Sustancias Químicas

INTRODUCCION A LAS SUSTANCIAS QUMICAS QUE PERTURBAN EL SISTEMA ENDOCRINO (EDCs)GUA PARA ORGANIZACIONES DE INTERS PBLICO Y PARA LAS RESPONSABLES DE FORMULAR POLTICAS

Andrea C. Gore, PhD David Crews, PhD Loretta L. Doan, PhD Michele La Merrill, PhD, MPH Heather Patisaul, PhDAmi Zota, ScD, MS

Diciembre de 2014

ii

Fundada en 1916, la Endocrine Society (Sociedad de

Endocrinologa, USA) es la organizacin ms antigua,

grande y activa del mundo dedicada a la investigacin

de las hormonas y a la prctica clnica de la endocri-

nologa. Endocrine Society est integrada por ms de

18 000 cientficos, mdicos, educadores, enfermeros y

estudiantes de ms de 100 pases. Los miembros de la

Sociedad representan todos los intereses bsicos, aplicados y clnicos de la endocrinologa.

Entre los miembros de la Sociedad se encuentran los principales expertos mundiales en los

efectos de las sustancias qumicas que presentan actividad de perturbadores endocrinos en la

salud. A los perturbadores endocrinos se reconocen internacionalmente por sus siglas EDC,

del ingls: Endocrine Disrupting Chemicals..

Miembros de Endocrine Society han estado a la vanguardia de los avances cientficos en el

campo de los EDC desde la primera vez que se reconoci que ciertas sustancias qumicas

exgenas pueden afectar los sistemas endocrinos. La Sociedad realiz su primer encuentro

pblico sobre los EDC durante su congreso anual, en 2005, en la ciudad de San Francisco.

La Declaracin Cientfica sobre los EDC, realizada por la Sociedad en 2009, constituy la

primer revisin exhaustiva de la literatura sobre los EDC y la primer declaracin pblica

sobre este tema formulada por una de las sociedades mdicas internacionales establecidas.

IPEN es una red mundial constituida por 700 organizacio-

nes no gubernamentales (ONG) de ms de 100 pases en de-

sarrollo y pases con economas en transicin. IPEN trabaja

para establecer y aplicar polticas y prcticas de seguridad

de las sustancias qumicas a fin de proteger la salud humana

y el medio ambiente. Lo hace a travs del fortalecimiento de la capacidad de sus organizacio-

nes miembros para ejecutar acciones en terreno, aprender del trabajo de cada una de ellas,

y trabajar a nivel internacional para establecer prioridades y lograr la aplicacin de nuevas

polticas. Su misin es un futuro libre de txicos para todos.

IPEN ha estado comprometido con el proceso del SAICM desde 2003, y su red mundial

contribuy a desarrollar el marco poltico internacional del SAICM. Al momento de su

fundacin, en 1998, el enfoque de IPEN fue el de impulsar el desarrollo y la aplicacin del

Convenio de Estocolmo sobre contaminantes orgnicos persistentes (COP). Hoy, su misin

incluye tambin la promocin de la gestin segura de las sustancias qumicas a travs del

proceso del SAICM (donde mantiene un lugar en la mesa directiva del SAICM en su calidad

de organizacin de inters pblico), deteniendo la dispersin de metales txicos y construy-

endo un movimiento para lograr un futuro libre de txicos.

INICIATIVA CONJUNTA DE LA SOCIEDAD ENDOCRINA Y EL IPEN PARA CREAR CONCIENCIA A NIVEL MUNDIAL SOBRE LAS SUSTANCIAS QUMICAS QUE SON PERTURBADORES ENDOCRINOS

iii

AUTORES

En nombre de la Endocrine Society, las siguientes personas dirigieron el desarrollo del contenido cientfico de este documento:

Autora principal: Andrea C. Gore, PhD, The University of Texas at Austin

David Crews, PhD, The University of Texas at AustinLoretta L. Doan, PhD, Endocrine SocietyMichele La Merrill, PhD, MPH, University of California at DavisHeather Patisaul, PhD, North Carolina State UniversityAmi Zota, ScD, MS, George Washington University

AGRADECIMIENTOS

Endocrine Society e IPEN expresan su agradecimiento a las contribuciones hechas a este documento por el IPEN Resource Team encabezado por Meriel Watts, PhD, Olga Speranskaya, PhD, y Joseph DiGangi, PhD. IPEN expresa adems su recono-cimiento a las siguientes personas por sus aportes al desarrollo de este documento: Tadesse Amera, Bjrn Beeler, Fernando Bejarano, Alexandra Caterbow, Jayaku-mar Chelaton, Semia Gharbi, Mariann Lloyd-Smith, Gwynne Lyons, Pam Miller, Baskut Tuncak y muchas otras.

IPEN desea agradecer a la Sociedad Sueca para la Conservacin de la Naturaleza (SSCN) por las contribuciones financieras de la cooperacin sueca para el de-sarrollo que permitieron la produccin de este documento. Los puntos de vista aqu expresados no reflejan necesariamente la opinin oficial de alguno de estos donantes, incluyendo la SSCN o sus donantes.

EDICIN TRADUCIA

Esta es una edicin traducida del documento titulado Introduction to Endocrine Disrupting Chemicals (EDCs): A Guide for Public Interest Organizations and Policy Makers (Guia para Organizaciones de Inters Publico y para las Respon-sables de Formular Polticas). Cualquier interpretacin del contenido del docu-mento debe basarse en la edicin en ingls.

iv

PRLOGO

El conocimiento cientfico sobre el efecto en la salud causado por las sustan-cias qumicas que perturban el sistema endocrino (EDC por su sigla en ingls: Endocrine Disrupting Chemicals) se ha incrementado en los ltimos aos y en 2012, este tema ingres a la arena de las polticas sobre sustancias qumicas a travs del Enfoque estratgico para la gestin de las sustancias qumicas a nivel internacional (SAICM por su sigla en ingls: Strategic Approach to International Chemical Management), como se seala en el Anexo 1. SAICM es un marco poltico con participacin de mltiples grupos de inters, orientado a fomentar la gestin racional de las sustancias qumicas y con la meta de garantizar que, hacia el ao 2020, las sustancias qumicas sean producidas y utilizadas de manera que se reduzcan al mnimo los efectos negativos importantes en el medio ambiente y en la salud humana.

Con el fin crear conciencia mundial sobre las sustancias qumicas que pertur-ban el sistema endocrino (EDC: Endocrine Disrupting Chemicals), la Endocrine Society (Sociedad de Endocrinologa, fundada en EUA) y el IPEN se unieron para desarrollar esta Gua sobre los EDC. La gua se apoya en las fortalezas de cada organizacin para presentar un panorama ms exhaustivo sobre la exposicin global a los EDC y los riesgos para la salud que lo que se habra logrado por separado. Los autores que son miembros de la Endocrine Sociey aportaron los contenidos cientficos y relacionados con la salud; IPEN aport el conocimiento de las polticas mundiales y la perspectiva de los pases en desarrollo y en tran-sicin.

Al preparar y distribuir esta gua, esperamos ayudar a los responsables de tomar las decisiones para establecer polticas globales, a los jefes de gobierno y a las or-ganizaciones de inters pblico de todo el mundo a comprender mejor lo que son los EDC y el impacto que tienen en la salud humana. Esperamos adems que una mayor conciencia propiciar programas adicionales para reforzar el conocimiento de los EDC, promover el desarrollo de la investigacin sobre los efectos de estas sustancias qumicas y fomentar un mayor reconocimiento sobre la necesidad de que los principios endocrinos sean aplicados al formular polticas y regulaciones en materia de EDC.

Sinceramente,

Richard J. Santen, MD Olga Speranskaya, PhDPresidente, Sociedad Endocrina Copresidente , IPEN

vCONTENIDOSAutores .........................................................................................................iiiAgradecimientos ...........................................................................................iiiPrlogo ......................................................................................................... ivResumen Ejecutivo ....................................................................................... 11. Importantes Instituciones Cientficas y de Salud Destacan

Su Preocupacin por los EDC ....................................................................42. Introduccin al Sistema Endocrino Humano y a los EDC .........................8

i. Antecedentes Sobre el Sistema Endocrino Humano ...........................................8ii. Qu Son los EDC, Cmo Se Usan y Dnde Se Encuentran .............................11

3. Impacto de los EDC ................................................................................. 15i. Perspectiva Histrica Sobre los EDC ................................................................... 15ii. Exposicin a Los EDC: Qu Significa Para una Persona y para las Futuras

Generaciones .......................................................................................................... 16iii. Los EDC y las Enfermedades Endocrinas ........................................................ 18Trastornos Neurolgicos y Conductuales ...............................................................20Obesidad, Disfuncion Metablica y Trastornos Conexos ..................................... 21Trastornos Reproductivos ........................................................................................22Cncer .........................................................................................................................23Otras Enfermedades y Trastornos ...........................................................................24

4. Avances Recientes en la Ciencia de los EDC y la Necesidad de un Nuevo Paradigma Cientfico para Evaluar Su Riesgo ..........................26i. La Necesidad de un Cambio de Paradigma para Avanzar en

la Comprensin Cienffica de los EDC ................................................................27ii. Exposicin Durante el Desarrollo y Ventanas de Vulnerabilidad ...................28iii. Umbrales, Dosis Bajas y el Concepto de que no Hay Dosis Segura ............... 31iv. Mezclas ...................................................................................................................33

5. Exposicin de los Humanos a los EDC ..................................................... 35a) Plaguicidas .............................................................................................................37

i. DDT .................................................................................................................37ii. El clorpirifos ...................................................................................................43

b) Sustancias Qumicas en Productos de Uso Humano .......................................49i. Productos para nios Plomo inorgnico .................................................. 51ii. Artculos electrnicos ..................................................................................53

c) Materiales en Contacto con Alimentos ............................................................... 57i. Bisfenol A ....................................................................................................... 57

Anexo I .......................................................................................................64Referencias ..................................................................................................68

Introduccion a los EDC (Diciembre 2014) 1

RESUMEN EJECUTIVO El conocimiento cientfico sobre las sustancias qumicas que perturban el sistema endocrino (EDC) ha aumentado rpidamente en los ltimos aos. Junto con la evidencia del efecto de estas sustancias qumicas en la salud humana, existe cada vez ms literatura que sugiere que confiar en los mtodos cientficos tradicio-nales para evaluar el impacto de las sustancias qumicas en la salud humana es inadecuado para evalur a los EDC y de hecho, tales mtodos pueden derivar en polticas peligrosas y errneas.

Endocrine Society define los EDC como: una sustancia qumica

exgena [no natural], o una mezcla de sustancias, que interfiere con

cualquier aspecto de la accin de las hormonas. Las hormonas son

sustancias qumicas naturales producidas en las clulas de las gln-

dulas endocrinas, que se localizan en todo el cuerpo.

Las hormonas coordinan el desarrollo de cada individuo, desde una clula nica fertilizada hasta los millones de clulas especializadas que componen la sangre, los huesos, el cerebro y otros tejidos. Ms de un siglo de investigacin biolgica ha demostrado que a medida que un individuo se desarrolla, las cambiantes necesidades hormonales de cada rgano y tejido cambian a lo largo del ciclo vital. Las hormas circulan en muy bajas concentraciones, regulan la respuesta del cuerpo a las diferentes demandas nutricionales (por ejemplo, hambre, inanicin, obesidad, etc.), son fundamentales para la funcin reproductiva y son esenciales para el desarrollo normal del cuerpo y del cerebro. El sistema endocrino, como un todo, es el principal integrador de las seales del medio ambiente permi-tiendo el desarrollo, adaptacin y mantenimiento de los procesos corporales y la salud. En otras palabras, juega un importante papel en la determinacin de la calidad de vida, y muchas hormonas son absolutamente esenciales para la supervivencia.

Debido a que el sistema endocrino desempea un papel fundamental en tantas funciones biolgicas y fisiolgicas importantes, cualquier mal funcionamiento en alguna de sus partes puede conducir a una enfermedad o incluso a la muerte. Al interferir con los sistemas endocrinos del cuerpo, la exposicin a los EDC puede perturbar muchas funciones.

Los EDC son un problema mundial y ubicuo. La exposicin puede ocurrir en el hogar, en la oficina, en la granja, en el aire que respiramos, los alimentos que comemos y el agua que bebemos. De los cientos de miles de sustancias qumicas

2fabricados, se estima que cerca de mil pueden tener propiedades de accin endo-crinas. El monitoreo qumico-biolgicos (medicin de sustancias qumicas en los fluidos y tejidos corporales) muestra que casi el 100% de los seres humanos tiene una carga corporal de sustancias qumicas; la observacin se basa en los niveles detectados en la sangre, la orina, la placenta y la sangre del cordn umbilical, y en tejidos corporales como el tejido adiposo (grasa). Algunos ejemplos comunes de EDC son el DDT y otros plaguicidas, el bisfenol A (BPA) y los ftalatos (usado en productos para nios), productos para el cuidado personal, envases de ali-mentos y los retardantes de fuego utilizados en muebles y recubrimientos para pisos. Adems de los EDC conocidos, existen innumerables sustancias qumicas sospechosas de ser EDC y otras que nunca han sido analizadas.

Las exposiciones a los EDC conocidos son relativamente altas en los ambientes contaminados donde las sustancias qumicas industriales se filtran al suelo y al agua, son absorbidas por los microorganismos, las algas y las plantas y luego pasan al reino animal en la medida en que los animales se comen las plantas y los animales ms grandes se comen a los ms pequeos. Los animales que se encuentran al final de la cadena alimentaria, incluyendo humanos, poseen las ms altas concentraciones de este tipo de sustancias qumicas ambientales en sus tejidos.

Hay buenas razones para sospechar que en los ltimos veinte aos el aumento de la produccin y uso de sustancias qumicas tiene relacin con la creciente in-cidencia de trastornos peditricos asociados al sistema endocrino. Estos incluyen problemas de reproductivos masculinos (criptorquidia, hipospadia, cncer testicular), pubertad femenina temprana, leucemia, cncer cerebral y trastornos neuroconductuales. Al mismo tiempo, la produccin global de plsticos creci de 50 millones de toneladas a mediados de la dcada de 1970 a casi 300 millones en la actualidad, y las ventas de la industria qumica mundial experimentaron un drstico aumento desde 171 mil millones de dlares estadounidenses [USD$171 billion] en 1970 hasta ms de 4 billones de dlares estadounidenses [USD $4 tril-lion] en 2013. Sustancias qumicas como los bifenilos policlorados (PCB), el BPA y los ftalatos se detectan ahora en el suero, la grasa, y en la sangre del cordn umbilical de los seres humanos en todo el mundo. De hecho, el concepto de vi-vir mejor a travs de la qumica fue introducido por la industria qumica en los aos treinta. Esta nocin prevalente se encuentra en la base misma de la escalada mundial en la produccin de sustancias qumicas.

En las ltimas dos dcadas ha ido surgiendo una fuerte evidencia cientfica, basada en investigacin de campo con especies silvestres, informacin epidemi-olgica sobre los seres humanos e investigacin de laboratorio con cultivos de c-lulas y modelos animales, que muestra cmo los EDC provocan cambios biolgi-


cos y cmo eso puede conducir a enfermedades. Sin embargo, los endocrinlogos estiman ahora que es necesario cambiar los anlisis tradicionales de toxicidad. El dogma prevaleciente aplicado a la valoracin de riesgo qumico es que la dosis hace el veneno. Estos protocolos de anlisis estn basados en la idea de que existe siempre una relacin lineal y simple entre la dosis y la toxicidad; a mayor dosis, mas toxicidad y a menor dosis menos toxicidad. Esta estrategia se utiliza para establecer la dosis por debajo de la cual una substancia qumica es consid-erada segura y se llevan a cabo experimentos para determinar ese umbral de seguridad. En las pruebas tradicionales se prueban sustancias qumicas, una por una, en animales adultos, y se asume que son seguras si no ocasionaron cncer o muerte.

Se necesita un cambio de paradigma, fuera de este dogma, con el fin de evaluar en su totalidad el impacto de los EDC y de proteger la salud humana. Al igual que las hormonas naturales, los EDC existen en el cuerpo humano en combina-ciones, debido a exposiciones ambientales prolongadas o continuas. Adems, como las hormonas naturales, los EDC producen efectos a dosis extremadamente

Existen buenas razones para sospechar que el aumento de la produccin y del uso de productos qumicos tiene relacin con la creciente incidencia, durante los ltimos 20 aos, de afecciones peditricas relacionadas con el sistema endocrino que incluyen problemas reproductivos masculinos (criptorquidia, hipospadia, cncer testicular), pubertad femenina temprana, leucemia, cncer cerebral y trastornos neuroconductuales.

4bajas (por lo general en el rango de partes por trillones a partes por billones), para regular las funciones corporales. Este concepto es especialmente importante por el hecho de considerar que la exposicin se inicia en el tero y contina a lo largo de todo el ciclo de vida. Se requiere un nuevo tipo de anlisis que muestre que los EDC efectan la salud humana, incluso a los bajos niveles en que estn presentes en la vida cotidiana.

En lugar del antiguo mtodo toxicolgico enfocado en la dosis-respuesta a una exposicin nica a compuestos puros, es imperativo que los nuevos procedimien-tos de evaluacin de riesgos simulen en forma ms cercana lo que ocurre en la naturaleza. En lugar de compuestos puros, necesitamos conocer los efectos de las combinaciones de compuestos o de mezclas. Necesitamos adems reconocer que, debido a que hay ciertas etapas de la vida que son particularmente vulnerables a los EDC, especialmente las etapas tempranas del desarrollo, el probar los efectos de los EDC en adultos que constituye la norma tradicional en la evaluacin de riesgos, no necesariamente puede extrapolarse al feto o al lactante expuesto.

La American Chemical Society emiti, para el perodo 2012-2015, una declaracin de polticas sobre pruebas para detectar perturbaciones endocrinas, la ampliacin en la educacin y la investigacin sobre el tema, la actualizacin de los protocolos de pruebas y el desarrollo de alternativas ms seguras que los EDC.


1. IMPORTANTES

INSTITUCIONES

CIENTFICAS Y DE

SALUD DESTACAN SU

PREOCUPACIN POR LOS

EDC

Avances significativos en la investigacin acerca de las sustancias qumicas que perturban el sistema endocrino (EDC) y afectan la salud, han incrementado, en los ltimos aos, la preocupacin de varias organizaciones internacionales cientficas y de salud sobre estas sustancias. Endocrine Sociey fue la primera en adoptar una postura pblica sobre el estado de la investigacin cientfica en materia de EDC con la publicacin en 2009 de su Declaracin Cientfica sobre los EDC (1). En ese momento, los miembros de la Sociedad afirmaron que exista evi-dencia suficiente para concluir que los EDC constituyen un riesgo para la salud pblica. La Declaracin de Principios sobre los EDC y la Proteccin de la Salud Pblicadada a conocer por la Sociedad en 2012, las cartas a la Comisin Europea (2013) y a SAICM, junio de 2013), alentando acciones con base cientfica sobre los EDC, contribuyeron a aumentar el conocimiento acerca de los EDC y la compren-sin de sus efectos.

Desde la declaracin inaugural de la Endocrine Society en 2009, el nmero de sociedades mdicas que han expresado internacionalmente su preocupacin por los EDC ha crecido en forma paralela a la literatura, la cual revela los efectos negativos para la salud causados por las sustancias qumicas que interfieren con la actividad hormonal. En Estados Unidos, la American Medical Associa-tion (Asociacin Mdica Americana Estadounidense-) la mayor organizacin de profesionales mdicos de Estados Unidos de Amrica (EUA) adopt una resolucin en noviembre de 2009 (D-135.982, Regulation of Endocrine-Disrupting Chemicals) en la que pide mejorar la supervisin regulatoria de los EDC, con

6base en datos exhaustivos que cubran la exposicin a altos y bajos niveles*. Ese mismo mes, la American Public Health Association (Asociacin Estadoun-idense de Salud Pblica) hizo un llamado a adoptar un enfoque precautorio para reducir la exposicin de los estadounidenses a las sustancias qumicas que perturban el sistema endocrino. La American Chemical Society ( Sociedad Qumica Estadounidense) emiti una declaracin de polticas sobre el anlisis de las alteraciones del sistema endocrino, correspondiente al perodo 2012-2015, recomendando reforzar la educacin y la investigacin, actualizar los protocolos de ensayo y avanzar en el desarrollo de alternativas ms seguras para los EDC.

Varias organizaciones internacionales y mundiales del campo de la salud tam-bin han acogido el llamado a perfeccionar las polticas relacionadas con los EDC. En febrero de 2013, la Organizacin Mundial de la Salud (OMS-WHO) y el Programa de las Naciones Unidas para el Medio Ambiente (PNUMA; United Nations Environment Programme (UNEP)) lanzaron su informe conjunto 2012 sobre el estado de la investigacin cientfica de los EDC (2). El informe destaca la comprensin actual de los EDC y sus efectos en la salud humana; tambin recomienda mejorar las pruebas y reducir la exposicin a los EDC. Tambin en 2013, el Collegium Ramazzini academia internacional conformada por renomb-rados expertos en salud ocupacional y ambiental emiti una declaracin sobre los EDCs en la Unin Europea pidiendo la ampliacin del mbito cubierto por la legislacin REACH (Registro, evaluacin, autorizacin y restriccin de sustancias qumicas [chemicals ]) y una evaluacin ms incluyente de toda de la evidencia cientfica en los procesos de toma de decisiones regulatorias. Nuevamente en 2013, un amplio grupo de cientficos independientes emiti la Declaracin de Berlaymont, expresando preocupacin por los EDC y solicitando a la Comisin Europea a perfeccionar el rgimen regulatorio que gobierna estas sustancias qumicas**. La Declaracin ya ha sido firmada por casi 100 cientficos de 19 pases, entre ellos Chile, China, Repblica Checa, Mxico, Sudfrica y varios estados miembros de la Unin Europea.

* https://ssl3.ama-assn.org/apps/ecomm/PolicyFinderForm.pl?site=www.ama-assn.org&uri=%2fresou

rces%2fhtml%2fPolicyFinder%2fpolicyfiles%2fDIR%2fD-135.982.HTM

http://www.apha.org/policies-and-advocacy/public-health-policy-statements/policy-

database/2014/07/09/09/03/a-precautionary-approach-to-reducing-american-exposure-to-endo-

crine-disrupting-chemicals

http://www.acs.org/content/dam/acsorg/policy/publicpolicies/promote/endocrinedisruptors/2012-

05-testing-for-erine-disruption.pdf

http://www.who.int/ceh/publications/endocrine/en/

http://www.collegiumramazzini.org/download/EDCs_Recommendations(2013).pdf

** http://www.brunel.ac.uk/__data/assets/pdf_file/0005/300200/The_Berlaymont_Declaration_on_

Endocrine_Disrupters.pdf


Los ejemplos de arriba no son listas exhaustivas y no incluyen las declaraciones de grandes asociaciones mdicas que abordan los EDC en el contexto del univer-so ms amplio de las sustancias qumicas txicas. En octubre de 2013, el Ameri-can College of Obstetrics and Gynecology y el American Society of Reproduc-tive Medicine (Colegio Estadounidense de Obstetricia y Ginecologa; Sociedad Estadounidense de Medicina Reproductiva) emitieron una opinin conjunta de comit demandando acciones oportunas para identificar y reducir la exposicin a agentes ambientales txicos* (3). El British Royal College of Obstetrics and Gynaecology (Colegio Real Britnico de Obstetricia y Ginecologa) public un Documento Cientfico del impacto sobre la exposicin a sustancias qumicas durante el embarazo para informar a las mujeres que estn embarazadas o amamantando, acerca de las fuentes y vas de exposicin a sustancias qumicas con el fin de que puedan adoptar medidas para reducir al mnimo los daos a sus hijos por nacer (4). Finalmente, la Conferencia Internacional sobre la salud infantil y el medio ambiente public el Informe de Jerusaln , en 2013, sobre su compromiso de proteger la salud infantil de los peligros ambientales.

A medida que la comunidad cientfica y mdica mundial contina expresando su preocupacin por los EDC y sus efectos dainos en la salud humana, las polticas pblicas deberan establecerse en la evidencia cientfica disponible al momento.

* http://www.acog.org/~/media/Committee%20Opinions/Committee%20on%20Health%20Care%20

for%20Underserved%20Women/co575.pdf?dmc=1&ts=20140912T1804036966

https://www.rcog.org.uk/en/guidelines-research-services/guidelines/sip37/

82. INTRODUCCIN AL

SISTEMA ENDOCRINO

HUMANO Y A LOS EDC

I. ANTECEDENTES SOBRE EL SISTEMA ENDOCRINO HUMANO

El sistema endocrino est compuesto por una serie de glndulas distribuidas por todo el cuerpo (Figura 1). Cada glndula produce una o ms hormonas. Las hormonas son sustancias qumicas naturales producidas en las clulas de una glndula y liberadas al sistema circulatorio, donde viajan a travs de la cor-riente sangunea hasta llegar a un tejido u rgano blanco ( diana). All se unen a receptores especficos, disparando respuestas tales como la produccin y/o liberacin de otra hormona, un cambio en el metabolismo, una respuesta conduc-tual, u otras respuestas, dependiendo de la hormona especfica y de su blanco. Algunas glndulas endocrinas producen una sola hormona, mientras que otras producen mltiples hormonas endocrinas (Cuadro 1). Por ejemplo, la glndula paratiroides produce una sola hormona (hormona paratiroidea), mientras que la glndula pituitaria produce ocho o ms, incluyendo la prolactina y la hormona del crecimiento. La prolactina participa en la produccin de leche materna y solo es sintetizada y liberada por la glndula pituitaria de las mujeres que estn ama-mantando a sus bebs. En contraste, la hormona del crecimiento es sintetizada durante toda la vida, por su importancia para el crecimiento y el desarrollo en la etapa de la infancia, y para la construccin y mantenimiento de los msculos y el esqueleto en la edad adulta. Es tambin notable que algunas glndulas endocri-nas tienen otras funciones, no endocrinas. El pncreas es un buen ejemplo de ello: produce la hormona insulina, que circula en el torrente sanguneo y es necesaria para la regulacin de los niveles normales de azcar en sangre; tambin produce las enzimas digestivas que van directamente al tracto digestivo y no son parte del sistema endocrino porque no son liberadas en la sangre. Claramente, los sistemas y funciones endocrinos son complejos y diversos; cada glndula y cada hormona desempea un papel nico en la salud y el bienestar.

Estos ejemplos, junto con la informacin adicional proporcionada en el Cuadro 1, acentan un aspecto fundamental de todos los sistemas endocrinos: son absolutamente necesarios para la salud humana. Las glndulas endocrinas y las hormonas que producen permiten que el cuerpo se adapte al cambio ambiental y se produzcan ajustes metablicos en respuesta a diferentes demandas nutriciona-les (por ejemplo, hambre, inanicin, obesidad, etc.); son fundamentales para las


funciones reproductivas e imprescindibles para el normal desarrollo del cuerpo y el cerebro. Por ende, el sistema endocrino, como un todo, es el principal integra-dor de las seales del medio ambiente permitiendo el desarrollo, adaptacin y mantenimiento de los procesos corporales y la saludr.

Debido al papel fundamental que desempea el sistema endocrino en tantas fun-ciones biolgicas y fisiolgicas importantes, el mal funcionamiento de cualquier parte del sistema endocrino puede desembocar en enfermedades o incluso en la muerte. Por ejemplo, los diabticos tienen deficiencias en la liberacin y/o en la accin de la insulina, y las personas con diabetes del tipo 1 mueren si no reciben terapia de reemplazo de la insulina. La aldosterona tambin es fundamental para la vida, y las enfermedades de las adrenales que afectan la funcin de la aldoste-rona pueden constituir una amenaza vital. A menudo, la secrecin insuficiente o excesiva de hormonas tales como la hormona tiroidea ocasiona alteracio-nes metablicas y muchos cambios fsicos y neurobiolgicos, debido al papel fundamental cotidiano de esta hormona en el metabolismo celular y funciones cerebrales. Existen otras disfunciones hormonales como infertilidad, alteraciones

Figura 1. Diagrama de las principales glndulas endocrinas del cuerpo hu-mano, femenino (izquierda) y masculino (derecha).

CUADRO 1. PRINCIPALES GLNDULAS ENDOCRINAS

Glndula endocrina

Ubicacin en el cuerpo

Principal(es) hormona(s) secretada(s) por la glndula Efecto(s) general(es)

Pituitaria Justo bajo el cerebro y sobre el paladar

1. Hormona del creci-miento 2. TSH 3. ACTH 4. LH 5. FSH 6. Prolactina 7. Oxitocina8. Vasopresina

1. Crecimiento 2. Metabolismo3. Respuesta al estrs y respuesta inmune 4 y 5. Reproduccin en hombres y mujeres 6. Produccin de leche 7. Liberacin de leche durante el ama-mantamiento; contracciones uterinas durante el parto 8. Equilibrio de los electrolitos y presin sangunea

Pineal Sobre el 3er ventrculo, entre los dos hemis-ferios cerebrales

Melatonina Ritmos biolgicos de 24 horas del sueo, la vigilia y la actividad

Tiroides A ambos lados de la parte baja de la garganta

1. Hormonas tiroideas2. Calcitonina

1. Metabolismo2. Equilibrio del calcio

Paratiroides Junto a la tiroides

Hormona paratirodea Equilibrio del calcio

Hipotlamo En la base del cerebro

1. GHRH 2. TRH 3. CRH 4. GnRH 5. Dopamina

1. Crecimiento 2. Metabolismo 3. Respuesta al estrs y respuesta inmune4. Reproduccin5. Lactancia (la dopamina es la hor-mona inhibidora de la prolactina)

Pncreas Abdomen 1. Insulina 2. Glucagn

1 y 2. Regulacin de la concentracin de azcar, y de otros nutrientes, en la sangre

Adrenales (Suprarrenales)

Sobre los riones

1. Glucocorticoides (cortisol) 2. Mineralocorticoides (aldosterona) 3. Esteroides sexuales (DHEA y otros)

1. Respuesta al estrs y respuesta inmune 2. Presin sangunea y equilibrio hdrico 3. Crecimiento de msculos y huesos

Ovarios (mujeres)

Abdomen Esteroides sexuales, especialmente estr-genos y progesterona

Reproduccin en las mujeres

Testculos (hombres)

Escroto Esteroides sexuales, especialmente andr-genos (testosterona)

Reproduccin en los hombres

La numeracin de las hormonas en la tercera columna, Principal(es) hormona(s) secretadas por la gln-dula, tiene correspondencia con la numeracin de la cuarta columna, Efectos generales, que describe la funcin de estas hormonas. Abreviaturas: ACTH: hormona adrenocorticotrpica; CRH: hormona liberadora de corticotropina; DHEA: dehidroepiandrosterona; FSH: hormona foliculoestimulante; GHRH: Hormona liberadora de la hormona del crecimiento; GnRH: hormona liberadora de gonadotropina; LH: hormona luteinizante; TRH: hormona liberadora de tirotropina; TSH: Hormona estimulante de la tiroides.


del crecimiento, trastornos del sueo y muchas otras enfermedades crnicas y agudas. Por ello, para hacer posible una vida saludable, las hormonas endocri-nas deben ser liberadas en las cantidades adecuadas, y las glndulas endocrinas deben ser capaces de ajustar la liberacin hormonal en respuesta a los cambios en el entorno.

II. QU SON LOS EDC, CMO SE USAN Y DNDE SE ENCUENTRAN

Los EDC fueron definidos recientemente por Endocrine Society (endocrine.org), el grupo internacional ms grande de cientficos y mdicos que trabajan y ejercen su prctica clnica en el campo de la endocrinologa, como una sustancia o mez-cla de sustancias qumicas exgenas [no naturales], que interfiere con cualquier aspecto de la accin hormonal (5). Existen ms de 85.000 sustancias qumicas fabricadas, miles de las cuales pueden ser EDC. El Cuadro 2 proporciona una lista corta de EDC representativos y de sus aplicaciones. Hay docenas de otros procesos y productos que incluyen EDC, demasiado numerosos para ser inclui-dos en este cuadro.

CUADRO 2. ALGUNOS EDC CONOCIDOS Y SUS USOS

Categora/Uso Ejemplos de EDC

Plaguicidas DDT, clorpirifos, atrazina,

2,4-D, glifosato Lead, phthalates, cadmium

Productos para nios Plomo, ftalatos, cadmio

Materiales en contacto con los alimentos BPA, ftalatos, fenol

Materiales electrnicos y de construccin Retardantes de fuego bromados, PCB

Productos para el cuidado personal, tubos de uso mdico

Ftalatos

Productos antibacterianos Triclosn

Textiles, ropa Compuestos perfluorados

Abreviaturas. BPA: bisfenol A; 2,4-D: cido 2,4-diclorofenoxiactico; DDT: diclorodifeniltricloroetano;

PCB: bifenilos policlorados

Las personas y los animales entran en contacto con los EDC por diversas rutas (Cuadro 3), incluyendo el consumo de alimentos y de agua, a travs de la piel, por inhalacin y por transferencia de la madre al feto (a travs de la placenta) o de la madre al beb (en la lactancia) si una mujer tiene EDC en su cuerpo.

12

CUADRO 3. EJEMPLOS DE VAS DE EXPOSICIN HUMANA A LOS EDC

Cmo nos exponemos a los EDC De dnde vienen los EDC Ejemplo(s) de EDC

Consumo oral de alimentos o agua contaminados

Residuos industriales o plaguicidas que contaminan el suelo o el agua

PCB, dioxinas, compuestos perfluorados, DDT

Consumo oral de alimentos o agua contaminados

Desprendimiento de sustancias qumicas desde envases de alimen-tos o bebidas; residuos de plaguici-das en los alimentos o bebidas

BPA, ftalatos,

clorpirifos, DDT Household furniture treated with flame retardants

BFRs

Contacto con la piel y/o inhalacin

Muebles de casa tratados con retardantes de fuego

BFR

Contacto con la piel y/o inhalacin

Plaguicidas usados en la agricul-tura, en el hogar, o en el control pblico de vectores de enferme-dades

DDT, clorprifos,

vinclozoln, piretroides Some cosmetics, personal care products, anti-bacterials, sun-screens, medications

Phthalates, triclosan, Para-bens, insect repellants

Va intravenosa Tubos intravenosos Ftalatos

Aplicacin en la piel Algunos cosmticos, productos para el cuidado personal, produc-tos antibacterianos, bloqueadores solares, medicamentos tpicos

Ftalatos, triclosn, parabenos, repelentes de insectos

Transferencia biolgica desde la placenta

Carga corporal materna debida a exposiciones anteriores/actuales

Numerosos EDC pueden cruzar la placenta

Transferencia biolgica desde la leche materna

Carga corporal materna debida a exposiciones anteriores/actuales

En la leche se detectan nu-merosos EDC

Abreviaturas. BFR: retardantes de fuego bromados; BPA: bisfenol A; PCB: bifenilos policlorados.

Para entender la forma en que los EDC perturban el sistema endocrino, es nece-sario tener una comprensin bsica de la forma que actan las hormonas natura-les en el cuerpo. La composicin qumica y la estructura tridimensional de cada hormona endocrina es nica. Cada hormona tiene su correspondiente receptor (o receptores) localizado en las clulas blanco. La estructura de un receptor es complementaria a su hormona, tal como la forma en que una llave (hormona) es especfica para una cerradura (receptor). La respuesta de cierto tejido u rgano a una hormona est determinada por la presencia de receptores en las clulas blanco y la activacin de los receptores por la unin de la hormona. La capacidad de una hormona para activar a su receptor depende de varios factores: cunta hormona es sintetizada y liberada por la glndula endocrina, cmo es transportada por la circulacin, cunta llega hasta el rgano blanco y con cunta potencia y por cunto tiempo puede activar a su receptor. Estas propiedades son fundamentales para la


BLANK PAGE FOR ILLUSTRATION OF TYPES OF EDCSDNDE ENCONTRAMOS LOS EDC

PLAGUICIDAS

MATERIALES EN CONTACTO CON ALIMENTOS

MATERIALES ELECTRNICOS Y DE CONSTRUCCIN

PRODUCTOS PARA NIOS

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sealizacin hormonal normal. Los EDC pueden interferir con cualquiera de estos pasos, o con todos ellos.

Los EDC perturban a menudo el sistema endocrino al imitar o bloquear una hor-mona natural. En el caso de la imitacin de hormonas, un EDC puede engaar al receptor de esa hormona para que reconoza al EDC como si fuera la hormona, y esto puede activar al receptor y disparar procesos que normalmente solo son ac-tivados por una hormona natural. En el caso de los bloqueadores hormonales, un EDC puede unirse a al receptor de una hormona y bloquear al receptor evitando que sea activado, incluso si est presente la hormona natural.

El ejemplo que mejor se conoce es la perturbacin endocrina de las hormonas estrognicas que actan sobre los receptores de estrgeno (RE). Los RE estn pre-sentes en muchas clulas del cerebro, en los huesos, en los tejidos vasculares y los tejidos reproductivos de hombres mujeres. Si bien la funcin ms conocida de los estrgenos es sobre la reproduccin femenina, son importantes tambin en la reproduccin masculina y estn involucrados en funciones neurobiolgicas, en el desarrollo y mantenimiento de los huesos, en funciones cardiovasculares y muchas otras funciones. Los estrgenos naturales actan despus de ser liberados por la gnada (ovario-mujer, testculo-hombre), y unirse a los RE en los tejidos blanco.

Los receptores de estrgeno no son los nicos receptores que son atacados por los EDC si bien, son los mejor estudiados. Los EDC interfieren con el funcionamiento de otros receptores como los que reconocen a los andrgenos (testosterona), la progesterona, a las hormonas tiroideas, as como muchos otros. Adems, dado que los EDC no son hormonas naturales, un simple EDC puede tener la capacidad de afectar mltiples vas de sealizacin hormonal. As, es muy probable que un tipo de EDC pueda perturbar dos, tres o ms funciones endocrinas, con amplias consecuencias en los procesos biolgicos que son controlados por esas glndulas endocrinas vulnerables.


3. IMPACTO DE LOS EDC

I. PERSPECTIVA HISTRICA SOBRE LOS EDC

Desde 1940 ha habido un aumento exponencial del nmero y la abundancia de sustancias qumicas fabricadas, algunas de las cuales han sido liberadas (intencio-nalmente o no) al medio ambiente. Esta revolucin qumica ha cambiado irrevers-iblemente los ecosistemas en formas que han ocasionado graves impactos en la vida silvestre y la salud humana. El libro Primavera silenciosa de Rachel Carson publicado en 1962, fue la primera advertencia pblica de que la contaminacin ambiental, especialmente el plaguicida DDT, puede ser responsable de la dis-minucin del nmero de aves por fallas del proceso reproductivo causadas por esta y otras sustancias qumicas txicas.

Sin embargo, no estaba claro si la exposicin qumica causaba toxicidad en los seres humanos, salvo en el caso de los derrames o la contaminacin a niveles masivos. Por aadidura, aunque ahora se acepta como un hecho que algunos productos qumicos y farmacuticos pueden atravesar la placenta, hace cincuenta aos se pensaba que la placenta actuaba como una barrera, protegiendo al feto en desarrollo de cualquier exposicin. Dos lamentables sucesos clnicos transforma-ron y finalmente rechazaron este punto de vista. El primero de ellos corresponde al reconocimiento de que las mujeres embarazadas que recibieron talidomida, para aliviar las nuseas durante el primer trimestre, dieron a luz bebs con graves malformaciones. Claramente, el feto era vulnerable a los productos farmacuticos administrados a la madre. El segundo descubrimiento revelador, estuvo relaciona-do con el dietilstilbestrol (DES) que era administrado a las mujeres embarazadas para evitar el aborto espontneo. El DES tiene propiedades similares a las hormo-nas estrognicas naturales. Las nias que haban estado expuestas al DES en el tero tuvieron frecuentemente malformaciones del tracto reproductivo y algunas desarrollaron en la adolescencia raros cnceres reproductivos que normalmente solo se ven en mujeres posmenopusicas (6). Debido al largo perodo de latencia entre la exposicin (feto) y la enfermedad (adolescencia), la conexin con el DES no fue al inicio obvia. Sin embargo, investigaciones experimentales con ratones expuestos al DES en su etapa fetal mostraron tambin alteraciones reproductivas cuando llegaron a la etapa adulta. Esta relacin causa-efecto entre la exposicin fetal al DES, las malformaciones del tracto reproductivo y el cncer en otras etapas de la vida de las nias, fue vinculada con los efectos de los experimentos con DES en los ratones surgiendo as el campo de la perturbacin endocrina.

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Entretanto, los caimanes silvestres de la Florida (EUA) expuestos al dicofol, un plaguicida organoclorado qumicamente relacionado con el DDT, mostraron malformaciones genitales y reproductivas. El descubrimiento de sapos deformes en Minnesota (EUA), hecho por escolares durante una excursin de campo, ar-roj ms luz sobre el problema de la contaminacin crnica debida a derrames y filtraciones agrcolas. Desde entonces se han confirmado muchos otros ejemplos de asociaciones entre estos y otros EDC y todo tipo de vida silvestre (7). No resulta sorprendente que se haya demostrado que la contaminacin qumica del medio ambiente afecta a los seres humanos, y ms abajo se ampliar la discusin de este tema. Pero la evidencia ms directa de la relacin causa y efecto provino de varios desastres a gran escala donde humanos estuvieron expuestos a cantidades variables de sustancias qumicas, incluyendo altos niveles que causaron toxicidad en forma aguda, y bajos niveles que ahora han mostrado que causan efectos ms crnicos, sutiles y duraderos. Un ejemplo de sto es la explosin de una planta elaboradora de sustancias qumicas en Seveso, Italia, que expuso a los residentes a altos niveles de dioxinas. Otros dos trgicos ejemplos de exposicin son los de Yusho, Japn (PCB), y de Yucheng, Taiwn (dibenzofuranos policlorados), lugares donde el aceite de cocinar contaminado caus envenenamientos masivos. Una preocupacin ms reciente es el envenenamiento de escolares en la India, en julio de 2013, con aceite contaminado con el plaguicida organofosforado monocrotofos, que caus 23 muertes. Los efectos perturbadores del sistema endocrino a largo plazo del monocrotofos an deben investigarse, aunque hay evidencia de estro-genicidad en estudios realizados con ratones y peces (8, 9). Otra ruta comn de exposicin humana est en la agricultura, con las habituales fumigaciones y asper-siones estacionales de los cultivos con plaguicidas. Esta prctica establecida puede crear una carga corporal que afecta a los trabajadores expuestos, a los residentes cercanos, a los consumidores de los alimentos, e incluso a las futuras generaciones, como se describe adelante.

II. EXPOSICIN A LOS EDC: QU SIGNIFICA PARA UNA PERSONA Y PARA LAS FUTURAS GENERACIONES

La exposicin a sustancias qumicas en el medio ambiente dura toda la vida. Los seres humanos y los animales que viven en ambientes contaminados llevan cargas corporales personales la cantidad de sustancias qumicas que contienen los tejidos de un individuo provenientes de la exposicin directa acumulada a lo largo de su vida. Algunos de estos EDC son persistentes y bioacumulativos (se acumulan en los tejidos corporales a lo largo del tiempo). Las personas sometidas a exmenes para detectar la presencia de EDC en la sangre, grasa, orina y otros tejidos, mostraron consistentemente una diversidad de EDC y, en todo el mundo.


Estas mediciones reflejan el contacto con EDC a travs de los alimentos, el agua, la absorcin cutnea y, la contaminacin atmosfrica. La grasa es un reservorio especialmente importante para los EDC, ya que su composicin qumica tiende a hacerlas solubles en grasa. Adems, las mediciones de la carga corporal de EDC reflejan no solo el contacto contemporneo con los EDC, sino que tambin incluyen las exposiciones anteriores, a veces de dcadas pasadas, a sustancias qumicas persistentes tales como los PCB y otras. Ms all de la exposicin de una persona durante su vida, est la herencia de la exposicin de sus antepasados a los EDC. Por ejemplo, durante el embarazo algunos de las sustancias qumicas alma-cenados en la grasa corporal de una mujer pueden atravesar la placenta y afectar al embrin en desarrollo. Algunos EDC son detectables en la leche materna y pueden pasar al lactante. Adems, ahora hay evidencias de que los EDC inducen cambios en las clulas germinales precursoras de las clulas de los espermatozoides y de los vulos haciendo que sus efectos sean hereditarios no slo para los hijos, sino tambin los nietos, biznietos y generaciones posteriores. Dicho en otras palabras, los nios pueden heredar las consecuencias negativas derivadas de la exposicin de sus antepasados. Esto resulta muy importante porque resalta el hecho de que al introducir una sustancia qumica en el medio ambiente, si esta afecta a las clulas

Cuando se analiza la presencia de EDC en sangre, orina, grasa y otros tejidos de seres humanos, los resultados muestran de manera consistente una diversidad de EDC en todas las personas a nivel mundial.

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germinales, quedar como herencia mucho tiempo despus de que la sustancia sea limpiada o degradada.

III. LOS EDC Y LAS ENFERMEDADES ENDOCRINAS

Se ha calculado que ms del 24% de las enfermedades y trastornos humanos a nivel mundial son atribuibles a factores ambientales (10) y que el medio ambiente juega un papel en 80% de las enfermedades ms letales incluyendo el cncer, las enfermedades respiratorias y cardiovasculares (11). Debido a que la pertur-bacin del sistema endocrino es fundamental en las enfermedades mas preva-lentes de este tipo, los EDC pueden ser contribuyentes primarios. La incidencia de trastornos peditricos asociados al sistema endocrino, incluyendo problemas reproductivos masculinos (criptorquidia, hipospadia, cncer testicular), pubertad femenina temprana, leucemia, cncer cerebral y trastornos neuroconductuales, han aumentado rpidamente en los ltimos 20 aos. La prevalencia de discapa-cidades durante el desarrollo en los nios de EUA aument de 12,84% a 15,04% entre 1007 y 2008 (12). La tasa de nacimientos prematuros en EUA, el Reino Unido y Escandinavia ha aumentado ms de un 30% desde 1981, un resultado

asociado al aumento de las tasas de trastornos neurolgicos, afecciones respirato-rias y mortalidad infantil, as como en obesidad, diabetes de tipo 2 y enfermedades cardiovasculares en la edad adulta. Los datos aportados por estudios realizados en humanos, animales y en clulas cultivadas, han generado evidencias considerables que relacionan la exposicin a EDC a estas y otras afecciones de la salud humana.

Las mayores tasas de enfermedades del sistema endocrino se dan en paralelo a los aumentos de la produccin de sustancias qumicas manufacturadas. La produc-cin mundial de plsticos creci de 50 millones de toneladas a mediados de la dcada de 1970, a casi 300 millones de toneladas en la actualidad. Se mantienen tendencias similares para otro tipo de sustancias qumicas, entre ellas plagui-cidas, retardantes de fuego, solventes y surfactantes. Las ventas de la industria qumica mundial experimentaron un drstico aumento desde los 171 mil millones

LA TASA DE NACIMIENTOS PREMATUROS EN EUA, EL REINO UNIDO Y ESCANDINAVIA HA AUMENTADO EN MS DE UN 30% DESDE 1981, UN RESULTADO ASOCIADO AL AUMENTO DE LAS TASAS DE TRASTORNOS NEUROLGICOS, PROBLEMAS RESPIRATORIOS Y MORTALIDAD INFANTIL, AL IGUAL QUE A LA OBESIDAD, LA DIABETES DE TIPO 2 Y LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES EN LA EDAD ADULTA.

de dlares estadounidenses [USD$171 billion] de 1970 hasta ms de 4 billones de dlares estadounidenses [USD$4 trillion] en 2013. Estas y otras sustancias qumi-cas como los PCB, el BPA y los ftalatos se detectan en el suero, la grasa y la sangre del cordn umbilical de los seres humanos (14-16).

Si bien las asociaciones entre el aumento a la exposicin qumica de los seres hu-manos y el aumento de la tasa de enfermedad resultan sugestivas, no prueban que ambos estn vinculados. Sin embargo, los datos obtenidos a partir de estudios con clulas cultivadas, animales y otros sistemas experimentales han proporcionado un caudal de evidencia durante las ltimas dcadas, que respalda un vnculo directo. Demostrar que una sustancia qumica contribuye a una enfermedad humana requerira exponer a un grupo de seres humanos y luego observar el trastorno re-sultante. Aunque este tipo de pruebas es realizado para compuestos farmacuticos, no sera tico ni posible probar el efecto de los txicos en los seres humanos. Las conclusiones acerca de los efectos en la salud relacionados con los EDC deben por tanto realizarse utilizando los datos de los estudios epidemiolgicos, que solo pu-eden revelar asociaciones, y haciendo inferencias sobre el riesgo humano a partir de datos experimentales obtenidos de estudios animales o con modelos celulares. Un desafo adicional es que los seres humanos estn expuestos a una compleja mezcla de sustancias qumicas a lo largo de su vida, haciendo difcil establecer si los efectos para la salud son el resultado de unas pocas sustancias qumicas prob-lemticas o de una combinacin de varias. De este modo, aunque se reconoce que la exposicin ambiental contribuye a los trastornos relacionados con el sistema endocrino, resulta difcil encontrar una prueba irrefutable que vincule a algn EDC especfico con alguna enfermedad especfica.

En muchos sentidos, el actual debate acerca de los EDC es comparable al largo y contencioso debate en torno a los riesgos del tabaquismo. La primera vez que se demostr que el humo del tabaco causa cncer fue en 1950, pero los debates sobre este vnculo y sobre la forma de regular el tabaco se extendieron por dcadas, con los ejecutivos de las ms grandes tabacaleras testimoniando ante el congreso estadounidense en 1994 que las evidencias que mostraban que el tabaquismo causaba enfermedades tales como cncer y enfermedades cardacas no eran con-cluyentes. El tabaquismo sigue siendo hoy la mayor causa de cncer en el mundo y mata a una persona cada 15 minutos (17). En el caso de los EDC, los datos dis-ponibles que vinculan alguna clase de sustancia(s) qumica(s) con enfermedades crnicas tienen, en algunos casos, una fuerza y profundidad comparables a las evi-dencias que vinculan el tabaquismo con el cncer pulmonar. De ese modo, a pesar de la insistencia de algunos grupos de que las evidencias no son concluyentes, el conjunto de los datos que revelan los efectos de los EDC en la salud es suficiente

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para dar validez a la preocupacin de que los EDC tienen un impacto negativo en la salud pblica.

TRASTORNOS NEUROLGICOS Y CONDUCTUALES

Numerosas instituciones pblicas de salud, incluyendo la Organizacin Mundial de la Salud, las Naciones Unidas y el Programa Nacional de Toxicologa de EUA, han expresado preocupacin por los efectos de los EDC en el cerebro y en la conducta (18, 19). La prevalencia de trastornos neuropsiquitricos en la infancia va en aumento presentndose al menos uno de ellos en 1 de cada 6 nios en EUA (12). Estos trastornos incluyen el trastorno por dficit de atencin con hiperac-tividad (TDAH) y el trastorno del espectro autista (TEA), al igual que depresin y otros desrdenes del estado de nimo, discapacidades de aprendizaje, dficits de la funcin ejecutiva y trastornos de la conducta.

Los PCB son conocidas por ms tiempo y que tienen las asociaciones ms fuertes con los trastornos neurolgicos. Hay evidencias, en humanos, de deterioro del desarrollo neurolgico (20, 21), de coeficiente de inteligencia (CI) ms bajos y de problemas de atencin, de memoria y de motricidad fina como la escritura. Algunos de estos estudios fueron realizados con comunidades que viven cerca

del rtico, un lugar que por mucho tiempo fue considerado prstino; ahora se sabe que los PCB y otros contaminantes persistentes se bioconcentran all hasta alcanzar algunos de los niveles ms altos del planeta (22). Algunos metabolitos de los PCB alteran la actividad de la tiroides, lo que, como es bien sabido desde hace tiempo, eleva el riesgo de daos al desarrollo neuronal. De igual modo, los teres de difenilos polibromados (PBDE) estn asociados con un CI reducido y otros dficits cognitivos (23). Los PBDE afectan la actividad neurotransmisora, la organizacin sinptica y la viabilidad de las neuronas, lo que sugiere que estas sus-tancias qumicas causan efectos no solo en el desarrollo del cerebro sino tambin en el envejecimiento del cerebro. Se ha reportado la existencia de vnculos entre la exposicin a plaguicidas y trastornos neurodegenerativos tales como la Enfer-medad de Parkinson (24), conductas depresivas (24). Los retardantes de fuego bromados, los compuestos perfluorados y los plaguicidas (organofosforados como el clorpirifos y organoclorados), estn vinculados al TDHA, el TEA y problemas de

LOS TRASTORNOS NEUROPSIQUITRICOS INFANTILES INCLUYEN DEPRESIN, TRASTORNOS DEL NIMO, DIFICULTADES DE APRENDIZAJE, DFICITS DE LA FUNCIN EJECUTIVA, Y TRASTORNOS CONDUCTUALES.


aprendizaje relacionados con esos trastornos (26), pero las evidencias no son aun concluyentes. Los datos de los experimentos con animales muestran numerosos cambios neurobiolgicos causados por los EDC, incluyendo desarrollo neuronal, propiedades de organizacin sinptica, sntesis y liberacin de neurotransmisores, y efectos organizacionales estructurales en el cerebro en desarrollo. En conjunto con una creciente literatura sobre los efectos conductuales de la exposicin a los EDC, especialmente durante el desarrollo, estos estudios ponen de manifiesto que el cerebro es un blanco vulnerable de los EDC (27).

OBESIDAD, DISFUNCION METABLICA Y TRASTORNOS CONEXOS

Las tasas de obesidad estn creciendo rpidamente a nivel mundial. Si bien los factores relacionados con el estilo de vida, como la dieta y el nivel de actividad fsica son claramente los contribuyentes primarios, la evidencia acumulada sugiere que otros factores, incluyendo la exposicin a sustancias qumicas, pueden tam-bin estar involucrados. Las sustancias qumicas a las que se denomina obesge-nos favorecen el aumento de peso al alterar o reprogramar partes fundamentales del sistema endocrino que gobiernan el metabolismo, el balance energtico y el apetito, ocasionando la obesidad y sus consecuencias perjudiciales para la salud

Se piensa que los productos qumicos denominados obesognicos contribuyen al aumento de peso al alterar o reprogramar componentes claves del sistema endocrino que controlan el metabolismo, el equilibrio energtico y el apetito, causando obesidad y sus consecuencias negativas para la salud.

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(28-31). El trabajo con animales de laboratorio muestra que la exposicin durante el desarrollo es especialmente efectiva en predisponer a un individuo al aumento de peso y a los consiguientes resultados negativos para la salud, incluyendo dia-betes de tipo 2, enfermedades cardiovasculares, alteracin del mecanismo de los lpidos y alteracin de la sensibilidad a la glucosa (32-34).

Los EDC obesognicos mejor estudiados hasta la fecha son el tributiltn (TBT) y el trifeniltn (TPT) (30); estas y otras sustancias qumicas actan a travs de los receptores hormonales llamados PPAR (34). La perturbacin de la funcin de las hormonas tiroideas es otro mecanismo de accin de las sustancias obesognicos por el importante papel que desempea la glndula tiroides en el mantenimiento adecuado del metabolismo. Algunos efectos de los PCB y PBDE pueden estar mediados a travs del eje tiroideo (35, 36). Se observ que el retardante de fuego Firemaster 550 altera los niveles de hormona tiroidea en las ratas embarazadas y en sus cras; estas ltimas, al crecer desarrollan obesidad, enfermedades carda-cas, pubertad temprana y resistencia a la insulina (37). Aunque este trabajo debe repetirse y ampliarse, cabe destacar que Firemaster 550 es actualmente uno de los retardantes de fuego ms usados en EUA; es un contaminante ubicuo del polvo casero y los estudios de vigilancia biolgica han detectado el Firemaster 550 en la orina humana (38). Aunque el campo de los obesgenos ambientales es relati-vamente nuevo, los ftalatos, los compuestos perfluorados, el BPA, las dioxinas y algunos plaguicidas comienzan a emerger como posibles obesgenos que merecen mayor estudio.

TRASTORNOS REPRODUCTIVOS

De las asociaciones ms fuertes entre la exposicin a los EDC y las consecuencias negativas a la salud estn aqullas que corresponden al desarrollo, la fisiologa y la patologa del sistema reproductivo. El aumento de la prevalencia, en el lti-mos 50 aos, de cnceres sensibles a las hormonas (por ejemplo, de las glndulas mamarias, de la prstata), fertilidad deficiente, pubertad temprana, disminucin del nmero de espermatozoides, malformaciones genitales y desequilibrio de la proporcin de sexos (39) son atribuibles, al menos parcialmente, al incremento en la abundancia de sustancias qumicas y la exposicin a ellas. Aunque hay muchos factores que contribuyen al incremento de la pubertad temprana en las nias, , incluyendo la nutricin, el estrs y la etnicidad, eso puede deberse en parte, a la exposicin a los EDC estrognicos (40,41). Estos compuestos estrognicos tambin estn asociados con los fibromas uterinos, la disfuncin ovrica y la subfertilidad en humanos y en animales (39, 42, 43). El BPA est vinculado con el descenso de la calidad de los vulos y a otros aspectos de su viabilidad en pacientes que buscan tratamientos de fertilidad (44, 45); efectos muy similares a los vistos en los


modelos animales (46). En mujeres danesas menores de 40 aos que trabajaban en la industria del plstico se observ una mayor probabilidad de haber buscado fertilidad asistida, comparado a las mujeres no expuestas de la misma edad (47). En los hombres, el nmero de espermatozoides ha declinado hasta un 50% en el ltimo medio siglo en ciertas regiones (48, 49). Varias sustancias qumicas, muy especialmente los ftalatos, estn asociados con una diversidad de efectos negativos en el tracto urogenital masculino, incluyendo criptorquidia, hipospadia, enferme-dades de la prstata y cncer de los testculos (50).

CNCER

Al igual que otras enfermedades complejas, la mayor parte de los cnceres son el resultado de la interaccin entre una predisposicin gentica y el ambiente que ha rodeado a la persona. Relativamente pocos cnceres estn vinculados con un gene individual, subrayando el papel fundamental que desempea el medio am-biente. De hecho, 2 de cada 3 casos de cncer estn de cierta forma relacionados

Si se considera cuntos cnceres involucran a las hormonas, como son el cncer de prstata, de mama, del tero y de otros tejidos reproductivos, tal vez no sorprenda que las sustancias qumicas estrognicos u otros hormonalmente activos tales como los BPA, ftalatos y algunos plaguicidas, se piense que contribuyen al riesgo carcinognico.

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con el medio ambiente, lo que ha llevado a la American Cancer Society (Sociedad Estadounidense contra el Cncer) a concluir que la mayora de los cnceres puede prevenirse con cambios en el estilo de vida tales como una mejor dieta, ms ejer-cicio, y reduccin del tabaquismo. Ciertos trabajos estn asociados con un elevado riesgo de cncer, especialmente aquellos que implican una alta carga de exposicin qumica, como son el trabajo con pinturas, el combate de incendios, el trabajo en las industrias de carbn, acero o caucho, la fabricacin de textiles y papel, as como la minera.

La lista de carcingenos qumicos conocidos es larga e incluye metales, cloruro de vinilo, bencidina (usada en tinturas); solventes como el beceno, hidrocarburos aromticos policclicos (PAH), dioxinas, fibras y polvo (slice, asbesto, etc.), algu-nos plaguicidas, adems de los que figuran en la lista de contaminantes orgni-cos persistes del Convenio de Estocolmo, y numerosos productos farmacuticos, incluyendo los estrgenos sintticos. Algunas de estas substancias qumicas son EDC. Si se considera cuntos cnceres como los que afectan la prstata, las ma-mas, el tero y otros tejidos reproductivos involucran hormonas, no sorprende que se considere que las sustancias estrognicas y otros con actividad hormonal como el BPA, los ftalatos y algunos plaguicidas, contribuyan al riesgo carcinognico (51, 52).

El problema de cules EDC causan el mayor impacto, y de cundo en la vida (etapa prenatal, infancia, edad adulta) la exposicin a los EDC contribuye de manera ms importante al riesgo de cncer, queda an sin resolver. Los traba-jos con modelos celulares y animales han revelado que la exposicin temprana a sustancias qumicas tales como el BPA, los ftalatos, los compuestos perfluorados, los PCB y algunos plaguicidas puede elevar el riesgo de cncer ms adelante en la vida (52). Algunos estudios epidemiolgicos emergentes comienzan a establecer relaciones correlativas en humanos (53). Es difcil establecer tales vnculos en humanos porque se necesita disponer de informacin sobre exposiciones que pu-eden haber ocurrido con una anterioridad de aos o incluso dcadas. Sin embargo, conociendo los graves y amplios efectos del medio ambiente en la prevalencia y manifestacin de cnceres, no cabe duda de que la reduccin al mnimo de las exposiciones qumicas tendr un tremendo impacto positivo en el riesgo de cncer y las probabilidades de supervivencia.

OTRAS ENFERMEDADES Y TRASTORNOS

La investigacin con animales y los estudios epidemiolgicos en humanos indica que la exposicin a los EDC contribuye a otras condiciones de salud, incluyendo enfermedades cardiovasculares y diabetes. Los efectos inmunolgicos e inflamato-


rios de los EDC constituyen una nueva frontera para la investigacin. La in-flamacin est asociada a un amplio rango de enfermedades crnicas, incluyendo obesidad, dficit cognitivo, enfermedades cardiovasculares, trastornos respira-torios, cncer e incluso autismo. Los sistemas inmunitario y endocrino trabajan juntos frecuentemente para responder a los retos ambientales, convergencia de sus vas de sealizacin puede subyacer algunos de los efectos inflamatorios.

CUADRO 4. CONCEPTOS TRADICIONALES PRUEBAS QUIMICAS Y POR

QU NO SON ADECUADAS PARA DETERMINAR LA ACTIVIDAD DE

PERTURBACIN ENDOCRINA.

Enfoque tradicional de pruebas qumicas: La dosis es el veneno

Por qu este enfoque es insuficiente para las sustancias qumicas que provocan perturbaciones endocrinas

Analiza los cada producto qumico en forma individual

Cada habitante del mundo lleva actualmente una carga corporal de sustancias qumicas que no existan antes de 1940. Muchas ms se producen y liberan al medio ambiente cada ao. Probar cada sustancia, una por una, no puede mantener el ritmo de su exposicin y no toma en cuenta cmo la combinacin de sustancias qumicas dentro del cuerpo estn afectando el desarrollo y la salud de los seres humanos.

Asume que las sustancias qumicas individuales tienen un nivel de exposicin seguro o acept-able, bajo el cual no existen efectos negativos

El sistema endocrino regula, prcticamente, cada aspecto de la salud humana, desde el desarrollo en el tero, al crecimiento, hasta la reproduccin, y la salud en general. Investiga-ciones cientficas recientes muestran que an cantidades muy pequeas de estas sustancias, o mezclas de llas perturban el sistema endo-crino, reduciendo la inteligencia, perturbando los sistemas reproductivos y causando otros problemas de salud. De hecho, puede que no exista un nivel seguro, especialmente cuando las personas tienen cientos de estas sustancias qumicas en sus cuerpos.

Las pruebas se enfocan a animales adultos Las hormonas regulan los sistemas corporales, sus efectos inician en el tero y continan du-rante toda la vida. Las pruebas que se realizan nicamente con animales adultos no pueden captar el impacto de las sustancias qumicas en el sistema endocrino a lo largo del ciclo de vida.

Supone que son seguras las dosis que son inferiores a las cantidades que causan que los animales sometidos a prueba mueran, o desar-rollen la enfermedad bajo examen (general-mente cncer)

Las sustancias qumicas que perturban el sistema endocrino afectan diversos tiposde enfermedad.

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4. AVANCES RECIENTES

EN LA CIENCIA DE LOS

EDC Y LA NECESIDAD DE

UN NUEVO PARADIGMA

CIENTFICO PARA EVALUAR

SU RIESGO

Existe un acuerdo, amplio y concluyente, acerca de los riesgos que presentan el humo del tabaco, el plomo, los materiales radioactivos y muchas sustancias qumicas. Dcadas de investigacin en laboratorios, junto con evidencia clnica de individuos y los datos epidemiolgicos de poblaciones humanas, han proporcio-nado evidencia slida de la relacin causa-efecto entre la exposicin y la enferme-dad o la muerte. En el caso de la evaluacin y gestin de las sustancias qumicas, es posible probar la vinculacin directa entre una exposicin y un resultado negativo para la salud o la muerte, en los casos de exposiciones conocidas a niveles elevados a una sustancia particular. Por ejemplo, los ejemplos de contaminacin a gran es-cala descritos anteriormente (contaminacin industrial en Seveso y contaminacin por aceite de cocina en Yusho y Yucheng) dieron como resultado graves defectos congnitos e incapacidades neurocognitivas en los nios nacidos de mujeres que durante el embarazo consumieron el aceite contaminado o estuvieron directa-mente expuestas a las dioxinas. Es as como las pruebas toxicolgicas tradicionales han sido muy importantes para identificar y caracterizar las sustancias qumicas que representan una amenaza para los seres humanos y la vida silvestre. Sin embargo, debido a que la mayora de las personas est expuesta a una diversidad de EDC, generalmente a dosis bajas, en mezclas, y en diferentes etapas de su vida, resulta mucho ms difcil poder relacionar directamente una enfermedad de la edad adulta (por ejemplo, la diabetes tipo 2) con la exposicin a los EDC durante la vida, especialmente durante los perodos crticos del desarrollo. La siguiente seccin describe la necesidad de una nueva forma de pensar, a fin de entender ad-


ecuadamente los efectos de la exposicin a los EDC y sus manifestaciones a largo plazo, como la disminucin de la calidad de vida, las enfermedades crnicas y los cnceres (Cuadro 4). Al final de esta seccin se incluye un breve resumen de estos conceptos (Recuadro 2).

I. LA NECESIDAD DE UN CAMBIO DE PARADIGMA PARA AVANZAR EN LA COMPRENSIN CIENFFICA DE LOS EDC

La revolucin de la qumica estuvo acompaada por una contaminacin am-biental que se tradujo en cnceres, envenenamientos con metales pesados y contaminacin del aire y del agua. Esto produjo a su vez la necesidad de hacer pruebas para crear normas generales de seguridad. Las pruebas toxicolgicas de sustancias qumicas puras, a dosis variables, tuvo xito al alertar sobre cier-tas sustancias qumicas ambientales que manifiestamente causaban toxicidad,

Ahora sabemos que la exposicin directa de una persona a los EDC causa una diversidad de problemas conductuales, endocrinos y neurobiolgicos. Esto requiere de un cambio de paradigma en la forma de realizar la evaluacin de riesgos.

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cnceres y muerte. Con base en la informacin de las curvas dosis-respuesta, se hicieron esfuerzos para establecer un umbral por debajo del cual la exposicin no ocasionara toxicidad aguda obvia y usar esa informacin para extrapolar hacia abajo de la curva y establecer un nivel seguro de exposicin. Sabemos ahora que el tipo de pruebas y el rango de las dosis usadas en la evaluacin estndar de riesgo toxicolgico son a menudo inexactos cuando se aplican a los EDC (54). El enfoque de la vieja ciencia hace varias suposiciones y se basa en protocolos de ensayos que no son realistas. Por ejemplo, la mayora de las pruebas se realiza en animales adultos (i.e. ratas de laboratorio), usando exposiciones agudas a una sola sustan-cia qumica. Sin embargo, todos los seres humanos y animales estn expuestos a una diversidad de EDC en niveles y mezclas variables durante toda la vida. De ese modo, si bien los mtodos toxicolgicos tradicionales pueden ser tiles, deben ser superados cuando se trata de identificar los EDC y determinar sus consecuencias.

En las ltimas dos dcadas se ha contado con evidencia cientfica floreciente, basada en investigaciones de campo con especies de la vida silvestre, en datos epi-demiolgicos de seres humanos y, en investigaciones de laboratorio con modelos animales, que ha permitido comprender mejor cmo los EDC causan cambios biolgicos y cmo pueden conducir a enfermedades. Sabemos ahora que la ex-posicin directa de un individuo a los EDC causa una gama de problemas con-ductuales, endocrinos y neurobiolgicos. Esto requiere un cambio de paradigma en la forma de realizar la evaluacin de riesgos. Por ejemplo, en vez del antiguo mtodo toxicolgico de una sola exposicin, y del enfoque dosis-respuesta que usa compuestos puros, es vital que los nuevos procedimientos de evaluacin de riesgos simulen de manera ms cercana lo que ocurre en la naturaleza. En lugar de los compuestos individuales, necesitamos conocer los efectos de las combinaciones de compuestos o mezclas. Tambin necesitamos reconocer que, debido a que cier-tas etapas de la vida son especialmente vulnerables a los EDC, especialmente las etapas tempranas del desarrollo, los resultados de las pruebas de los EDC en los adultos no necesariamente pueden extrapolarse al feto o al lactante expuesto. Ms abajo desarrollaremos estos conceptos.

II. EXPOSICIN DURANTE EL DESARROLLO Y VENTANAS DE VULNERABILIDAD

Las hormonas coordinan el desarrollo de cada individuo, desde una sola clula fertilizada hasta los muchos millones de clulas especializadas que componen la sangre, los huesos, el cerebro y otros tejidos. Estas sustancias qumicas endge-nas, primero de la madre, la placenta, y del propio feto en desarrollo, circulan en muy bajas concentraciones, generalmente en el rango de partes por trilln hasta partes por billn. Las hormonas sealan cuando los genes necesitan estar activos y,


cuando deben estar silenciosos. Al elevarse la complejidad, la siempre cambiante mezcla de hormonas naturales asegura el desarrollo normal; el exceso y la escasez conducen a la enfermedad y a las patologas. Ms de un siglo de investigacin biolgica ha probado que la programacin y regulacin de los procesos vitales requiere de hormonas en cantidades y en momentos particulares y ms an, que las necesidades de cada rgano y cada tejido cambian a lo largo de la vida.

La vida temprana, especialmente la del feto y del lactante, es un perodo de vulnerabilidad, cuando cualquier perturbacin de los procesos naturales puede cambiar, a veces de manera irreversible, la estructura y/o la funcin de un sistema fisiolgico. El momento en que una hormona se libera, y en cantidades adecuadas, es absolutamente crucial para el desarrollo normal. Resulta lgico entonces, que debido a que los EDC interfieren con la actividad de las hormonas, la exposicin a ellos durante un perodo sensible del desarrollo puede tener consecuencias tanto inmediatas como latentes. La oportunidad de la exposicin es clave para entender cul rgano o tejido puede estar afectado, ya que el desarrollo de las diferentes partes del cuerpo ocurre a ritmos diferentes. De este modo, un rgano que est

RECUADRO 1. LOS ORIGENES EVOLUTIVOS DE LA SALUD Y LA ENFERMEDAD (DOHAD)

Los DOHaD (del ingls, developmental origins of health and disease), tambin cono-cidos como las bases fetales de la enfermedad del adulto (FeBAD: fetal basis of adult disease), se basan en la evidencia cientfica de que las races de muchas enfermedades y disfunciones ocurren muy temprano en la vida, especialmente en el embrin, el feto, el lactante y el nio. Por ejemplo, dficit y exceso de nutricin de la mujer embarazada influye en la propensin del feto a desarrollar trastornos metablicos, incluyendo obesi-dad, diabetes y otros al llegar a etapas posteriores. Esta investigacin se ha extendido incluyendo ahora las influencias ambientales como el humo de cigarrillo, la contami-nacin y las sustancias qumicas del medio ambiente. Otras evidencias han mostrado que las clulas germinales en desarrollo precursoras de los espermatozoides y vulos del feto son muy vulnerables a perturbaciones ocasionadas por EDC incluso, a dosis bajas. Recientemente se ha encontrado que el sistema nervioso, cuyo desarrollo se inicia en las primeras etapas de la gestacin y contina durante la infancia, es muy sensible a la exposicin a los EDC. Algunos tipos de cncer, en particular los del sistema reproductivo, parecen originarse en la vida temprana. Si bien las manifestaciones de la enfermedad o el trastorno pueden no ser aparentes al momento del nacimiento, los resultados de la exposicin a EDC resultan evidentes tras un perodo de latencia, a menudo en la adolescencia, en la edad adulta o el envejecimiento. Por Los DOHaD son por lo tanto, un concepto fundamental para comprender la influencia de la exposicin a los EDC en estos perodos vulnerables.

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en desarrollo en el momento de la exposicin daina tiene mayor probabilidad de resultar afectado que un rgano que ya ha completado su desarrollo.

Los resultados de la exposicin durante perodos vulnerables pueden ser mal-formaciones fsicas, defectos funcionales o ambos. Consideremos nuevamente el ejemplo de los DES administrados a mujeres embarazadas, cuyos fetos femeninos sufrieron en muchos casos malformaciones estructurales del tracto reproductivo, junto con un aumento de la propensin a raros carcinomas vagino-cervicales en la etapa adulta. Otro aspecto muy real y complejo del concepto de ventanas de vulnerabilidad es que la misma exposicin puede tener distintos efectos dependi-endo de cundo, en la etapa del desarrollo, ocurri la exposicin. Por ejemplo, en los roedores, la exposicin de un feto al plaguicida clorpirifos, un conocido EDC, durante el primer trimestre puede alterar la estructura y la funcin de la tiroides de la cra cuando alcanza la edad adulta, en tanto que la exposicin clorpirifos en el segundo trimestre puede aumentar los niveles de insulina tambin al llegar a la edad adulta.

Algunas alteraciones de los niveles hormonales pueden no causar cambios estructurales evidentes pero, al avanzar la edad ocasionar cambios funcionales, enfermedades o disfunciones. A este concepto de ventanas de vulnerabilidad se conoce indistintamente como la Base fetal de la enfermedad adulta (Fetal basis of adult disease (FeBAD) Los orgenes, evolutivos de la salud y la enfermedad (Developmental origins of health and disease (DoHAD) (Recuadro 1). El recono-cimiento de que los nios son ms vulnerables a los EDC que los adultos porque sus cuerpos an estn desarrollndose, es un concepto bien aceptado por los inves-tigadores. Los nios tambin corren un mayor riesgo de exposicin que los adultos por diversas razones, entre ellas: 1) estn expuestos a muchos contaminantes solubles en grasa en la leche materna o en la leche preparada para lactantes; 2) se llevan las manos y objetos a la boca con mucha ms frecuencia que los adultos; 3) viven y juegan cerca del suelo; y 4) tienen una mayor rea de piel en relacin con el peso corporal que los adultos, lo que permite una mayor absorcin de sustancias qumicas (55). De este modo, el dao ocasionado por la exposicin en los nios se debe a las diferencias en la forma que pueden estar expuestos, a su vulnerabilidad en la etapa del desarrollo y a una expectativa de vida mayor, con un horizonte mucho ms amplio para que la exposicin se manifieste como enfermedad. Ms aun, tienen una comprensin limitada del peligro y son polticamente impotentes para evitar la exposicin.

Si bien esta discusin ha estado enfocada en la vulnerabilidad especial del em-brin, el feto, el lactante y el nio, cada fase del ciclo de vida, desde la infancia hasta la adolescencia, la edad adulta y el envejecimiento, es sensible a las hormo-


nas y a los EDC. Las pruebas toxicolgicas tradicionales invocan el concepto de que la dosis hace el veneno (Cuadro 4). Las percepciones cientficas de los EDC sugieren que la oportunidad hace el veneno, al considerar la vulnerabilidad del organismo en desarrollo.

III. UMBRALES, DOSIS BAJAS Y EL CONCEPTO DE QUE NO HAY DOSIS SEGURA

El supuesto de que cada sustancia qumica tiene una exposicin segura o acept-able ha propiciado el dogma generalmente aceptado de que cada compuesto tiene un umbral y que la exposicin a niveles por debajo de ese umbral es segura. El paradigma de la ciencia antigua en el que se basa esta conclusin pone el nfasis en un ndice de supervivencia relacionado con cada carcingeno, solamente hace pruebas con compuestos puros aislados, ignora los efectos de las mezclas y supone la existencia de una dosis umbral por debajo de la cual no hay efectos adversos observados (NOAEL, del ingls). En las pruebas para determinar un umbral se-guro se administran distintas concentraciones de una sola sustancia qumica. Por lo general la toxicidad se establece en un estudio crnico de dos aos con roedores (generalmente adultos) que determina la dosis con la cual la mitad de los animales muere o desarrolla la enfermedad objetivo (generalmente un cncer). A partir de ah, los estudios determinan la dosis ms alta sin toxicidad observable (de nuevo el criterio de valoracin es generalmente cncer o insuficiencia orgnica). Esta dosis se divide por un factor de seguridad arbitrario, generalmente 100. Para las sus-tancias qumicas que han sido sometidos a pocas pruebas, podra usarse un factor adicional de 10 ( dando un factor de seguridad de 1000). La definicin de seguro es extrapolada de estos estudios sobre muerte y, el morir a pesar de que puedan inducirse otros efectos ms sutiles incluso a estos niveles mas bajos. Sin buscar realmente la perturbacin en un punto final que no sea tan obvio como la muerte, no es posible saber si se afectan los niveles hormonales; tampoco puede saberse si, y cmo, eso podra cambiar la predisposicin a desarrollar una enfermedad. To-mando en cuenta que las consecuencias de algunos trastornos endocrinos pueden no ser observados durante semanas, meses o aos, la incapacidad de las pruebas toxicolgicas para cuantificar estos resultados no observables hace de este enfoque una seria limitante para determinar el riesgo.

El enfoque basado en el umbral de exposicin segura comenz a ser cuestionado en la dcada de 1980, cuando los cientficos empezaron a entender mejor cmo trabajan las hormonas naturales en el cuerpo, cmo las glndulas endocrinas regulan con precisin la sntesis y la liberacin de las hormonas y cmo cambia el cuerpo durante el desarrollo. (Por ejemplo, existen perodos en la vida en que un individuo normalmente puede no tener ninguna exposicin a una hormona

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natural en particular, y en que la exposicin a un EDC acta sobre vas que de otro modo estaran completamente inactivas en esa etapa de la vida. En esos momen-tos, incluso en concentraciones muy bajas, cualquier EDC exgeno exceder los niveles endgenos naturales de la hormona en el cuerpo, equivalentes a cero). Esto produjo un llamado a favor del desarrollo de modelos dosis-respuesta con base biolgica (versus base hipottica) que pudieran reflejar en forma realista la forma en que el cuerpo responde a las hormonas y a las sustancias qumicas.

El desarrollo de evaluaciones de riesgo de seguridad certeras se ha visto obstacu-lizado por el costo de la experimentacin biolgica con animales. Sin embargo, el primer, y ms importante, experimento que demostr que no puede haber un umbral para los EDC (56) tuvo lugar en la dcada de 1990. Se comprob que en la tortuga de orejas rojas de Florida, es la temperatura durante el segundo trimes-tre del desarrollo la que determina si el individuo se desarrollar como hembra o macho, en forma similar a cmo el cromosoma X y el cromosoma Y determinan el sexo en los seres humanos. Con esa excepcin (cromosoma sexual versus tem-peratura) los procesos biolgicos restantes del desarrollo sexual son notablemente similares entre las tortugas y los seres humanos. Esto convierte a la tortuga en un modelo biolgico nico de determinacin del sexo.

RECUADRO 2. RESUMEN DE LAS BRECHAS QUE EXISTEN ENTRE LA CIENCIA MODERNA Y LAS POLTICAS REGULATORIAS

A pesar de que se est formando un consenso acerca del por qu la exposicin a los EDC es importante para los seres humanos, no se han resuelto an todas las con-troversias. Una cuestin que gira en torno a la dificultad para comprender cmo las exposiciones a dosis muy bajas son biolgicamente relevantes. Este concepto se entiende con mayor facilidad en el contexto del desarrollo. Hay momentos en la vida en que literalmente no existe exposicin a una hormona natural; de este modo, cualquier exposicin, incluso a cantidades diminutas de sustancias hormonalmente activas, por definicin producir cambios en las clulas blanco que son sensibles a las hormonas. A medida de que los cientficos bsicos y clnicos, expertos en endocrinologa, se han ido involucrando ms en la investigacin y los estudios clnicos de los EDC, la eviden-cia de los efectos a dosis bajas va en aumento. Sin embargo, an existe una brecha entre la ciencia de la endocrinologa y las polticas regulatorias. Es importante que las decisiones concernientes a la regulacin de las sustancias qumicas estn basadas en el conocimiento cientfico ms moderno sobre cmo actan las hormonas y cmo los EDC perturban estas acciones.


El efecto de la temperatura puede de hecho, superarse mediante la aplicacin de hormonas (57) o de EDC (56, 58) al embrin. A fin de probar si las dosis bajas de hormonas o de EDC pueden o no alterar el que un individuo llegue a ser un macho o una hembra, se expusieron 2500 huevos de tortuga a un EDC que imita los efectos del estrgeno durante el perodo fundamental del desarrollo, cuando se determina el sexo (56). Por ejemplo, si se agrega estrgeno o un EDC estrog-nico como un PCB, a los huevos que estn siendo incubados a una temperatura que normalmente produce nicamente machos, todas las cras sern hembras; es ms, estas hembras sern estriles cuando crezcan. Usando este modelo, se llev a cabo un experimento clave que demostr que dosis extraordinariamente bajas de hormonas o de EDC administradas en los perodos claves del desarrollo, cuando se determina el sexo, pueden influir permanentemente para que un individuo llegue a ser macho o hembra (56).

Para comprender esto, hay que recordar que el estrgeno es una hormona natural que afecta a un organismo a concentraciones muy bajas. Por lo tanto, cualquier exposicin adicional a un EDC sinttico que imite los efectos del estrgeno puede traducirse en niveles que en forma predeterminada excedan el umbral para efectos adversos en ese organismo. Para probar la hiptesis toxicolgica tradicional de los niveles de exposicin segura, se realiz un amplsimo estudio que involucr a ms de 2400 huevos (57). Se encontr que, an los niveles ms bajos de estradiol exgeno aumentaron la proporcin de hembras esperadas en ms de un 10% , superior al del control de temperatura. La caracterstica ms llamativa de esta investigacin es que constitua la primera evidencia de que puede no existir una dosis umbral cuando un EDC exgeno imita a una hormona endgena, actuando a travs del mismo mecanismo endgeno.

El trabajo con tortugas es importante por dos razones; primero, desecha el argu-mento de que no es posible determinar la falta de umbral ya que estos estudios probaron, contundentemente, que no haba umbral; segundo, los procesos biolgi-cos del desarrollo de estas especies pueden ser extrapolados directamente a otras, incluyendo al humano. Desde el trabajo inicial con tortugas, muchos estudios posteriores han mostrado que an dosis extremadamente bajas de EDC, pueden alterar el resultado biolgico e, importantemente, que los efectos de bajas dosis no se pueden predecir en base a los observados a dosis altas.

IV. MEZCLAS

En los laboratorios se hace hincapi en el control riguroso del medio ambiente de modo que los elementos puedan ser manipulados y los resultados, evaluados. Por ejemplo, algunos trabajos se realizan en cultivos homogneos de una lnea celular,

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cultivados bajo condiciones idnticas de un plato de cultivo a otro. El trabajo con animales se lleva a cabo en un laboratorio con filas y filas de jaulas de ratones (o ratas), cada uno genticamente idntico a los otros, con un tipo muy especfico de cama, alimento, agua, ciclo de luz y con temperatura controlada. La esencia de los mtodos toxicolgicos tradicionales es la administracin de una sola sustancia qumica pura, en dosis exactas, con todas las dems condiciones iguales, para per-mitir la comparacin de la sustancia qumica con un grupo de control (placebo).

Sin embargo, el mundo no es como un laboratorio. Los seres humanos son genticamente nicos (excepto los gemelos idnticos); viven en medio ambientes muy distintos; migran a nuevos medio ambientes; cada persona tiene sus propias exposiciones a dieta y nutricin. Cada persona est expuesta a mezclas de EDC en diversos perodos del desarrollo esto es, cada persona tiene un exposoma nico, la suma de todo aquello a lo que ha sido expuesta. La nueva ciencia de los EDC reconoce estas realidades: que la exposicin en la naturaleza es crnica; que los EDC son ubicuos y mundiales; y que hay bioacumulacin y biomagnificacin de los EDC a lo largo de la cadena alimentaria. Ms an, con excepcin de la exposicin ocupacional, es raro que la exposicin ambiental contenga compuestos puros. Al contrario, la exposicin contiene mezclas de compuesto, al igual que productos degradados de compuestos individuales.

Es por ello que la ciencia moderna debe incluir estudios sobre los efectos de los compuestos solos, pero tambin, lo que es ms importante, de sus mezclas, para aproximarse mejor al efecto aditivo o sinrgico de los compuestos en el cuerpo. Existe an controversia si algunos EDC muestran actividad sinrgica. La inten-sidad de ese debate surge del hecho de que varios EDC tienen una potencia ms baja que las hormonas naturales y, cuando se les considera individualmente, estas sustancias pueden existir en el medio ambiente en concentraciones consideradas muy bajas ser motivo de preocupacin. Sin embargo, en ausencia de la denomi-nada dosis segura, esos bajos niveles ambientales pueden todava tener acciones biolgicas. Gran parte del debate en esta rea se ha basado en la antigua ciencia de extrapolar los efectos de dosis bajas a partir de los experimentos con dosis altas, en lugar de la fisiologa de la vida real y las acciones hormonales , o en la naturaleza de las exposiciones en el mundo real el cambio moderno de paradigma necesario para entender las acciones biolgicas de los EDC.


5. EXPOSIC

Sustancias Químicas

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