmacocinéticas en el pacientesin falla renal, presenta una absorción menor para la formano micronizada usada en el continente americano, asiático yOceanía, y es mucho más alta para la fórmula rnicronizadautilizada en países europeos, por lo que la dosis usada en laforma rnicronizada es de 2,5 mg, mientras la no micronizadaesde Srng,.,--------------------------------,

Dosis usualesmgDroga

-Clorpropamida-Glibenclamida-Gliclazida-Glipizida-Glimepirida

250 - 3752,5 - 1580 - 16010 - 201 - 4

250 - 10002,5 - 2030 - 3205 - 401 - 8

(11) La disponible en nuestro país es esta última. Hayestudios que demuestran que los alimentos tienen escasoefecto en el perfil farmacocinético ele la glibenclamidaoral. (14)

Sin embargo, otros autores sugieren llue la toma c()n lascomidas puede retrasar su absorción, y que es mejorprescribirla prc-comidn para aumentar su eficacia,sosteniendo que una dosis de 2,5 mg predcsavuno, es másefectiva l¡Ue 7,5 con el desayuno, Su volumen dedistribución es bajo y su unión a proteínas alta,especialmente a la albúmina.j l ó)

El metabolismo hepático consiste en la formación ele tresmetabolitos principales; 4-hidroxiglibenclamida, CM 1) .)-bielroxiglibenclamida (M2) y un tercer compuesto no biencaracterizado. M 1 Y !V12poseen actividad hipoglucemiante(ver luego).(15)Sobre la vida media de la glibenclamida la evidenciadisponible es diversa y en algunos casos dispar.Cabe aclarar que los estudios farmacocinéticos de una droga,podrían ser divididos en los que se realizan con dosis única l'los que utilizan dosis múltiples.Para sujetos sin falla renal los trabajos con dosis única reportanuna vida media de eliminación de 2 a S horas, (16) mientrasque otros refieren una vida media de 10 horas (14). Otrostrabajos utilizando dosis múltiples de glibenclamidademuestran que una vida media es de 3,3 horas. (17)

Otro estudio en donde se evaluó a pacientes diabéticos tipo 2después de la cesación del tratamiento prolongado conglibenclamida por falla secundaria, una situación clínicaprácticamente ideal, ya que los pacientes tomaban lamedicación desde hacía años resultando en un verdaderoestudio a dosis múltiples demostró que la eliminación de estadroga en diabéticos es más lenta que la previamentereportada. Esta droga declinaría su concentración en tresfases, una temprana, (menos de 10 horas), una intermedia(10-18 horas) y una tardía (18-48 horas) que tendría que vercon la liberación de la droga desde los compartimentosprofundos. (18)Es decir que la eliminación completa de la droga delorganismo tendría tres pasos secuenciales, la última fase seríapor la liberación del compartimiento profundo de la droga elcual se sugiere que corresponde a la célula beta, que es capazde almacenar glibenclamida en su interior.Varios parámetros farrnacocinéticos de la glibenclamida sealarga con el uso crónico, tanto que el cálculo de la vidamedia puede variar, siendo tres veces mayor entre la primeray la sexta semana. En un estudio se incluyó 20 pacientesdiabéticos tipo 2, en quienes se realizó medición deparámetros farmacocinéticos a la semana 0, (Í y 12,hallándose una prolongación significativa en la vida media deeliminación y un incremento en el volumen de distribucióncon la dosificación crónica (vida media: semana O: una mediaele 4 horas; semana 6: una media ele 13,7; semana 12: unamedia 12,1 horas). Estos resultados sugieren fuertemente laposibilidad de acumulación de la droga con el uso crónico,(19)Sela clasifica actualmente como una SU ele vida media larga.(11)Su excreción es aproximadamente de un SO'Y., de una dosisen las heces y el otro 50'% por orina como 4-011glibenclamida (Ml)en un 36%) del total, 3-0H glibenclamida,(M2) en un 9%, otros metabolitos 2'% y un 3% de droga sinmetabolizar. (12)Estos metabolitos al ser más polares tienen escasa unión a la

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albúmina por lo t;¡nlo están más disponibles para ejercer suacción hipoglucemiante. M 1 Y M2 se encuentran en unaproporción de 3:1 a 6: l. (15) En antiguo;; trabajos había sidopublicado tlue dichos metabolitos eran inactivos (12). Unestudio reciente examinó la hipoglucemia producida por MIy M2. Ambos mctabolitos tuvieron considerable efectohipoglucemiante por provocar liberación de insulina. Ivl1tiene aproximadamente un 75'Y.¡ de la actividad de laglibenclamida y M2 un 50%. (15)

En el paciente con falla renal, la mayoría de los estudios secentran en la alteración de! principal paso farmacocinéticoafectado, la excreción.Se evaluaron 13 pacientes con grados variables de falla renalmedido por clearence de creatinina (Cl Cr). Se los clasificócomo función renal normal Cl Cr >80 ml/min; moderadafalla renal entre 30 y 80 ml/ min; y severa con CI Cr <30ml/min. La eliminación de la glibenclamida y de susmetabolitos no fue dependiente de la función renal enpacientes con falla renal leve o moderada pero cuando seevalúa un paciente con falla renal severa tuvo unadisminución de la eliminación de droga intacta como de M1 yM2. (16)Ot'ro estudio realizado en 11 pacientes con falla renal(clearence de ioxol entre 7-42 ml/ min) comparados con 11pacientes sin falla renal (75-140 ml/ min) evidenció (lue hayfrancas diferencias en la farrnacocinética de la glibenclamiday de sus mctabolitos entre ambos grupos.La glibenclamida tuvo mayor depuración (clearence deglibenclamida) en IRC y menor C rnax. Lo opuesto fueencontrado para los metabolitos, es decir mayores nivelespico (e max) fueron encontrados en IRC y mucha menorcantidad de MI y M2 fueron excretados por orina.Esta diferencia en e max podría indicar una mayor fracciónlibre de glibenclamida en IRC lo que podría aumentar elclcarence de la glibenclamida, ya que su falta de uniónproteica la hace más disponible al filtrado glomerular. Dehecho los niveles de albúmina s ér ica fueronsignificativamente menores en estos pacientes. Además hasido demostrado que la fracción libre de glibenclamidadisminuye en función de la concentración ele albúmina.En los pacientes con muy severa falla renal la excreción dernetabolitos estuvo muy disminuida siendo sólo del 2%.Hubo una tendencia a mayores niveles de metabolitos en mepero ni glibenclamida, ni Ml ni M2 mostraron un aumentoproporcional a la disminución la excreción renal, indicandoque podría haber una vía no renal de eliminación, siendo lamás probable la vía biliar. Además se presume que podríahaber una recirculación entero-hepática sin eliminación de laglibenclamida del organismo.En resumen muy pequeñas cantidades de Ml yM2 fueronexcretados en orina en el grupo de IRe y tuvieron unaumento de los niveles séricos de dichos metabolitos pero noproporcional a lo que disminuyó su excreción renal, mientrasque la glibenclamida aumentó su depuración tal vez pormayor fracción de droga libre disponible para la excreciónrenal por no estar unida a la albúmina. (20)Otro reporte publica que en 7 pacientes con IRC se encontróuna disminución de la excreción urinaria de metabolitoscomparados con sujetos con función renal normal.Para los pacientes sin insuficiencia renal la excreción de

mcralioliros en orina Cue 24% a las 2'1 horas, en paciente:; conFe 32 ml /rnin fue del 18% y para pacientes con un H; de 7mi/ min se bailó una excreción del 2,3%.(21 )Se debe considerar gue [VII l'M2 tienen efectohipogluccmiantc y debido a su polaridad necesitan de unafunción renal indemne para ser excretados y en pacientes coninsuficiencia renal la excreción cae de manera directamenteproporcional al FG (l 'J), por lo tanto existe fiesgu mayor dehipoglucemia.

Diálísis-Hernodiálisis

El clearence de muchas drogas se altera por la hernodiálisishecho que debe jerarquizatsc el los pacientes con diabetes,por aumento del riesgo a la hipoglucemia o por disminuciónde la eficacia de las drogas con aumento de su toxicidad enalgunas circunstancias.Un trabajo comparó la farmacocinética de la glibenclamid<len sujetos con diabetes con función renal normal y sujetosdiabéticos con falla renal severa en tratamiento conhcrnodiálisis, utilizando dosis múltiples de dichohipoglucemiante. No encontró diferencias farmacocinéticasentre Jos grupos, la eliminación en los sujetos en diálisis noestuvo prolongada en comparación con los pacientes confunción renal normal. La vida media para los hemodializadosfue de 5 horas comparado con 3,3 de los que tenía funciónrenal normal. (17)Este trabajo demuestra que la insuficiencia renal no afecta lafarmacocinética de la glibenclamida oral en dosis estándar alcomparar diabéticos sin falla renal y aquellos en hernodiálisis.Esta conclusión sólo evalúa aspectos farmacológicos de ladroga, por lo tanto no avala su uso clínico en los pacientes enplan sustitutivo renal. La glibenclamida no debería usarse enesta situación.

CONCLUSIONESSi tenemos en cuenta que el uso crónico prolonga la vidamedia de la glibenclamida, que los metabolitos poseen unaimportante acción hipoglucemiante (hasta de un 70% paraMI) Yque la excreción renal es ele un 50'%, deberíamos tenergran precaución en su prescripción, sobretodo en aquellospacientes predispuestos a hipoglucemias severas yprolongadas (como los pacientes añosos).En los individuos con IRC respecto de los sanos, el haUazgollamativo del aumento de la depuración de glibendamida,puede explicarse por la frecuente hipoalbuminemia la cluedeja a la glibendamida libre en mayor proporción para el fG,aumentando así el c1earence de la droga.En pacientes con [Re, el principal halJazgo ele todos lostrabajos es la disminución ele la excreción renal demetabolitos proporcional al FG (12,16,1 'J).En los pacientes con severa caída del FG es dondeverdaderamente se comprobó la disminución de la excreciónde MI y M2, entonces una pregunta que deberíamoscontestar es: ¿a los pacientes que tienen entre 30-50 ml/minse autorizaría el uso?Si consideramos (¡L1ela vida media de la glibenclamida no esmuy diferente a la de la clorpropamida, con el uso crónico, y si

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"lI1ll11l110'; l)(lSl'L' 1lIl,t:!L"iil\J:; lm'IS aetiv()s, dcl,erí,ullu,c()ntraindicar su U:;Oen lo:,;paClcnres con un ¡;e; IIlcn()[ a :íOIllI/min, prcíll'ictldo otTas Sl J de vida l1ledia m;ts corta y sinlllt'taholilos activos COI1l(l veremos ITllísadelante. Por lo tantola glihenclarnida no debería usarse en los pacientes confalla renal con FG menor a 50 ml/ mino

GlipiziuaLa nbsoraán es rlípida y completa. ¡,,s más r ápidamcnrc;¡!Jsorbida cuando se toma antes ele las comidas (Iue con ellas.De esta manera se asocia con una mejor liberación de insulinapostprandial. (11)

El riernpo en que se logra una máxima concentración es entrelos L)()y 120 minutos. (22)

El1'ollllJle/l de di.rtri!JtlcirJII es bajo y la unión a albúmina es alta,como el de casi todas las sulfonilureas.Tiene una uida media de eliminación de ] -5 horas. Es la SUdisponible de acción más rápida y corta. (11) Tiene una1l1c!a!Jo/izaciótl hepática completa, es transformada 4-hidroxiglipizida, 3-bidroxiglipizida y la N-Ciclihexilurea (N-Bi\.AB-C). (22)

Aunque la glipizicla es rápidamente eliminada luego deadministrar una dosis matinal de 7,5 mg mantiene unaconcentración sérica aceptable por 12 horas. Esto explicaríaporque la glipizida a pesar de su vida media corta pue:le serefectiva cuando se la da en una solo toma diaria, SI bienpueden darse hasta tres veces al día (11). El 10'1.,aproximadamente es excretado por heces yel L)()(Y<,restantepor orina.El (¡O% de una dosis oral es encontrada en orina como 4-hidroxi-zlipizida, 15% como 3-hiclroxi-glipizida, 2% comoN-Ciclohexilurea (N-13AAB-C) y menos de un 5% se excretasin cambios, el resto en heces, (12)Los metabolitos hidroxilados, 4-hidroxiglipizida y 3-hidroxiglipizida son inactivos. El N-Ciclihexilurea (N-Bi\.i\.B-C), tendría un 5% de acción hipoglucemiante. (22)

De los pocos estudios disponibles en j'(jClimtc.r am(a//a renal seincluyó un paciente con FG de 3() ml/min. y otro con lOml/min.La vida media encontrada fue de 4 horas promedio. Presentóun alto nivel de unión a proteínas con alta detección deradioactividad plasm át ica lo (lue indica una altaconcentración en plasma de la droga y la casi completaausencia de glipizida intacta en orina, características queresponden a la gran liposolubiLidad de la droga .. Losmctabolitos al ser polares e hidrofílicos no son reabsorbidospor el túbulo renal y pasan a la orina. Prácticamente e19R% dela radioactividad hallada en orina son metabolitos, mientrasque sólo e12% es droga intacta. (22)La falla renal no parece influir demasiado en la acumulaciónde glipizicb pero si de sus metabolitos, los cuales se acumulanen sangre; los rnctabolitos hidroxilados de la ghplzlda CIllerepresenta la mayor radioactividad encol1t:ada en orina, per~)éstos corno vimos antes no posee efecto hlp' 'glllcemlantL:. 1,,1porcentaje de radioactividad hallada de N-BA13-C con unapotencia hipoglucemian te menor al 5(1\" es del1 %.Por lo lanto se demostró que la excreción de glipizida esindependiente de la función renal, mientras que losmetabolitos se acumulan con prolongación de su vida media.Comparativamente la vida media en sujetos sin l Rt.. fue de

l]l'j \ -, 1 i L

\,7 mienlras con (,lllll1l'acicllll' ("("l 1,'(, de .ll) 11l1/ll1iíllue de(, ¡)(jr~l.'ydc«()11 un H; de IlIml/ nun ruede 121,ol'l¡s. C:~:)1,',n conclusión, h gliplzid:t c(,¡np,tfll' ciertas carlll:lcrísticlscon j;¡ glibcnclalllicla, entre ellas la lij)()solubilid:td, csto hace(lue la droga intacta no sca r:tcilmel1lc e:-:crctada por vía renaly por lo tanto dcba transformarse en mctnboliros, es decir,cumpuestos con mayor pobridad par:1 ser elimim¡c!os, Perodichos lllclabolitos, COITlO vimos anteriormente, tienendepcndencia de una funcion renal intacta para mantener suhabiíu:lI perfil farmncocinórico, cuando el paciente tiene fa11"renal, los mctabolitos se acumulan en relación lineal con eldeterioro elel Fe. Pero si bien todas estas características soncompartidas por b glipizicla y la glibenclamida, la grandiferencia entre ambas es cllIe la primera no poseemetabolitos activos, mientras que la segunda poseemetabolitos con gran potencia hipogluccmianre. Estacaracterística farmacocinética apoya el hecho cllIe haya ciertatendencia a prescribir glipizicle en pacientes con falla renal.Si bicn existen diferencias con la glibenclamiela, se sugiere noutilizarla en la falla renal con UG menor a 30 ml/min.

GliclazidaEs rápidamente absorbida y tiene buena biodisponibilidad.Sería más efectiva antes de las comidas que con ellas. Existeuna formulación de acción prolongada que tiene una matrizhidrofílica, con una liberación continua de la droga durante24 horas (23)

Tiene una extensa unión a proteínas y un bajo volumen dedistribución, para las dos formulaciones la convencional yde liberación prolongada, siendo del L)5'% para estaúltima. (11)La vida media ele eliminación es corta pero variable, entre (¡ a15 horas. (11)Es completamente mctaboliz ada a por lo menos sietemctabolitos los cuales son inactivos. El merabolito ácido-carboxílico es el más abundante totalizando un 20%, seguidodel hidroxi-rnetil con un 16% v otros metabolirosrepresentan un 3-5% del total de la d()~is. (12) Menos del 1%de la glicJazida es excretada sin cambios en la orina. (23)J .a mayor parte es excretada como metabolitos a través delriñón, una pequeña fracción es excretada por bilis.

En los pacientes con falla renal la gliclazida tendió a sereliminada más lentamente en los pacientes con falla renal,con una vida media para los diabético 1Re (clearence decrcntinina promedio ele 44 rnl/min) tuvieron una vida mediade 14,7 horas; los pacientes no diabéticos con 1Re (clearencede crea tinina promedio 13 ml/ min)con una vida media de22/1; Y los individuos sanos con una vida media de 12,7 horas.Sin embngo vale aclarar que este estudio tuvo muchasvariaciones inrcrindividualcs y las diferencias no fueronestadísticamente significativas. (24)I~n conclusión; si bien sus siete mctabolitos son inactivos, lagliclazicla se acumula pruporcionalmcnte a la caída dclclearencc, por lo que se sugiere no utilizarla en la falla renalcon FC; menor a 'il) rnl/ min.

GlimepiridaSu absorción es oprima, su volumen de distribución esbajo, tiene una alta unión a proteínas plasmáticas cercana al9L)%.

194

Tiene UII('Icvadllllletabolismo hCp:'llic(), l !)fi F()rIIr:\ci¡'l1I(leIllclill)olltos, un dcrivildD di' J:¡ hidr():dal.¡(·l11, MI \' unc1cri":lIlr)de la carh()xihcil')n 1\12.

1,:\ eliminación de glimepinda es b:isicatncntc a través deestos tnctal)()IiI<)S(Iue son excretad,)s por vía renal.

Se realizl') Ull cs turl io para valorar p a r.i mcuo ,farm:lcI)cilll·ticos de la glimepirida ('11 pacientes con fallarenal. Se los dividil') según su FC >'jO ml/min, entre 2()·'jUmly min, y en de 20 ml/min. I,os pacientes fueronestudiados con una única dosis v con múltiples dosis, Paraestudiar las dosis múltiples se indid) glimepirida durante :\meses, en un rango de dosis (Iue fue desde 1 a 8 mg,comenzando con dosis bajas y escalando paulatinamentesegún los valores del estricto automonitorco, donde seaumentó la dosis según las glucemias en ayunas.La vida media de la glimepirida no experimentó cambios en elpaciente con falla renal mientras que la eliminación de susmetabolitos si estuvo alterada por la falla ten al, esto se reflejóen una tendencia a la prolongación de la vida media y unaumento de la Cmax a medida que disminuía el c1carence decreatinina.Los pacientes con clearence >50 m1/ min en su mayoría elelos pacientes necesitaron alrededor de 8 mg. Lascaracterísticas farmacocinéticas en los pacientes con este Fefueron comparables a individuos sanos.Cuando el clcarcnce es mayor a SO m1/ min el 40%, de losmeraboliros se excretan por orina.En pacientes con clearcnce entre 20-50 mi/ min paramantener la glucemia en ayunas dentro de los objetivosfueron necesarios entre 2 a 4 mg de glimepiricla., es decir quenecesitaron un 5()'Y., de la dosis respecto de los pacientes conFG-> 'jOmi/ mino

Los que tenían un clearence <20 mI/ min requirieron solo Jmg de glimepirida para mantener las glucemias en ayunasdentro de la normalidad, llegando a un 10% de la dosis mino

c)r~II):lr:¡r,I()(,()11ilhltllllum «)111;(; :'i()IIi!/llllll

1,:1 cxcrcci,'lfl de tllc!aholll''';, :\11 v ,\1:>, (',llI\'() IT,!L{('ld()('11l.». paCientes COIIralla 1'1'11:11.(:u:tlldo el c1C:lrCllCl'dislllillU\""2() mi/minia excrecí")1I cae:d II)/>,~/f)() mcn. )S.

I.a rulucci"lIl ell c1illllll:lcí/'11 de lllelaJ,()lil()S puede ICllerinfluencia en la dicaci:1 de la glílllcl'irida, ya tille MI liuleilctÍvilla(111Íp')gluccrnialllc,hllncremcnto ele la hipoglucemta inducid:1 por el I1l1'l:lholito!VI1 ele la glimepirida puede explicar purquc pacientes conrnayl .r grado de falla renal logran un hucn conrro] metabólicocon dosis del mg/ clía.Por lo tanto la glinlel'irida no se acumula ('11la falla renal ji sueficacia es buena a muy bajas dosis; esto probablemente sedeba a la acción ele MI, con actividad hipogluccmiante queincrementa la c: max y I '/, en pacientes con m[IS hajoclcarcnc« de crcatinina,

Al igual ~Iue la glibenclarnida, la glimepirida, no prulongaríasu vicia media en pacientes con fall~1 renal, pero susmerabolitos se acumularían siendo los responsables de lahipoglucemia prolongada. Aunque debido al bajo número depacientes de este trabajo esto no pudo ser con firmado.La excreción de glirnepirida intacta en orina (r lcarcnc« deglimepirida) fue mayor cn pacientes con IRe Como vimospara la glibenclamida, esto sea probablemente por ladeficitaria unión a la albúmina. (2ó)

En conclusión, si bien uno de los pocos trabajos disponiblesevidencia ljue la glirncpiriela puede ser una alternativa eletratamiento en [Re realizando un monitotco estricto queajuste las dosis individualmente, dehemos tener en cuentaque Ml posee efecto hipoglucerniante, y este disminuye suc1earence proporcionalmente con la caída del FG por lohacen falta más estudios para aconsejar su uso, y mientrastanto no debería utilizarse en pacientes con falla renalcon clearcnce menor a 50 m1/ mino

'SCSi' Principales características farmacocinéticas de las SU de segunda generación

SU 2da Generación Absorción Volumen Unión a Metabolismo VidDistribución Proteína (ha

Glibenclamida Dependiente Bajo Alto Hepático 2-5fórmula 4-23

,._----_.- -_._----------"--------

Gliclazida Alta Bajo Alto Hepático 6-

Glipizide Alta Bajo Alto Hepático 1---

Glimepiride Bajo Alto Hepático Hep-

*(1) única dosis *(2) múltiple dosis

HIPOGLUCEMIA CON SULFONILUREAS EN ELIRe: EL EFECTO ADVERSO MAs TEMIDO

La hipoglucemia prolongada por sulfonilurcas fue descriptaen 1%6 (27), Yse asocia a siglli ficativa morbiuior talidad. (28)I .os objetivos de tratamiento son cada vez más estrictos y lahipoglucemia es el factor limitante en el manejo de ladiabetes, si IIC)existiera, el manejo podría hacerse con nivelesmucho menores de glucemia. Sin emhargo, como lahipoglucemia ocurre y tiene efectos serios sobre las

15

Alto% Bajo%

Alto% Bajo%

90% 10%-5

ático

funciones cognitivas, complicando cl traramienu i. (29)¡.:1 incidencia anual de hipoglucemia severa (definida por querequirieron la asistencia de una tercera persona) en L1población diabética general, se ha estudiado en diversas enseries. Los valores oscilan entre 1,23/1(J1) pacientes/alío a1,28/1 (JO pacientes/ ailo. (3D)Otras series indican resultados similares, entre el 1'Y" Y 2"/"sufren hipoghlcenlÍas severas, de 1;,s cuales entre el 'l% y 17'y;,fueron casos fatales .Yentre un I ,'j'y., al 1(,'j';¡ presentaronsecuelas ncurológicas.

195

tt .

al 4r~, de !:te hip"gluccmia, severas :",1' SIIll''¡, dc ¡:2 hora, dc gluc< ",1 cn.i. .v. n. )s" \' en

v¡¡ri"s días.' .

(,na encuesta entre ::n.fJ52 pacientes usuarios, de SU:,j"lornas de la misma, (,OS recordaron haberlos

s:¡frt<!:,. ) '::;Il' IrahaJ() obtuvo un riesgo anual de hipoglucemiade I ',1).t)n ""'ll.;"l') canadiense obxer vó tille un 11'>'í,ele los pucicnrc»en d¡:lii:·::; ;·,,,n tratados con hipoglllcemiantes orales, solos ()en Loml'inaci,)I] con insulina, y más de 1500 pacientes conj Re, en Canadá al momento del estudio recibanhtpoi.·,iu'.:uniantes oral corno tratamiento de la diabetes. (27)

Las cifn:: en nuestro país arrojan que un alto porcentaje ele'·llIe ingresa a diálisis se encuentra tratado con

hipogh:ccmiantes orales. (:'\2)Un c:itudlU tille evaluó las posibles causas de hipoglucemias"fnt-,)múrlc:ts encontró que un 24'0, de los pacientes teníaninteracciones medicamentosas con SU (28); por lo (Iue debeser tenida en cuenta al momento de la prescripción detr.uamicntos conjuntos. Se citan en la Tabla 4 las principales

(iue alterar los pasos farmacocinéticos Vfalnlllcudinámicos de las SU. '

-=principales interaccionesmedicamentosasde las SQ]

I Agent!~sque aumentan la acción de las SU y pueden causar severa

IlIiPogilll::emia"Por desplazar a la SU de su unión a la albúmina

¡·Asplr!naotras drogas antiinflamatorias no esteroideas,I ..Suífonarnidas -Trimetroprima

1

1

' '*~~~~~r~ode los efectos de la SU-!\Icohol -Asplrina -IMAO

i •Ant3(jonistas de hormonas hiperglucemiantes! Agf1f1tes que disminuyen la acción de las SU y pueden tener efecto

Iflípcrijlucemiante*AqenlfJs que antagonizanlas SU

I ..Bota BloqueantesI *inhiblción de la secreción de insulina

I -Iiazloas-Dlazoxldo -Beabloqueantes -Fenitoína -CorticoidesI -Estróqenos -Isoniacida

L_~~:~l~¡;!~cin~ .

Di'lt:intos estudios valoran las variables asociadas a1, lucemia severa. Los principales factorespn.di,.punetltes asociados varían según las series. Tabla 5.Un (;;llldiu halló que las principales causas asociadas a estecuadro fueron la corta duración de la diabetes, el comienzoreciente del tratamiento, los menores niveles de hemoglobinaglicusrIada y de glucemia posprandial, el menor índice deiYi,L¡;[ corpora! y la mayor celad. (28)

( c:,tudio observó a 102 pacientes qUL: sufrieron comahípugiucémico y encontró como principales causas

la edad, la falla renal, la disminución del consumode alimentos y la polimcdicación. Entre la Lista de fármacoscun;;;lmicl()s se encontraban los beta-bloqueantes,uimuruprimasu/fametoxazo/, la aspirina y la cimetidina,

Si se realiza la comparación entre SU, en diversos estudios seevidencia la glibenc1amic1a es la droga que mayor incidenciade hi¡)I)glucemias presentó, un estudio evidenció un 31'/í, de

11Ijl()glt.ICl'llIi:l:o• scvcrus u '11 gli I ll'llClal!lJ( J:¡ C( li1\jl;1 1":]( 1,) e! 111 llll7!ií,lÍe !acl(,rl't·()jl:lIllida.

I ':sto puede c'xplicarse en parte por las característicasquímicas, Elrmacocint'ricas V farlll:lcodin:ílllicas anles vistas,pero aclcmás jlorclLlc la glihenchl1lida P;UTCC ser la única S ¡:capaz de acumularse dentro de la célula beta (11, 27), estologra niveles hasta 7 veces mayores que orrns SU v muestrauna prolongad" fase de climinaciór: tardía (tercera fase) luegode suspendida la loma (\X!ashollt)e11). 1~a avidez de laglibenclamida por la célula beta puede ser responsable de estatercera fase de clirninación de los cOlllpart imcnro sprofundos que tiene la droga. (111)Estudios con gliclazida de liberación prolollg¡1t];¡ regislran ele(),2 a 5% de síntomas de hipoglucemia de leves a moderados,sin registrar hipoglucemias severas (23,)5,%)

l.a asociación de hipoglucemia severa con SIl de segundageneración en pacientes con lRe fue del 2';', con gliclazida,del 3'% con glimepirida, del 11% con glibenclamida y no sereportaron hipoglucemias severas con glipizida. (::lO)

Ima'*' Factores predisponentes de hipoglucemia several

- Disminución aguda de laingesta de alimentos

- Enfermedad hepáticay alcoholismo

- Interacciones medicamentosas- Menor valor de Hemoglobina

Glicosilada- Menor Indice de masa corporal- Menor glucemia posprandial

- Edad- Errores en la dosificación- Interacciones medicamentosas- Corta duración de la diabetes- Reciente instauración

del tratamiento-IRC. Malnutrición- Hipoalbuminemia• Hipoglucemia reciente

El efecto de la lRC sobre la farmacocinética de las SU, yespecialmente sobre los rnetabolitos contribuyen al aumentodel riesgo de hipoglucemia (27).

Cuando se evalúa el porcentaje de hipoglucemias severas encorrelación con el c1earcnce de creatinina, fue de 0,8% enpacientes con FG >(,() ml /min, de 2,1 % entre 50-60 rnl/min;2,4 % entre 40-50, 4,5°;', entre 30 ..40 y 8,(,% en <30 ml/min.(30) (Tabla 6).

1MODI Porcentaje de hipoglucemias según el FG

O!B %2!1 %2.4 %4,5 %8,6 %

FG > 60 mI / minFG 50-60 mi! minFG 40-50 ml/minFG 30-40 ml/minFG < 30 ml/min

En conclusión, por la rnorbimortalidad ji alto costo <lileimplica la internación de los pacientes con I Re: tratados conSU, deberían ser especialmente entrenados para tlue antesíntomas de hipoglucemia realicen autolllonitoreo glucémiclJy el plan alimentario adecuado, además de consultar a] equipumédico para ajustes () cambios en la medicación.

La sustancial proporción de pacientes que describensíntomas de hipoglucemia leve antes del episodio severoapoya la importancia de la educación sobre los síntomas paraevitar la progresión y por otro lado prevenir el consumo de

[9(,

BIGUANIDAS

I ;,n pacientes con me hay significativa acumulación, que esproporcionnl a la severidad dc la f;¡lI;¡renal. (:)7, .'>8,3())

I ,a vida media de la droga es de 1,5 a 4,5 horas y se prol( H1g;lcon la falla renal de maucra proporcional al empeoramientodel clcarcnce de crcarinina. (40)La metformina está absolutamente contraindicada enpacientes con alteración de función renal definida por unacrcauruncnua > 1,4 mg/ dL en la mujer y 1,5mg/ dl. en elhombre, El correspondiente clcarcnce de creatinina es eleaproximadamente 70 ml/rnin. Si la metfurmina es dada apacientes diabéticos con disminución del FG la droga puedeacumularse en el plasma y resultar en un cuadro de acidosisláctica.

En Jos pacientes con Fe < a 60 ml/ min la e max logradaluego de una simple dosis de 850 mg es de 2,5 veces mayor~Iue en individuos sanos. Mayores niveles séricos se hanobservado en pacientes con diabetes con moderada fallarenal recibiendo tratamiento crónico, (37)Un estudio l¡Ue comparó parámetros farmacucinéticos enpacientes con función renal normal y en pacientes condistintos grados de insuficiencia renal. (41)Se demostró una relación inversa entre la vida media de ladroga y clearence de creatinina.La vida Inedia de eliminación de la mcrforrnina en 5 sujetoscon función renal normal fue de 1,52 horas, mientras que lavida media en 5 sujetos con deterioro de la función renal fueele 4,94; se observó una correlación entre el grado dedeterioro del FG con la prolongaeión de la vida media,

Los pacientes con IRe tienen principalmente alterada lasegunda fase de eliminación, es decir aquella que liberaríadrogn en una fase lenta de los compartimentos profundos.Además se observó alteración en el volumen de distribución.1,<1 acumulación de droga después del tratamiento crónicopodría ser de aproximadamente el 2ol/;, en pacientes cun unavida media de 3 horas y un FG entre 30 y 60 ml/ min,comparado con pacientes con una vida media de 1,5 horas yfunción renal normal. J .os pacientes con F"G .:S30 ml/ min lavida media sería de 7 horas,I.a excreción es menor en pacientes con ncfropatía, pero sólocuando la falla renal es muy acentuada hubo signiricativaacumulación de la droga. E':stos resultados confirman laobservación clínica que sólo en pacientes conFG muy bajo la·metformina puede inducir acidosis láctica. (41)Otro estudio evaluó la farmacocinértica de la metformina enpacientes con distinto grado de falla renal y pacientes confunción renal normal. I ,os dividió según el c1earence en >90ml/min, entre 61-90 rnl/rnin, 60-31 ml/min yllJ-30 ml /rnin,Este estudio encontró lo mismos que los anteriores,confirmando un aumento de la concentración plasmática demetformina en pacientes con deterioro moderado o severoele la función renal.EII clearcnce de metformina en individuos sanos fue de 63úrnl/ min en promedio, comparado con 129 ml/ min en lospacientes con falla renal severa, es decir que el clcarcncc eleesta droga fue 35 a 40 % menor que en los individuos sanos.

P(lI" Ji) quc' 1()s ;ll!!()r('~; ;U l!rLt c'n h (':111;(rClvldclllIJ"ILTa<!:I(()().\1 \"I'\('\:I li) j(ltl>lilllti'l'tamp()c() en la Call:1rcn.i] leve (,1 Illl/lllltl) SI 11" ' ,estable () si ni se ('1)t1l>eel.icn al pacicnte \ sc ('llcl\l'nltT eSII'

Fe;, (Y)) .I',tl conclusi(')n la ml'l Cormina está absolutamentecontraindicada en los pacientes con falla renal concreatinina mayor a 1,4mg/ dL en la mujer y 1,4Illg/ dL enel hombre.

INHIBIDORES DE LA ALFA 5 GI,UCOSIDASA

Existen tres drugas que inhiben revcrsiblemenre la enzimaalfa glllcosidasa intestinal; ellas son la acarbosc, el Illiglitul, yel vogltbose.

La acarhose es el único inhibi.lor de la alfa glllcosidasadisponible en nuestro país por lo (Iue sc'llo haremos me-ncióna esta droga. Esta droga es mínimamente absorbida,(alrededor de un 2'1,,) con una biodisponibilidad de O 5 a1,7. Se sugiere que un 35'Yo de la dosis puede 'serabsorbida en forma ele metabolitos. La concentraciónpico plasmática (C max) ha mostrado una variación de10 veces, que va desde 5 aSO microgramos/litro.Las determinaciones más sensibles para medir acarbosc ens~ngre solo detectan ele 5 a 50 microgramos/litro en sangre yI ,'JO mlcrogramos/litro en orina,La extensión de la absorción es influenciada por la floraintestinal.

El volumen de distribución es bajo (0,32 L/kg). Launión a proteínas es dependiente de la concentraciónplasmática, cuando ésta aumenta llega al 98%. La vidamedia sería 3,7 horas tras la administración oral. (42)

La acarbosa se degrada a más de 13 metabolitos; esto seproduce por acción de enzimas digestivas intestinales. (30)1.a biotransformación ocurre por aromatización reducción vconjugación por los microorganismos intestinale'sproduciendo metabolitos acíclicos; entre ellos derivados 4-metilpirogalol. (42)Uno ele los metabolitos tiene un tercio de la actividad de laacarbose, (30)I.a acarbose y sus mctabolitos son excretados por orina yheces. Un 35% de la dosis oral es encontrada en orina COillO

metabolitos y aproximadamente el 50% en heces, Encontraste, si la acarbosa se administra cndovcnusa un '),V>;, esencontrada en orina sin mr xli ficaciones. (42)Si bien no hay trabajos específicos, en el paciente con fallarenal la acarbosc estaría contraindicada en pacientescon FG < de 25 ml/ mino (30)

MEGLITINIDAS

En un intento de aproximarse a la secreción de insulinafisiológica se desarrollaron hipoglucemiantes de acciónrápida y corta CO!1l0 las meglitinidas, Existen en el mercado 2representantes de este grupo la repaglinida y la nateglinida,

Aspectos farrnacocinéticos de las meglitinidas

197

l/s rápidamente absorbida, 0,5 a 1 hura, y no es influenciadapor el C<)[lSUI1l0 de alimentos. I .a e max es logr:Hla a los SOminutos ele la dosis oral, con un '1' max a los :l() minutos.

Su vida media va de 30 minutos (~3) a 1 hora (11'1). Debido aestas características farmacocinéticas produce una r{¡pida ybreve secreción de insulina,

Un 9R'1<,est~ unido a proteínas plasmáticas )' su volumen dedistribución es bajo,

Después de la administración oral, la principal ruta deeliminación de la repaglinida es por metabolismo hepático através de rnctaholitos inactivos, Es convertida por oxidaciónen el citocromo P 4S0 iso forma CYP.'lA¿! a MI y M2 (ácidodicarboxílico) o por conjugación con ácido glucurónico paraformar M7, (~~)

La repaglinida es extensamente metabolizada por el hígadoa metabolitos inactivos que son excretados por bilis, (4S)Un 90'1'<, del total de repaglinida se excreta como metabolitosen heces, Menos del 8% del clcarencc de la droga se atribuyea mecanismos renales] 44), 1.os niveles plasmáticos derepaglinida declinan a valores indetectables a las 4 horas,

La farmacocinética en el paciente con falla renal ha sidoestudiada en algunos trabajos, lino comparó característicasfarmacocinéticas en individuos sanos y en pacientes condistinto grado de falla renal con dosis única y dosis múltiples,Se estudiaron 6 sujetos sanos (clearence de creatinina >ROml/ min) y 1R pacientes con falla renal de leve a moderada (30a SO ml/ min), severa (5 a 29 ml/ rnin) y en hernodiálisis «Sml/ min).

Para las múltiples dosis, los pacientes recibieron repaglinidapor 7 días consecutivos,

Los sujetos en hemodiálisis, se le administró la dosis simplede 2 mg de repaglinicla 24 horas después de la diálisis y unasegunda dosis 1 hora antes ele comenzada la misma (pre-

diálisis),

La repaglinida fue rápidamente absorbida y rápidamenteeliminada, la concentración retornó a los valores basalesentre las 3 a 4 horas después de la dosis en sujetos confunción renal normal y en sujetos con leve o moderada fallarenal.

A los sujetos con severa falla renal tendieron a mayoresniveles de concentración sérica de la droga y más lentaeliminación.

Los valores del ABe fueron notablemente mayores ensujetos con severa falla renal (30 a 20S ng/ mI. h) comparadocon sujetos con función renal normal (12 a 49 ng/mLh) () queaquellos con leve a moderada alteración (15 a 62 ng/mLh),

(44)El j\ Be para sujetos sallo S () para pacientes con leve amoderada falla renal no tuvo variación significativa en dosisúnica y en dosis múltiple, mientras que si la hubo para sujetoscon severa falla renal.

r~n el análisis de la e ma x, los sujetos normales tuvieronniveles comparables con los sujetos con leve a moderada fallarenal, mientras que hubo graneles cambios en los pacientescon severa falla renal.

Los pacientes con severa falla renal tuvieron aumento de la

'('1;,1

'··,d:tlncdi:1. ('1'1)

,)tru csrudi. ele di,ulo xiniil.u C<l1!li':lr() 1:.' 1'<lUl'11IC, S:lll(),(Fe >i)() ml/IllI11) v 2:.' con I RC en distinto cst:ldi", 1:.' clJndeterioro leve" nl<Jdcrad() (SOci() ml/rnin) \' lO c()n 11{<:severa (411-2() m l y rn i n ): evaluando par:lllletr()Sfarmacocinéricos C()1l simple y múltiple dosis.

El perfil f:lrIllac()cinético de la rcpaglinida en sujetos ('011

función 'Tnal tic leve a muderadamente aFectada no f'Ul'diferente a los sujetos sanos, no hubo diferenciassignificativas entre eJ ABC y e max en relación al clcarcncccrcatinina, mientras que los sujetos que tuvieron falla renalsevera evidenciaron una significativalTlente mayor /\Be V T:12, evidenciando una m~n()r eliminación y' consccLlc'nteprolongación de la vida media.

Los autores concluyeron que fue indistinguible el perfilfarmacocinético en individuos sanos que en sujetos con I RCleve o moderada, No hubo diferencias entre la toma única vlas múltiples, mientras que en sujetos con severa alteración d~la función renal se vieron modificados los parámetrosfarrnacocinéricos. Sugiriendo llue si la repaglinida es usada enestos pacientes el ajuste de dosis debe ser considerado,(46)Un tercer estudio, valoró la seguridad del uso de repaglinicIaen pacientes con distinto grado de falla renal, en base alnúmero de hipoglucemias severas,

J .a clasificación por Fe; fue la siguiente; función renal normal>80 ml/ min; IR leve de 80 a 60 ml/rnin, IR moderada de 60,40 ml/min, lR severa de ~oa 30 ml/min e IR muy severa <20ml/min.

Concluyeron que no hubo relación entre el grado dedeterioro de la función renal yel riesgo de hipoglucemia enpacientes tratados cun repaglinida, incluyendo aquellos consevera o incluso extremo deterioro de la función renal.

La incidencia de efectos adversos en pacientes renales querecibieron repaglinida fue comparable a la de los pacientescon función renal normal. Incluso los autores concluyen queen base a los resultados de! estudio no serían necesariosajustes de dosis diferentes que los pacientes con funciónrenal normal.

En conclusión según este trabajo la repaglinida podría serusada en diabéticos tipo 2 sin comprometer su seguridad, concualquier grado de IRe: de la misma manera tJue se larecomienda a pacientes con función renal normal. ('17)

l Iemudiálisis

Para evaluar e! impacto ele hemoeliálisis en el clearence derepaglinida, un grupo recibió una dosis simple y se tomaronlas mediciones para estimar los parámetros farmacocinéticos.En general los sujetos en diálisis tuvieron similaresparámetros farmacocinéticos que aquellos con falla renalsevera,

1.a dializancia de la repaglinida también fue investigada, ('14)

I .a concentración de repaglinida en la orina de estos pacientesy en las muestras de líquido de diálisis tuvieron niveles pordebajo de lo cuantificable, Jo tlue indica Cjue no fue excretadapor vía renal significativamente, ni removida por la diálisis.Esto pudría explicarse por la gran unión a proteínas (95,4% a97,3%) con una muy pequeña fracción de droga libreaccesible para la diálisis, por lo tanto la misma no aumenta el

198

( .onr.lusioncs

F,1l base a estos tres estudios se observa que si bien larepaglinicla altera ciertos parámetros farmacocinéticos, deespecial interés, la e m.ix y T Y2, observándose un aumentoproporcional ele éstos con la disminución de! clcarcnce decreatinina, estas alteraciones !lO tendrían mayor repercusiónclínica, ya que el tercer estudio citado tlue evalúa la seguridadde la droga en base a los episodios de hipoglucemia noevidenció mayor incidencia en pacientes con severa y muysevera falla renal comparados con aquellos con función renalnormal. Si bien estos trabajos parecen sugerir la ausencia dehipoglucemia severa, los pocos estudios disponibles nopermiten arrojar conclusiones todavía.

NateK"linida

Si bien químicamente no está relacionado con la SU, pues esun derivado de! aminoácido fenilalanina, su acción al igualque la repaglinide es al aumento de la secreción de insulinadiferenciándose de las SU por su efecto más rápido.(48)Luego de la administración oral la nateglinida es rápida ycompletamente absorbida. Su biodisponibilidad es del72'Y<" evidenciando sólo un modesto primer paso hepático.Se realizó un estudio para comprobar la influencia de lacomida en las características farmacocinéticas de lanateglinida, en 20 sujetos, Se comprobó que la absorción esmayo!' si se la administra 10 minutos antes de la comida (]ue sise la administra con la comida.La vida media de la nateglinida es de 1,4 horas. (49)

La unión a proteínas es alta, superior al 99%,consecuentemente su volumen de distribución es bajo. (49)Es metabolizada por oxidación e hidroxilación en el hígado,a varios metabolitos, los más importantes MI, M2 y M3, M7,con cinco, seis, tres veces menos efecto hipoglucemiante quela droga intacta, respectivamente. (49) Se debe destacar que elefecto hipoglucemiante de! M7 es casi tan potente como ladroga intacta (50)Tanto la nateglinida como sus metabolitos son rápidamenteexcretados, Un 10% de la droga administrada es excretadapor heces y casi el 90% por orina. Entre un 13% (49) a un10% (30) es excretada intacta y el resto como metabolitos.Con respecto a la [armacocinctica en el !Jacienle COI1 falla renal unestudio evaluó e! perfil farmacocinético y la seguridad ele lanatcglinida, con una simple dosis de 120 mg en diabéticostipo 1 Ó 2, con alteración de la función renal (n: 10), con unclearence entre 15 y 50 ml/ minuto y pacientes enhemodiálisis (n: 10), y fueron comparados con 20 sujetossanos.Los principales parámetros farmacocinéticos como T max, Cmax,ABC y vida '/2 se detallan en la Tabla 7.La concentración de nateglinida se incrementó rápidamenteen los en sujetos con [Re no dializados como en los sujetosen diálisis comparados con los sanos.La e max para los distinto grupos fue comparable, el pico deconcentración fue logrado en los sujetos sanos entre 0,5 a 1,5horas, en los pacientes en diúlisis 0,5 a 2,5 (p=0,08)

I,uego de las 2 h,,¡-as I;¡ (u!lCcnlLlci"'11 plaslll:\tica de dr()gafuc similar en los ,k;linl"s grupos, medida por el /\1)(:. 1.:1

conccrn rnción declinll r.ipid.uncnre lucgo dc alc.mvar la ( ,max, con una vida '/, de aproximadamente 2-2,8 horas plmlsujcn». sanos, 2,'i !toras par" los pacientes e11 di:tlisis y I,'Jhoras para los I!Z( ~ respectivamente. .La eliminación rcnnl de nateglinida sin camhios fue de 11 ');,para sujetos sanos, 3';1,'('11 los [Re sin plan sustitutivo renal.

Los resultados de este estudio demostraron clue la IRemoderada a severa o aquella tille requiere hemodi.ilisis noafecta significativamente la fartnacocinética de la nateglinidaluego de una dosis [mica.

La vida media de la droga fue similar en sujetos sano que enIRC con y sin susti tución renal. (51).

e!parámetros farmacocinéticos de la nateglinidaJ os sano e IRe con y sin plan sustitutivo renal

T max e max ABe Vida %(h) (ng/ml) (ng.h/ml) horas

Sujetossanos O,78±O.32 9173±5080 17.711 ±81 04 1.96±0.44

IRe sindiálisis O,80±O.31 7394±2685 18324±6663 1.91±0.37

IRe condiálisis 0,95±O.59 4704±2758 14.668±7154 2.51±1.09

Se realizó otro estudio que evaluó 8 pacientes con diabetes eIRC con FG <20 ml/min luego de una simple dosis denateglinicla de 90 mg.

Los parámetros farmacocinéticos en estos pacientes fueronsimilares a los individuos sanos luego ele la simple dosis. (50)El mismo estudio citado anteriormente evaluó 8 pacientescon toma crónica ele nateglinida durante un plazo de 1-3meses (estudio de múltiples dosis) estando en tratamientocon hcrnodialísis. Se estudió a los principales metabolitos MIY M7 observándose acumulación en pacientes con falla renal.El ABC de los metabolitos fue un 63% mayor que en sujetossanos. Si bien no hubo acumulación de nateglinida, si huboacumulación de M1 que puede ser responsable dehipoglucemia. Aunque M7 tiene potente actividadhipoglucemiante 110 parece contribuir tanto como M1 alefecto hipoglucemiante.Por estas conclusiones los autores aconsejan cuidadosomonitoreo para prevenir la hipoglucemia.La nateglinida, por su alta unión a la albúmina parece nodializable, pero si e! MI, detectándose concentracionesplasmáticas considerablemente menor luego de la sesión elehemodiálisis. F\sto podría ser de utilidad en pacientes quesufren prolongada y severa hipoglucemia debido a laacumulación de M1 pudiéndose utilizar este procedimientocomo terapéutico.En resumen en la simple dosis no se encuentran diferenciascon los sujetos sanos, pero en las dosis múltiples si las hayprobablemente por acumulación de M1 tras dosisrepetidas.(50) Por lo tanto, deberían realizarse nuevostrabajos para emitir conclusiones definitivas, pero por laacumulación ele metabolitos activos se sugiere no usarla enpacientes con falla renal.

199

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Hipoglucemias con meglitinidas

I,;¡ hil',"tesis "ue csl;¡s droga,'; acrú.in en el períodoposprallllial \' tlue I,or cllo producirían menos hipoglucemiasparecc ser ciert;L

l.c.s estudiOS comparativos apoyarían que la rcpaglilwla,particularru.-nrc pn xluciri» Il1CIl')S h ip' 'glucemias clue lassulfol1ilurcas, l,os síntomas de hipoglucemia fueron de 3,3'Yr,en pacientes tratados con sulfonilureas y dellJ'Yr, en los querecibían repaglinida, representando una reducción del riesgodel (,()'Y(, con esta última,(43) T /)s mctaholitos de larepaglinida tendrían escasa actividad hipoglucemiante, lo quela diferencia de la mayoría de las SU (excepto la glipi%icla),En un estudio con repaglinida sólo el l'Yr, discontinuó eltratamiento por hipoglucemia y los autores recomiendan lali/lIlacir¡ll di! dosis, es decir ir escalando paulatinamente en lamisma, en base a los objetivos alcanzados, (52)Otro estudio comparó repaglinida con SU obtuvo un 16%frente a un 20% ele episodios de hipoglucemia clínica,respectivamente, (10)Se debe destacar qLle por tratarse de drogas nuevas senecesita mayor número de estudios para confirmar suutilidad clínica en pacientes con falla renal.

TIAZOLlDINEDIONAS

Tres tiazolidincdionas fueron utilizadas para el uso clínico, latroglitazona, la pioglitazona y la roziglitazona, La primera fueretirada del mercado por su severa hepatoroxicidad. Tienenen común la molécula de tiazolidinediona y difiere en sucadena lateral que sería las responsable de ciertos efectossobre el perfillipíelico y la función hepática, (51)Estos agentes orales son utilizados para el tratamiento de ladiabetes pues disminuyen la glucemia por mejorar lainsulinorresistencia en diabéticos tipo 2, (30)

RosiglitazonaTiene una rápida absorción luego de la administración oral,logrando su T max es a los (,() minutos, (53) Tiene una altaunión a proteínas plasmáticas, y un bajo volumen dedistribución. (54) Su vida media es ele 4 horas, Tienemetabolismo hepático, siendo rnetabolizada primariamentepor N-demetilaei<ín e hidroxilación aromática seguido porun proceso de conjugación, (53)La principal ruta de eliminación es a través de susmctabolitos, los cuales se eliminan por orina (53), Un (,5% dela wziglitazona es eliminada en orina como rnetaboliros queson aparentemente inactivos, y sólo el 0,1 % se excreta enorina sin cambios, un 25% es excretado por bilis, (30)Con respecto a laj(m?liicoán/tica en los !N¡úeJ1leJ con/e¡/Ia renal, laroziglita%ona, aportaría interesantes perspectivas en eltratamiento de los pacientes diabéticos con 1RCEntre losaspectos más importantes del tratamiento es de destacar queestas drogas actuarían sobre la insulinorresistencia asociada asíndrome urémico, a la hipertensión arterial y a la dislipemia.(55)Dos estudios farmacocinéticos evaluaron pacientes con fallarenal, UIlO en distintos grados de falla renal (54) y otrocomparó propiedades farmacocinéticas en pacientes con

, I l!!!

Se\TLI hila rCIl:!i\ ,'nlll'llJodi:íll.'iis1/1 primno cLIsitiCl" :1 I()s p:IClClltc,'; (le I:¡ lotn m:

alteraci,')1l de la íumion rCIl:!ileve ((,() i)() tlll/llIin), 1ll("lcr:¡II:¡(.)O,SCJ rnl/ rnin) a severa ml/ min) l' sujetos Ilol'lllalcs(>~() ml/lllÍn), '

l .a Vida media fue similar en t",l"s grupos el ~5 horas). 1':1¡\Be y la e rnax fue similar en los SUjclOScon falla renal deleve a moderada 'llIe en los sujcl')S sanus, mientras que lospacientes con Fallarcna] severa la (, rnax \' e1/\B(: Fue un 2()'¡;,menor lllle individuos sanos, esto se' explica [1orclue lospacientes con severa falla renal presentaron 3(J% más dedroga libre que los individuos sanos, resultando en unincremento del volumen de distribución y por lo tanto delclearcnce hepático,(54) La rnayor depuración de la drogadisminuiría su ABe

En otro estudio se compararon 1() pacientes en hemodi.ilisiscon 10 sujetos sanos, el estudio se realizó con dosis única, Serealizaron mediciones en días de diálisis y en días en que no serealizó la misma,

No se encontraron diferencias significativas en las variablesfarmacocinéticas de la roziglitazona (C max, T rnax, ABe yvida media) sugiriendo que la hcmodiálisis no las altera,Menos del 2,5% de la droga fue encontrado en el filtrodializador siendo el clcarence clialítico bajo,Los autores no recomiendan ajustes de dosis enpacientes con IRe (53)

Es rápidamente absorbida, con un T max de 1,5 horas, conuna biodisponibilidad del 83%,(56) La ingestión conalimentos no retrasaría este paso farmacocinético. (57)J .a pioglitazona está extensamente unida a proteínas, con unafracción libre del 3%, (56)J .a vida media es de 9 horas, pero sus metabolitos activostienen vidas medias muy prolongadas (24 horasaproximadamente), (57)Tiene un extenso metabolismo hepático por hidroxilaciónde los grupos alifáticos de los cuales resultan tresmetaholitos, MI, M2, M4; por oxidación del grupo metiloresulta un metabolito, el M5; Y por oxidación de 1\14 setransforma en M6,Tres de estos mctabolitos M3, M4 Y en menor proporción M2muestran actividad farmacológica, con una potenciahipoglucemiante entre el 40 y el (¡()% de la pioglitamna, (5(,)Cantidades pequeñas de pi()glitazona intacta son excretadaspor orina, bilis y heces, la mayor excreción es a través de susmcrabolitos. (56)En los estudios disponibles dejúlllamcillétim en IOJ j){/Cifl/IcJ COIl

falla renal se evaluó a pacientes con dosis única de 4S mg depioglita%Ona con FG <30 m1/ ruin, en trc 30-(,(l ml/ min ysujetos sanos, El ABe disminuyó con la disminución de lafunción renal, lo mismo sucedió con los metabolitos M3 yM4 de la pioglitaxona. Estos hallazgos sugieren unincremento del clearcnce de pioglitazona en pacientes confalla renal, Esto no sorprende ya que la disminución de la

20()

unior: proteica de la drog:¡ t r.«: como resultado un .uuncnrode su fracci("ll libre, dicha fracci('JIl se encuentra disponiblepara I;¡ met:¡Jl()li~ación hep:ílica y con un aumento delclearence hep:lticn ('iH)

En conclusión, las rinzolidincdionas no sólo disminuyen laglucemia, sino que mejoran la resistencia a la insulina, ejercenefectos cardiovascularcs beneficiosos v modifican el perfillipídico, reduciendo las ci Iras de triglic'é~idos, aumentando laIIDL 'Lilllos estos aspectos serían beneficiosos en lospacientes con diabetes e ¡Re, pero son muy pocos losestudios disponibles actualmente para avalar algunaconclusión, Por otro lado, es necesario recordar que entre lascontraindicaciones figuran la insuficiencia cardíacacongestiva moderada, abuso de alcohol, ingesta de altas dosisparacctarnol, enfermedad pulmonar obstrucriva crónica yalteración de la función hepática,(59)Lo que conocemos actualmente es que la principalmodificación de la farmacocinética tanto de la rosiglitazonacomo de la pioglitazona es el aumento de su depuración enpacientes con falla renal avanzada; por la mayor fracción libredisponible para su depuración, Son necesarios mayornúmero de estudios de sus metabolitos para arribar auna conclusión definitiva.

.F.lil,..:IResumen del rango de dosis de los hipoglucemian-miantes y normoglucemiantes disponibles en nuestro país

Droga Rango de dosis Dosis usuales

Metformina 500 - 2550 1500 - 2000Acarbosa 150 - 300 150 - 300Nateglinida 30 - 180 60 - 120Repaglinida 1,5 - 16 1 - 4Pioglitazona 2-8 2-8Rosiglitazona 15 - 45 15 - 45

Control metabólico del paciente transplantado renal

El plan sustitutivo de elección en los pacientes con IRe pornefropatía diabética es el transplante renal o elrcnopancreático (60).El control metabólico posterior al transplante va a dependerde múltiples factores el tipo de diabetes, las drogasinrnunosupresoras y la función residual del injerto, etc. Por loquc dependiendo de filtrado glomerular se elegirá laterapéutica a emplear, siguiendo las mismas premisas que seevaluaron anteriormente para pacientes con distintos gradosde 1Re sin transplante. Es decir el uso de insulina ohipoglucemiantes orales según el grado de pe, que facilitealcanzar los objetivos de control metabólico estricto parapreservar la [unción del injerto.Un importante punto es que la inmunosupresión utilizadapara realizar el transplante puede presentar interaccionesmedicamentosas con las drogas utilizadas en el tratamientodel paciente con diabetes este factor debe ser jer;lf(juizac!o,

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Ciclosporina: existen muchas descripciones de los ele lasinteracciones de esta droga pero solo unas pocas tienen

fícado clírllC:<l,IJ()clrí"l1los dividirl;l:;aurucnr.in la CUllCclltraci"'11del LírlllaU),

f)/rillillmúí" de 1(/ (,OI1CW!li/eúíll de I;IS d«Inducen el citocrorno P'hll dCl1lostrar()[1 un.: aecler',la dcpurncion de la droga, entre cllos J:¡ te· ¡e' "'"

fcnobarbital, trirnetroprirnu-sulfamcroxavol y rientre los más importantes, tocios ello:; pllc,lcllniveles bajus de ciclospnrincnua y pnlV()( :lr rrr'Li/<' delinjerto,((l/l 1)Una mención especial merecen los casos puhlicldr ,krechazo luego de la administración de trogJita7()!1'1 I() i) :¡

pesar de ser una droga en desuso actualmente, y:l '-F'" le;pioglitazol1a se metaboliza también en el citocrorno r 4 'JO \'podrían compartir ciertas propiedades, IV)existe sinpublicaciones hasta la actualidad.,/J1I11Iento de la conccntraaon de ciclostonn»: la admillist nciún ele-kctokonazol, anfotericina v eritromicina disrninuv« hdepuración ele ciclosporina ~con el CO!1SeCllCIlte d,toxicidad la más importante la ncfrotoxicidnd.-Otros !)otenciakr interacaonesy efectos arlrcrsos: la ciclosl'Ot¡lo:1produce hiperglucemia por lo que disminuiría la p(Jlencl:t dedrogas hipoglucemiantes y puede producir neu!'(.lp:ltÍ:tperiférica que podría agravar frecuentemente la ya prec:,te;;en muchos de estos pacientes, (6)Corticoides: por el conocido efecto hiperglucernian(';:disminuirían el efecto de los hipoglucemiantes oralcs.ró)

Tacrolimus: es un macrólido que actúa de forma similara laciclosporina. Tiene efecto hiperglucemiante y neuroróxicopor lo que puede disminuir los efectos de loshipoglucemiantes orales y empeorar la neuropatÍ;¡diabética,(3)

l. \ í~ I \f!

CONCLUSIONES

La nefropatía diabética es una enferrnedad renal queaumentó su incidencia y prevalencia en los últimos años.Los obietiuos terapéiaicos de control melrlbrJl¡(() han sidoestablecidos por la ADA (American DiabetesAssociation)(62) y IDF (63)(International DiabetesFederation) Ver Tabla 9 no incluyendo en dichos objetivos alos pacientes con complicaciones severas, por lo tantu en lospacientes con nefropatía severa no se ha establecido aun eiobjetivo metabólico glucémico, sin embargo se acepta quedebería establecerse el objetivo cercano a los valore"normales jerarquizando el límite que impone el rnay,)r rie,,,oa hipoglucemia que presentan estos pacientes,

••i!1~I!;'I!I Objetivos del tratamientoestablecidos por diferentes consensos par

diabéticos sin complicacione-

~- -- glucemia- ---_ ..

HbA1c preprandiall'!t_!IL® ___ 2

ADA" ~7 90-130

< 1OOarteriallDF" ~65 <110 micro• vascular •----'---

--------1

giucémico Ia pacientess ADA, IDF I-----_ .._-- -'".-~

~~~~r~~~:I-l~o!3JJrf1!Ii'dll"

_~180

< 135 arterial<160 micro

vascular---_ .._---~---_.-• Diferencia del objetivo para disminuir el riesgo de la cornplicación

arterial rnicrovascuiar

201

\)cJ,l'lí'l ser ulc:;ll<lllad:l, 1:1SUjl()SICt<'>fl'111(' un P'lCiCl1lCCOI),'1 IllipliclCi, Jl1(':;micr. J:lngi, ¡P,íIICilSSC:VCC\S C0!l10 I:! 11\(' I1 I;¡ccgucr;II]() I1lTCsil'lll c()IHrolc:; ()1'¡IIllI/ad()~;,

1 ;,11 hase ,1esla :üirlll:lci()/l :;urge el sigulelltl' inlcrrog'lllle es¡({(á! (J el idi;<Jri!JJIO de !¡¡¡!ilm/mlo! JJltdimt!líll I'J [a illdZú/{!iI

[rara (/lcrzlz:¡m-loJ olqruros?

\)clJCllllJs tener en cuenta que el estudio fann:lcocinético eleuna droga arroja datos sobre las propiedades de la misma, sinemharg' Jla prescripción en las distintas etapas de la falla renalde he estar avalada por el criterio clínico, ya que se debejef:lrlluiyar su utilidad más que los csrudios que demuestren(Iue la Iarmacocinótica no se altera,

l,uego de haber realizado la revisión si analizamos lasconclusiones de cada clase de agente utilizado para el controlmetabólico veremos lo siguiente:

Sulfonilureas: A través del análisis de cada una hemos vistoque hay diferencias entre ellas.En, pacientes con un Fe; entre S()-7() ml/min podríanutilizarse SU, debería preferirse la glipizida por su falta demctabolitos activos, En los pacientes con un Fe; < a SOml/ rnin no estaría aconsejado usar estas drogas y estaríacontraindicada las sulfonilureas de primera generación y laglibenclamida, Todas la SU están contraindicadas con unFG <30 ml/ minoMeglitinidas: son hipoglucerniantcs de reciente uso en laclínica, son necesarios más trabajos para poder emitirconclusiones definitivas. Su beneficio esta dado por sucorta vida media, en estudios muy recientes sin embargo seobservó que la nateglinida posee metabolitos activos capacesde acumularse, aunque se destaca esto no fue observado conel repaglinide,

Biguanidas: están absolutamente contraindicadas conuna cretininernia 1,4 mg/dL en la mujer y 1,5 mg/dL en elhombre, Debe considerarse que tiene que ser suspendida48 horas antes de realizar estudios contrastados quepudieran presentar alteración de la función renal transitoria,por riesgo de presentar acidosis lácrica en estas circunstanciasTiazolidinedionas: son las drogas más nuevas introducidasen la terapéutica del pacientes con diabetes por lo que seríaprernaturo arrojar conclusiones sobre su utilidad enpacientes con falla renal. Se elebe destacar que su mecanismode acción es sobre la insulinoresisrcncia lo que jerarquiza lasposibilidades terapéuticas en estos pacientes y sumetabolismo es fundamentalmente hepático sin embargo losestudios disponibles no evalúa a los mcrabolitos lo que es demucha importancia en este tipo de pacicn tes. Presentanescasos efectos colaterales pcro la retención ele líquido quepuede producir debe ser evaluada en el contexto de estapatología.

Insulinas: Creemos que todo paciente con un Fe; <SO ml/min seria cOIl1't'Ilim/eque use de insulina y con I"C <::lO ml/ mindeb"n'a recibirillSlllillrl como tratamiento.

Se debe considerar entonces la función renal paraestablecer la indicación de drogas y el algoritmo detratamiento.

\IJilillli'll I1 I

• 1,:1 insuliu.:

• Ilay estudios 'IIJl' denHlstranlfl 'llIl' I()s paClellles 'llIefueroll mejol' CI,lltr<,lac!l)s, rdlcjadll I)(,r CI,n 1I1lIllC'll,rnivel de hemogl<lhina glicu:;ibd',1 en 1:1el:ll'a I'redi,¡Jíl ica,tuvieron una menor l11ol'lalidad IUl'gll del seguimienlo;1 ')<tIlOSen diálisis. ((¡ti)

• Si bien el estricto eonlTol 1ll<,:laht,lico en pacientes CIlflcomplicaciones avanzadas no tcndria el ohjet ivo de evitarla microangiopatía ya presente, la evidencia actual apoyatille dicho tratamiento puede disminuir la disfunciónenclotelial producida por la hiperglucemia, por lo tantopodría quizás actuar cnlcntccicndo la evolución de lamacroangiopatía, la tille constituye la principal causa elemuerte en estos pacientes.

Ahora que finalizarnos podemos responder las preguntas lIuenos realizarnos al inicio:

¿Es necesario el tratamiento optimizado en los pacientes connefropatía? ¿Se obtienen mejorías con su implementación?

No hay duda que la respuesta es afirmativa, pues en las etapasde nefropatía con microalbuminuria y con rnacroalbuminuriase puede enlentccer la [Jrugtesi(m () producir la regresióll conmejor control metabólico. (0.1). L': n los pacientes con IRt.avanzada se observó que el mejor control metabólicodisminu yó la mortalidad en diálisis. (64)

¿La mejoría depende del estadio en el que seintensifique al paciente?

Si bien existen en la actualidad evidencias de la importanciade la realizar tratamiento intensificados en las etapastempranas de la diabetes, la implementación en etapas mástardías tendría también algunos beneficios,

¿Cuáles de las herramientas ele tratamiento serían las mrisadecuadas para lograr los objetivos metabólicos?En el tratamiento de los pacientes con diabetes sincomplicaciones severas !lO se demuestra diferencias entreel uso de hipoglucemianrcs y/o insulina sino se debejerarquizar la importancia de obtener los objetivos. Estudiosrecientes sin embargo demuestran que el uso oportuno deinsulina en pacientes con insuficienci a renal sería factorde riesgo independiente para detener la caída de el 1;(; (66),todo parece indicar que se debería seleccionar la insulinacomo principal herramienta terapéutica en etapas tardías elela insuficiencia renal. Sin embargo no existen trabajosrandomizac!os prospcctivos a largo tiempo que nos permitanemitir conclusiones definitivas.

¿Todo paciente que ingresa a diálisis debería estar coninsulina?

Si, ya que como vimos, no se sugiere el uso dehipoglucemiantes con un 1'e; <50 rnl /rnin y se contraindicasu uso con <::lO ml/rnin (las meglitinidas)' tiazolidinodionasdeben ser evaluadas pues no hay hasta la fecha experiencia

clínica suficiente para emitir una opinión).Dacia la importancia que sugiere el análisis de lafarmacocinética de los a¡rentes orales en relación a lasalteraciones renales (hipo;:lIJUminemia, caída del filtrado)

202

parecería illll')()rtantc jerarqui/.:tr e incluir h ev:¡Ju:lCi,in(le, Lttuucion rcnnl en el :tlgorillllu \ selcu:i,"1l del Iral:lI11ictll()lllctah,')lic<' del pacicule ('()n diahclcs lipo 2.

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204

F R. Spivacow, E.E. del Valle, J. R. Zanchctta

Litiasis renal: Manejo del paciente

Instituto de Investigaciunes Metabólicas, Buenos Aires, Argentina

RESUMENLa litiasis renal tiene una prevalencia en la Ciudad de BuenosAires del 3.96')1", sin diferencias significativas entre hombres ymujeres. Ante la misma se requiere un estudionef:ourológico, análisis de! cálculo y un estudio bioquímicoespecífico que determine su origen. En la práctica diaria encasi todos los casos se realiza e! examen urológico, en unaparte e! análisis del cálculo y en unos pocos el estudiobioquímico. Nuestro Grupo es partidario de incluir, en todoslos casos de litiasis renal, un estudio de laboratorio quepermita conocer el diagnóstico y establecer un adecuadotratamiento. Los estudios metabólicos en la actualidad sonambulatorios y fáciles de realizar. Tienen como objetivo labúsqueda de promotores y/o inhibidores de la cristalización~lue podrían estar implicados en la génesis de la litiasis. Entrelos primeros se destacan: e! calcio, urato, oxalato, sodio,cistina, bajo pl-I y/ o volumen urinario. Entre los inhibidoresse miden el citrato y magnesio urinario. La correctainterpretación de los mismos permite conocer el diagnósticoen más del 90% de los casos. La corrección de los trastornosbioquímicos reduce drásticamente la recurrencia.Conclusiones: todo paciente con litiasis renal debe tener unexamen nefrourológico y bioquímico completo que permita,mediante su tratamiento reducir las recidivas

ABSTRACTThe prevalence of renal Iithiasis in Buenos Aires city is3.96'1'(, with no significant differences by gender. Properdiagnosis requires a nephro-urologic study, chemical analysisof the stones and a specific laboratory evaluation in orcler todetermine the pathogenesis of the disease. In daily pracricean urologic test is performed in most cases and chemicalanalysis of rhe stones is often carried out. Only in fewopportunities extensive laboratory studies are requested. It isour position, as a Renal Stones Team, that a comprenhensivelaboratory evaluation, should be included in ajj cases in orderdefine the diagnosis and chose adequate treatmcnt.Currently, most clinical laboratories can easily performmetabolic studies in ambulatory settings. The rnain goal is tuidentify abnormalities in the mctabolisrn of urinaypromoters and/or inhibitors of crystallization which couldbe implied in rhe origin of thc 1ithiasis. 11igh urinaryconcentration of calcium, urate, oxalate, sodium, cystine,low urinary plI and/ or volume are recognized promoters ofcrystallization. Among the inhibitors, citrate and magnesiumin urine are measored. A proper interpretation of rhe/aboratory results enables physicians to establish an accuratediagnosis. A treatment tailored to the acljustment uf the

metabolic abnorrnaliries drastically reduces thc rccurrcnceof the di sea se.Conclusions: Every parients with renal sroncs discasc shouldundergo a complete nephro-urologic and cx tcnsivcIaboratorv cvaluation and reccivc a trearmcnr tocuscd in rheunclerlying metabolic abnormalities in order lo reduce rherecurrence of the disease.

Un estudio reciente realizado en conjunto por el Consejo deLitiasis renal de la Asociación Nefrológica de la Ciudad deBuenos Aires y el Centro de Epidemiología de la AcademiaNacional de Medicina (1) revela que Buenos Aires, con 3millones de habitantes, tiene aproximadamente 120.000pacientes con litiasis renal, es decir una prevalencia deI3.96'J;,de su población general (varones: 4.35%, mujeres: 3.62%,p=NS). Seguramente, como en otras enfermedades, debeexistir un número importante de individuos asintomáticos,que desconocen tener litiasis renal, con lo cual la cifracrecería significativamente y si hacemos una extrapolaciónsobre el resto del país (no del todo válida) la cifra puede estaren el orden ele 1.465.200 pacientes con litiasis renal. Es claroque todo paciente con litiasis renal requiere una evaluaciónnefrourológica, que tiene que ver con el manejo del dolor,localización del o los cálculos y la conducta a seguir con losmismos. El otro aspecto, no menos importante, es conocerlas alteraciones metabólicas, que llevan a la forrnación elelitos, a fin de evitar la recidiva. En general se coincide (juetodo paciente con litiasis recurrente, debe tener un estudiobioquímico completo (2). Nuestro grupo sostiene junto conotros autores (3,4) que aún ante un primer episodio, estospacientes dchcrían estudiarse metaboJicarnente pues setrataría de la misma población tomada en distintosmomentos de su evolución.Sin embargo en la práctica diaria, la mayoría de estospacientes no son evaluados bioquímicamente, es decir no setrata de investigar las causas que provocaron la aparición dellito (o sólo se lo hace en forma parcial e incompleta), sino (Iuesólo se intenta el tratamiento urológicu.Los motivos para ~lue esto suceda no son fáciles de explicar,aunque podríamos considerar algunos:a) F<:J desconocimiento por parte del profesional actuante de

los estudios patogénicos de la litogénesis. Lsta alternativanos parece poco frecuente.

b) Que el médico no comparta el valor de los estudiosmetabólicos. A esto se puede responder que la mayoría delas series publicadas (5,6) algunas argentinas (7), tienenaltos niveles diag!l(ísticos y en general con tratamientosadecuados la recurrencia disminuye en más del 9()% (H).

205

e) (:rct'l" '1m' Cllll el advellilllicllt<l de 1',1, t¿:elllea, POC<lagresivas (litotrici;1 I'"r Oil(!a de ch()que, litorrici«pcreut:lIlca, cxtracci"lIl cnt!o,cl'lpica, etc) se resuelvenrorulmcnrc los problemas, n. 1 requiriendo los p.rcicnrcs"Iros estudios \' jo tratamientos, Si bien es evidente cluC ene s t e e a m po , d e s elC 1 '1 C 1 r LIg í a c ()n ven e ion al,particulanm:ntc agresiva)' que huy no llega al 1'1<" se hanhecho progresos notables en la rcsolucior: de los c:ílculusde la vía urinaria, la cxtraccil)n de cálculos por cualquierade estas técnicas, nu previene un cólico futuro (COI]suscomplicaciones), la infección ele litos remanentes ni 1:1rccur rcncin,

d) /\lgllllOS profesioll:tlcs consideran que el análisis delcálculo podría ser el único estudio necesario. En principioel análisis físicoquimico o cristalográfico del cálculo nosproporciona, en la gran mayoría de los casos, los elementos(~ue constituyen el mismo, no el mecanismo pOI' el cual seformo. De todos modos siempre es aconsejable realizarloya que en algLlllos casos, como la Cistinuria, puede definirel diagnósticlJ,

lis por esta razón que la eratnacidn bioqllímiw debería realizm:l'p a todojirlcll'l1/e con litinsi: renal.En algunos Centros alejados o con escasos recursos técnicosun acercamiento al estudio bioquírnico e1el paciente podríaincluir los siguientes (rabia 1). Con estos estudios y siguiendola dicta habitual del paciente se podría sospechar eldiagnóstico patogénico en alrededor del 75'% de lospacientes,

If'ilMiI E tudio Bioquímico Mínimo... s

SANGRE ORINA DE 24 HS.Creatinina Creatininuria

Calcemia Calciuria

Fosfatemia Uricosuria

Uricemia Magnesuria

Oxaluria'---'

Citraturia

Natriuria.~~_. --L-------------- ----Cis~_uria c~~litativa

pH orina recien emitida----'"-~~~---~.

Ll finalidad del estudio hioyuírnico es la búsqueda elepromotores e inhibidore-s de la litugénesis. I',ntre losprimeros podemos mencionar el calcio, oxalato, urato, sodio,cistin«, hajo pll y jo volumen urinario, "productosbacrcrianos'Ytcoria no probada, de reciente origen), y es túdiscutido el ~()I de algunos productos orgánicos como laproteína de Tarnrn-lIorsfall (9). Entre los inhibidores sepueden mencionar los inorgánicos como el magnesio,pirofosfato y citrato u orgánicos corno la nefrocalcina,proteína ele 'Iamrn-lIorsfa!l, el fragmento 1 de protrombinaurinaria, glicosanúnoglícallos y el inhibidor de proteasa"internlfa-inhibiclo r'Yv). Por supuesto no todos estosestudios están actualmente disponibles para aplicarlos a lospacientes, algunos se encuentran aún en etapa experimental,pero sí un importante número de ellos.

','{l!t¡I!H'll,),1

1 ;,Il nuesno 1':115, l:11 clifuenles ciudallcéc, h:lj' (,el1t ro;;cspcci;t!izado" quc se l'ncarg;11l dc est()s l'studills ;lrrilJ:llld"sin demasiadas dilicult'ldcs al diaglll'lslicIl de I(JS l';lCicllll's.evitando estudios parciales, sin control dietario adccu:lllo vsin seguimiento a largo pino.Alrcr ledor del 50% de las alteraciones bimluíl1licas suelencambiar con el tiempo (10) )' es importante con()cer est()scamhios para rratarlos adecuadamente, si se 'luiere disminuirla recurrencia.Se objeta que lus estudios son complejos, difíciles deentender, pefll sucede, (Juc cuando alguien se interesa en losmismos la complejidad desaparece. I,() que hay que evitar esel estudio sin fundamentos que, lejos de ayudar, confunde nosolo al paciente, sino al mismo médico que lo solicita.Una vez conocidas !a/s alteraciones bioquímicas se debenrealizar las correcciones dictarins correspondientes y j () eluso de drogas dirigidas a corregir los trastornus encon trados.

En resumen concluimos:1) Todo paciente con litiasis renal elche tener una completa

evaluación nefrourolóuica.

2) En todos los casos se debe incluir un estudio bioquímicopara llegar al diagnóstico de las alteraciones metabólicas,que favorecen la lilogénesis.

3) I .os médicos, independientemente de su especialidad, quese dediquen al tema, pueden encargarse del controlmetabólico de estos pacien les.

Si estas premisas se cumplen seguramente habremos dadoun paso importante en la correcta evaluación del pacientecon nefrolitiasis y en la prevención de su recurrencia.

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206

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MONOGRAFIADiversas consideraciones sobre la Angiotensina II

Cristian Kramcr

INTRODUCCIÓN

"Los procesos patológicos, residen en proccsosfisiológicos"

Claude Bernard

Desde el "ilo 1898, y a través de las experiencias de Tigerstcdty Bergman publicadas como "Niene und Keislauf ", delSkand. Arch. Physiol, se sabe que la inyección de extractoscrudos de riñón en animales produce hipertensión y esentonces donde surge la palabra RENINA y el concepto de laexistencia de una sustancia vasoactiva generada en el riñón,intuyéndose que este órgano sería depositario de unaactividad reguladora de la presión arterial.

I,uego de que el tema parece adormecido, en 1934, y en doslaboratorios paralelamente, surgen nuevas investigacionesque reviven el punto echando nueva luz. En Argentina, BraunMenéndez y Fasciolo individualizan la sustancia vasopresoray se a arriesgan a investigar durante años la misma, llegando aa firmar (llIe "la renina de un hipertenso esencial no puede sernormal, pues si a un normotenso se le lleva la presión aniveles del hipertenso, la renina plasmática desaparece".

Ese mismo año en EEUU, Gloclblatt investigandohipertensión primaria en perros, por casualidad clarnpcó unade las arterias renales descubriendo un súbito aumento de lapresión arterial que lo desvió de su objetivo inicialinaugurando la investigación de la hipertensión vascu lo renal.

Estos dos grupos de investigadores encabezaron la larga listade científicos que desde esa época investigan la hipertensión,debiendo relacionar necesariamente ambos tipos dehiper tensión arterial a través del Sistema Rcninai\ngiotensina (SRA).

El SRA, tiene su hase morfológica en lo clue se conoce comoel aparato () complejo yuxtaglomerular y que comprende lascélulas epiteliales granulares de la arteriola aferente del

Curso Superior de Nefm\ogía de la UC/\. Períod() 2()()() - 2()()\

glornérulo, la arteriola eferente, la mácula densa del túhulodistal y las células pscudonciscrianas de (;o<Jrmaghtigh(19iI7), () célula" del "lacis" contenidas entre las anterioresestructuras.

I ,a~;células granulares ele la pared de la arteriola aferente, yque a veces también se encuentran en "1 eferente, sediferencian bien de las células musculares lisas. Poseen unagranularid;ld caracterfsrica agrupada cerca de L1 membrana.Presentan un retículo endoplásmico bien diferenciado y unaparato de Gulgí patente, que son cornpariblcs con unafunción endocrina. La mácula densa en una parte del rúliulodistal contacta con el polo vascular del glomérulo. Sus célulasson elonuadas V el aparato ele Colgi está localizado en clextremo ¡Jasal 'l'o presentan un nLlCle;) muy prominente. Lascélulas del "lacis", constituyen posiblemente unaprolongación extrarrenal del mensangio, no contienengránulos y su citoplasma es amplio y ramificado, tornandocontacto en el resto de las estructuras.Esto es al presente una simplificación, pues sabemos que enotros órganos distintos del riñ(m se puede sintetizar rcninn osustancias semejantes a la rcnina, por lo que deberíamosasumir que el organismo dispone de otros "complejos"aunque su verdadera significación está en período decomprensión. Por todo ello seguimos aceptando corno clavela descripción clásica y esquemática ya que sin duda en ellaestá la respuesta básica fisiopatológica ele muchas situacionesy es preciso mantenerla.

El SRA, V también de forma simplificada estaría constituidospor .S componentes que son: la renina, el sustrato oangiotensin"Jgeno, la angiotensina I, la enzima de conversióny la angiotcnsina 11 (Al !).El SRA es una excepción a lo que entendemos por un sistemaendocrino, ya (Iue la renina se formaría en el riñón V' comoenzima protcolirica, actuaría sobre el sustrato plasm:ítico ()angiotcnsinógeno, verdadera glicoproteín:1 generada, en elhígado, e sci ndicndosc del mismo el decapeplldoangiotensina 1, prohormona que no tendría por sí mismaactividad vasoactiva, pero que por accro n de la enzunaconvertidora, sobre todo, pero no exclusivamente ~1nivel dela circulación pulmonar, pierde los dos aminoácidosterminales (histidil-lcucinn), y se rransforma en cloctapeptido angiotensina ti, potente vasuconsrrtctor )' concapacidad panl estimular la producción de aldostcr. Jl],1.

Esta somera descripción, resucita como )'a se señaló, esdemasiado esquemática, pues en el rno\1lCnl". actual espreciso enunciar el significado de la reuma mncuva, comoposible prorrcnina, el papel quc puede de~~mpeíiar laformación de renina a otros niveles fuera del nnon, y el de laAIl producida intracelularrnente, sohre todo en L:s paredesvasculares. También es preciso hacer mencron de laangiot:cnsina [11 (heptapéptic!o), y trazar las interrelaciones

207

con otros sistemas qUlnll];1otras h, .rmon.rs.

kulicrcin.i, 1m)staglandinas \'

Angiotensinógeno:

1 H-Asp-Arp-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser

RENINA

Angiotensina 1:

1 H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Len-OH

+---------- ECA

Angiotensina 11:

1 H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH

+---------- AMINO PEPTIDASA

Angiotensina JII:H-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH

Ang:iotensinÓg:eno: En el a110 1935, Kohlstadt demostró quela rernna, para ejercer su acción hemodinámica, necesita deun cofactor plasmático que se denominó sustrato de renina oangiotensinógeno y que se sintetizaba en el hígado segúnconfirmación ulterior, realizada mediante estudios in iitro otras hcpatectomías parciales amplias, en que los niveles deangiotensinógeno se deprimen de forma importante.Desde el punto de vista bioquímico se trata de unaglucoproteína, con peso molecular entre 58.000 y 65.000Daltons. Su purificación ha sido posible a partir del plasma dediferentes especies, aunque también representaheterogeneidad. La rcnina humana actúa sobre elangiotensinógeno de distintas especies, por el contrario, larenina de otras especies, no primates, no es capaz de generarAngiotensina 1a partir del sustrato humano.Los niveles plasmáticos suelen ser constantes, pero hay unaserie de factores y circunstancias que influyen en sumetabolismo. Los glucocorticoides determinan un aumentoy lo mismo ocurre con los estrógenos. Es bien conocidocómo en el embarazo sus niveles son muy elevados ylúgicamente en la insuficiencia suprarrenal estaría deprimido,

Enzima de conversión: La enzima convertidora o enzima deconversión es una dipeptidil ..carboxipeptidasa, capaz deescindir el dipéptido terminal histidilleucina de laangiotensina 1 y ciar lugar así a la hormona efectora delsistema, la AH.P,sta enzima se detecta sobre todo unida a la membranaplasmática de las células cndotclialcs del pulmón, ya partir deeste órgano se ha podido puri ficar, Se trata de unaglucoproteína que contiene un 25';;', de carbohidratos con unpeso molecular entre 125.000 y lS0.()()O y su moléculacontiene un átomo de zinc, esencial para que sea activa.r.a enzima se puede encontrar también en otros órganosdistintos del pulmón, y en este sentido puede sertrascendente su formación en el riñón yen los vasos, aunqueOparil fue el primero que demostró que la Al, setransformaba roralmcnte en AH a su paso por la circulaciónpulmonar. En otro sentido, parece fuera de tocla duda que laenzima de conversión es idéntica a la quininasa JI, enzima quedegrada la bradic1uinina,El método más frecuentemente usado para evaluar laactividad del SRA, es la determinación de la actividad derenina plasmática que en esencia, mide la capacidad degenerar Al en un período de incubación, por lo (Iue es muy

rrasccndcnn- inhil.ir 111 ni/ro la enzima dl' convcrsi,'l1l, par:1 11}cual se pueden utilizar diversas sustanci:ls.i\nglotellsina 1: l .a 1\1, como ya hemos sellalado, es undccapéptido, producto de la reacción de la renina sohr« elsustrato, y conceptualmente podemos uhicarla C01ll0prohorrnonn, carente de especificidad para ejercer "trasacciones biollígicas y sin cluC por el momento se hayandescrit o receptores específicos para ella. No obstante, v envirtud de una serie de ohservaciones, se especllla co'n lapostbllIdad de (llIe posca capacidad intrínseca para estimularla liberación ele catecolaminas, para inducir descensos delflujo sanguíneo renal y medular y para estimular el centro deL~sed e incrementar la presión arterial cuando se inyecta porvia inrratccal. Los problemas de interpretación surgen, sinembargo, porque las dosis. necesarias para ejercer estosefectos son suprafisiológicas y es difícil asegurar que no sehaya producido en ese acto, generación de AL!.Angiotensina U: Constituye por tanto el componente activode SRA y posee una gran variedad de acciones reconocidas.Este octapéptido está considerado como un vasoconstrictorpotente de/a economía, 40 veces superior a la noradrenalina y

también estimula la contracción de la fibra uterina. Su acció;1en sentido genérico se ejerce a través de receptoresespecíficos (de los cuales nos dedicaremos extensamente másadelante), y el efectu vasoconstrietor se produciría por unadespolarización de la célula muscular lisa vascular cunentrada de iones Ca++ y liberación de calcio intracelular.Además del efecto directo sobre las paredes vasculares,actuaría también de forma indirecta a través del sistemasimpático, facilitando la liberación ele catecolaminas por lamédula adrenal e interfiriendo con la recapración denoradrenalina por las terminaciones presinápticas. Cuandose in yecta AH a través de las arterias vertebrales, su efectopresor es más acentuado que si se administra la misma closispor vía sistémica, esto se explica por su efecto a nivel del SNCy, más concretamente, a nivel del área postrema.En corazón aislado, la Al! tiene un efecto cronotrópico einotrópico positivo posiblemente mediado por vía simpática.No obstante, estas acciones en animales intactos deben tenerpoca significación presora, ya que no se modifica el volúmende expulsión produciéndose una bradicardia secundaria a laelevación de la presión arterial.A nivel renal, la administración directa de pequeñas dosis deAII, produce una vasoconsrricción reduciéndose el flujocortical y el filtrado, aunque éste en menor proporci{ln, lo clueindica un incremento relativo de la fracción filtrada puestoque el efecto vaso constrictor sobre la arteriola eferente, esmás intenso detectándose también un efectoantinatriurético.Cuando se administran dosis altas, (y esto sería puramenteexperimental sin que pueda ocurrir in 1/11'0), se produce unavasoconstricción mayor, pero pasajera y a la larga se observaun efecto natriurético.El riñón es además un órgano capaz de generar in Ji/II ¡\ 11,Yésta junto con la producida a nivel sistémico puede tenerimportantes funciones como reguladora de la hcmodinarnicarenal y de la función renal en sentido amplio, aunque el papelexacto sea difícil de determinar en cada caso por lasimportantes interrelaciones con otros sistemas vnsonctivos.No obstante, y a través del empleo ele fármacos inhibidoresde la enzima de conversión)' antagonistas de los receptorestipo 1, parece que su efecto fundamental se produciría ensujetos con depleciÓn del N a.Es ampliamente conocido que la secreción ele aldosterona

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cst(¡ c01ltrolada, en gran parte, por la angiolensina Ií , aunqucen sujetos anefricos COIl niveles de !\ 11 suprimidos, aúnpuccle conservar su din;1Illica. /\sÍ pues, en la capaglot1lerulosa de la adrenal existirían rcceptores específicospanl la 1\11, imprescindibles para LllIC Lt secreción elealdosterona tenga lugar por este estímulo.!\unque previamente y a través de numerosos trabajos seseñaló la relación entre el SR!\ y la aldosterona, en l<J(¡(),

Genest demostró que la infusión de !\ll proporcionaba unaumento en la secreción de aJdosterona en seres humanos,aun(lue realmente en el control de la secreción ele aldosteronaintervienen otros factores como el Na, el K, la ACTI I y lossistemas dopaminérgico y serotoninérgico. En cualquiercaso, los niveles de Al 1Yaldosterona en distintas situacionesclínicas y experimentales suelen ir paralelos, existiendo un

ji:edbfJck negativo indirecto, de tal forma que si por algunarazón como pérdida de sangre o depleción de Na, se estimulala secreción de AH yen consecuencia la de aldosterona, éstacondiciona un aumento en la reabsorción distal de Na, y seincrementa la volemia, v frenando así la formación renal derenina y la generación d~ 1\ ll, se cierra el circuito.

Anglot(!n~¡n6geftoEnzhna deconversión

l1rlldlQuinina

Rett'lltió" defI?O yN.8

VI'l!ulc"nulrlr.IOImuy imporllUt'e

¡nlltrópico '*

Recapitulando sobre las posibles acciones o efectos de laangiotensina 11, tenernos que de forma global todas éstastienden a producir incrementos de presión arterial, o bienaumentando las resistencias periféricas o el volumen a travésde una mayor retención de Na y/ () de agua.El término receptor va implícito con la presencia demacromoléculas celulares clue se combinan con susagocistas. A partir de esta unión se producen determinadasacciones celulares. La AH se activa por medio de receptoresespecíficos que estarían distribuidos en los órganos diana ytlue también son inhibidos por agonistas competitivos. Sinduda, los receptores más importantes son los distribuidos enlos vasos, en el riñón y en la glomerulosa de la adenal, y elorganismo tendrá que regular sus receptores según lascircunstancias para adecuar las respuestas. Así, por ejemplo,en situaciones que cursan con depleción de Na aumenta laA TI incrementándose los receptores de la glomerulasa, perorccluc.cndosc los vasculares, determinando una menorsensibilidad. La sobrecarga ele sodio condicionaría losefectos opuestos.Otro problema, sería concretar los m ccarusm o sintracelulares por los que se produce la acción específica yque no parecen estar mediados por la adenil-ciclasa, sino através de modi ficaciones en los flujos de calcio v esrimulacióndel metabolismo del fosfatidiJ inositol. En esta secuencia, elpapel de la calmoc1ulina en el metabolismo intracelular decalcio parece ser trascendental, pues al bloquearse ésta, la Al 1deja de ser activa a ese nivel.

, 1 '(;11

Tras esU sucinta refl"l"l"flCla!'()(!vIllOS aseglll":lI' un 11:11,,:1fundalllcnt;d a los rn:Cl'torcs de ;\ 1/ ell el :l!lll'lio C:l!l\I'() ,lclSR/\ y sus implicaciolles no s()lo fisio]¡')gicls sin,) ,'11 elcontexto de diversas pat()l, la hil'crtI'I1Si()II, SlIS

di;lgn,'¡sticos y tratamientos I1 tr:lv{~s de antagonistas ()agonistas competitivos de déhiles e fectos.

"No puedo comprender cómo Dios pliSO en lanaturaleza una sustancia tan dañina como laAngiotensina II"

H.R.M.

Ústa expresión tan curiosa, fue hecha pur un medie» de m:conocimiento, luego de diversas lecturas respecto a larelación existente entre varias patologías renales )' lapresencia de la.AH en los tejidos.En realidad, es lógica.Por lo general, en medicina, la búsqucdn de la etiología de lasenfermedades () sus tratamientos, llevan a descubrirmecanismos fisiológicos que se "desacoplan" generandopatología. Por tanto, muchas veces conocernos primerosustancias "dañinas" y 11Iego (mucho más tardíamente), sunecesidad fisiológica dentro de la naturaleza. Así, receptoresa la morfina Va la nicotina, fueron descubiertos mientras seinvestigaban· los efectos deleréreos sobre la sal LId de éstassustancias, concluyendo en que por alguna importantefisiológica acción debían estar estos receptores en la biologíahumana y por ende en la filogenia.Al inicio de esta monografía, coronan las palabras ciertas ysabias de Claude Bernancl ("los procesos patolúgicos residenen procesos fisiológicos"), terminado de cerrar la anterioridea.De la misma manera, la angiotensina 1I, fue descubiertacomo eslabón de una cadena de investigación fisiopatológicade la hipertensión arterial (tanto durante la esencial como lasecundaria), y luego eso permitió entender importantísimosprocesos fisiológicos renales como el mantenimiento de latensión arterial y el ahorro del sodio y del agua cuando elanimal pierde sangre, () se deshidrata, o vaga durante c1Í;ISenel desierto hasta que logra abrevar.El SRA surge cuando los animales prehistóricos comienzan avivir fuera elel mar V de su alto contenido de Na. Tanimportante es el sodio extracclular (garantizado por lasalinidad marina), que se precisó crear un "seguro de sodio"en todas las células del animal volcado a su nuevo medioterrestre. Surgen así las bombas de sodio y potasio. Perocuando la can tidad de células establecieron tejidos y {)rgallos,otro sistema más perfecto y seguro se precisó. !\sí, al decir deCharles Darwin, solo aquellos animales capaces dedesarrollar ese sistema pudieron sobrevivir a la aventura desalir del mar. Ese sistema (quizás muy precario), era el sistemarenina-anuiotcnsina. Mucho más tardíamente llege') laaldosterona a la naturaleza.

MECANISMOS CELULARES PARALAACCIÓNDE LAANGIOTENSINA II

La AlI, lleva a cabo sus funciones, gracias a I;¡ unión conreceptores de superficie celular altamente específicos.Cuando están ocupados, resulta una cascada de eventos.Asimisrno, no hay ninguna angiotensinasa específica quehidrolice rápidamente la Al! ni la .A1l1 inar.tivando sus

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fU1l<'illncs hi"!c"»)!,1C:1S.las angiotcnsin;lsas !lO cspccífiC\s(lentas el1 su accionar), estún tanto en la sangre c()mO en lostejidos, pero 1;1mayoría se encuentra en los tejidos, dc loscuales se destaca el riil(')(l por su cantidad de esos ;lgcntcsdegradan tes.I,os receptores, están dividid()s en TI P( ) 1 Y TI 1'( ) 2 (ATI )'AT2 respectivamente).Los /\Tl son receptores de proteína G, y cuando la AII se unea ellos, se inrcrcamhia C;DP por GTP en la suhunidad a delreceptor asociado a proteína G, ocurriendo estimulación oinhihición de enzimas asociadas a la membrana, tales como lafosfoli pasa e y la adcnil ciclasa.Luego ele esto, la concenrrución intracelular del segundomensajero se altera.Por ejemplo, los niveles de inositol, 1-4-5 trifosfato (1 P3), Ydiacilglicerol se incrementan y los de AMPc y GMPcdisminuyen. Esos cambios en el segundo mensajero, hacen~Iue 1P3 remueva calcio desde los depósitos intracelulares ylleva en un inicio a un rápido crecimiento de la concentraciónde Ca2 y fusfatidilserina.La total concreción de todo esto, depende del tejido y eltiempo de exposición a la A!l.Los receptores de AL!, han sido demostrados porautorradiografía en una amplia variedad de tejidosincluyendo los riñones, la mayoría de los vasos, y muchossitios dentro del Sistema Nervioso Central, plexos coroides,hígado y glándulas adrenales.I':n el riñón, los receptores de AlI, están localizados en losvasos, los glomérulos y en la médula renal externa, sobre losvasos intersticiales y sobre los túbulos proximales. Losreceptores renales vasculares se expresan en el músculo lisovascular pero no en el endotelio.Como podemos apreciar en la figura an terior, hay di ferentessubtipos de receptores.Los antagonistas no peptídicos de los receptores de la Al](arAIl), han provisto la evidencia de que hayal menos dossubtipos mayores de receptores como el ATI y el AT2. ElATl es bloqueado selectivamente por el DllP753 (losarrán) elcual es una bifenilimidazola. Los AT2, se ligan a unatetrahidroimidazopiridina tal como el PD123177, que porahora no tiene uso farmacológico que no sea ele tipoexperimental.

RECEPTORES DE ANG 11EN RIÑÓN HUMANO

I\Tl

Los rccepturcsAT1 tienen una alta afinidad tanto para Al!como para AH! actuando con el mecanismo descripto delPI,(: y la adcnilciclasa.

\1 di I! lWi 1

,---._------------------- _._---RECEPTORES ANG 11

@!í AT1a

~ ·AT1b

(j :AT2 Desarrollo/ embrionario?

Ox. Nit.? (]¿'".oc,: Profif. End. ? (I:~=:J'Crecim. Cel ?

Souby.Nlly 19%B001)] ,C; Ity. 199fi:7.BCbeusel.ü By '9%:77

1: cerebro . ?: hipMlsis - J: cavado aérüco 4: cotazún ~i:pulmón 6: hígado - 1: aurenele sa: riñón - 9: úteru y gónadas - I U: 4~ventriculo fetal.

Los si tios de uruon de Jos AT2, tienen irregularidades alrespecto de la igualdad de afinidad por la AIl o la A 11[ a travésde sistemas de acoples que aún no han sido descubiertos.Los receptores AT l,han sido clonados en varias especies.Esos estudios permitieron revelar los dos subtipos de AT1: elATl a y el AT 1b, Si bien en la rata y el ratón, se ha podidocopiar un 94 '1<) de la secuencia de esos subtipos, su verdaderosignificado biológico, dista mucho de ser descubierto ycomprendido.El receptor ATI, está acoplado a una proteína G, c¡ue secontinúa a 7 supcrfamilias ele dominios transmernbrana.El ADN del receptor vascular, codifica una proteína ácida de395 pares con peso molecular de aproximadamente 41KiloDaltons, que cuando se glicocila, se hace cercano a 65KD.

Dos grupos de investigadores han logrado clonar receptoresAT2. Usando clonación para la expresión de ARNm ,Mukoyama y colegas, encontraron un único tipo de receptorcon 7 dominios trasnmcmbrana correspondiente aIAT2, queno acoplaba a proteína G. Esto es una única clase dereceptores, cIlle lograban máxima expresión en el feto y / odurante el desarrollo de expresiones neuro específicas.El ARNm del receptor AT1a, está expresadoabundantemente en el hígado, riñones, aorta, útero, glándulaadrenal, ovario, bazo y pulmón tanto como en el hipotálamoyen la zona sub fórnix del cerebro.In ARNm del AT1 b, está localizado predominan ternentc enla hipófisis, glándulas suprarrenales, riñón, útero e hígado.¡':sto parece estar ausente en corazón, cerebro, y bazo.El ARNm del receptor I\T2, aparece expresado en glúnclulasadrenales, corazón, riñón, hígado y oliva inferior del SNCDurante la vida fetal, además se hace presente en piel, lenguay cerebro. Esto último, tiene importancia en vista del rol clLlecumple la Al [ en el desarrollo.La distribución intrarrenal de los receptores Al!, es amplia,como lo hemos expresado más arriba.Diversos estudios Farmacol()gicos, han demostrado ~lllCestos receptores están tanto en la arteriola aferente corno enla eferente, en las células mesangiales, y en las ctJulas deltúbul» proximal. Con mctodos autor radiográficos, se havisto que los AT1 intrarrenalcs se encuentran en g!ornéru¡lJs,vasa recta, médula externa y túhulos. I .os estudios con PCR,sugieren que el J\RNm de los 1\'1'1 est.i presente englomérulos, túbulos contorneado y recto proximales, túbuloascendente fino del asa de llcnlc, túbulos colectores de lacorteza y en rúbulos colectores de la médula tanto internaCOfIlO externa.

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I,;¡ densidad dc los recept()res de la ;\11, lnrecc variarinversamente prop()rcional :d nivel de Al! ambiental. [', ir 1"general, un glolllét-ul() fresco aislado muestra una dcnsidadde receptor de Al l en el rango de I pll1ol/mg de proteína;células músculo lis» vascular cultivadas expresan unestimado de 4,5 x 100.(I()O receptores por cclula, y cclulas demúsculo liso vascular mesangial tienen una densidad dereceptores en el rango de SO pm( )1/ mg de proteínas.

Cambios en e! sodio de la dieta y en la ingesta de potasio, asícomo variaciones en los niveles sérICOS demineralocorticoidcs o administración en largo término deAl [ en animales de experimentación, altera la expresión dereceptores de todos los tejidos a laAl l.

Expresión disminuida a la alta circulación de AL!, e,tú vista enla deplesión de Na, estenosis de arteria renal o durante elembarazo. Inversamente, cuando [os niveles de All sonsuprimidos de la circulación, (tal como durante la ingesta deNa o nefrectomía bilateral) la respuesta de expresividad dereceptores está aumentada.

Estas conclusiones, merecen la reflexión sobre la frase C]uecorona este escrito de Claud« Bernard, ya que si todo procesopatológico reside en uno fisiológico, es posible pensar queuno de [os mecanismos de la hipertensión arterial primaria sepodría basar en una respuesta expresiva de receptores para [aAH inadecuada respecto a lo que informan los investigadoresarriba referidos. La conocida curva de la natriurcsis comorespuesta al aumento de la presión arterial, nos dice que en elhipertcnso se realiza tardíamente y en menor cuantía. Sipensamos la alternativa de la inadecuada respuesta deexpresión de receptores a la AIl, s~ le incorpora más valor a lateoría.

La afinidad de un receptor dado por su hormona, estáclásicamente descripta como el equilibrio de su constante dedisociación (Kd), la cual se define como la concentración dehormona en [a cual elS()'!í, de los receptores están ocupadosbajo condiciones de equilibrio.

El Kd ele los receptores de Al! ele! g[omérulo renal, de lostúbulos renales, del músculo liso vascular y de! hepatocitoestá entre O,S a 2nM, alineados con la afinidad a la AII,permitiendo interacción AII -receptor a concentracionesfisiológicas de la hormona. Esta interacción parece estarregulada dinámicamente, y principalmente influenciada porla interacción del receptor con la proteína (; y los sistemas deseñales intracelulares.

Las acciones de los receptores ATI son mediados víaproteína C; una gran familia ele proteínas hetcromótricascompuestas por subunidades a, P, y y, F(ntre las proteínas G,las subunidades a son variadas y definen especificidadfuncional, y las subunidades P y y en camhio son altamenteconservadoras.

El encuentro de la A II con el receptor AT1, resulta en unintercambio de GDP a GTP a través de la suhunidad a delreceptor asociado a b proteína G, causando la scparación deesa subunidad de las otras subunidades.

Las Acciones intracelulares de la AII activada, son efectuadaspor la unión liberada de GTP- subunidad 0:. La alta afinidadele la subunidad a por la P Y la y, se restablece luego por laacción ele la GTPasa intrínseca en la subunidad a, volviendoasí a la reagregación de las subunidades ya la anterior afinidadporla /\11.Las subunidadcs 13y y, pueden en ciertos momentos teneractividad. Notablemente, [os receptores de la A U parecen,tener afinidad por los antagonistas siempre y cuando lasubunidad a se mantenga en estado libre.

P:!r;l cstur li.u SI! v I{):~¡nCC;\lli:;nlí 11Id¡/;u!()C, ,--'11

LIS distintas rC!I:lks :101 ("(>ll\(' ("JI 1:1.': ("("lul:ls .lelmúsculo lis() v.rscul.rr. 1:, 1'1"()ldn:l (; se 1:1 diVide S",~lÚl Sil

sensibilid:ld o Il() a h toxina pcrslllssis.

Tipicarncnr.-, el d<Tto dc 1:1 1\ II s( ,hrc' '" rcspllcsl:1 del (,aióuico, es r.ipidn, llegando a un pico en segund()s \' lueg()retorna a niveles 111:1 s haí()s per() quc siempre' ('sl:'lnincrementados levemente sobre el has:t1 1):lí:ISconccutraciones de :\[1, reducen la m:lgnitlld de la f('puCsLI

del pico inicial, tanto C()1l10 la tasa de: declinación sobre lalínea basal.

1 ,:¡ receptor de apertura COIJiO puerta desdc el plasm:1 a loscanales de Ca ele la membrana, permiten entrar al Ca en lacélula desde e! espacio exrracclular. la exacta naturaleza detodos esos canales es incompletamente entendida pero elinvolucramiento de canales de Ca voltaje dependientes en laseñal de Al!, es sugerido por la fuerte correlación entre sitiosde unión de la nitrendipina y los receptores ele Al L

Esto fue primeramente sugerido por Kojima y colaboradorescomo L]Ue el potasio, la corticotropina y la ¡\ II tienenacciones sobre un COIJlLIflpool de canales de Ca, los cuales seactivan diferentemente. Asimismo, dentro del corazón, v dela glomerulosa adrcnal (aunque no así en las células' delmúsculo liso vascular), la A [I también activa canales de Cavoltaje dependientes.

FIn las células del músculo liso vascular, la Al! induce unatransitoria acidificación que es seguida por una IJlÚSprolongada fase de alcalinización. La acidificación inicial esdependiente del Ca iónicoMientras e! metabólico ingreso de1 I debiera ocurrir por la disminución inicial del pllintracelular, el H es posiblemente importado por la CaA'I'Pasn de la membrana plasmática, Aunque esos estudiosfueron hechos sin bicarbonato exrracelular, la activación delcontratransportc !-le03 / el, no explica esta acidificacióntransitoria.

La actividad de la Na / K -ATPasa, esr.i incrementada enrespuesta al aumento del ingreso del Na a las células y así, lacsrimulación inducida por la AII a la entrada de Na por vía delintercambio Na / JI también aumenta la actividad de la Na /K-ArPasa.

Ninguna función biológica ha sido rigurosamenteestablecida para el receptur ¡\'1'2. 1,;1 mayoría de los estudiossobre la estimulación de A'1'2, no llevan a demostrar unincremento en el Ca citosólico, en contraste a la estimulacióndel AT1 ..

Hus-Citharel y colaboradores, en un artículo refieren queexisten en riñón otros receptores específicos paraAngiotensina TU y Angiotensina IV que no son ni ;\1'1 niA'1'2. Si bien es ampliamente accpraclo que la Al [ CAng Ir:) esel péptido biológicamente activo del SRA, ahora parece queen algunos tejidos la AlU (Ang 2H), es el principalmetaholito; tanto que porlrín ser también un efector de! SRA.

Varios estudios sugieren que en el cerebro la ,\ I! puedeconverti rse en Al Il Y ejercer sus acciones biulúgicas,Recientemente Zini v colaboradores, identificaron a laarninopcpridasa /\ (A j>;\) Y ;1 la amillopcptidasa N (A PN)como las enzimas responsables para la conversión de Al] enAlU y de AlU en A IV respccrivamcntc en el cerebro,demostrando mediante la inhihicinn específica de esasenzimas, que se precisa de dichas conversiones para lasecreción de vasopresina.En las adrenales, la ;\11 es equipotente a la AlIl en lacsrimulación de la secreción de aldosterona y en el riúón, en ladisminución del flujo sanguíneo renal y la secreción de

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rt~;!¡na.

~,;() de he olvidarse que ('1primer paso en el metabolismo dc laJ\! í lo llevan a cabo las enzimas nombrad.i» ( ;\ PA Y A PN),;"i':lllás de la aspartato aminopeptidasa citosólicn,cndopcptidasas y carboxipcptidasas.

AI'/\ y la APN, están ampliamente distrihuídas en el",r:."anisl1lo, con franca predominancia en el rii'iór: y encerebro1,;1 I\[>A, es encontrada mediante inmunopcroxidasa entúhulo contorneado proximal sobre el borde del ribete encepillo, y en la membrana plasmática de la células mesangialesde la corteza, En la médula externa, la APA está localizada enla porción final de la vasa recta,La acción de la Al 11celular, es igual a la de la Al 1con respecto,tia movilización de Ca intracelular.I.a actividad de la APA se ha encontrado aumentada en lasratas espontáneamente hipertensas, tanto en cerebro comoen riñón acompañando un aumento de la distribución yrCipuesta del Ca frente a laAl ll, de la actividad de la ECA yde la distribución de receptores para AI1.

Acciones fisiológicas del sistema renina angiotensina.

Tradicionalmente, el SRA está conceptualizado como unprimario controlador del volumen de fluido cxtracelular y dela presión arterial sistémica por vía de sus efectos sobre laresistencia vascular y la excreción de Na renal en respuesta alos cambios homeostáticos. Ha sido también muy conocido(jlle la secreción de renina está estimulada por una agudadisminución en el volumen de sangre circulante, como se veen las hemorragias, la depleción de volumen por uso dediuréticos, la reducción de sal de la dieta y repentinoscambios posturales.La secreción de renina, está también estimulada porsituaciones patológicas que tienen hipovolcmias funcionales,como en el caso de la insuficiencia cardíaca congestiva, laenfermedad hepática avanzada con ascitis, y en los primerosmomentos del síndrome nefrótico.El grado de depleción volumétrica determina el nivel decstimulación del eje SRA.L:t actividad de la renina plasmática está relativamentesuprimida en los estados de normalidad del contenido de Na,y en este estado, si buscamos interferir la acción de la AIImediante el uso de inhibido res de la ECA o bloqueantes deJ¡y; receptores AT1, solo lograremos pequeños o nuloscambios en la presión arterial,En cambio, la depleción salina resulta en un incremento de laactividad de la renina plasmática, volumen sanguíneodependiente de la AH y retención de Na mediada tambiénpor Ia AU.r','i por esto último, que el mejor aprovechamiento de esosL\nnacos lo bailamos durante las dietas hiposódicas, tenga ono el paciente hipertensión sensible al sodio.También sobre el particular, Leonardo Sechi y colaboradores,en su trabajo de la revista JI ypertension de Septiembre de1.9'ió, asegura que la baja ingesta de sal en ratas también seacompañó de un descenso de la expresión de los receptoresAr 1a: como indicando que el mecanismo es algo diferente ensu manejo y no depende de la presencia de Angiotensina 11corno inhibidor.Nadine Bouby y colaboradores, en marzo del mismo año yen

\( .lun u¡ \

la misma rcvisLl, aSl',\',ur:lIl (lllt' en r:ILls Saln'a s,,,li,,resistentes, ellos encuntramn UIl ('f,cet() sinul.u, \'icnd,) 1;1disminución de los receptores tip, ,1 a, e11 prcscllci:1 dc ¡\ IIdisminuida, pero no así en las r:lIas que eran sodio sellsihles.Reportan el aumento de esos receptores en la m¿.dula interna(túbulus proximales), y taruhién cuando tenían una hajaingesta proteica corroborando sus niveles en sangre,Apuntan además la severa vasocoI1st'Ícci('Jlj quc ef"cctúa h /\11sobre la vasa recta medular.Una vez más, estas experiencias refuerzan la idea de la mejoracción de los fármacos inhihiclo rcs de la 1~(,I\ en aquellospacientes sal sensibles, con disminución de ];¡ ingcsta desodio yele proteínas.

Hay una amplia variedad de funciones fisiol"lgicas de lostejidos que se encuentran afectados por la acción de laA II,más predominantemente en la vascularura periférica. elcorazón, SNC,glándulas adrenales y riñones.

También hay otras funciones que no tienen (Juc ver con lovascular o con el líquido extracelular , sino más bien con lareparación de los tejidos pUf estímulos de otras ci toquillas.Esto se verá luego de di ferenciar las funciones ele tipovasculares o de regulación de volúmenes en cada órgano,Si recordamos los mecanismos de secreción de la renina v elpropio efecto "Feed-back" negativo de la angiotensina n, essugerente la idea de (lue el Sistema tenga un papel regulador yéste parece importante en sujetos normales pero sólo endeterminadas situaciones como las que cursan conhipovolemia. En otro sentido también podemos recordarcómo la dearnbulación estimula la renina, y en este contextotambién podemos recapitular diciendo que la angiotensina IItendría un efecto inicial y rápido produciendovasoconstricción y un efecto más tardío facilitando laretención de Na por el riñón.

Fue Vander en 1965 el primero que sugirió un mecanismo de"Feed-back" negativo al observar que la administración LV.de angiotensina II inhibía la liberación de renina en perrusanestesiados. Este efecto parecía ser directo y no atribuible ala actividad presora de la AII, pues otras sustanciasvasoactivas no parecían tener las mismas propiedades ytambién se podía excluir razonablemente la aldosteroria, queejercería un efecto inhibiclor a más largo plazo y a través defacilitar un balance positivo de sodio. El mecanismo precisopor el que la ALl inhibe la producción de renina, no es bienconocido y es Vandogen quien propone un mecanismointracelular dependiente de AM P y calcio, ya que en ausenciade este catión la AH no es capaz de inhibir la rcnina,

Otros efectos de la Angiotensina 11

La visión tradicional acerca del rol ele la AII en la naturalezaes solamente hemoclinámica.Es certero que el sistema renina angiotensina aldosterona,mantiene la reguJación de la presión sanguínea, modula lapresión y el flujo glomerular, y regula el transporte tubular desodio y potasio. Pero recientes hallazgos de varioslaboratorios usando diferentes aplicaciones terapéuticas delos inhibido res de a convertasa y de antagonistas de losreceptores de la A JI, muestran una interesante lluevadimensión del sistema rcnina angiotensina más allá de 10realmente hcmodinárnico.Los nuevos hallazgos tienen otras implicancias clínicas y elbloqueo farmacológico por esos fármacos tanto usados de

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111:lIlCr:1 11](lividll:1I (flIlH) :1 11':1\'(:1; dc SU ()lnhi11aCli'1l1,signihc:1r:1 UIl cnk-nncimicru.. cn la I'rogrcsi")fl dc laenfermedad renal 110 su dclcllCi,'lll), liSioprolccci,'m renal aunljue no sea prcvcncion.

Se C<Hl<lCl'<¡llt' la J\ II estimula y :llllllcnta la producci¡')ll deinhibidor tipo 1 de la .ictivación de plasmill¡')gello (Pi\ I 1) \de faclor de creci rnicn lO trallS fi lfl1l:H lo r ~ ('1'( ; l" P),

1 il [>/\1 1, es 1:1clave para estahilizar una red ele lihrina la cualdetiene una helllorragia y tambien actúa como una matrizprovisi()nal en la iniciaei,'Jrl de la reparación tisular. I·J P(j/\l.itamhién facilita el depúsit() de llueva matriz extracclular para1:1prevención de su degradación por la constante prot!ucci¡'JIlde plasrnin:t.El T(;liP, cumple rol de depósito de nueva matrizextracelular por esrimulacion simultanea de su síntesis,inhibiendo su degraclaci,ín y por estímulo del PA[·[ Y pormodulación de la expresión de receptores de nueva matrizcelular llue facilitan la deposición de matriz. El TFG·~,también regula la acción de otras ciroquinas e induce laproliferación celular y la angiogénests.

Sohre este último particular, varios son las investigaciones delargentino Ariel Gómez radicado en Charlottcsville (FJ~U U),donde su principal trabajo siempre radicó en la embriologíarenal; y fue así que escribió diversos artículos sobre lainfluencia de la AJl en la formación vascular del glornéruloen el estadio de pasaje de pronefro a mcsoncfros yposteriormente en la diferenciación a mctancfros o riñóndefinitivo. l.a prueba de inhibición del sistema rcninaangiotetlsina por inhibiclores de la convertasa in vitro e invivo sobre animales, () bien el bloqueo de los receptores de laangiotensina, detenía la diferenciación y el crecimiento tisularrenal.

Por ejemplo, se sabe que la succptibilidad a variasenfermeclades comunes como hipertensión arterial ydiabetes mellitus ha sido encontrado que es mucho más altaen gente élue ha tenido relativamente bajo peso en elnacimiento para su edad gestacional. El retraso decrecimiento intra uterino causado por restricción dietaria opor anemia, puede afectar la salud en animales, tiempodespués del nacimiento. 1'.1 desarrollo renal anormal. estáligado a subsecuente suceptihilidad a las enfermedadescarcliovascularcs l' anormalidades correlacionadas condefectos en la normal ol1togénesis del sistema reninaangiotensina.

Así, existen buenas razones para estudiar tanto el normaldesarrollo de los riñones como la olltogénesis de todos loscomponentes del sistema renina angiotensina. l·:s L,ienconocido que los receptores (particularmente los tipo AT2),son expresados en muchas áreas del desarrollo embrionario yfetal; no obstante, sok: nos vamos a abocar a la expresión delos componentes del sistema rcnina :\ngiotensina y lospotenciales roles de ellos en el desar rollo renal. li.! retraso delcrecimiento intrauterino, afecta particularmente el dcsarrulluV la función renal con forrnación de menos cantidad de~cfroncs y numen t;, del tenor de angiotensina 11en nconatos.Un diámetro renal antcro-postcrior pequeño en lasecografías fetales, y L1n alto contenido de concentración derenina en vena del cordón umbilical, fue encontrado en esosfetos al nacimiento.

El sistema renina-angiotensina tamhién fue ligadu aanormalidades metabólicas. En el hombre adulto, hayevidencia de tille la infusión exúgena de AlI, a nivelessubprcsores, incrementa la sensibilidad a la insulina,

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ANOnMAlIOAnf.':; nrt. ~;·Il A 01jHANft1'1. nrsxnnor.r.o 11'·NAI_

I':n la gestación fetal tardía, la rCI11¡JCión del potencial de laJ\ [1 por la accion de inhibidorcs de la enzima de c<H1Vnsi,'>!l,disminuye la lasa de filtrado glolllcrular, la resistellci~1vascular levemente va incrementando el flujo renal, y laresistencia vascular renal resulta en baja con respecto al flujode orina no existente, así como la infusion de Al l, lleva a ladisminución de la reabsorción de Na por el tubocontorneado proximalRsto último (con gran extrañeza porparte de quien lo lec), sugiere que los efectos de la /\ 11difieren en el feto y en los adultos y l¡Ue la angiotensin:t escritic« para mantener el flujo urinario en el riñón fetal, el cualsolo recibe el 3'1., del gasto cardíaco (muy baj¡) respecto al querecibe el adulto, que n '!lela en el 25'1.,), I·J uso de inhibidoresde la ECA llue atraviesan la placenta, está formalmentecontraindicado durante el embarazo humano, Así, se hanpublicado muchos casos de o!igohidrarnnius, anuria ncunataly otras consecuencias durante su uso,

También hay hallazgos sobre que el requerimiento de A1Iactúa por vía del receptor J\TI, par:l el crecimiento y lamaduración del asa ele J lcnle desde los gloJl1érulos de lacortical media V externa, los cuales son formados cunposteroridnd alo's de la cortical interna. r .os efectos locales delo mencionado anteriormente, también implica a los efectosde la producción de matriz mesangiallo cual también parecemuy importante para la normal lll()rfogéncsis renal.

El hecho de que los receptores /\'1'2 son tan prominentes enel desarrollo renal, llevó originalmente a la especulación deque ellos podrían transportar una señal de crecimiento,Luego, corno esos receptores fueron en su mayoría vistos enmesénquima o tejido intersticial y no en tejido epitelial, sepropuso que estarían relacionados con señales apoptóricas.habida cuenta de que hay una gran actividad de apoptosisdurante la l11orfogénesis normal. La i\ngiotensina 1[ puedeverdaderamente inducir la ap0i'tosis por vía de susreceptores AT2 en líneas celulares de invesrigaci¡')f1 in vit ro,aparentemente por la fosforilación de la pr()tdn kinasamitogéncsis activada, aut1élllC quizás otros mecanismosactúen in vivo. Hay algunas evidencias de que el rol de losreceptores AT2, sea contener los efectos promotores delcrecimiento activados por los receplores /\'1'1, 1(n líneascelulares de investigación, al menos, se lus ha visto inhihir hproliferación y estimular la difercl1ci:¡ción celular-

I·:s especulativa la po:,ibilidad de la existencia dc esasfunciones, peru sol" el uso dc cultivos de rncrancfros () lacxpcrimcnración sobre animales de larga gesta (tales como elfeto ovino), proveerá la resolución de algun:1s de estascuestiones. En ratones que fueron ll1utarlos en su gen de losrcceptotTs lipo AT2, no se' repon,) daño estructural renal,:1unll"c el impacto sobre las funciones no ha sido eSludiaducon gran detalle. r,;S!O puede reflejar que mucho de lancfrogénesis ocurre durante días después del nacimiento enel ratón o puede indicar alguna redundancia sobre laregulación del desarrollo renal.ll ay un solo hallazgo respecto a que el ¡\ RNm del AT2 se

2t3

iCllcntra en las células de la mácula densa de Cel()S de ()vin()s,:" '11Il'Ikva a algunas excitantes preguntas sobn- si se ejercen!',as funciones en aquella localización. /\l1í no puede existiruna sell~11 apoprórica. l':stas pueden ser señales elediferenciación, causando que las células de la macula dens~lad~luicran características únicas tales como: distintapolaridad en la uliicación de células epiteliales, falla en laé,xpresión de la proteína de Tamrn ..1lorsfall, síntesis de(hielo Nítrico sintctnsa (UNS), síntesis de ciclooxiucnasa 2ICOX2), expresión ele a y pG integrina, lo que asegura que larnácula densa permanezca rija en una posición en el pologlomerubr. Tanto los genes del ()NS como de la (:< )X2, han~ido experimentalmente bloqueados en el ratón; pero solo enéste último, este bloqueo resultó en daño renal.Sería interesante comentar acá, ~lue una secreción inadecuadade Ang 11,llevaría a una disminución del ON.Esto es , sabiendo que la bradikinina media la secreción y eltransporte de 11+ en el tubo contorneado proximal, que a suvez aumenta a cantidad de ON en la mácula densa yesomejora la injuria del "shear stress" (inadaptación arteriolarpor estiramiento). De esa forma, cantidades inadecuadas deenzima de conversión, producirían inadecuada cantidad deangiotensina n y degradarían más, bradiquinina, nopermitiendo una cantidad aceptable de UN y aumentando lacantidad de Ang 11. Esto resultaría en mala adaptación alShear Stress, y daño en el endotelio vascular (por menordegradación de radicales libres y mayor producción de ellos).Por otra parte, la angiotensina 1I, provoca una mayornroducción de peroxidasa y genera oxígeno radical que es~)otente oxidante celular. Esto actuando en el endoteliovascular, lleva a su oxidación, mayor depósito delipoprotcínas ele baja densidad subendoteliales, mayorremodelación de la pared vascular y por supuesto,vasoconstricción local.

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121

Si bien es conocido que la hipertrofia de las célulasg!omerulares representa un indicador de pobre pronósticoen una gran variedad de enfermedades renales, es menosconocido el rol que tiene la hipertrofia compensadora de lascclulas de los túbulos proximales. De todas formas esto hasirio sugerido como veraz, ya que se define ~l,llela hipertrofia

los túbulos con torneados proximales, sena un proceso derr.ala adaptación y juega un papel importante en la progresiónde la enfermedad renal crónica. Asimismo, los mecanismosenvueltos en la alteración patológica del crecimiento tubularn•.1 han sido totalmente dilucidados. No es sencillamente fácilc, .mprobar que los péptidos vasoactivos tale:s como laAngiotensina II están involllcrad()s~P()r ello, Chattcrjcc ycolaboradores, en un artículo del Kidnev J nternational de1997, reportan que tanto el receptor ATl c?mo el AT2 estánconocidarnente presente en las células del tubulo proximal, Yel tipo 2 ha sido reportado como el subtipo predominante a

Jo lalJ"o de los vasos I'regl"IIlCl'ulalTs el1 IlI'('I,;¡r11CI')/)('S (lerinon humano y a Iravés (kllcJido Il'dJl!i" ItHnsticial del rill,')tlhuman', normal, represen !;llld" .iproxim.u lan len i e: el (,()""dc! I( ¡Ial de n:ccptores de I\ngiotcnsina 11,l .os resultados obtenidos en ese estlldi() sugieren que t an tt : "1temprana inducción de síntesis de /\UN de J\llg 11 V 1,1posteri()r inducci(¡n de síntesis prorcicn, son mediados I)()rvía del receptor tipo I\T1. I,as dos respuestas Iucr. ¡11inhihidas por I')sartán (el selectivo antago11ista de receptlll'Cstipo 1 de la I\ng 11),pero [;111<,>la inhibición cuando se los pus"en presencia del antagonista del receptor tipo 2 PD 12,),) I '),Los autores previamente reportaron resultados similares encélulas de túbulos proximales de ratas cultivadas en sueroconteniendo medio apto.Estos trabajos hacen creer que los receptores tipo 1\'1' I de lascélulas de los túbulos proximales están acopladas a unaadenilaro ciclasa por vía a una proteína (;. Y que la hipertrofiaestimulada por acción de la Angiotensina 11,está asociada a ladisminución intracelular de la concentración de A MPciclic. i.

Algunos autores tales como Saulo Klahr, W Border, R. Fern,Burdrnann v todos sus colaboradores, comentan en distintusmodelos e;¡;erimentales sobre la inhibición de la fibrosis porinjuria provocada sobre el tejido renal, al inhibir o blmluear laacción de la AH.El típico modelo de Saulo Klahr, reside en e! estudio de lauropatia obstructiva donde el freno de la filtraciónglomerular y el daño intersticial severo, está mediado porTGFp 1 ya su vez comandado éste por la acción de la Al l.Si se trabaja con reacción de la cadena ele polirnerasacuantitativamente (PCR), sobre segmento de túliulos renalesdisecados de ratas sujetas a uropatía obstructiva, se nota unincremento de tres a cinco veces de la expresión del ARN IIIde! TFG P 1 en los túbulos proximales y distales pero no en elasa fina de Henle ni colectores. La osreopontina es otramolécula que S. Ricardo y colaboradores citan en su trabajodel J Am Soc Nephrol de 1999, implicándola en la progre;si"lnde la enfermedad túbulo intersticial luego ele la obstrucción, ysu producción está estimulada por el estiramiemnto de lascélulas del túbulo proximal. La supresión del transporte aotros tejidos del angiotensióngeno endógeno por inhibicióna su vez ele un oligonucleótido estimulada por el estiramiento,induce el incremento de la producción ele osrcoponnnacomo un mediador más de la fibrosis intersticial.Como hemos visto, la obstrucción al flujo sanguíneo renal, esliberador deAng 1], y hay evidencia de que la obstrucción alflujo urinario, ta~bién estimularía la liberación de AIl.

214

Durante L\ clllhriogénesis, en el día 'lO de la gcstac'(')11humana, el uréter permanece oblitL:rado. I~sla oblitcracio»transitoria, es creída, que proviene de proteger al ri!lón dI: laalta presión (Iue existe en la cloaca mientras la orina no esposible de ser furmada. Durante este período, densas bandasde . tejido. mcscnquimático y células mcscnquirnáticasindifercnciadas, rodean los uréteres. Subsccucntcmenre elexpansivo crecimiento del uréter ocurre al mismo tiempo quese dispersan esas células mcscnquimaticas circundantes.1 .lizabcth Ycrkes, l ccuni lchikawa y colaboradores, enestudios en ratones en días equivalentes del desarrolloembrionario humano (clíal4 del ratón), los cuales sufríanmutaciones en el gen del receptor tipo AT2 de la AH, indicanque la AII, a través de ese receptor promueve la desaparicióndel tejido mcsenquimático Y la inactivación de los mismos,resultando en nefropatía obstructiva congénita. Continúan(lue cuando el animal nace, los riñones asumen unaimportancia primaria en la preservación ele la horncostasis delos líquidos corporales v la diuresis se incrementadramáticamente. El gran volumen de orina predispone alriñón a sufrir uropatía obstructiva debido a la gran resistenciaal pasaje de la orina tlue le ufrecen los uréteres noveles.Normalmente, un especial "dispositivo" se desarrolla dentrodel tracto urinario, que permite empujar paulatinamente laacumulación de orina recolectada, imponiendo una presióncrecientemente positiva. Este dispositivo, es la pelvis renal, lacual comprime el músculo liso con una función dernarcapasosTiste marcapasos celular, inicia la reacción encadena de peristalsis descendente. Rernarcablemcnte, lascélulas musculares de la pelvis están distribuidas no solo en elperímetro externo del parénquima renal, sino tambiénextensivamente en el interior, así la contracción coordinadade la pelvis previene la transmisión de la presión positiva alinterior del parénquima renal por transitorios impulsos decomunicación entre los cálices y la pelvis. En estudiosrecientes sobre mutaciones de! gen del receptor tipo 1 de laAngiotensina U en ratones, la AII a través de su receptor tipo1, promueve e! desarrollo del marcapasos celular dentro de lapelvis un corto tiempo después dd nacimiento y lainactivación del receptor tipo 1, lleva a la ausencia eleldesarrollo de la pelvis, permitiendo la uropatía obstructivacongénita.Estos hallazgos, abonarían la teoría de que la variacióngenética e11el polimorfismo de los genes de los receptores dela Al 1(en especial el dd receptor tipo 2), identificada en estosestudios en ratones mutados o una temprana mutación,también contribuirían a otras formas de anormalidadescongénitas del riñón y del tracto urinario.En otro orden de localización de la angiotensina IIintrarrenal, en un trabajo cooperativo de investigadoreschinos y de Boston (Jiang T Y cols con Brenner B. y cols),publicado en un Journal uf American Society uf Nephrologyde 1999, demostraron que el bloqueo del sistema reninaangiotensina inhibe la transformación fenotípica del lascélulas epiteliales tubulares en miofibroblastos los cualesestán directamente implicados en la progresión ele la fibrosisintersticial

Angotensina II Yfactores de crecimiento

Carla Zoja, Rcrnuzzi y colaboradores amplían el concepto,documentando que la expresión del gen ele TGF-p seincrementa en las ratas P1IN (Passive Heymann Nephritisrats), tratadas con apotinina inhibic!ora de proteasa,comparadas con los controles empezando a partir de 4 meses

. (¡ltllllCll

después <le h'lllcr inducido la cnfcrmcd.«] l' I'(TI1J'llltTicIl<!'e11aumento pusteriormente. Inversamente, '" c~Jlr('si,')jl d,¡\I{Nm del col,ígelw tipo IV, la fihmflcctilla V h l.uninin.r.permanecieron sin cambios en los ,1 meses,' peru fuer()!lmarcadamcnrc incrementados respecto a IIJScontroles a I,)s Ny 12 meses. Tanto los inhibidorcs de la enzima de c()nversi")1lcomo los antagonistas de lus receptores de L1 !\ng ll, "dowllreguhlf<Hl" ];¡ expresión gene·tica renal de 're; F -p y deproteínas de la matriz cxrracclular. ¡\sí el presente dat,', "inVIVO'\ s()porta la evidencia "in virro" de 'llIe las proleínas demarrrz extracclular, se incrementan con un tempranol!1cremento, del TGF-p Y sugieren que el blmlueu pOIdiferentes farmacos ya mencionados de la J\N(;II, inhil»: )'limita el TG\<' Y la producción de matriz, previniendo laglomér uloc scleros is.llay una excelente correlación entre: prorcinuria cróniGl confalla renal, elevación de la excreción urinaria de TC;I;·p 1 ehipertensión arterial en el paciente ambulatorio.La Ang J[, estimula y hace proliferar (Up-regulation), elreceptor tipo II de TGl<'-Pl en las células de los túbuloscontorneados proximales, a través de su receptor tipo \.Además, la proteinuria (jue absorben los túhulos, generaf(irrnación de quemotactantes y otros mediadores profibróticos. Inversamente, la disminución de la proteinuria,coincidiría con una disminución de la eliminación urinaria (leTGF-pl.Esta característica de la patología nefrológica, no desaparececon inCA, pero si disminuye francamente con el uso deantagonistas de los receptores tipo 1 de la angiot:ensina. r':stosería debido a clue los iECA, disminuyen la cantidad deangiotensina por la vía de la converrasa, pero así mismo seestimula la producción en otros tejidos y por vías alternas (espor eso que algunos pacientes se hacen refractarios altratamiento único con iECA). El uso de antagofJist;¡s elereceptores de !\ng JI, frenaría la acción de la misma sea cualfuera la vía de producción. Rajiv Agarwal y colaboradores,aconsejan el uso de combinación de ambos fármacos para lareducción del daño renal, ya que comprobaron la reducciónde la proteinuria y de la excreción de factor de crecimiento almismo tiempo, usando ambos fármacos.El TG FP, está implicado en muchas formas de progresión dela enfermedad renal.Paul L. Kimmel y colaboradores de la Universidad deWashinton, publicaron en un American Journal uf KidncyDiseases de agosto de 19% (Vol 28, n° 2, pp 202-2(8), uninteresante artículo referido a el tratamiento con captopril enpacientes TIIV positivos con nefropatía asociada al rctrovirustestificada por punción biopsia renal. Tornando dos grupos(uno control y otro medicado), y con igualdad de edades,momento de infección, sexo y raza, concluyeron en elenlentecimiento de la evolución lIe la enfermeda~J en aquellospacientes del grupo con captopril. Si a éste grupo se leagregaban drogas antirretroviralcs, era potenciaclu el efectoprotectivo renal. Los autores escriben que el efectohipertrófico de la AIl sobre las células tubulares proximaleses mediado por Te I ;(3. I,a proteasa del virus de lainmunodcficicncia humana puede tener actividad en lacascada renina-angiotensina y los niveles séricos de enzimaconvertidora han sido encontrados elevados en pacientescon infección por Hl V Resulta interesante aportar tllle lasdiferencias citadas por los autores del trabajo, estabanincrementadas cuando los pacientes eran afro-americanos.La evidencia muestra que la expresión de TGF-Pl estáincrementada en varios tipos de glomérulo!1efritis humanascorno la nefropatía diabética, la nefritis lúpica, la ncfropatía

215

"

:1,;"ci:\( h :t 1 ! ¡ V 11lcnci"llad(1), la ncin 'pat ía jJ"r,1<- ¡gi\ \ Ll Ulll1Cl1talL! ur"patía ol.suucriva,

'!'alTdll<"Jl h evidcncia, dClllLl<.'Slra "in vit r: .", en animales v en11LI1l1:11l(>', ljue Ja dismiI111ci,"n de la CX¡lITS1I'1llde 'J '(; ¡ ,',p I p()r1,lolluc" de 1:1 c(ll1yer1asa V los receptores de la ¡\ng ¡ l,prop()nen 1:1ideas .k-l Fuerte cstirnuk: que ejerce la /\ng 1¡s'llm' baccl,'lndcl'I'(;¡; pi.¡\sí, (,)'u Tal' Shin y colaboradores, j'llhliullI en UIl American.Iourn:¡\ of kidrll'V Discascs de Novinnlm: de 2(J()(), unaimportante reducción de la expresión de !\RNm de TC;¡;P Ia través de la inhibicinn de la convcrrasa en :1<)pacientes condiversas ncfropatÍ;¡s (di:lhctes tipo 2, nefropatía por IgA,escl('t, .sis f( 'cal ), segmentari:l primaria, ncfrocsclerosiscn'Hlica y nefro!lIlgioesclerosis hiperrcnsiva) comparadoscon otros tratamientos.

A I (¡ de los .')<) pacientes, además se les Illidi() el TGF-p 1 ensangre y orina, comprobándose disminución de este factor enorina, pero no alterándose a nivel plasmático. Estos autoressugieren que el camino más probable sea (llIe la angiotensinaJI actúe aumentando la expresión de TGF,pl a través delestímulo en receptores de células polimorfonucleares desangre periférica, (lIJe abundan en receptores tipo 1 de laangiotensitla [1 y están muy extendidas en las diferentesncfropatías.

PROGRESiÓN

\ tANGIINEFROPATíA""""""'" [

I-,Nefroesclerosis

\r: A\~t Polimorfonucleares

1\U

TGF-p

GENOTIPO EiECA

Si bien sabernos que los iECA, más allá del poderantihipcrrensivo, son efectivos para disminuir la protcinuria ypara enlcntecer la progresión hacia la insuficiencia renal

crónica, las ncfropatías crónicas (primarias y secundarias),

pueden diferir en su respuesta clínica.

Esto no es necesariamente relacionado con las característicasclínicas de los pacientes sino con implicancia s de la

diversidad genética.

I lay genes que han sido relacionados con la progresión haciala lRe, y entre ellos, los que sintetizan proteínas del sistemarenina-angiotensinn, con especial énfasis en el gen de la

enzima de conversión.

Los niveles plasmáticos ele EC¡\, están ciertamente bajo

control genético siendo fuertemente dependientes de unpolimorfismo lNSrm,UÓN/DF'JJ':CCIÓN (I/D), delcorrespondiente gen, definido como la presencia o ausenciade 278 base secuenciadas en el intrón 16 del cromosoma 17.

<j;1

El alelo O (Dclccción), es un reconocido rn.rrcado r decomplicaciones atcroesclcróricas pero es todavía incierto, siese alelo est;1 certeramente relacionado con en ferrncdadrenal progresiv:1 o si bien su presencia puede predecir larespuesta del paciente a los il':( :A.

Pcrna y colaboradores, en uno de los trabajos del (;ISI iN(Gruppo Italiano di Studi ¡':pidemiolugici in Nefrulogia), delaño 2000, clcrnucst ra en 212 pacien les no diahétiCllS con IRemás protcinuria superior a 1 gr, que los pacientes congenotipo I1; son mucho menos "rcspondcdorcs" '1 la acciónde lus iECA (ramipril en el trabajo), (ILle los de genotipo ID YDD, comparados con tratamiento convencional. Másespecialmente los DO (jue los 10, presentan fuerte respuestaa la disminución de la protcinuria, de la lITA yenlcntccimicnro en la progresi(ín hacia la insuficiencia renalcrónica terminal.

Cabe aclarar que estos últimos genotipos se caracterizan pUf

la agresividad de el nivel de lesión renal tanto como su mejorrespuesta.

Yoshida y Moriyarna, en estudios parecidos con pacientesexclusivamente afectados con enfermedad de Berger(glomérulo!lefritis por depósito ele IgJ\), encuentran en esospacientes japoneses, mayor respuesta (lUC en el grupotrabajado por el GJSfJN entre el genotipo DD (IUC los ID eL1.

Estos estudios permiten confirmar la importancia delpolimorfismo en especial cuando se compruehan los a lelosDD e ll , pero queda aún duda, la relevancia de estasdemostraciones en los alelos ID.

ANGIOTENSINA y ENVEJECIMIENTO:

fnscrra, lerder V u ,Iaboradures, trabajand,) en el lnstitu [( 1 deInvestigaciones Cardiol(lgicas de la Universidad de BuenosAires, relacionan la inhibición de la ECA, con mej()ría cn dproceso de envejecimiento celular y de sohrevida gloh:ll enanimales de experimentación.

CO\1lCnt':11l CllIt' ultracstrucrurnlmuntc-, el dcp(')sito delipotucsinn y In rcducci"l!) en cl núrn.-rt 1 de "rganchscelulares, como por ejemplo, las mitocoudrias, son hechoscomunes en el proceso de envejecimiento. 1,<1proc!ucci"lIl deradicales libres a lo largo de la vida, podría jugar un papelimportante en la reducción del numero V en lasmodificaciones estructurales y funci()nale~ ele lasrnitocondrias. Postulan tille las Especies Reactivas deOxígeno (ROS), están involucradas en el proceso decnvejccimicn ro,

En un protocolo actual de investigación de lus citados

216

auro n:s, han ol iscrvado (Illt' el cnal.ipri] .ulrninistrado aratoncs durante 24 meses, reducía sign ticarivamcnn- laexpansión Il1csangial, la glollléruloescleros s V la pérdida dcgloml'rulos normalmente asociada al envejecimiento.¡':n nuevos elatos no publicados aún, tratando a ratas \'Vistarcon enalapril y losarran, luego de 7 meses de tratamiento,hicieron observaciones sobre los animales de 7, 18 Y 22meses. Teniendo en cuenta que esas ratas vivenaproxirnndamcnre 24 meses, vieron diferencias estructuralesen las células tubulares proximales de los animales de 18meses, ciando se comparó el grupo tratado con el grupocontrol. Dichas diferencias, evaluadas por microscopíaelectrónica, eran muy significativas principalmente en lorefcrcn te a estructuras corno el ribete en cepillo y la cantidady conservación estructural de las mitocondrias de la célulaiubular proximal.La mitocondria, puede jugar un papel importante en elenvejecimiento celular y su daño oxidativo podría serresponsable de algunos de los cambios relacionados con laedad en la función mitocondrial. Han estudiado laposibilidad de que el tratamiento crónico con enalapri! olosartán pueda prevenir la declinación de la funciónrespiratoria y/o el aumento en producción de agua oxigenadaque ocurre en la mitocondria envejecida. Los resultadosindican que la inhibición de! sistema renina-angiotensina,podría actuar en la regulación de la respiración mitocondrialen el riñón y mejorando ciertas funciones y cambiosestructurales que ocurren con la edad,Además de los efectos hernodinámicos, los autores citan quelos inhibidores ele la ECA pueden funcionar comoatrapadores de radicales libres. El captopril y otros iECA quecontienen un grupo sulfidrilo, tienen una acción antioxidanteno específica bajo ciertas circunstancias, En experimento invitro, Ferder e Inserta encontraron que a dosis terapéuticas,el captopril tiene propiedades antioxidantes,Lo!' mecanismos por los cuales los iECA y los antagonistasdel receptor de la angiotensina TI podría aumentar laactividad enzimática antioxidante, incluirían un efectodirecto de estas drogas sobre la síntesis o la actividad de lasenzimas antioxidantes. Un efecto secundario vía inhibiciónde la síntesis de angiotensina IIo reducción de los niveles dealdosterona, estimulación de la producción de rcnina,alteración de la sensibilidad celular a las carecolarninas,aumento de los niveles de bradikinina tisular, o regulación dela expresión de su gen,Los efectos protectores de estas drogas, incluyen lareducción de peso cardíaco y de la miocardioesc!erosis enratas ele () meses de edad. Demás, análisis posterioresbioquímicos)' morfométricos dcl corazón, revelaron unareducción del ADN, de la concentración de colágeno y delporcentaje de fibrosis en ratas tratadas con cualquiera de lasdos drogas, Por consiguiente, estos efectos probahlemente serelacionan a la inhibición del Sistema Renina Angiotensina.El envejecimiento se acompaña de disminución de la"cornpliance" aórtica y este efecto es un promotorimportante de Hipertrofia Ventricular Izquierda (HVI), Estaalteración aórtica, en las ratas normales de 18 meses se edad,se correlacionaron con mayor masa vascular. In factor tróficomás potente es la Angiotensina 1I. Esta, a su vez, promueve lahipertrofia del mio cito, depósito de matriz y crecimiento dela pared aórtica. Según los resultados de los autores, losinhibic!ores ele la Ang 1J, previenen la ¡IVI y la pérdida de laelasticidad aórtica incluso en la rata con envejecimientonormal. Es más, aducen que e! enalapril y ellosartán, mejoranla función endotelial en el adulto y en animales envejecidos,Sus resultados muestran que la inhibición del SRA aumenta la

'1111!1C'il 11

acttvidad del ,')xido nítrico sintctasa en las cl'lulas en, l"lelia!<-de arterias elásticas en ratas adultas v r"TSt'r\"\ (',.1'

componentes en los animales envejecidos.¡(se lab(,)ratorio, ha analizado. la ()xido Nítrico Sintl't:lsa 1'01hisroquimic» mediante la acrivid.ul de la NADPlldiaf"raslen la aorta de ratas adulrns. los rcsuirack», e' JIlH:nt:HI",demo~tTaron LIUCla inhibición dc la I\ng II con cnalapril "losarrán, aumenta la actividad cnzimáricn, lo que sugiere unaumento de liberación de (íxido nítrico en la parnl aún ¡ca,hecho que podría estar involucrado en la protección vascularEste efecto, citan, parece estar mediado por rcccpn )res J\'J' 1 \la actividad euzirn.itica era más baja en l:t aorta de ani11lale',normales envejecidos, lo quc apoya la existencia de unarelación entre e! sistema del óxido nítrico y los cambi.»estructurales y funcionales vasculares causados por elenvejecimiento. El óxido nítrico induce va50dilataci")1l poractivación de la guanilato ciclasa soluble y por mayorformación de G MPc F,n la aorta de ratas' tratadas (:011losartán durante {¡ meses, se halhí un aumento en bconcentración de GMPc Estos datos confirman que laactividad de NOS en la aorta, disminuye con la edad, cornr I

fue previamente informado en ratas Wistar-Kvoto, Esro:hallazgos están mejor sustentados por el hecho de:Llueambostratamientos aumentaron la producción sistémica de ()xid"nítrico medida por la excreción urinaria de nitritos V ni tratos.Los resultados de estos autores, demuestran ad~más llllt'ambas drogas reducen la hipertrofia e hiperplasia cardfnca vaórtica, así como la fibrosis cardíaca y el depósito de a srvfactina y colágeno 111.Respecto a los parámetros de conducta en esas cohortesestudiadas, los autores afirman que en general, laperformance cognitiva así como la conducta no cognitivaestán alteradas en las ratas envejecidas. La deficiencia,relacionada con la edad, de la memoria espacial, secorrelaciona con la degeneración del sistemaseptohipocárnpico colinérgico. Recientes investigacioneshan evaluado si los cambios en la producción cerebral deóxido nítrico podrían estar involucrados en la disfuncióncerebral relacionada con el envejecimiento. Además elnúmero de animales tratados que alcanzaron el criterioestablecido para la adquisición de memoria espacial, eratTlayor en los animales tratados Llue en los animales con trolDurante el período de 40 días en que los animales fueronestudiados, el promedio de errores y la respuesta emocional(medida por la cantidad de defecaciones), fue menor enambos grupos tratados. La performance motora (medida porla velocidad de locomoción), también mejoró con ambostratamientos. Estos datos sugieren que tanto enalapril ()[osar tan reducen el nivel emocional y mejoran el aprendizaje,la memoria y la performance rnotora en la rata adulta.

CONCLUSIÓN:Probablemente muchas más cosas pudieran y podránescribirse sobre la Ang JI ji sus efectos fisio\¡'>gicos )'fisiopatológicos. Es más, ya mismo hay cinco veces más cosaspublicadas,En este escrito, solo quiero reflejar la importancia de unasustancia vital para el desarrollo, <Iue también está tanimplicada en mecanismos de patologías fundamentales alamanecer del siglo XX!.Creo que es una forma más ele invitación a la investigación yla lectura constante, no dando nada como completamenteabolido () terminado, sino dentro de una espiral de evoluciónconstante.

217

l /\ngiotcnsina 11 ()bloquco del receptor

I 'Jcc!(), s, )},rela niirocondria

Disminución de la generación ROSDisminución de NADP !NADPH

oxidasaAumento del núrru-ro de mirocondrias

Disminución de la dclccción de ADNmitocondrial=

Aurncnto de defensas antioxidantes

Efectos sobre

lus úrgallos

Disminución de la nefroesclcrosis- Disminución de la miocardioesclerosis

Disminución del grosor de lapared vascular

- Disminución de la fibrosis hepática- Disminución de la fibrusis

de cuerpos cavernosos- Aumento de defensas antioxidantes- Aumento del óxido nítrico- Aumento de neuronas- Mejor comportamiento animal- Aumento de la sobrevida de los roedures•PREVl<:NCIÓN DEL DAÑODI': ÓRGANO ASOCIADO

AL PROCESO DEI~NVIUECIMIENTO

Este eS'juema es tomado íntegramente del original de los autores(Dres. Felipe lnserrn y León Ferder) del Boletín del ConsejoArgentino de Hipertensión Arterial "Dr. Eduardo BrallnMenéndcz" de la Sociedad Argentina de Cardiología. Año 3 - n" 2("Adelantos en la comprensión del envejecimiento y los procesosque el mismo produce en el riñón y aparato cardiovascular. Papeldel sistema renina - angotensina").

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219

C;ustavu Grcloni, Soledad Crucclcgui

Sr Director:

Hemos leído con interés eIEditorial: "TransplanteCombinado Hepatorrenal: Más allá de la visiónnefrol<'>gica" ele los Dres. Schiavelli R. y Vallejos A.,publicado en el último número de la revista que ud.cJirige.

Los autores hacen referencia a la controversia c¡ue amenudo se suscita en torno a la indicación detransplante en pacientes con hepatopatías crónicas enevolución terminal que desarrollan falJa renalprogresiva o insuficiencia renal agucJa.

Ante la dificultad para predecir la evolución de lafunción renal de estos pacientes luego de la correcciónde la falla hepática por un transplante de este órgano, seha sugerido para aquellos sin antecedentes denefropa tía, aguardar doce semanas para decidir larealización de un transplante combinado hepatorrenal.Lamentablemente la situación clínica que envuelve amuchos de los pacientes con hepatopatías terminalesno suele perrni tir esperas tan prolongadas.

La realización de una biopsia renal sería útil en estecontexto para adoptar una decisión sobre basesana tomo patológicas. La obtención de una biopsiaintraoperatoria tal cual se sugiere en el artículoobligaría al equipo de transplante a tomar decisiones noprogramadas. La posibilidad de efectuar previamenteuna biopsia renal convencional frecuentemente resultacontrainclicada por los elevados riesgos decomplicaciones hernorrágicas ele estos pacientes.

En los últimos afios en el Hospital Italiano de BuenosAires hemos utilizado la biopsia renal por víatransyugular para decidir aquellos candidatos atransplante combinado hepatorrenal (1-2). Laposibilidad de obtener muestras histológicas adecuadaspara diagnóstico con una tasa de complicacionesaceptable para estos pacientes nos permiten sugerir este

, I li\l

Carta al Editor

procedimiento para aquellos casos donde una biopsiarenal resulta imprescindible para decidir conductas(3).

Como bien sostienen los autores hacia el final de sueditorial, la necesidad de optimizar la adjudicación deórganos, de por sí escasos en nuestro país, nos obliga aextremar las medidas que permitan la selecciónadecuada de los receptores de transplante.

BIBLIOGRAFIAl.Mal, F, Meyrier, A, Cal1ard, P, Kleinknecht, D,

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3.Davis C:, CO!1wa T', \X1ilkinson A.: Pathophisiology ufrenal disease associated with liver disorders:Implications for liver transplantation. Part I. Livertransplantation Vol 8, N°2, 2002: 91

220

Daniel N. Manzor

En los comienzos del transplante el manejo clínico,tiene en la Argentina un nombre Dr. Jorge E. Rodo.

D N M: ¿ Por qné se inclinó por !alleji·o!o.gía?

J R: Yo fundamentalmente lo que hice es clínica médica ycuriosamente encarada la clínica médica de una maneradonde la biografía del sujeto siempre fue más importante quesu biología, yeso que es importante lu que escribí y dije en uncurso de psicología en una conferencia que se llamó "elmédico frente al enfermo renal."

Por eso creo que me transformé en un médico muypersonalista en las cosas, a mí no me gusta del todo la palabraequipo, porque el equipo no tiene personalidad, la gentenecesita un interlocutor, corno decía un paciente médico quehabía tenido cinco trasplantes y que seguía en diálisis, haceaños de esto, viene el cirujano, me dice que estoy muy hien,viene el clínico rne dice lo mismo, ¿cómo voy a estar muy biensi estoy en diálisis, tengo anemia, no puedo caminar y tengopolineuritis?

Yo no hacía nefrología, mientras estaba con Taquini hice elcurso de Médico Cardir'Jlogo Universitario, y quedétrahajando en hipertensión en la 3ra. Cátedra en Charcas yUriburu. [,:1 ele estaba a la vuelta sobre Charcas, donde juntocon J\grest estuvimos hasta ILlego de la revolución ele 1956,en Llue entró por concurso Lanari. A J .anari le gustaba más elcentro de investigaciones Tisiológicas que se había hechopara el Dr. lzzo allá en el 'J or nú, que era una cosa "demodé",un centro de tuberculosos, con toracoplasrias, neumotórax,años de internación, edilíciamentc con balcones, galerías convidrios tipo Suiza, para tomar sol, y decidió cambiarse.

Yo allí era jefe de clínica y nos turnábamos con Agrest y conTcitelbaum.

En 195'1 se incorporó el Dr. Alfonso Ruiz Guitlazú querecién había llegado ele Estados Unidos, construyó un riñónartificial de Koll-Brighman que lo había hecho a semejanza

, J

Historia de la Nefrologb Argt:ntina

del que había utilizado durante su permanencia en el serviciodel Dr. J. P. Merrill en el hospital l'ctcrlknt-Brighman enBoston USA, e instaló y puso en funcionamiento éste que fueel primer riñón artificial en la Argentina, en el Instituto deDiagnóstico y Tratamiento, clínica cercana a la II 1" Cátedrade Clínica Médica, en la que trabajábamos.

Es allí donde hubo que hacer las primeras diálisis, con lamujer de un colega a la que tuvimos que dializar, ji con io enaquel entonces no había cánulas, cada vez ljUe UIlO hacía unadiálisis era una arteria y una vena menos, y la csrirsihamo«hasta que en éste caso empezó a orinar a los 21 días. Losenfermos se curaban de la insuficiencia renal pero se rnoríande hambre porque para que no le subiera el potasio y la urea,no le dábamos de comer. Hasta que gracias a Dios se invente')la cánula.

En 1957, el joven N. R. de 18 años estaba internado en la l l l"Cátedra, con insuficiencia renal crónica terminal V se intentócon el Dr. A Lanari y Molins un transplante con riñóncadavérico. El Dr. Ruiz Guiñazú le practicó previamente ydespués, hcmodiálisis en el lugar ya citado. Falleció elpaciente, poco después sin poder comprobar si el injertohabía funcionado.

DNM: ¿Cuándo se traslada al1llJti!/I10 de 1111'e.r!Zfl,mioll!'JlvIMi((JJ?

.JR: En noviembre de 195ú el DI'. Alfredo Lanari gana elconcurso para ser director full-rimc del antiguo J nsriruto deTisiología ahora 1nstituto de 1nvcstigaciones Médicas dondenos trasladamos junto con LI Tercera Cátedra de Clinic«Médica ele la que era titular.

En mayo de 1958 ya instalados en el Instituto deInvestigaciones Médicas en el Ilospital 'I or nú, el Dr. RuizGuiñazú se traslado con todo el equipo de hcmocliálisis ~¡Jlugar.

La consecuencia fue, que poco después tuvimos que atendergran número de pacientes con Insuficiencia renal aguda,enviados por distintos centros del país.Y se transformó la cátedra en una sala de guardia, los abor!f)ssépticos, las transfusiones incompatibles, los traumatizad, )s,los intoxicados, pero sin lugar a dudas el 3()'Y" eran portransfusión incompatible.

l.os pacientes llegaban en malas condiciunes, a cU'.dquinhora, especialmente lus fines de semana lo que nos obligó auna intensa labor, sin horarios ni feriados, además de la tareade los encargados de la hemodiálisis, ya cnrrcnu.los para ello.

Esto nos permitió tener una numerosa casuística deinsuficiencia renal aguda que fue publicada y que fue muyimportante en su época; ilustrada con fotografías de

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Sindromc de M( )[lc\< '1' '1m' va n(, cst:'lfl en mi poder.

D N M: )i¡ ¡I/I' acuerdo q/li' li'ilía 11 mi 1()J..~o!a seuion dr !¡p///or!i(í/úl.l dela /l'rapitl intensirn recien ill()f(~lIIml(/ en I'!I/o.l!,i/al /ll:~l'rid" qlle I'tI{;TI' ¡//o/llm/o cr« el 11'1111'11dI' dt,.i!'titújil de !orlaT las in.fllfiáenúrls ren.ursde los f¡O.r(litall'J IIJllIlici/)(/!c.r JI recibiamos [iara di(¡jjztlr mil 1111nnon

CfI/;'O de tres JI otro de cnntro /'/tlm/!".r, fI{~III/(¡ a/~o mn'(/rlrl, esasl1/i.flJ/(/J etioll!l',í(!J,ct¡olr~l',í{1.rde la 1/'IJeay ese Iml}(//IJ a qlle ( !n. SI' refiere

jire Il1IiI lliMia qm, bnbremos leído)! releído, único. ¿1:11 qm atioj)«/>!I/;/iear/o(,

J R: Lo publicamos en Eudeba en el año 1fJ('7, La experienciade dializar insuficiencias renales agudas post aborto, que eran150 casos, y que creo ljlle debe ser la mayor casuística ~Iue sebaya publicado sobre esta etiología fue en el año 1973.Yo en esa época era el jefe C le clínica, Agrest de hipertensión yAlfonso Ruiz Guiñazú se ocupaba de la investigación.

D NM: ¿MI' Pllede contar de !OJ comienzos del tmJp/(JI1/I'?

JR: Como primera medida podía usar riñones de pacientesdespués de muerto porque no existía el concepto y la ley demuerte cerebral que lo permitiera. Para usar un riñón teniatlue ser de un muerto y uno tenía ~lue estar enterado L]Ueseestaba por morir un paciente. Por ejemplo: nos avisaron deuna paciente que había sido baleada en el Hospital Fiorito alas 2 ele la mañana, comenzábamos a movilizar a la gente, ircon el auto, atravesar la Capital, con un recipiente con hielo,lacomunicación era difícil, no había celulares, localizar a losmédicos, muchas veces era imposible, yo hice de anestesista,con Demerol y Roypnol, o con una raquídea, algunas veces.El primer trasplante fue un chico NR. el l l de junio de 1957lo hicimos en la 3ra. Cátedra, Alfonso lo dializó tiempo deisquemia 4horas, 15 minutos, nosotros estábamos en Charcasy Uriburu y en la maternidad Pardo nació un chicoanencefálico, se le puso los dos riñones en la ingle y se leabocaron los dos uréteres a la piel.

•••••••I_III*IiIJ!IJIJI~¡¡¡¡¡!

~W""I.h.11' • .aJIIIIi •• 1I·•••••• *1••• '"1111••• ' •••• 111.1. 1..11111111 11 .1

Además en noviembre del 57nos mudamos al Instituto, y el18 de noviembre del 1961, laniña NG. de 8 años requirió untransplante, este caso comenzócuando un médico de i\yacuchole palpa un bulto y la envió alhospital de niños, el que era jefeele cirugía por un errorquirúrgic» le extirpa el únicoriñón que tenía (riñón en torta)yqueda anéfrica, consultado elDr. Carlos Gianantonio la envíapara dializar al instituto, larecibimos y se transplanta con

un riñón de una chica muerta de encefalitis sarampionosa.Solo requirió una diálisis postoperatoria. Comenzando aorinar el <)" día y aIGlflZ{)una diuresis de 1500 cm' al día.

Como no tenía medios de inmunosuprcsión, la tratamoscomo había hecho lean Hamburger en París, en 1955, conirradiación subletal, para evitar el rechazo (a él lo conocí en1%7).Falleció por sepsis, 39 días después, con una leucopenia de

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I.a cvoluci('Jll favor;¡JJlc, durante varias SCIlJ:lnac: delmencionado transplantc, nos csriruulo para seguir en eseplan.Conviene recordar en que circunstancias dchíallll)$ CI mcrcmrnuestros intentos. No existían o t ro s medios dehistocompatihilidad IIUC el gnlpl> sanguínco, y para I,>sdadores vivos roe<' desplll~~;se pudo agregar el culriv« mixl<'linfocitario (realizado por Dra. 1.de lanari). y el cross-rnarch.

Por eso en los comienzos hubo predominio de dadores viveisen los transplantes, Ya hemos comentado en utros trabajostodos los inconvenientes que significó no tener una ley queaceptara la muerte cerebral y por ello solamente usar órg:1!1osluego del fallecimiento.En el caso de nuestra institución, no teniendo un servicio decalle, los dadores fueron en su comienzo de pacientesinternados en el instituto, a veces fallecidos por cáncer ymotivó, en 4 pacientes el desarrollo de dicha enfermedad deldador en el receptor. Otro origen de los órganos era ir abuscarlos a otros hospitales, a veces distantes y generalmentede madrugada, sin ~jue existiera una franca colaboración, enlas instituciones, un poco por falta de información sobre estetratamiento y también por temor, al no haber una ley clue nosautorizara, especialrnente con los accidentados en coma. Laconsecuencia era la IRA inmediata postoperatoria.Convocábamos a los cirujanos que esperaban en el Institutopreparando al receptor, al 'lue muchas veces habia que citar oir a buscarlo a su domicilio, mientras con otro cirujano nostrasladábamos para hacer la ablación, en otra institución.Además no siempre se conseguía instrumcntadora oanestesista. La incorporación de drogas inrnunosupresorus,vino poco después,Todos, en el equipo, colaboraban de buen grado, pero, nosiempre estaban disponibles, como se comprende muchasveces estaban en tareas en otra p'lrte, sobre todo por la tarde.Fue importante tener un grupo unido, y convencidos de L]Lleestábamos en una tarea con futuro, como lo estaban en otraspartes del mundo, ~lue excepto los cambios legales qm~ yadisponían ellos, no tenían tampoco otras herramientasinmunosupresoras, al mismo tiempo, se estaba clesarrollandoel estudio de la búsqueda de una mejor tipificación genética ycontrolar mejor el omnipresen te fenómeno del rechazo.Tiempo después, otros centros en nuestro país, iniciarontambién, esta tarea, con los mismos inconvenientes ydificultades,El tesón, puesto en esta tarea, y seguir con el plan, después decada fracaso, y alentados por otros éxitos, fue lo ~]UC hizo (juetodo el grupo respondiera siempre ante cada llamado yencontrara placer en hacerlo, a pesar de la soledad quesentimos, muchas veces en aquellos momentos.Alfredo Lanari era un jefe rnuy creador que tenía la hahilida( Ide saber de qué manera Y a quien le decía las cosas, UIl díaestaba hablando de los trasplantes con los cirujanos y yomiraba por la ventana V mirándome me dijo a UD. le hablo.El trasplante siempre' ~stuvo a cargo ele los cirujanos, quesólo hacen eso, pero el antes y el después no lo hacíanadie y ese espacio lo ocupé yo, ese día me di cuenta.Desde que el me puso a cargo del proyectu del rrunsplante enhumanos, nada me estimulaba más, que cuando uía "que nose podía hacer". Tener ilusiones no se opone a la acción.Cumplimos esta tarea con los cirujanos Mahelcz Molins,

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,'vIarcel" 'Itnrl's /\gl;Cro, (;ilhl'l'IO (;;dlo fVImant!o, pocodesl)ll(~s el urc')logo José 1\1, (;ard's, ,'vle aC(llnpar]¡'l COIJlOclínico el DI', Osear A, I ,¡'lpez Blanco)' pocos arlOS desplI{:s elDe !Zodolfo Martín,

Después del Illcr. Congreso Internacional de Nefrología en\lVashington en setiembre de 19(,(, visitamos el Servicio del DeDavid f lurnc en Richmond (Virginia) y él visitó el país en dosoportunidades en el año 1972, hn una de esas oportunidadesvisitó nuestro Instituto,En la {(Jtoestoy con los Dres, Alelo Braco,l'v1ahclc?'Molins,David f fume y Carlos Rubiancs

En junio de 1967 tuvo lugar en Parísel ler Congreso Internacional de laTransplantation Socicty, fui invitadoa concurrir al mismo, con un telegramafirmado por los correspondientes:los Dres . .lean Hamburger, GeorgeMathé y Jean Dausset, Fui el únicolatinoamericano en el mismo,

Para e12" Cungreso Internacional de transplantes, (lue fue ensetiembre ele 1968 en Nueva York, llevamos trabajos denuestro 1nstitutu: 4 casos de cáncer del dador en el receptor(6) y el de los Dres. R, Paz y Sánchez Avalos yJ,E, Rodo sobre:coagulación intravascular en el rechazo (2),

DNM: E.rtáballllJ.r CIl JII consnliorio realizando la entrevista atando elDr: 101;gelZodo me 1m/N/m en 1111ro/lo de pa!le! atadriadado e7ll1ejecido,las anotaciones donde estaba j>laJllJada [a bistoria qtll! comenzó COI1

aquel 1er /rt/llJplr/11teNI 1957 R N. continuando en el 1961 con C. N,de 8 atios q1ie)'" comen/o en !lárralóJ anteriores dond« Je obscrra COI1JIU

Nros. Correlatinos, [ceba, nombrr del transplantado, Nro. de jicbaJ

diagnóJ/ico) edad, sexo) J' datos de! dador: nombre, di{!i',IIÓJ/irn.VJlI)edad, JeXII, otros datos: liellJ/)() c!t úq!leJl1ia, diuresis residnal, ,gruJlOJm~g!lí1/eo, test del cotJJjJlellJe!lto, mm/lliraciones) (1IIIo/lJi(/ dadO/; causafracaso, sobrerira, cansa muette, alllojJJia recejJ!orjá!lecimientojécba,. todo I'J/o cnnsrerando dl'Jde ese primrr trallJplüntc al Nro 130 el 7 dediciell/lm de 1977.lVlielitm.r 1m 111If1'.rlra('.•as !lOja.r ilwdrimladrl.r tlll/tlIi!!!lJ por el tiemjJolile mm/ti que, mando Jej,,¡,iló el Dr. r ~t1I1ilriIIjm'{o de 1976,a /OJ dOJmios el JI' tia al Ccmic en dOllde amtinua bncicnrlo a/;<JlJJ()JImJ/Jlal1/e.rPero ¡I/(,go al decir del Dr. Rado "time que irme » me conncnao el DI',Nessso 'rÓati, con otros dOJ mMico,rjJara ir el la dílliill San Patritio.fi«una etapa en que lile conodan 1IJucho.y me J~~llÍlJ17los !Jrlcienle,r, por !oq!/e tenia tJlue/m trabajo en la {',rpl'cialidar/",Pero debido a la rliji:rmcia de [unaonamiento CO/1 ft¡ uida que había¡lez'ado en eI111.r/ll"io ¡He retiré, L1iIii!.0 en los anos q1ll' ,r~g¡¡ierol1le !Jj(lIldé

a bacerios tra,r/J/antes a! D/: f)O!JJi/\~o Casade).

." ¡ }(!(\

DN M: C/ló/lolIt de JI! !hlrliá/Múríll en la ,\oáedad J ",ltiIlOt/1111"Úf/III¡

de '1ranspiantc.

JR: Aprovechando el T' Congreso en Roma en 1(nSempezamos reuniones con Félix Rappapporr de laUniversidad de Nueva York de L'J'~UU, a quien invitamos avenir a la Argentina intentando conformar una SociedadLatinoamericana, para así compartir con otros paísesexperiencia y conocimientos, liste vino en enero ele 1980 V seconcretó en el 8° Congreso en Boston ele ese año laformación.

En ese mismo Congreso el Dr. AlciclesFagalcle tuvo 1'1iniciativa de sugerirme que invitara también al grupo deLyon-Francia, donde el estaba concurriendo con el DI', JulesTraeger y su equipo, fue entonces en diciembre de 1979 (luevino Trcyer, dieron conferencias en distintos centros, El6/0! /80 hice un ateneo y un almuerzo en que invité al DeFélix Rappapporr )' al Dr. Félix Cantarovich naciendo entrearnlx J5 una gran amistad,

DNM: Se de esa <~mll (/mistad)' fJtá/;aIllOJ¡I/1ltOJ la nod)« 1'11 qlll' aFélix le COItlIll7ÍCrlI'OI1/a muerte de! DI: EaI1Jftj>por!

DNM: y' en la Ar.gmtinfl en esa éjJ()((Jqtlfe.rlab(/!l(/J(wdo

J R: Durante los at10S 76 y77 con los Drcs, o Morclli, L JOSt)1M. Turín, y con los abogados de la Secretaría de Saludelaborarnos la l " Ley de transplantes para nuestro país, N°21541 Y la creación elel CUCAI, hoy INCUCAI, instituciónoficial encargada de la obtención y distribución de órganossegún los criterios de selección,La consecuencia de introducir el concepto de muertecerebral en la ley, permitió la realización de lostransplantcs de todos los órganos que se realizan hoy, ennuestro país, a la par que en otros países del mundo,L'~soportuno señalar que el transplanre de riñón, por ser ésteun órgano doble y el único (lue dispone de un órganoartificial, que puede mantener al paciente durante años )'ponerlo en mejores condiciones para el rransplnntc, haestimulado y creado condiciones para el transplante de otrosórganos posteriormente.

DNM: Cita/1m .1'/1 !l(//1úij)iltjlill ('JI las ,loi'll'dadeJ)' el! f.ljwlaJ JII

mil/ación ti! la ,\AN.y qm ¡JlfÍ.f 1'11 Ja .\'orlfdar! LtltillO{/1!/l'IicfiJ/(! de7 ¡'ll1.IjJ/a/1te,r

IR: He ocupado tocios los cargos en la SAN desde 1972 en'adelante, lo mismo en la SI:!' de la que fui ell er. Presidente)'fundador. Presidente del l í ler. Congreso Argentino deNefrología en 1977 y Presidente Honorario de otrosCongresos,Colaboré con la Comisión Directiva del ANBA, durante la

223

presIdencia delDr. l.dl1II·'l'Idcr I <)'JP,/<J').

I 'ui miemhro de vanos jurados para l)rclllios en los C< lIlgresosde la Si\N, \' dc los COlllilés ele Elica, [;¡Ill¡'il~nl'!l la Socinl:ldde rrunsplanrcs.

D N I\!I:¡1\l'r1liz.:o{/(~Iillll/élodo dlr~~IIOJ!i[()(

.1 R: [':11 el aiío 1<)(¡O, fren te a la necesidad de cornnlcrurestudios en pacientes con hipertensión arterial \' en losdadores vivos de riñón, me acuerdo 'llle adquiríprivadamente, en Francia y USA, los elementos necesarios,para efectuar arteriografías. Desde ahí esta práctica la realicépersonalmente, durante 20 años y de paso me hacían hacertoda arteriografía 'Iue había que hacer por cualquier motivoen la cíleclra, eso hizo que rcnlizara al menos una por semana,con la colaboración del Jefe de Racliología, Dr. Carlos l.anari,y otros miembros de su servicio. Es fácil comprender 'lue enese lapso fueron más de 1000 estudios realizados, conelementos radiológicos precarios en los últimos años, porfalta ele renovación ele los equipos. Pero, igual se hicieronbien.

En el Congreso Uruguayo de la SI.T, diciembre de 1()SS estamosPerevra [3onasso, .lean Daussct, Henri Krciss )' Osear Morelli.

Una Institución benéfica, CAER, fue creada a raíz de haberrealizado un transplante renal a la hija de un trabajador deltransporte colectivo, en ese transplante estuvo presente losDres. Víctor Miatello, Norma Zanetti, Alicia l cr nándcz, estaInstitución colaboró entre otras cosas con algunos materialese instrumentos para las secciones ele hemoterapia yhematología. Donó tamhién un riñón artificial y ayudó aenfermos v a otras instituciones con el mismo fin. Fue unaimportante contribución mientras existió.

DNM: !./I conoci bastattte, estaba a /a /I1I1'//a del (lIIt~I'/IO Ilo.f/u'tdf{aJlIJOIl)' JIIJ presidentes entre otrosfueron ¡idy ¡m,go el 1)1' ()JCtJr

IV'orell; I,c/dre. C/lando CA L f{ estaba baJÓ Irl direeciril1 del DI'. J.C.ris«, .!eji, de Neji'o!r~~í(/ del /loJ/Jital Dr. c.osm« /ll/;eric/ly ni:/1 dalbolo CI!!!¡ era ,;e/i: di' Clínica /1.1Mir(l, 11/1'consultaron /)(Im la

creadon C1I lajill1r!acirJn de nn« Jala de !'elllodiálirir Jh11fl il/Jujicimle.r1'(II/(/leJ rronicos.

.IR: Otro aspecto incorporado en el tratamiento ele lospacientes con Insuficiencia renal terminal, especialmente enlos transplantados, fue tener en cuenta y tratar, con elpaciente y sus familiares, los aspectos psicológicos, que estagrave circunstancia significaba en la vida de todos ellos.

Publicamos comunicaciones en Congresos, con el equipo depsiquiatras, cuyo jefe era el DI'. Francisco Pérez Morales dicon este tema la charla inaugural en la Facultad de PsicologíaU B¡\ en 1<)<)2Y en el Congreso de la ser Arcquipa, Perú, en

i!I!1

¡')'J\, "1:.lllIl·clic() 11<.·lltealrcrn.innl"

La l" comunicación 'Iue hice sobre lemas renales fue en el Iel'

Congreso Rioplatense de Medicina Interna, I ')S') sobre"Pericarditis en la uremia agllda".fotu en :1cr3 tila Dres. í\. RuizC;uiñazú, Bcngolea l' yo

Lo publicado en revistas y presentado en congresos signific,í,viajar a distintas ciudades de nuestro país, y clcl munrl.: y nospermitió en los comienzos difundir el uso del rransplanrecomo rratarnicnro y conseguir una ley que permitiera el LISOdel donante cadavérico y con ello el aumento de donan tes.

También redacté capítulos sobre transplantcs de (')rgall()s enlos libros: "Lecciones de Cirugía", "Prc y Post operatorionormal y patológico", "Insuficiencia renal aguda".

El reconocimiento recogido: Academia Nacional deMedicina, 1 ra, experiencia exitosa en nuestro país detransplantcs de riñón-19(¡(¡ y un 2clo. premio Anual de laSociedad Argentina de cirugía por el mismo trabajo-l <)(¡7.

Placas de bronce INCUCAI-l <)<)7 V en Latinoamérica.I ()"Congresu en Canela, Brasil-199'). ~como pionero de lostransplantes en nuestro país.Miembro Honorario Nacional de la A l'vlA y de la SA'!',l ')')¡j.

ACNBA por la labor realizada. Premio "DI'. CarlosGianatltonio" Placa 1<)<)<).

XVIII" Congreso ell ROlllaltalia dc la Internacional ITransplantation Society-2001l. f\lnhlla dc Pl.u a, ot()rgada a I"sdos miembros argentinos l rr.-s. Jorge R"d" )' ¡'(·Ii, Cant:lrovich, )(~micmb ros de otros países, corno piuneros en l()s trallspblllCS (leorgaIH)s.XIl C{)IWreSOArpelllino de la S"cic,hd dc Nefn<iopía 20t)():Diplom;; de HUI;;,!'. .,

UN M: ¿Oll/¡J/lall' rllIJ/l/iaf'Jo(;re /" lJ('/rol(!~¡(/(:IIl/IIII'Jlro !)(/!r?

J R: Repito lo que expresara en la charla dada en la Fundaciónl loussay en el CUI'SO organizado pOI' el Dr. 1\milcar Challú

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sobr« "1:ortll:lci,')n :lcadt'mica del !1Cfn',!,)g')" ,1 ')')X,

I .a ncfrología en nuestro país, ¡¡:lci,')al igu;¡j (!llt' en el resto de!mundo, de la mano elc los que practicaban clínica médica.Basta con recordar !os nombres de los fundadores de laSociedad de Ncfrología en nuestro país y en la literaturamundial.Creo que esto debiera, continuar en nuestros (lías tratandoque los médicos decididos a adoptar esta especialidadtuvieran un lapso de 2 a 3 años de buena práctica en clínicamédica, porque si bien es cierto, (Jlle cualquiera de sus ramasactuales (rransplantes, hemodiálisis, biología molecular,inmunología etc.) , requiere ya una especialización en elmanejo de técnica y drogas muy exclusivo, también existe elriesgo de olvidarse por una especialización muy precoz, queel paciente es un ser humano y no un riñón, un hígado () unCfOmOS(una.Desde el momento en que la mayoría de las prestacionesmédicas, en el ámbito privado, deben ser autorizadas por elservicio de seguro social, al que está afiliado, se va perdiendola libertad de decisión que necesita el médico, que es uno delos elementos esenciales en nuestro trabajo,Investigar, estudiar, aprender y enseñar, son los elementosque hacen la formación adecuada del médico en cualquierespecialidad, y con ello evitar caer en una rutina paralizante,Para ello hace falta tiempo y tranquilidad económica y unlugar adecuado, Temo que la evolución de las cosas ennuestro país, boy año 2003,no hacen propicias estasconsideraciones, y son muy distintas a las que teníamos hace50 años. En mi caso, acostumbrado al trabajo en el Hospital,donde comencé siendo aún estudiante, y cuando tuvimos quedejar el Instituto, me resultó difícil adaptarme a las nuevasreglas del trabajo en una entidad privada y renunciédedicándome a la actividad en Congresos, Sociedades ydocente.Durante mi gestión en la Comisión Directiva de la SAN, medi cuenta (Iue al estar la misma dependiendo ele la AMA, eraen la práctica una sociedad para los nefrólogos de BuenosAires y que el resto del país se conectaba solo en losCongresos.Al no tener personería jurídica tampoco podía obtener ayudaeconómica para actividades que así lo requieran como en losCongresos, cursos, etc.Era fundamental incorporar a todo el país a nuestra actividad,permitir que los nefrólogos de cualquier provincia fueranmiembro de la Comisión Directiva y de esa maneraorganizarán congresos, simposios, etc. siendo una sociedadde y para todos los nefrólogos del país.Fue mi frustración por distintos motivos pero,afortunadamente, lo lograron autoridades posteriores de laSAN, para mi satisfacción.

DNM: Seiiá/eml' ') hitos mÓJ importantes en la historia de 1(/ ne/rolo,flJamI/lidia/y argentina.

JR: 1''. F.I Dr. Alexis Carrel, creó la técnica de suturasvasculares, lo que permitió reparar vasos y además practicaren perros transplantcs de órganos, trabajos que publicó enLyon en 1902 y además desarrolló cultivos de tejidos (jlleduraron años, Recibió el Premio Nóbcl en 1912. Estosignificó el control de las hemorragias, y el desarrollo de todolo que comprende hoy, la cirugía cardiovascular y lostransplantes de órganos. Creo que no es recordado como semerece,

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DNM: ¿ClIó/jite d [nimcr 1ICJi'ól(~l',ocon el cua] trabajo)' (/ (JliÍhl

considera .1'/1 maestro 1'11 nejído,xía?

JR: El lec Nefrólogo con quien trabajé fue el De AlfonsoRuiz CuÍ!l:lZÚ, con el que estoy en la foto en una visita (ILlehicimos al Tnstiruro Srnirhsonian», durante el U Icr CongresoInternacional de Nefrología en \X1ashington en setiembre ele1966,

Un comentario para cerrar estas páginas.

1',1 DI', \X1ilhem Kolff fue acusado de colaboracionista porhaber desarrollado su riñón en I Iol.inda durante la ocupaciónalemana y haberlo usado para un oficial alemán herido.El Dr. Alcxis Cartel, nacido en Lvori, Francia, dejó sucómodo cargo en Nueva York para ir a Francia, a donde lollamaba el amor a su país y seguir sus trabajos en un institutode investigaciones, donde después de penosas jorn;ldas porsus padecimientos físicos falleció de Insuficicnci.i cardiaca enagosto de 1944. También fue acusado de colahoracionista,aUJKlue fue revindicado después por Pasteur Vnllcrv-Rador.ya lllle eran falsos los cargos,Creo oportuno recordar lo dicho por Tinsley i larrison, "1 ,]verdadero médico tiene una shakesperiam amplitud deinterés en: el inteligente )' en el tonto, el orgulloso y elhumilde, el estoico héroe y el delicuentc. Porqu« el médicocuida gente",

/JNM.' Ciracias /J,: !JOrjJermitinm reali.'(dre.r/ill'lItrel'ÍJltl,

/11 retirarme de .1'11 conudrorio, lo estaba ('.f!Jtrando/Jara cOII.ml/ilrlo 1111(/paaente ZII7{I!,I/{lyrl ¡mll.f!¡!an/arla cn noricmbr: rIe 1976.

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REGLAMENTO DE PUBLICACIONES

NEFROLOGÍA DIALISIS y TRANSPLANTE es una publicaciónbimestral que acepta trabajos de nefrología, diálisis y transplante clínicos oexperimentales. Los artículos a publicarse deberán ser originales e inéditosaunque también podrán ser aceptados aquellos que hubieran sido comunicadosen sociedades científicas o publicados en forma de resúmenes. En susindicaciones pata la preparación de manuscritos, la revista se ha adecuado a losrequerimientos establecidos por e! International Committee of Medical jOllrnal Editors(ICMjE) en su más reciente publicación (Ann lntern Med 1997; 126: 36-47), y suactualización de mayo 2000, disponible en www.icmje.orgPresentación de manuscritos Los manuscritos serán enviados por triplicado ala Secretaría de la revista. En la primera página debe figurar: (a) el título,informativo aunque conciso; (b) los nombres completos de los autores (primeroe! nombre y luego e! apellido) y de las instituciones en que se desempeñan; (c) untítulo abreviado para cabeza de página; (d) e! nombre y dirección completa, confax y dirección electrónica, del autor con quien se deba mantenercorrespondencia.La nota que acompañe el envío de un trabajo deberá estar firmada por todos losautores, con la indicación de la sección a que correspondería el manuscrito, y laaseveración de que los contenidos no han sido anteriormente publicados.Las secciones incluyen: Artículos Originales (Trabajos Completos yComunicaciones Breves), Articulos de Revisión, Casuísticas, ReunionesAnatomoclinicas, Editoriales, Cartas al Comité de Redacción yComentarios Bibliográficos.Para los Artículos Originales y Comunicaciones Breves podrá usarseindistintamente e! castellano o el inglés.Los trabajos se prepararán en un procesador de textos (preferiblemente en unaversión.reciente de Microsoft Word), en papel blanco de medidas 216 x 279 mm(carta) o 210 x 297 mm (A4), con márgenes de al merios 25 mm, escritos de unsolo lado, a doble espacio, en letra de tipo Times NeIV Roman 12,Ana/l O, u otra detamaño similar. Las páginas deben nurnerarse en forma consecutiva comenzandocon la del título.Unidades de medida Se emplea el sistema métrico decimal. Las medidashematológicas y de química clínica se harán en los términos de! SistemaInternacional de Unidades (SI), empleando puntos para los decímales.Abreviaturas. siglas y símbolos Sólo se emplearán abreviaturas estandarizadas.Se evitará su uso en el título y en e! resumen. La primera vez que se use unaabreviatura o sigla irá precedida del término completo, salvo que se trate de unaunidad de medida estándar.Los Trabajos Originales estarán divididos en Introdllcción, Materiales y métodos,Resllltadosy DiJC1Isión,a más de un ReJllmen en castellano y otro en inglés (Abstrad),precedido por e! correspondiente titulo. Cada nueva sección se iniciará en unanueva página. .Ambos ReslÍmenes se ubicarán a continuación de la primera página, y cada uno deellos no deberá exceder las 250 palabras, evitando la mención de tablas y figuras.E] Resumen es independiente de! texto del artículo. El desarrollo de! resumen noes estructurado; al final de! mismo se precisarán 3a 6 palabras clave en inglés y encastellano, recurriendo para su elección a los términos incluidos en la lista delIndex Medicus (Medical SlIbjecl Headings, MeSH). Para cada sección o componentedel trabajo se iniciará una nueva página.En la Introducción se presentan los objetivos del trabajo, y se resumen las basespata e! estudio o la observación. No deben incluirse resultados o conclusiones deltrabajo.Materiales y métodos incluyen una descripción de (a) la selección de los sujetosestudiados y sus características; (b) los métodos, aparatos y procedimientos. Enestudios clínicos se informarán detalles del protocolo (población estudiada,intervenciones efectuadas, bases estadísticas); (e) guías o normas éticas seguidas(ver detalle más adelante); (el) descripción de métodos estadísticos con suficientedetalle, para permitir verificarlos.Los Resultados deben presentarse en una secuencia lógica. No deben repetirse enel texto las informaciones presentadas en Tablas o Figuras.En la Discusión se resaltan los aspectos nuevos e importantes del estudio, lasconclusiones de ellos derivadas, y su relación con los objetivos que figuran en suIntroducción. No deben repetirse informaciones que ya figuren en otras seccionesdel trabajo. Deben evitarse declaraciones de prioridad y referencias a trabajos aúnno completados.Cuando corresponda se agregarán Agradecimientos, precediendo a la bibliografla; sicabe se citarán: reconocimiento por apoyo técnico, aportes financieros,contribuciones que no lleguen a justificar autoría. En estos casos los autores seránresponsables de contar con el consentimiento escrito de las personas nombradas.La Bibliografia debe limitarse a aquellos artículos directamente relacionados conel trabajo mismo, evitándose las revisiones bibliográficas extensas, sóloaceptables en la sección Artículos de Revisión. Se numerarán las referenciasconsecutivamente, en el orden en que se las menciona en el trabajo. Se incluirántodos los autores cuando sean seis o menos; si fueran más, el tercero será seguidode la expresión et al. (et alia: yotros) Los títulos de las revistas serán abreviadossegún el estilo empleado en e! Index MediclIs (la lista puede obtenerse enwww.nIm.nih.gov). Los nombres de las revistas deben ir en bastardilla.En el textO las citas serán mencionadas por sus números en supetíndices. En lalista de referencias, las revistas, los libros y los capítulos de libros, actas dereuniones científicas e información disponible en World Wide Web debenpresentarsede acuerdo a.lossiguientesejemplos:I.Schroeder ]S, Hunt SAo Chest pain in heart transplanted recipients. N Engl j

MedI991;324: 1805-7.2.Capowski JJ. Computer techniques in neuroanatomy. New York: Plenum Press,

1989.3.Philips DJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke, In: LaraghJH, Brenner BM

(eds). Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2" ed. NewYork: Raven Press, 1995,p465-78.

4.DiJPont B. Bone marrow transplantadon in severe combined

immunodeficiency with an unrelated MLC compatible donor. In: White HJ,Smith R. eds. ProceedÍlW ol tbe Ibird 0111111,,1 meelin,g of Ibe International S oriet)' forExperúnetl/"I fiematology. Houston: International Sociery for ExperimentalHematology; 1974: 44-6.

5.World Health Organization (WHO). The Stop TB Web Alert. (2000 December6-12, week 48, www.stoptb.org/updates/index

Las referencias de artículos a ser publicados mencionarán el nombre de la revista, ysólo podrán citarse si ya han sido aceptados para publicación (en prensa). Lascomunicaciones personales se citan en el texto. •Todas las referencias deben ser verificadas por los autores sobre la base de losdocumentos originales, evitando en lo posible las citas representadas porcomunicaciones o resúmenes.Las Tablas, presentadas en hojas individuales, y numeradas con númerosarábigos, debep ser indispensables y comprensibles por sí mismas, y poseer untítulo claramente explicativo de su contenido. Las notas aclaratorias deben ir alpie, y no en el título. No deben emplearse líneas verticales de separación entrecolumnas ni líneas horizontales, salvo, en general, tres: las que separan el título dela Tabla, los encabezamientos del resto, y la que indica la terminación de la Tabla.Todas las Figuras (dibujos o fotograflas en blanco y negro) han de permitir unareproducción adecuada y serán numeradas correlativamente con una inscripciónal dorso que permita identificarlas, y una leyenda explicativa en hoja aparte. En lasmicrofotograflas se debe indicar la escala (marcador). Además, las flechas,símbolos o letras incluidas deben presentar buen contraste con el fondo.Las Comunicaciones Breves corresponden a resultados que, si bien preliminares,por su interés justifiquen una temprana difusión. Como el manuscrito no podráexceder las ocho páginas, se prescindirá de la división en secciones, aunquemanteniendo la secuencia habitual, con hasta 15 referencias y no más de dosTablas o Figuras. La publicación de Comunicaciones Breves se concretará en unalapso menor a los tres meses de su aceptación.Los Artículos de Revisión tratan tópicos cuya actualización resulte pertinente ydeben fundamentarse en una buena revisión bibliográfica.Las Casuísticas corresponden a casos singulares con nueva información yobservaciones. Se considerarán por su interés clínico, no sólo por su rareza.Estarán- integradas por Introducción, Caso Clínico y Discusión, en unmanuscrito que no exceda las ocho páginas y que incluya hasta dos Tablas yFiguras, y no más de 15 referencias.Las Comunicaciones Breves, los Artículos de Revisión, y las Casuísticas incluiránresúmenes en castellano y en inglés (no más de 150 palabras) y lista de palabrasclave.Las Cartas al Comité de Redacción estarán referidas a comentarios de naturalezaeditorial, preferentemente con relación a artículos publicados en la revista. Nodeben exceder las tres páginas, pudiendo incluir hasta seis referencias y una Tablao Figura.La oportunidad y las eventuales características de los Editoriales quedanexclusivamente a criterio del Comité de Redacción.En todos los casos, cada autor de un artículo debe haber participadosuficientemente en el. trabajo como para asumir responsabilidad por sucontenido. Cuando se trate de estudios multicéntricos,los participantes deberánfigurar como autores debajo del título o bien en pie de página. Cuando nocorresponda ese criterio, serán mencionados enAgradecimientos.Cada manuscrito recibido es examinado por el Comité de Redacción, yhabitualmente también por uno o dos revisores externos (que no forman parte deese Comité). Después de esa revisión se notifica al autor responsable sobre laaceptación (con o sin correcciones y cambios) o sobre el rechazo del manuscrito.El Comité de Redacción se reserva el derecho de introducir, con conocimiento delos autores, todos los cambios editoriales exigidos por las normas gramaticales ylas necesidadesde compaginación.Se puede hacer, en el mismo o en otro idioma, una Publicación secundariasiempre que se respeten las siguientes condiciones: (1) Los editores de la segnndapublicación deben recibir copia de la primera. (2) Se respetará la prioridad de laprimera publicación en un período de al menos una semana (salvo que otrascondiciones hayan sido aceptadas por ambos editores). (3) En general, lapublicación secundaria es una versión resumida o simplificada de la prímera. Enella figura como nota al pie en la prímera página la referencia de la publicaciónoriginal. La versión secundaria refleja fielmente la información dada en laprimera.Aspectos éticos Debe indicarse en e! artículo, cuando corresponda, que se hacumplido con el requisito de consentimiento informado.y. con ·Ia r~visión yaprobación del protocolo de! estudio, por parte del Comité de Ética de lainstitución donde éste se realizó. Los artículos sobre investigación clínica deberánseguir las normas establecidas en la declaración de He!sinki de 1975, en su másreciente revisión. No se darán los nombres ni las iniciales o números de historiasclínicas de los pacientes, especialmente en las figuras~ Para publicar fotowafías depacientes se deberá contar. con la autorización escrita .. Cuando se m~ormenexperiencias en animales se indicarán las normas segwdas para el CUIdado yempleo de animales de laboratorio.N efrologia Diálisis y Transplante sigue los lineamientos ~xp~estos por elInternational Committee of medicaljollrnal Editors (ICMJE, www.lcmJe.org). sobreotros aspectos no mencionados aquí, y también ~n lo referer;'te a C~:mflicto deintereses de revisores, autores y editores, a las relaciones con la mdus~la, al apoyofinanciero de ella recibido, a la confidencialidad de los manuscritos y a lasrelaciones entre revistas médicas y Jos medios populares de difusión.

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