Volumen 19

número 1

Julio 2010

SUMARIO

DirectorLucrecia Piñeiro

Comité EditorialBerta Denduchis

Pablo Knoblovits

Rodolfo Rey

Marcelo Rodríguez

Claudio Terradas

Mónica Vazquez-Levin

CONSEJO EDITORIAL

José Luis Arrondo (España)Ana María Blanco (Argentina)

Jorge Blaquier (Argentina)Mario Burgos (Argentina)

Eduardo Bustos Obregón (Chile)Juan Calamera (Argentina)

Ricardo Calandra (Argentina)Héctor Chemes (Argentina)

Abraham L. Kierszenbaum (EE.UU.)Livia Lustig (Argentina)

Alicia Mazzolli (Argentina)Anselmo Palacios (Venezuela)Alberto Solari (Argentina)

COMISIÓN DIRECTIVADE LA SOCIEDAD ARGENTINA

DE ANDROLOGÍA

Presidente: Alberto Nagelberg

Vicepresidente: Claudio Terradas

Secretario: Daniel Aquilano

Tesorero: Patricio Medel

Vocales: Sabrina De Vincentiis

Roberto Coco

Vocales Suplentes: Raymond Osés y Hugo Scaglia

Revisor de cuentas Titular: Marcelo Rodriguez Peña

Suplente: Gabriela Mendeluk

2010 Sociedad Argentina de Andrología ISSN 1669-7618Reg. Propiedad Intelectual: 777555Propietario: Sociedad Argentina de Andrología

Redacción y Administración:Revista Argentina de Andrologíade la Sociedad Argentina de Andrología C.C. 137 Suc. 53 (B) - C1453ZAA - CABA Vuelta de Obligado 2490 - 1428 - CABAe-mail: saa@saa.org.ar - página web: http://www.saa.org.ar

Reservados todos los derechos. No puede reproducirse, almacenarse en un sistema de recupera-ción o transmitirse en forma alguna por medio de cualquier procedimiento, sea éste mecánico, electrónico, de fotocopia, grabación o cualquier otro, sin el previo permiso escrito del editor.

La revista no se hace responsable de las opiniones emitidas por los autores.

Diseño, Composición e ImpresiónIndizado en LILACS

Palabras del presidente, Dr Alberto Nagelberg 2

Informe de Secretaría

Revisión

La histamina en el testículo: nuevas funciones a través 5de receptores clásicos

Carolina mondillo

Consenso

Investigación, tratamiento y monitoreo del hipogonadismo de 14inicio tardío en el hombre.Recomendaciones de la ISA, ISSAM, EAU Y ASA.

C Wang, e nieschlag, r Swerdloff, H m Behre, W J Hellstrom, l J Gooren, J m Kaufman, J-J legros, B lunenfeld, A morales, J e morley, C Schulman, i m Thompson, W Weidner, F C W Wu

Actividades académicas de la SAA 25

Novedades 26

Cursos y congresos 28

2Revista aRgentina de andRología 19 (1): 2, 2010

estimados amigos:les doy la bienvenida a este nuevo número de la Raa, un clásico en la comunicación entre los andrólogos.

deseo contarles que estamos definiendo la fecha de nuestro próximo congreso de la saa así como la conforma-ción del comité científico del mismo.

Mientras tanto, Patricia Cuasnicú, quien está merecidamente a cargo del comité organizador del programa científico del próximo Congreso internacional de andrologia, a realizarse en australia en 2013, solicita la colabo-ración de todos los miembros de la saa para aportar ideas, comentarios y sugerencias acerca de áreas de interés para dicho evento. Con fecha límite en agosto de 2010, los aportes pueden dirigirse al mail de nuestra sociedad.

se encuentra en preparación una actividad científica para el mes de septiembre, cuyo eje central es la tes-tosterona y las disfunciones sexuales y otra hacia fines de noviembre, enfocada en la utilidad de los estudios funcionales del semen en la práctica diaria, con especial énfasis en la morfología espermática.

en breve tiempo esperamos reactivar nuestra página web, sobre la que está trabajando Marcelo Rodríguez Peña, luego de haberse resuelto un conflicto con los prestadores del servicio y ser designada otra empresa al efecto.

Un especial agradecimiento al comité editorial de la Raa, encabezado por lucrecia Calvo y también a nues-tros anunciantes, sin cuyo aporte esta revista no podría realizarse.

Un saludo afectuoso. alberto nagelberg Presidente saa.

Palabras del Presidente

Informe de Secretaría

Ha comenzado el segundo año del ii Curso interdisciplinario de andrología desarrollado en conjunto con la sociedad argentina de Urología (saU) y la sociedad argentina de Biología (saB), con la dirección de alberto nagelberg , Claudio terradas y Patricia Cuasnicú, el cual finalizará en octubre del presente año.

durante el último semestre, la saa ha brindado auspicio a los siguientes eventos:- taller de Morfología espermática realizado en el laboratorio de Fertilidad Masculina del Hospital de Clínicas

el 16 de abril de 2010, previo al Primer Workshop de expertos latinoamericanos para la estandarización del análisis seminal que se realizó en santiago de Chile del 5 al 7 de Mayo de 2010, organizado por el Programa la-tinoamericano de estandarización del análisis seminal (Pleas) y la organización Mundial de la salud (oMs). el objetivo principal del Pleas y la oMs fue lograr que todos los laboratorios latinoamericanos realicen el análisis de semen (seminograma) con lineamientos estandarizados tomando como base el 5º manual de la oMs, “WHo laboratory manual for the examination and processing of human semen” y de esta forma, asegurar un examen de calidad y comparabilidad entre todos los países.

la organizacion Mundial de la salud ha publicado la versión final del 5to Manual de laboratorio para la examinación y Procesamiento del semen Humano. la misma se encuentra disponible en la página de WHo en formato pdf: http://www.who.int/reproductivehealth/publications/infertility/9789241547789/en/index.html

asimismo, la international society of andrology ha anunciado que proveerá copias gratis del nuevo manual a sociedades miembro de países en desarrollo.

- Xviii encuentro de endocrinólgos 2010, organizado por el servicio de endocrinología, Metabolismo y Me-dicina nuclear del Hospital italiano de Buenos aires el 30 de junio y el 1 de julio de 2010.

- Curso teórico-práctico “Bases Fisiológicas y Moleculares del Proceso de Fertilización. aplicación al diag-nóstico andrológico”, organizado por la saB, el que se llevará a cabo en el iBYMe del 27 de septiembre al 2 de octubre de 2010.

3

- v simposio internacional de Bioquímica endocrinológica, organizado por el departamento de Bioquímica endocrinológica de la sociedad argentina de endocrinología y Metabolismo (saeM) a realizarse el 1 y 2 de oc-tubre de 2010 en el Hotel nH Citi de Buenos aires.

está en proceso de cambio el sitio web de la sociedad, por lo que se contrató a otra empresa que realizará el soporte informático. esperamos la colaboración de los socios para actualizar los contenidos.

le damos la bienvenida a Pablo Fernández, vanina laura Julianelli, Juan Manuel olivares, Herberto ernesto Héctor Repetto y Pablo gerardo Weiss, que han ingresado a nuestra sociedad. Por otra parte, se le ha otorgado licencia por maternidad a sabrina de vincentiis, vocal de la actual Cd.

Finalmente, les recordamos que se encuentra abierto el llamado a evaluación para el título de “especialista en andrología”. están en condiciones de aspirar a éste aquellos profesionales que de acuerdo a la valoración y puntuación de su Curriculum vitae, acrediten una adecuada actuación científica y profesional en el área de la andrología, en el ámbito del país y/o en el exterior. es requisito indispensable tener las cuotas al día y acreditar 3 años como mínimo de permanencia en la sociedad. Para su postulación deberá enviar por mail a adrianaconca@yahoo.com.ar su Cv completo, junto con el título de grado y de especialidad antes del 31 de agosto de 2010.

asímismo, invitamos a todos aquellos que así lo deseen a formar parte de nuestra sociedad y para ello les pedimos que por favor envíen un mail a adriana Conca, secretaria administrativa de la saa, quien les informará acerca de los requisitos para hacerlo: adrianaconca@yahoo.com.ar

daniel aquilano secretario

4

5

La histamina en el testículo: nuevas funciones a través de receptores clásicosCarolina Mondillo1

1Laboratorio de Endocrinología Molecular y Transducción de Señales, Instituto de Biología y Medicina Experimental (IByME-CONICET), Buenos Aires, Argentina. mondillo@dna.uba.ar

Revista aRgentina de andRología 19 (1): 5-11, 2010

la histamina (Ha) es, sin duda, una de las ami-nas biógenas más importantes en medicina y bio-logía. se sintetiza por descarboxilación del aminoá-cido l-histidina, en una reacción catalizada por la enzima l-histidina descarboxilasa (HdC). es una molécula extremadamente versátil con una amplia gama de funciones fisiológicas, que incluye, entre otras, la contracción del músculo liso, regulación de la permeabilidad vascular, estimulación de la secre-ción de ácido gástrico, neurotransmisión, inmuno-modulación y regulación de la proliferación celular (1). la versatilidad fisiológica de la Ha reside en su capacidad para activar al menos cuatro subtipos de receptores de membrana diferentes (H1, H2, H3 y H4). todos ellos pertenecen a la superfamilia de re-ceptores acoplados a proteínas g, y desencadenan la activación de diversas cascadas de señalización en respuesta a la unión del ligando (2, 3).

la mayoría de las funciones fisiológicas de la Ha descriptas en el párrafo anterior se han atribuido a los subtipos de receptores mejor caracterizados: H1 y H2 (H1R y H2R, respectivamente), para los cuales se han desarrollado potentes agonistas y antagonistas. sin embargo, los trabajos de investigación tendientes a identificar nuevas funciones para dichos receptores no cesan. Con referencia particular al sistema repro-ductor masculino, aunque las evidencias acumuladas en las últimas tres décadas sugerían fuertemente la existencia de H1R y H2R funcionales (4-6), no fue sino hasta muy recientemente que se demostró la expresión de estos receptores en tipos celulares es-pecíficos. al respecto, se han identificado H1R y H2R en células germinales y peritubulares del testículo, como así también en macrófagos y células de leydig (7-10).

a la fecha, existen buenas razones para suponer que la Ha contribuye al funcionamiento normal del sistema reproductor masculino: i) la Ha cumple un papel como modulador autócrino y/o parácrino de la esteroidogénesis en células de leydig de diver-sas especies in vitro (4, 7, 9, 11). asimismo, existe evidencia de que la Ha regula la síntesis de este-roides testiculares in vivo. Pap y colaboradores han

descripto que la deficiencia de Ha en ratones que tienen anulada la expresión de la enzima histidina descarboxilasa (HdC-Ko) conduce a una alteración en los niveles de esteroides testiculares y séricos en comparación con ratones de genotipo salvaje, sin observarse diferencias en la expresión del aRnm de gnRH hipotalámico (12); ii) se ha demostrado que la Ha es capaz de inducir erección peneana (6); iii) safina y colaboradores han sugerido que las células germinales son capaces de sintetizar Ha. sus obser-vaciones indican que la Ha podría ser producida en el acrosoma (13); iv) la Ha ha sido implicada en la regulación del comportamiento sexual. en este sen-tido, Pár y colaboradores han observado alteracio-nes de la reproducción en ratones HdC-Ko, debidas principalmente a una disminución de la conducta de apareamiento en los machos (14). a su vez, se ob-servó reducción del comportamiento reproductivo, y del peso testicular, en ratas macho expuestas perina-talmente a astemizol, un antagonista H1R (15).

Con respecto a la esteroidogénesis específica-mente, se demostró muy recientemente que el efecto modulador de la Ha depende de su concentración y es bifásico, al menos en células de leydig de ratón, rata y lagarto: mientras que Ha 1 nM es capaz de es-timular la producción basal de esteroides y aumentar significativamente la respuesta de las células a la hor-mona luteinizante / gonadotrofina coriónica humana (lH / hCg), Ha 10 µM ejerce un efecto inhibitorio y reversible (7, 9, 11). estos resultados difieren par-cialmente de los obtenidos por Mayerhofer y cola-boradores en hámster dorado, dado que en dicho modelo experimental concentraciones nanomolares de Ha no tuvieron efecto sobre la esteroidogénesis, mientras concentraciones de orden micromolar mos-traron un efecto estimulatorio (4). Podría postularse que las células de leydig de hámster tienen una sen-sibilidad más baja a Ha que las de ratón, rata o lagar-to, y por lo tanto sólo responden a concentraciones más elevadas de la amina. sin duda, se requiere de trabajos de investigación adicionales para confirmar esta hipótesis. desde un punto de vista fisiológico, al tener efectos opuestos sobre la esteroidogénesis, la

6

Ha podría contribuir al control homeostático de los niveles de esteroides en el testículo. Cabe destacar que la Ha también ejerce efectos bifásicos en otros tipos celulares no esteroidogénicos (16, 17).

estudios recientes empleando agonistas y antago-nistas selectivos para H1R y H2R en modelos experi-mentales en mamíferos y no mamíferos han arrojado luz sobre el mecanismo de acción Ha en células de leydig (7, 9, 11). sobre la base de estos estudios, la respuesta a concentraciones de Ha estimuladoras de la esteroidogénesis estaría mediada principalmente por H2R. se ha demostrado que la activación de di-cho receptor por un agonista específico conduce a un aumento en la producción de aMPc intracelular, lo cual sugiere el acople de H2R al sistema adenilato ciclasa (aC). teniendo en cuenta que el aMPc es el principal segundo mensajero en la acción de lH/hCg sobre la esteroidogénesis, el incremento en la concentración de aMPc inducido por el agonista ex-plicaría, al menos en parte, el potente efecto estimu-lador de la Ha sobre la síntesis de esteroides basal y estimulada por gonadotrofinas. en concordancia, se ha reportado que la Ha estimula la producción de progesterona en folículos preovulatorios de rata

a través de la activación de H2R y el aumento en los niveles intracelulares de aMPc (18). la figura 1 muestra una representación esquemática del meca-nismo de transducción de señales propuesto para explicar el efecto estimulatorio inducido por la Ha sobre la esteroidogénesis a través de H2R.

el efecto inhibitorio de la Ha (10 µM) sobre la esteroidogénesis se debería fundamentalmente a la activación de H1R (7, 9, 11). H1R está acoplado a la enzima fosfolipasa C (PlC) a través de la proteína de unión a gtP gq en una amplia variedad de tejidos (19). en concordancia, la activación de este recep-tor induce un aumento en la producción de inositol 1,4,5-trifosfato (iP3) en células de leydig Ma-10 (7, 11). Más aún, trabajos recientes señalan que la vía PlC / iP3 juega un papel importante en la inhibición de la función esteroidogénica inducida por Ha en dichas células, dada la capacidad del inhibidor espe-cífico de PlC U73122 para bloquear completamente el efecto inhibitorio de la Ha sobre la esteroidogé-nesis basal o estimulada por gonadotrofinas (11). a su vez, la activación de H1R disminuye los niveles de aMPc estimulados por lH / hCg en células Ma-10

la HistaMina en el testíCUlo: nUevas FUnCiones a tRavés de ReCePtoRes ClásiCos

Figura 1: Mecanismo propuesto para explicar el efecto estimulatorio inducido por la HA sobre la esteroidogénesis a través de H2R. LH: hormona luteinizante, HA: histamina, H2R: receptor histaminérgico subtipo 2, AC: adenilato ciclasa, Gαs: subunidad α de la proteína G estimulatoria, AMPc: adenosina-3’,5’-monofosfato cíclico, PKA: proteína quinasa dependiente de AmPc, StAR: proteína reguladora de la esteroidogénesis aguda, CYP11A: enzima que escinde la cadena lateral de colesterol, dependiente de citocromo P450, 3β-HSD: 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa-Δ5/Δ4 isomerasa, CYP17: 17α-hidroxilasa/17-20 liasa, dependiente de citocromo P450, 17β-HSD: 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa.

7Mondillo C.

y leydig de rata (7, 11). estas observaciones indican una interacción negativa con la vía de señalización aMPc / PKa activada por lH / hCg, lo cual ofrece una posible explicación para el efecto inhibitorio de la Ha sobre la esteroidogénesis estimulada por go-nadotrofinas. actuando a través de H1R, Ha también antagoniza la acción de lH / hCg en sitios poste-riores a la formación de aMPc. al respecto, se ha demostrado que la Ha disminuye la expresión de la proteína reguladora de la esteroidogénesis aguda (staR) inducida por db-aMPc en células Ma-10, afec-tando así el transporte de colesterol hacia el interior de la mitocondria. además, Ha es capaz de inhibir reacciones catalizadas por enzimas dependientes de citocromo P450 en el camino esteroidogénico, prin-cipalmente la conversión de colesterol a pregneno-lona por la enzima que escinde de la cadena lateral del colesterol (CYP11a) (11).

el óxido nítrico (no) es un radical libre inor-gánico gaseoso, esencial para una amplia gama de actividades biológicas (20). se sintetiza a partir de l-arginina por acción de la no sintasa (nos), una enzima que existe en tres isoformas: nos neuronal (nnos o nos i), nos endotelial (enos o nos iii) y nos inducible (inos o nos ii) (21, 22). entre sus numerosas y diversas acciones biológicas, se ha de-mostrado que no regula varias funciones a nivel del sistema reproductor masculino, tanto en condiciones fisiológicas como patológicas (23). Con particular re-ferencia al testículo, se ha demostrado que no in-hibe reversiblemente la esteroidogénesis inducida por lH / hCg en células de Ma-10 y leydig de rata, actuando directamente a nivel de las enzimas depen-dientes de citocromo P450 implicadas en el camino esteroidogénico, principalmente la enzima CYP11a (24). además, trabajos recientes han mostrado inhi-bición de la expresión de la proteína staR mediada por no en células de leydig (25, 26). Resulta de especial interés el hecho de que el inhibidor de la nos ng-nitro-l-arginina metil éster (l-naMe) es ca-paz de atenuar considerablemente los efectos inhibi-torios de Ha sobre la síntesis de esteroides basal y estimulada por hCg. Por otra parte, el tratamiento de las células Ma-10 con Ha 10 μM aumenta significa-tivamente la actividad de la nos (11). sobre la base de estas observaciones, se ha propuesto que el incre-mento en los niveles intracelulares de no inducido por Ha podría explicar, al menos parcialmente, los efectos inhibitorios de la Ha sobre la expresión de la proteína staR, como también sobre la actividad de CYP11a. Por el contrario, es probable que la impor-tante disminución en la producción de aMPc estimu-lada por lH / hCg que induce la Ha en células Ma-10 y leydig de rata no esté mediada por no, dado

que el gas no modifica los niveles de aMPc basales o estimulados por hCg en células Ma-10 (24). en todo caso, dicha disminución en la producción de aMPc podría ejercer alguna contribución al efecto inhibi-torio de la Ha sobre de la esteroidogénesis estimu-lada por hCg independientemente de la activación de nos. en células endoteliales y neuronas, la acti-vación de la vía PlC / iP3 conduce a un incremento en la síntesis de no (27, 28). las isoformas nos i Y nos iii se expresan en células de leydig (29-31). Por lo tanto, es probable que un camino similar pueda ser responsable del aumento en la actividad de la nos inducido por Ha en estas células.

en diversos tipos celulares, no activa una guani-lato ciclasa soluble (gC), incrementando los niveles de gMPc. se ha propuesto que este último podría es-timular la acción de una fosfodiesterasa específica en células de la zona glomerulosa de la adrenal, disminu-yendo así los niveles de aMPc y aldosterona (32). sin embargo, análogos de gMPc son incapaces de inhibir la síntesis de esteroides en la línea celular Ma-10 (24) o en células de leydig de rata (33). Más aún, com-puestos liberadores de no no elevan los niveles de gMPc en la línea Ma-10 (24). sobre la base de estas evidencias, es improbable que el efecto inhibitorio de Ha sobre la producción de aMPc estimulada por hCg anteriormente descripto se deba a la activación de una fosfodiesterasa en respuesta al incremento en los niveles de no inducido por la amina. además, si bien el inhibidor de la nos l-naMe atenúa el efecto de Ha sobre la síntesis de esteroides inducida por hCg, no es capaz de revertirlo completamente (11). la figura 2 muestra una representación esquemática del mecanismo de transducción de señales propuesto para explicar el efecto inhibitorio inducido por la Ha sobre la esteroidogénesis a través de H1R.

se demostró recientemente que lH / hCg incre-menta significativamente los niveles de expresión de los genes H1R y H2R en células de leydig (8). este hallazgo refuerza las evidencias aquí descriptas que señalan a la Ha como modulador local de las acciones de lH sobre la esteroidogénesis. a su vez, resultados obtenidos a partir de experimentos empleando rato-nes HdC Ko sugieren fuertemente que la Ha también sería capaz de contribuir a la regulación de la diferen-ciación de las células de leydig inducida por lH. en este sentido, Pap y colaboradores (12) han indicado que los ratones HdC Ko presentan niveles de esteroi-des testiculares y séricos elevados, y testículos de ta-maño significativamente menor a los de ratones de genotipo salvaje, tanto en edad adulta como prepu-beral. además, en los ratones Ko la ultraestructura de las células de leydig se encuentra severamente

8

alterada desde los 7 días de edad, cuando los testícu-los no han descendido aún desde el abdomen. tam-bién se ha descripto que presentan un alto contenido de inclusiones lipídicas en el citoplasma, sumado a otras características morfológicas de las células de le-ydig inmaduras. Cabe mencionar que en estos ratones la incorporación de Ha en la dieta no reemplaza la falta de producción local de la amina. Más aún, célu-las de leydig aisladas a partir de ratones HdC Ko y mantenidas en cultivo muestran una menor respuesta esteroidogénica a hCg, produciendo niveles de testos-terona significativamente inferiores a los producidos por células de leydig de ratones de genotipo salvaje, y hCg no es capaz de inducir la expresión de los genes H1R y H2R (8). en conjunto, estas observacio-nes sugieren que la deficiencia prolongada de Ha en ratones HdC Ko afecta la fisiología de la células de leydig, interfiriendo con el desarrollo sexual normal.

los mastocitos testiculares constituyen la fuente principal de Ha en la gónada (10). en el testículo normal de la rata adulta, los mastocitos residen bajo la túnica albugínea, rodeando los vasos sanguíneos. en el hombre, se localizan más bien en la región

intersticial (34, 35). el papel preciso de estos mastoci-tos en condiciones fisiológicas no ha sido dilucidado. sin embargo, gaytan y colaboradores han descripto una proliferación y diferenciación simultánea de pre-cursores de mastocitos y precursores de células de leydig en testículo de rata, sugiriendo la existencia de interacciones dinámicas entre los dos tipos celu-lares (36). a su vez, se ha descripto un incremento progresivo en el número de mastocitos testiculares durante la etapa peripuberal en el mono, hámster y humano (37, 38). estos hallazgos refuerzan la idea de que Ha estaría involucrada en la regulación del desarrollo testicular. dado que lH es capaz de in-ducir degranulación de mastocitos en el ovario (39), podría postularse que existe una situación similar en la gónada masculina. así, la Ha producida por los mastocitos testiculares actuaría de manera parácrina para modular las acciones de lH sobre las células de leydig. también se ha detectado la síntesis de Ha en macrófagos testiculares (9, 10, 13), como así también en células germinales (13). dado que estas células se localizan en cercanía con las células de le-ydig, podrían también ser fuente de Ha para regular

la HistaMina en el testíCUlo: nUevas FUnCiones a tRavés de ReCePtoRes ClásiCos

Figura 2: Mecanismo propuesto para explicar el efecto inhibitorio inducido por la HA sobre la esteroidogénesis a través de H1R. LH: hormona luteinizante, HA: histamina, H1R: receptor histaminérgico subtipo 1, AC: adenilato ciclasa, Gas: subunidad α de la proteína G estimulatoria, AMPc: adenosina-3’,5’-monofosfato cíclico, PKA: proteína quinasa dependiente de AmPc, PDe: fosfodiesterasa; Gaq: subunidad α de la proteína Gq, PLC: fosfolipasa C, PiP2: fosfatidilinositol 4, 5-bifosfato, IP3: inositol 1, 4, 5-trifosfato, IP3-R: receptor de iP3, DAG: diacilglicerol, CaM: calmodulina, NOS: óxido nítrico sintasa, NO: óxido nítrico, CYP11A: enzima que escinde la cadena lateral del colesterol, dependiente de citocromo P450, StAR: proteína reguladora de la esteroidogénesis aguda, RE: retículo endoplasmático, N: núcleo.

9Mondillo C.

su diferenciación y/o la función esteroidogénica. el modelo planteado tendría numerosas semejanzas con lo observado en la glándula mamaria de ratón, donde existen dos pooles de Ha: Ha asociada a cé-lulas epiteliales que expresan HdC, y Ha asociada a mastocitos. en útero también se ha postulado un modelo similar (40, 41). Para complicar aún más el panorama, lima y colaboradores han descripto que bajas concentraciones de testosterona en ratas pre-púberes pueden estimular la proliferación y/o dife-renciación de mastocitos peritoneales, mientras que la hormona en concentraciones elevadas tendría un efecto inhibitorio sobre dichas células (42). así, si bien es sabido que los mastocitos de distintos tejidos pueden responder de manera diferente a los mismos factores, los hallazgos de lima suscitan el siguiente interrogante: ¿podrían las células de leydig, a través de la síntesis de testosterona, contribuir a la regula-ción de la población mastocitaria testicular, modu-lando así de manera indirecta la secreción de Ha y sus acciones sobre la diferenciación y/o la esteroido-génesis? al respecto, resulta interesante el hecho de que existirían factores inhibitorios de la proliferación de mastocitos en el intersticio testicular de ratas adul-tas, pero no de ratas prepúberes, donde predomi-nan células de leydig inmaduras y los niveles de testosterona son relativamente bajos. Más aún, se ha demostrado que dichos factores podrían ser produci-dos por las células de leydig, una vez que éstas han completado su diferenciación (43). en concordancia con estas evidencias, la concentración de Ha testi-cular en ratas prepúberes es considerablemente más elevada que en animales adultos (44).

en primates, el incremento en el número de mas-tocitos testiculares, característico de la etapa prepu-beral, se acompaña de niveles séricos bajos de tes-tosterona y niveles elevados de lH, de igual modo que en las ratas. sin embargo, a diferencia de lo in-dicado para estas últimas, en primates y humanos no se observa disminución en el número de mastocitos intersticiales en el testículo adulto, aunque los nive-les séricos de testosterona se incrementan en forma progresiva después de iniciada la pubertad (37). así, a pesar de la discrepancia descripta, las observacio-nes de Frungieri y colaboradores podrían estar apor-tando evidencias a favor de un efecto dual de Ha sobre la síntesis de esteroides en células de leydig.

en el contexto de los hallazgos expuestos, es razo-nable especular que concentraciones elevadas de Ha puedan ejercer una función de importancia en el tes-tículo inmaduro, contribuyendo al proceso de diferen-ciación de las células de leydig y/o modulando la sín-tesis de testosterona por dichas células, para mantener

niveles mínimos del andrógeno en etapas prepubera-les. a su vez, Ha también jugaría un papel importante en el testículo adulto, incrementando los niveles tes-tosterona producidos en respuesta a concentraciones submáximas de lH y asegurando, de este modo, el mantenimiento de caracteres sexuales secundarios y el normal desarrollo del proceso espermatogénico. al menos en rata y ratón, esto último se observaría en presencia de concentraciones nanomolares de Ha.

dada la diversidad de síndromes asociados a la Ha, en los últimos años se ha introducido en terapéu-tica una gran variedad de compuestos antihistamíni-cos en el tratamiento de los mismos, particularmen-te antagonistas H1R y H2R. sin embargo, la probada participación de la amina en múltiples funciones fi-siológicas hace pensar que el uso frecuente de estas drogas podría tener efectos secundarios a largo plazo, comprometiendo los diversos órganos blanco de ac-ción de Ha. Con particular referencia al testículo, la cimetidina, poderoso antagonista H2R extensamente utilizado en el tratamiento de úlceras gástricas, indu-ce apoptosis en células peritubulares de ratas macho, afectando en consecuencia el proceso espermatogé-nico (45). sin duda, el nuevo papel de Ha como mo-dulador dual de la esteroidogénesis testicular atraerá atención hacia nuevos efectos colaterales potencia-les del uso de antihistamínicos, que podrían alterar el equilibrio local, incrementando o disminuyendo la producción de andrógenos en las células de leydig.

Cuanto más avance el conocimiento acerca de los receptores de Ha y sus múltiples funciones, más oportunidades surgirán para el diseño racional de medicamentos. en este sentido, la identificación de los receptores H3 y H4 (H3R y H4R, respectivamen-te) hace algunos años contribuyó a renovar el interés por la Ha en biología y medicina clínica, exponien-do nuevos potenciales blancos terapéuticos. sin em-bargo, aún se sabe muy poco acerca de la expresión de H3R o H4R en el sistema reproductor masculino. Hasta el momento, sólo se ha indicado la expresión de aRnm de H4R en homogeneizado de testículo de rata (46). esto último constituye la única evidencia de la existencia de H4R en la gónada masculina.

Considerando que la Ha ha sido implicada en el proceso espermatogénico, la erección peneana y el comportamiento sexual además de la esteroidogé-nesis, es razonable especular que la amina desem-peña un rol integral en la regulación de la función reproductiva masculina, que amerita una investiga-ción más exhaustiva. a su vez, los mastocitos han sido asociados a diversas condiciones patológicas en el testículo adulto (47, 48), y existen evidencias que indican que la concentración de Ha testicular puede

10

aumentar de forma significativa en condiciones de estrés (49, 50). en este contexto, no debiera descar-tarse un posible papel de la Ha en patologías testi-culares asociadas con infertilidad.

Agradecimientosal dr. omar Pedro Pignataro, director del labora-

torio de endocrinología Molecular y transducción de señales del instituto de Biología y Medicina experi-mental (iByMe-ConiCet). a la Fundación alberto J. Roemmers, agencia nacional de Promoción Científi-ca y técnológica (anPCyt), ConiCet, Universidad de Buenos aires y Ministerio de salud de la nación, por el sostenido apoyo económico. al Bioq. Ramiro vázquez, por la lectura crítica del manuscrito.

Referencias1. Falus A., Darvas S. y Grossman N. Histamine: Biol-

ogy and Medical aspects. springMed Publishing ltd, Budapest, 2004.

2. Hough L. B. genomics meets histamine receptors: new subtypes, new receptors. Mol Pharmacol 59:415-419, 2001.

3. Igaz P. y Hegyesi H. Histamine receptors: H1, H2, H3, H4, and the putative “Hic” (intracellular) receptor. Coding genes and gene products, “in silico” and ex-perimental data. in: Falus a, darvas s and grossman n (ed) Histamine: Biology and Medical aspects, spring-Med publishing ltd, Budapest, 2004.

4. Mayerhofer A., Bartke A., Amador A. G. y col. His-tamine affects testicular steroid production in the gold-en hamster. endocrinology 125:2212-2214, 1989.

5. Nemetallah B. R., Howell R. E. y Ellis L. C. Hista-mine H1 receptors and prostaglandin-histamine inter-actions modulating contractility of rabbit and rat tes-ticular capsules in vitro. Biol Reprod 28:632-635, 1983.

6. Cara A. M., Lopes-Martins R. A., Antunes E., y col. the role of histamine in human penile erection. Br J Urol 75:220-224, 1995.

7. Mondillo C, Patrignani Z, Reche C, et al dual role of histamine in modulation of leydig cell steroidogenesis via HRH1 and HRH2 receptor subtypes. Biol Reprod 73:899-907, 2005.

8. Mondillo C., Falus A., Pignataro O. y col. Prolonged histamine deficiency in histidine decarboxylase gene knockout mice affects leydig cell function. J androl 28:86-91, 2007.

9. Khan U. W. y Rai U. differential effects of histamine on leydig cell and testicular macrophage activities in wall lizards: precise role of H1/H2 receptor subtypes. J endocrinol 194:441-448, 2007.

10. Albrecht M., Frungieri M. B., Gonzalez-Calvar S. y col. evidence for a histaminergic system in the human testis. Fertil steril 83:1060-1063, 2005.

11. Mondillo C., Pagotto R. M., Piotrkowski B. y col. involvement of nitric oxide synthase in the mechanism of histamine-induced inhibition of leydig cell steroido-genesis via histamine receptor subtypes in sprague-dawley rats. Biol Reprod 80:144-152, 2009.

12. Pap E., Racz K., Kovacs J. K. y col. Histidine decarbox-ylase deficiency in gene knockout mice elevates male sex steroid production. J endocrinol 175:193-199, 2002.

13. Safina F., Tanaka S., Inagaki M. y col. expression of l-histidine decarboxylase in mouse male germ cells. J Biol Chem 277:14211-14215, 2002.

14. Par G., Szekeres-Bartho J., Buzas E. y col. impaired reproduction of histamine deficient (histidine-decar-boxylase knockout) mice is caused predominantly by a decreased male mating behavior. am J Reprod im-munol 50:152-158, 2003.

15. Almeida R. G., Massoco C. O., Spinosa H. S.y col. Perinatal astemizole exposure in the rat throughout gestation: long-term behavioral and anatomic effects associated with reproduction. Comp Biochem Physiol C Pharmacol toxicol endocrinol 114:123-127, 1996.

16. Martinez A. C., Garcia-Sacristan A., Rivera L.y col. Biphasic response to histamine in rabbit penile dorsal artery. J Cardiovasc Pharmacol 36:737-743, 2000.

17. Mikkelsen E., Sakr A. M. y Jespersen L. T. studies on the effect of histamine in isolated human pulmo-nary arteries and veins. acta Pharmacol toxicol (Co-penh) 54:86-93, 1984.

18. Schmidt G., Ahren K., Brannstrom M. y col. Histamine stimulates progesterone synthesis and cyclic adenosine 3’,5’-monophosphate accumulation in isolated preovula-tory rat follicles. neuroendocrinology 46:69-74, 1987.

19. Leurs R., Smit M. J. y Timmerman H. Molecular pharmacological aspects of histamine receptors. Phar-macol ther 66:413-463, 1995.

20. Bredt D. S. y Snyder S. H. nitric oxide: a physiologic messenger molecule. annu Rev Biochem 63:175-195, 1994.

21. Morris S. M., Jr. y Billiar T. R. new insights into the regulation of inducible nitric oxide synthesis. am J Physiol 266:e829-839, 1994.

22. Nussler A. K., Billiar T. R., Liu Z. Z. y col. Coinduction of nitric oxide synthase and argininosuccinate synthetase in a murine macrophage cell line. implications for regulation of nitric oxide production. J Biol Chem 269:1257-1261, 1994.

23. Rosselli M., Keller P. J. y Dubey R. K. Role of nitric oxide in the biology, physiology and pathophysiology of reproduction. Hum Reprod Update 4:3-24, 1998.

24. Del Punta K., Charreau E. H. y Pignataro O. P. nitric oxide inhibits leydig cell steroidogenesis. endo-crinology 137:5337-5343, 1996.

25. Herman M. y Rivier C. activation of a neural brain-testicular pathway rapidly lowers leydig cell levels of the steroidogenic acute regulatory protein and the pe-

la HistaMina en el testíCUlo: nUevas FUnCiones a tRavés de ReCePtoRes ClásiCos

11Mondillo C.

ripheral-type benzodiazepine receptor while increas-ing levels of neuronal nitric oxide synthase. endocri-nology 147:624-633, 2006.

26. Diemer T., Allen J. A., Hales K. H. y col. Reactive oxy-gen disrupts mitochondria in Ma-10 tumor leydig cells and inhibits steroidogenic acute regulatory (staR) protein and steroidogenesis. endocrinology 144:2882-2891, 2003.

27. Joshi M. S., Ferguson T. B., Jr., Johnson F. K. y col. Receptor-mediated activation of nitric oxide synthesis by arginine in endothelial cells. Proc natl acad sci U s a 104:9982-9987, 2007.

28. Jaureguiberry M. S., di Nunzio A. S., Dattilo M. A. y col.endothelin 1 and 3 enhance neuronal nitric ox-ide synthase activity through etB receptors involving multiple signaling pathways in the rat anterior hypo-thalamus. Peptides 25:1133-1138, 2004.

29. Davidoff M. S., Middendorff R., Mayer B y col. nitric oxide synthase (nos-i) in leydig cells of the hu-man testis. arch Histol Cytol 58:17-30, 1995.

30. Zini A., O’Bryan M. K., Magid M. S. y col. immu-nohistochemical localization of endothelial nitric oxide synthase in human testis, epididymis, and vas defer-ens suggests a possible role for nitric oxide in sper-matogenesis, sperm maturation, and programmed cell death. Biol Reprod 55:935-941, 1996.

31. Ambrosino A., Russo D., Lamanna C. y col. iso-forms of nitric oxide synthase in the pig testis. acta vet BRno 72:493-498, 2003.

32. MacFarland R. T., Zelus B. D. y Beavo J. A. High concentrations of a cgMP-stimulated phosphodiester-ase mediate anP-induced decreases in caMP and ste-roidogenesis in adrenal glomerulosa cells. J Biol Chem 266:136-142, 1991.

33. Reche C. M., C. Patrignani, Z. J., Zizola, C. F. y col. effects of nitric oxide on steroigenesis and expression of nitric oxide synthase isoforms in rat leydig cells. in: the endocrine society’s 85th Meeting. Program and abstracts.:515 the endocrine society Press, Philadel-phia, Pennsylvania, 2003.

34. Gaytan F., Carrera G., Pinilla L. y col. Mast cells in the testis, epididymis and accessory glands of the rat: effects of neonatal steroid treatment. J androl 10:351-358, 1989.

35. Nistal M., Santamaria L. y Paniagua R. Mast cells in the human testis and epididymis from birth to adult-hood. acta anat (Basel) 119:155-160, 1984.

36. Gaytan F., Aceitero J., Lucena C. y col. simultane-ous proliferation and differentiation of mast cells and leydig cells in the rat testis. are common regulatory factors involved? J androl 13:387-397, 1992.

37. Frungieri M. B., Urbanski H. F., Hohne-Zell B. y col.neuronal elements in the testis of the rhesus mon-

key: ontogeny, characterization and relationship to tes-ticular cells. neuroendocrinology 71:43-50, 2000.

38. Frungieri M. B., Gonzalez-Calvar S. I., Bartke A y col. influence of age and photoperiod on steroido-genic function of the testis in the golden hamster. int J androl 22:243-252, 1999.

39. Krishna A. y Terranova P. F. alterations in mast cell degranulation and ovarian histamine in the proestrous hamster. Biol Reprod 32:1211-1217, 1985.

40. Wagner W., Ichikawa A., Tanaka S y col. Mouse mammary epithelial histamine system. J Physiol Phar-macol 54:211-223, 2003.

41. Paria B. C., Das N., Das S. K y col. Histidine decarbox-ylase gene in the mouse uterus is regulated by progester-one and correlates with uterine differentiation for blas-tocyst implantation. endocrinology 139:3958-3966, 1998.

42. Lima A. P., Lunardi L. O., Rosa E. y col. effects of castration and testosterone replacement on peritoneal histamine concentration and lung histamine concentra-tion in pubertal male rats. J endocrinol 167:71-75, 2000.

43. Gaytan F., Bellido C., Aceitero J. y col. leydig cell involvement in the paracrine regulation of mast cells in the testicular interstitium of the rat. Biol Reprod 43:665-671, 1990.

44. Zieher L. M., Debeljuk L., Iturriza F. y col. Biogenic amine concentration in testes of rats at different ages. endocrinology 88:351-354, 1971.

45. Franca L. R., Leal M. C., Sasso-Cerri E. y col. Cimeti-dine (tagamet) is a reproductive toxicant in male rats af-fecting peritubular cells. Biol Reprod 63:1403-1412, 2000.

46. Nguyen T., Shapiro D. A., George S. R. y col. dis-covery of a novel member of the histamine receptor family. Mol Pharmacol 59:427-433, 2001.

47. Meineke V., Frungieri M. B., Jessberger B. y col. Human testicular mast cells contain tryptase: increased mast cell number and altered distribution in the testes of infertile men. Fertil steril 74:239-244, 2000.

48. Hussein M. R., Abou-Deif E. S., Bedaiwy M. A. y col. Phenotypic characterization of the immune and mast cell infiltrates in the human testis shows normal and ab-normal spermatogenesis. Fertil steril 83:1447-1453, 2005.

49. Tuncel N., Aydin Y., Kosar M. y col. the effect of vasoactive intestinal peptide (viP) on the testicular tis-sue histamine level of immobilized + cold stressed rats. Peptides 18:913-915, 1997.

50. Tuncel N., Gurer F., Aral E. y col. the effect of va-soactive intestinal peptide (viP) on mast cell invasion/degranulation in testicular interstitium of immobilized + cold stressed and beta-endorphin-treated rats. Pep-tides 17:817-824, 1996.

12

13

14Revista aRgentina de andRología 19 (1): 14-23, 2010

Investigación, tratamiento y monitoreo del hipogonadismo de inicio tardío en el hombre.Recomendaciones de la ISA, ISSAM, EAU Y ASA.C Wang1, E Nieschlag2, R Swerdloff1, H M Behre3, W J Hellstrom4, L J Gooren5, J M Kaufman6, J-J Legros7, B Lunenfeld8, A Morales9, J E Morley10, C Schulman11, I M Thompson12, W Weidner13, F C W Wu14

1Division of Endocrinology, Department of Medicine, Harbor-UCLA Medical Center and Los Angeles BioMedical Research Institute, General Clinical Research Center, Torrance, California, EEUU. wang@labiomed.org2 Centre for Reproductive Medicine and Andrology, University of Muenster, Muenster, Alemania3 Center for Reproductive Medicine and Andrology, University Hospital Halle, Martin-Luther-University Halle-Witten-berg, Halle, Alemania4 Department of Urology, Tulane University, New Orleans, Los Angeles, EEUU 5 Department of Endocrinology, VU University Medical Center, Amsterdam, Países Bajos6 Department of Endocrinology, Academish Ziekenhuis, Gent, Bélgica 7 Centre Hospitalier Universitaire, Sart-Tilman, Liège, Bélgica8 Faculty Life Science, Bar-Ilan University, Ramat-Gan, Israel9 Centre for Applied Urological Research, Queen’s University, Kingston, Canadá10 Division of Geriatric Medicine, St Louis VA Medical Center, St Louis University, and GRECC, St Louis, Missouri, EEUU11 Department of Urology, Erasme Hospital, University Clinics Brussels, Brussels, Bélgica12 Department of Urology, University of Texas Health Science Center at San Antonio, San Antonio, Texas, EEUU 13 Department of Urology and Pediatric Urology, University Hospitals, Justus-Liebig-University, Giessen, Alemania14 Department of Endocrinology, University of Manchester, Manchester Royal Infirmary, Manchester, Reino Unidoemail: hchemes@cedie.org.ar Publicado originalmente en: European Journal of Endocrinology (2008) 159: 507–514.

Introducciónlos datos demográficos demuestran claramente

que el porcentaje de la población en los grupos de edad más avanzada está aumentando. la deficiencia de andrógenos en el hombre mayor es un tópico de creciente interés y de debate en todo el mundo. los datos disponibles, tanto transversales como longitu-dinales, indican que la testosterona cae progresiva-mente con la edad y que un porcentaje significati-vo de hombre mayores de 60 años tiene niveles de testosterona sérica que están por debajo del límite inferior del adulto joven (de 20 a 30 años de edad) (1-4). las principales preguntas que surgen de estas observaciones son 1) si los hombres mayores hipo-gonádicos se pueden beneficiar con el tratamiento con testosterona y 2) cuáles serán los riesgos asocia-dos de esa intervención.

la década pasada trajo evidencias sobre el bene-ficio que el tratamiento con andrógenos tiene sobre múltiples órganos en los hombres hipogonádicos; además los estudios más recientes demuestran que los efectos beneficiosos a corto plazo de la testos-terona en los hombres mayores son similares a los

que se obtienen en los hombres jóvenes. esto ha sido adecuadamente revisado y resumido en la publica-ción del instituto de Medicina “testosterona y enve-jecimiento: direcciones en la investigación Clínica” (Institute of Medicine in “Testosterone and Aging: Clinical Research Directions”) (5). los datos disponi-bles sobre los resultados a largo plazo del tratamiento con testosterona en la población de hombres mayo-res se limitan principalmente a los efectos sobre la composición corporal y la masa ósea (6-11). Hasta el presente no se cuenta con respuestas a preguntas cla-ves sobre los efectos de la testosterona referidos por los pacientes, así como los beneficios funcionales de la testosterona sobre el retardo en la labilidad física o mental del hombre mayor o la mejora de su calidad de vida. se necesitan además datos específicos de los riesgos sobre la próstata y el sistema cardiovascular.

Proceso para el desarrollo de las recomendaciones

distintas sociedades profesionales han publicado recientemente guías sobre el tratamiento con testos-terona del hombre joven (12-14). la sociedad inter-

15Wang C. Y Col.

nacional para el estudio del Hombre de edad avan-zada (international society for the study of aging Male; issaM) publicó en el año 2002 las recomenda-ciones para el diagnóstico, tratamiento y monitoreo del hipogonadismo de inicio tardío (Hit) (15). en el año 2005, un comité de redacción formado por la so-ciedad internacional de andrología (isa), la issaM y la asociación europea de andrología (eaU) preparó un conjunto de recomendaciones específicas sobre “investigación, tratamiento y monitoreo del Hit” (in-vestigation, treatment and monitoring of loH). Con el objetivo de llegar a una gran cantidad de público, estas recomendaciones fueron publicadas en las si-guientes revistas: international Journal of andrology, Journal of andrology, aging Male y european Uro-logy. (16-19). en vista del creciente interés de los profesionales en el tratamiento con testosterona del hombre mayor, la isa, issaM, eaU, la academia eu-ropea de andrología y la sociedad americana de andrología convinieron reuniones del grupo de re-dacción con expertos que representaban a cada una de las sociedades. el grupo de redacción de 2005 se expandió para incluir más médicos urólogos. los miembros de este grupo se reunieron en Berlín 2007, toronto 2007 y tampa 2008 para revisar estas reco-mendaciones.

no hubo apoyo económico de corporaciones para la elaboración de estas recomendaciones. las recomendaciones revisadas están respaldadas por una selección de referencias bibliográficas y son ca-tegorizadas según el nivel de evidencia y grado de recomendación, de acuerdo con el departamento de

salud y servicios Humanos, servicio de salud Públi-ca de la agencia para las Políticas del Cuidado de la salud de los estados Unidos de norteamérica (1992, tabla 1).

Para asegurar una amplia difusión a audiencias multidisciplinarias, estas recomendaciones se publi-caron en diversas revistas científicas de manera si-multánea.

Recomendación 1: definiciónel Hit (en inglés loH; late onset Hyponogna-

dism), también referido como síndrome de deficien-cia de testosterona asociada con la edad (sdt; del inglés tds testosterona deficiency syndrome), es un síndrome clínico y bioquímico, asociado con la edad avanzada y caracterizado por síntomas clínicos y una deficiencia en los niveles séricos de testostero-na (por debajo del rango de referencia para el adulto joven) (16-20). esta condición puede resultar en una disminución significativa de la calidad de vida y afec-tar la función de múltiples órganos y sistemas.

Recomendación 2: diagnóstico clínico y cuestionarios

2.1. en el presente, el diagnóstico del hipogona-dismo tratable requiere la presencia de síntomas y signo que sugieran la deficiencia de testosterona (ni-vel 3, grado a) (12, 16-19). el síntoma más asocia-do al hipogonadismo es la disminución de la libido (nivel 3, grado a) (21,22). otras manifestaciones del hipogonadismo incluyen: disfunción eréctil, disminu-ción de la fuerza y masa muscular, aumento de la

Tabla 1: nivel de evidencia y grado de recomendación utilizando en estas recomendaciones

Nivel Tipo de Evidencia

1a evidencia obtenida de meta-análisis de ensayos randomizados.

1b evidencia obtenida de al menos un estudio ramdomizado.

2a evidencia obtenida de un estudio controlado bien diseñado sin randomización.

2b evidencia obtenida de por lo menos un estudio de otro tipo bien diseñado, cuasi experimental.

3evidencia obtenida de estudios bien diseñados no experimentales, como estudios comparativos, estudios de correlación y reporte de casos.

4evidencia obtenida de informes de comités de expertos u opiniones o experiencia clínica de auto-ridades respetadas.

Grado Naturaleza de las recomendaciones

ABasadas en estudios clínicos de buena calidad y consistencia que traten sobre la recomendación específica y que incluya al menos un estudio randomizado.

B Basada en estudios clínicos bien conducidos, pero sin ensayos clínicos randomizados.

C Formulada a pesar de la ausencia de estudios clínicos directamente aplicables o de buena calidad.

16investigaCión, tRataMiento Y MonitoReo del HiPogonadisMo

grasa corporal, disminución de la densidad mineral ósea y osteoporosis, disminución de la vitalidad y depresión. ninguno de estos síntomas es específi-co de un estado de bajo nivel de andrógenos pero pueden despertar la sospecha de la deficiencia de la testosterona. la presencia de uno o más de estos síntomas debe ser corroborada con un nivel bajo de testosterona (nivel 3, grado a) (1, 23-25).

2.2. no se recomienda la utilización de cuestiona-rios como el score del Hombre Mayor (aMs, del inglés aging Male symptom score) (26,27) y el de deficiencia androgénica del Hombre de edad (adaM, del in-glés androgen deficiency in aging Male) (28), para el diagnóstico del hipogonadismo dada la baja especifi-cidad de los mismos (nivel 3, grado B) (24, 29, 30).

Recomendación 3: diagnóstico de laboratorio3.1. en pacientes en riesgo o sospecha de hipogo-

nadismo, es necesario realizar un concienzudo exa-men clínico y bioquímico (nivel 4, grado a). debe excluirse la disminución transitoria de los niveles de testosterona como se ve en le enfermedad aguda, me-diante una evaluación clínica adecuada y evaluaciones hormonales repetidas. el hipogonadismo (primario o secundario) puede ocurrir a cualquier edad, incluso a edad avanzada. los factores de riesgo para el hipo-gonadismo en el hombre mayor, incluyen las enfer-medades crónicas (entre otras diabetes mellitus, en-fermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad articular inflamatoria, enfermedad renal y las enferme-dades ligadas al Hiv), obesidad, síndrome metabólico y hemocromatosis (12). estas enfermedades crónicas deben ser investigadas y tratadas (nivel 4, grado a).

3.2. la muestra de sangre para la determinación de testosterona debe ser obtenida entre las 7 y las 11 hrs (nivel 2a, grado a) (31). el parámetro más am-pliamente aceptado para establecer la presencia de hipogonadismo es la medición de los niveles séricos de testosterona total. no hay un límite inferior de normalidad universalmente aceptado. existe, sin em-bargo, acuerdo general que un nivel de testosterona total superior a 12 nmol/l (350 ng/dl) no requiere sustitución. del mismo modo, en base a los datos de hombres jóvenes, hay consenso en considerar que los pacientes con niveles de testosterona total infe-riores a 8 nmol/l (230 ng/dl) en general se beneficia-rán con el tratamiento con testosterona. si los niveles séricos de testosterona total se encuentra entre 8 y 12 nmol/l, puede ser de utilidad repetir la medición de la testosterona total junto con la globulina ligadora de andrógenos y estrógenos (glae o sHBg) para calcular la testosterona libre o puede también ayudar medir la testosterona libre por equilibrio de diálisis (ver más abajo 3.5 y 3.7) (nivel 2b, grado a).

3.3. la medición de la hormona luteinizante ayu-dará a diferenciar entre hipogonadismo primario y secundario y el dosaje de prolactina sérica está indi-cada cuando la testosterona es menor a 5,2 nmol/l (150 ng/dl) (32-35) o cuando se sospeche hipogona-dismo secundario (12,36,37) (nivel 3, grado B).

3.4. dado que existen variaciones entre los dis-tintos métodos de ensayo, es imperativo que los mé-dicos utilicen laboratorios confiables y conozcan los valores de referencia de la testosterona total de sus laboratorios locales (38-41) (nivel 2b, grado a).

3.5. los métodos inmunométricos actuales para la medición de testosterona pueden distinguir entre valores compatibles con hipogonadismo y aquellos del hombre adulto normal. de todos modos, los mé-todos basados en espectrometría de masas son más exactos y precisos (39.41) (nivel 2b, grado a) y son cada vez más reconocidos como de elección para la medición de testosterona sérica.

3.6. la medición de testosterona libre o biodispo-nible debe ser considerada cuando la concentración de testosterona total no es útil para el diagnóstico de hipogoanadismo, particularmente en hombres obe-sos. no hay límite inferior de normalidad aceptado de testosterona libre para el diagnóstico de hipogo-nadismo. de todos modos, un nivel de testosterona libre inferior a 225 pmol/l (65 pg/ml) puede proveer evidencia suficiente para el tratamiento con testostero-na (37,38,42) (nivel 3, grado C). los niveles umbrales para testosterona biodisponible dependen del método utilizado y, en general, no están disponibles (38).

3.7. el equilibrio de diálisis es el método patrón para la medición de testosterona libre. los imunoen-sayos de testosterona libre basados en el desplaza-miento de análogos están ampliamente disponibles pero no permiten una medición adecuada de testoste-rona libre; por lo tanto no deben ser utilizados (43,44). alternativamente, la medición de los niveles de sHBg junto con un ensayo confiable de los niveles de testos-terona total provee los datos necesarios para el cálcu-lo de los niveles de testosterona libre (nivel 2b, grado a). los niveles de testosterona libre determinados por cálculo correlacionan con los de testosterona libre medidos por equilibrio de diálisis (38,42).

se están realizando esfuerzos para estandarizar los ensayos de testosterona y acordar los estándares para la medición de testosterona por cromatografía líquida/espectrometría de masas (lC-Ms)/Ms y esta-blecer los niveles de referencia para este método. es necesario acordar los estándares internacionales de referencia, la caracterización de la metodología y los niveles de referencia poblacionales para la medición de testosterona libre por equilibrio de diálisis. el con-senso sobre las constantes de equilibrio de la unión

17Wang C. Y Col.

de testosterona a sHBg y a la albúmina permitirá mejorar el cálculo de la testosterona libre (38).

3.8. se ha demostrado que la testosterona en sa-liva es un buen sustituto de la medición de la testos-terona libre pero su uso generalizado no puede ser recomendado en este momento, dado que la meto-dología aún no ha sido estandarizada y no se dispo-ne de rangos de referencia para el hombre adulto en la mayoría de los hospitales o laboratorios de refe-rencia (45) (nivel 3, grado B).

3.9. otros sistemas endócrinos se alteran también con la edad (i.e. estradiol, hormona de crecimiento (gH) y dHea), pero aún no se comprende el signifi-cado de estos cambios. no está indicada la determina-ción de estradiol, hormonas tiroideas, cortisol, dHea, dHea-s, melatonina, gH y factor de crecimiento sí-mil insulina tipo 1 (igF1), a menos que se sospechen otros desórdenes endócrinos basados en los signos clí-nicos y síntomas del paciente (12) (nivel 2, grado a).

Recomendación 4: evaluación de los resultados del tratamiento y decisiones sobre la continui-dad del mismo

durante el tratamiento debe procurase la mejoría de los síntomas y signos asociados con la deficiencia de testosterona. la ausencia de beneficios clínicos dentro de un intervalo de tiempo razonable debe conducir a la suspensión del tratamiento (3-6 meses es lo adecuado para evaluar libido y función sexual, función muscular y disminución de la grasa corporal; la mejoría de la densidad mineral ósea requiere de un período mayor de tratamiento). en ese caso será necesario estudiar más profundamente otras causas para estos síntomas (nivel 1b, grado a).

Recomendación 5: composición corporalen hombres con niveles de testosterona de hi-

pogonadismo, la administración de testosterona mejora la composición corporal (disminuye la masa grasa, aumenta la masa magra (5.7,8,9,10,46) (nivel 1b, grado a). los beneficios secundarios de estos cambios en la composición corporal sobre la fuerza, función muscular y disfunción metabólica y cardio-vascular, están sugeridos en datos disponibles pero requieren confirmación por estudios a mayor escala.

Recomendación 6: densidad ósea y tasa de fractura

la tasa de prevalencia de osteopenia, osteoporo-sis y fracturas es mayor en hombres hipogonádicos jóvenes y mayores (47). la densidad ósea aumenta con la sustitución de testosterona en hombres hi-pogonádicos a cualquier edad (8,11,48) (nivel 1b, grado a). no disponemos aún de datos sobre frac-

turas; por lo tanto el efecto a largo plazo del reem-plazo con testosterona requiere mayor investigación. en hombres hipogonádicos se recomienda realizar evaluación de la densidad ósea cada 2 años; se reco-mienda también evaluar el nivel de testosterona en hombres con osteopenia (49,50).

Recomendación 7: testosterona y function sexual

7.1. la evaluación inicial de todo hombre con dis-función eréctil y/o disminución de libido debe in-cluir la determinación de los niveles de testosterona. estas disfunciones, con o sin deficiencia de testos-terona, pueden estar relacionadas a comorbilidades (ej. diabetes mellitus, hiperprolactinemia, síndrome metabólico, obstrucción vesical, enfermedad vascu-lar periférica o medicación (51) (nivel 2a, grado a).

7.2. los hombres con disfunción eréctil y/o dismi-nución de libido y deficiencia de testosterona docu-mentada, son candidatos al tratamiento con testoste-rona (nivel 2a, grado a). Una respuesta inadecuada al tratamiento sustitutivo determinará una reevalua-ción de los mecanismos responsables de la disfun-ción eréctil (ver más abajo 7.4).

7.3. Frente a la presencia de síntomas clínicos de deficiencia de testosterona y un nivel sérico de tes-tosterona en el límite del rango inferior normal, pue-de justificarse la realización de una prueba terapéu-tica (e.g. 3 meses). la administración de testosterona se suspenderá frente a la ausencia de respuesta. la respuesta satisfactoria puede ser generada por efecto placebo, por lo tanto se recomienda la evaluación continua antes de resolver el tratamiento a largo pla-zo (52) (nivel 2a, grado B).

7.4. existen evidencias que sugieren un sinergismo terapéutico en el uso combinado de testosterona e inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 en hombres hipogonádicos o eugonádicos con niveles de testos-terona en el límite inferior normal (53,54) (nivel 1b, grado B). estas observaciones son aún preliminares y requieren de estudios adicionales. de todos modos, debe considerarse la utilización del tratamiento com-binado en pacientes hipogonádicos con disfunción eréctil con falla en la respuesta a cada tratamiento in-dividualmente. no es aún claro si los hombres con hipogonadismo y disfunción eréctil deben ser tratados inicialmente con inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (Pde-5-i), testosterona, o la combinación de ambas.

Recomendación 8: testosterona y obesidad, síndrome metabólico y diabetes tipo 2

8.1. Muchos de los componentes del síndrome metabólico (obesidad, hipertensión, dislipemia, tras-tornos del metabolismo glucídico e insulino-resis-

18investigaCión, tRataMiento Y MonitoReo del HiPogonadisMo

tencia) están presenten también en el hombre hipo-gonádico. numerosos estudios epidemiológicos han establecido una relación estrecha entre obesidad y bajos niveles de testosterona sérica en hombres sa-nos (55). entre un 20 y 64% de los hombres obesos tienen niveles disminuídos de testosterona sérica to-tal o libre (56). el síndrome metabólico y la diabetes mellitus tipo 2 se asocian a bajos niveles de testos-terona (25,55,57-62). la testosterona sérica debe ser medida en hombres con diabetes mellitus tipo 2 con síntomas que sugieren la presencia de deficiencias de testosterona (nivel 2b, grado a).

8.2. los efectos de la administración de testoste-rona sobre el control glucémico en hombres con dia-betes mellitus son menos conocidos (63.65). es pre-maturo recomendar el tratamiento con testosterona para el síndrome metabólico o para la diabetes melli-tus en ausencia de un estudio de laboratorio y otras evidencias clínicas de hipogonadismo. en hombres con hipogonadismo y diabetes y/o síndrome meta-bólico, el tratamiento con testosterona para los sín-tomas clásicos de hipogonadismo puede tener otros beneficios en el estado metabólico, aunque aún no suficientemente probados (nivel 2a, grado B).

Recomendación 9: cáncer de próstata e hiper-plasia prostática benigna

9.1. Hasta el presente no hay evidencia conclu-yente que indique que el tratamiento con testostero-na aumente el riesgo de cáncer de próstata o de hi-perplasia prostática benigna. (66,67). tampoco existe evidencia que muestre que el tratamiento con testos-terona pueda convertir un cáncer de próstata subclí-nico en un cáncer de próstata clínicamente detectable (nivel 4, grado C). de todos modos, hay evidencia inequívoca que la testosterona puede estimular el crecimiento y agravar los síntomas en hombre con cáncer localmente avanzado o metastásico (68,69) (nivel 2, grado a). actualmente, no disponemos de datos a largo plazo con el adecuado poder estadístico y con óptimo diseño que determinen si existe ries-go adicional con el reemplazo de testosterona. a los hombre hipogonádicos de más edad (>45 años) se les debe informar sobre los riesgos potenciales y bene-ficios del reemplazo con testosterona antes de iniciar el tratamiento y monitorear cuidadosamente la salud prostática durante el tratamiento (nivel 3, grado a).

9.2. antes del tratamiento con testosterona, debe evaluarse el riesgo individual para cáncer de próstata realizando, como mínimo, el tacto rectal y la determi-nación del antígeno protático específico sérico (Psa). de todos modos, la evaluación previa al tratamiento puede mejorarse incorporando otros factores predic-tivos de riesgo como la edad, la historia familiar y

la etnia/raza. se han desarrollado varias herramientas para ayudar a los médicos en la valoración del riesgo de cáncer de próstata (e.g. calculadores de riesgo de cáncer de próstata disponibles en internet) (70,71). es-tas herramientas no han sido validadas para pacientes con Hit/sdt. si el paciente y el médico sienten que el riesgo es suficientemente alto, se debe realizar una mayor evaluación (71,72) (nivel 2a, grado B). de to-dos modos, no se recomienda el uso rutinario de la ecografía o la biopsia prostática previo al tratamiento.

9.3. luego de la iniciación del tratamiento con testosterona, debe realizarse monitoreo de la prós-tata a los 3- 6 meses, 12 meses y luego anualmente (nivel 3, grado C). si el riesgo de cáncer de próstata fuera suficientemente alto está indicada la realización de biopsia transrectal guiada por ecografía (hallazgo sospechoso en el tacto rectal, Psa aumentado o si surge mayor riesgo calculado en base a los factores de riesgo existentes) (73-76) (nivel 2b, grado a).

9.4. la presencia de síntomas severos del trac-to urinario inferior (lUts, del inglés lower Urinary tract symptoms), evidenciado por alto puntaje (>21) de la escala internacional de síntomas Prostáticos (iPs, del inglés international Prostate symptom sco-re) y debidos a hiperplasia prostática benigna, repre-senta una contraindicación relativa (aunque no hay datos convincentes que sugieran que el tratamiento con testosterona cause exacerbación de lUts o pro-mueva la retención urinaria aguda) (nivel 3, grado C). luego del tratamiento exitoso de la obstrucción del tracto urinario inferior, esta contraindicación deja de ser aplicable (nivel 4, grado C).

9.5. los hombres tratados exitosamente por cán-cer de próstata y que sufran de hipogonadismo sin-tomático confirmado son potenciales candidatos a la sustitución con testosterona luego de un intervalo prudente, si es que no hay evidencia clínica o de laboratorio de cáncer residual (77-80). dado que no contamos con datos de resultados a largo plazo, en estas situaciones los médicos deben ejercitar el buen juicio clínico junto con un adecuado conocimiento de las ventajas y desventajas de la terapia de susti-tución con testosterona (81,82) (nivel 2b, grado C). los riesgos y beneficios deben ser claramente dis-cutidos con y entendidos por el paciente y el segui-miento debe ser particularmente cuidadoso.

Recomendación 10: tratamiento y formas farmacéuticas

10.1. Para el tratamiento sustitutivo se deben utilizar los preparados de testosterona natural. las preparaciones actualmente disponibles intramusucu-lares, subdérmicas, transdérmicas, orales y bucales son, en todos los casos, seguras y efectivas (nivel

19Wang C. Y Col.

1b, grado a). el médico tratante debe tener el co-nocimiento suficiente y la comprensión adecuada de la farmacocinética así como también de las ventajas y desventajas de cada preparación. la selección del preparado debe ser una decisión conjunta entre el paciente informado y el médico (83).

10.2. las preparaciones de corta duración son preferibles a las de larga duración para el inicio del tratamiento de pacientes con hipogonadismo de inicio tardío, teniendo en cuenta que el posible de-sarrollo de un evento adverso durante el tratamien-to (especialmente el aumento del hematocrito o el carcinoma de próstata) (84) requiere de la disconti-nuación inmediata de la sustitución con testosterona (nivel 4, grado C).

10.3. no contamos con datos adecuados para de-terminar el nivel óptimo de testosterona sérica para establecer eficacia y seguridad. Hasta el presente, se considera un objetivo terapéutico apropiado alcan-zar niveles que estén en el rango normal bajo o me-dio del adulto joven (85). deben evitarse los niveles suprafisiológicos sostenidos. no existe evidencia a favor ni en contra de la necesidad de mantener los niveles de testosterona dentro del ritmo circadiano normal (nivel 3, grado B).

10.4. los hombres obesos tienen más riesgo de de-sarrollar efectos adversos (83,85) (nivel 2b, grado B).

10.5. los preparados androgénicos 17-α-alquilados como la 17-α-metiltestosterona son obsoletos debido a su potencial toxicidad hepática y ya no deben pres-cribirse (nivel 2b, grado a).

10.6. no existe suficiente evidencia para reco-mendar la sustitución con dihidrotestosterona (dHt) en el hombre mayor. asimismo, no se recomienda la utilización de otro precursores androgénicos como dHea, dHea-s, androstenediol o androstenediona (nivel 1b, grado a).

10.7. la gonadotrofina coriónica humana (hCg, del inglés human horionic gonadotropin) estimula la producción de testosterona por las células de leydig, aunque en menor nivel en hombres mayores que en los jóvenes. dado que existe información insufi-ciente sobre los efectos adversos del tratamiento con hCg en los hombres mayores y que su costo es ma-yor, este tratamiento no puede ser recomendado en el Hit excepto cuando la fertilidad es un tema en consideración (nivel 1b, grado B).

10.8. se ha mostrado que los antiestrógenos y los inhibidores de la aromatasa aumentan los niveles endógenos de testosterona (nivel 2b, grado B). no existe evidencia adecuada para recomendar su uso. los moduladores selectivos del receptor de andróge-nos están en desarrollo, pero aún no están disponi-bles para su uso clínico. Muchos de estos compues-

tos son no aromatizables y no es claro aún el riesgo de su uso a largo plazo.

Recomendación 11: efectos adversos y monitoreo11.1. el tratamiento con testosterona está contra-

indicado en hombres con cáncer de próstata o de mama (nivel 3, grado a). el tratamiento con testos-terona está contraindicado en forma relativa en hom-bres con alto riesgo de desarrollar cáncer de próstata. no es claro si el cáncer de próstata localizado de bajo grado (valor en la escala de gleason <7) repre-senta una contraindicación absoluta o relativa para el tratamiento (ver sección 9 para más detalles; nivel 4, grado C) (83,86,87).

11.2. los hombres con eritrocitosis significativa (hematocrito > 52%; nivel 3, grado a), apneas obs-tructivas del sueño no tratadas (nivel 3, grado B), insuficiencia cardiaca congestiva severa no tratada (nivel 3, grado B), no deben comenzar tratamiento con testosterona sin la resolución previa de la condi-ción de comorbilidad (83,88).

11.3. durante el tratamiento con testosterona puede desarrollarse eritrocitosis, especialmente en hombre mayores tratados con preparaciones inyec-tables. Por ello está indicado la valoración periódica del hematocrito, por ej. antes del tratamiento y luego 3-4 meses y 12 meses en el primer año de tratamien-to y luego anualmente. aunque no está claro aún cuál es el nivel umbral crítico deseable, puede reque-rirse el ajuste de dosis o la realización de flebotomía para mantener el hematocrito por debajo de 52-55% (12,82,83) (nivel 3, grado a).

Recomendación 12: resumenla edad no es una contraindicación para iniciar

el tratamiento con testosterona. en los hombres ma-yores que van a tratarse con testosterona resulta par-ticularmente importante la evaluación individual de comorbilidades (como posibles causas de los sínto-mas) así como la valoración de los riesgos potencia-les versus los beneficios (nivel 2a, grado a).

Conclusiónel diagnóstico de la deficiencia de testosterona de

inicio tardío se basa en la presencia de síntomas y signos y de niveles de testosterona persistentemente bajos. antes de comenzar el tratamiento con testoste-rona deben discutirse claramente con el paciente los beneficios y riesgos del mismo y considerar particu-larmente la evaluación del riesgo sobre la próstata. debe evaluarse también la respuesta al tratamiento. si no existe mejoría de los síntomas y signos, el trata-miento debe ser suspendido e investigar otras posi-bles causas para esas manifestaciones clínicas.

20investigaCión, tRataMiento Y MonitoReo del HiPogonadisMo

Declaración de Conflicto de Intereses de los autores: R s swerdloff recibió honorarios de consul-toría, subsidios, material para investigación y hono-rarios como conferencista de los siguientes: acroux, ardana, auxilium, Clarus, glaxosmithKline, indevus, organon, Pierre Fabre, solvay Pharmaceuticals and Repros. H Behre y e nieschalg han recibido honora-rios para conferencias sobre testosterona. J J legros recibió honorarios como conferencista de organon. a. Morales recibió subsidios para investigación de solvay Pharmaceuticals. C Wang recibió honorarios de consultoría de indevus y materiales de investiga-ción y subsidios de acrux, indevus, Met et P, Clarus therapeutics, and Besins Health Care.

Referencias1. Araujo A. B., Esche G. R., Kupelian V y col. Pre-

valence of symptomatic androgen deficiency in men. Journal of Clinical endocrinology and Metabolism 92:4241–4247, 2007.

2. Gray A., Feldman H. A., McKinlay J. B. y col. age, disease, and changing sex hormone levels in middle-aged men: results of the Massachusetts Male aging stu-dy. Journal of Clinical endocrinology and Metabolism 73:1016–1025, 1991.

3. Harman S. M., Metter E. J., Tobin J. D.y col. longi-tudinal effects of aging on serum total and free testos-terone levels in healthy men. Baltimore longitudinal study of aging. Journal of Clinical endocrinology and Metabolism 86:724–731, 2001.

4. Wu F. C., Tajar A., Pye S. R. y col. Hypothalamic– pituitary–testicular axis disruptions in older men are differentially linked to age and modifiable risk factors. Journal of Clinical endocrinology and Metabolism 93:2737–2745, 2008.

5. Liverman C. T. y Blazer D. G. testosterone and aging: Clinical Research directions Washington, dC: national academies Press, 2004.

6. Isidori A. M., Giannetta E., Gianfrilli D. y col. effects of testosterone on sexual function in men: re-sults of a meta-analysis. Clinical endocrinology 63:381–394, 2005.

7. Isidori A. M., Giannetta E., Greco E. A. y col. effects of testosterone on body composition, bone metabolism and serum lipid profile in middle aged men: a meta-analysis. Clinical endocrinology 63:280–293, 2005.

8. Amory J. K., Watts N. B., Easley K. A. y col. exo-genous testosterone or testosterone with finasteride increases bone mineral density in older men with low serum testosterone. Journal of Clinical endocrinology and Metabolism 89:503–510, 2004.

9. Page S. T., Amory J. K., Bowman F. D. y col. exoge-nous testosterone (t) alone or with finasteride increa-

ses physical performance, grip strength, and lean body mass in older men with low serum t. Journal of Clini-cal endocrinology and Metabolism 90:1502–1510, 2005.

10. Snyder P. J., Peachey H., Hannoush P. y col. effect of testosterone treatment on body composition and muscle strength in men over 65 years of age. Journal of Clinical endocrinology and Metabolism 84:2647–2653, 1999.

11. Snyder P. J., Peachey H., Hannoush P. y col. effect of testosterone treatment on bone mineral density in men over 65 years of age. Journal of Clinical endocri-nology and Metabolism 84:1966–1972, 1999.

12. Bhasin S., Cunningham G. R., Hayes F. J. y col. testosterone therapy in adult men with androgen de-ficiency syndromes: an endocrine society clinical prac-tice guideline. Journal of Clinical endocrinology and Metabolism 91:1995–2010, 2006.

13. the Practice Committee of the american society for Re-productive Medicine. treatment of androgen deficiency in the aging male. Fertility and sterility 81:1437–1440, 2004.

14. aaCe Hypogonadism task Force. american association of Clinical endocrinologist Medical guidelines for Clini-cal Practice for the evaluation and treatment of Hypogo-nadism in adult Male Patients-Update 2002. http//www.aace.com/pub/pdf/guidelines/hypogonadism. 2002.

15. Morales A. y Lunenfeld B. investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in ma-les. official recommendations of issaM. international society for the study of the aging Male. aging Male 5:74–586, 2002.

16. Nieschlag E., Swerdloff R., Behre H. M. y col. investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males isa, issaM, and eaU recom-mendations. european Urology 48:1–4, 2005.

17. Nieschlag E., Swerdloff R., Behre H. M. y col. investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males. aging Male 8:56–58, 2005.

18. Nieschlag E., Swerdloff R., Behre H. M. y col. investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males: isa, issaM, and eaU re-commendations. international Journal of andrology 28:125–127, 2005.

19. Nieschlag E., Swerdloff R., Behre H. M. y col. in-vestigation, treatment, and monitoring of late-onset hypogonadism in males: isa, issaM, and eaU recom-mendations. Journal of andrology 27:135–137, 2006.

20. Morales A., Schulman C. C., Tostain J. y col. testos-terone deficiency syndrome (tds) needs to be named appropriately – the importance of accurate terminolo-gy. european Urology 50:407–409, 2006.

21. Schiavi R. C., Schreiner-Engel P., White D. y col. the relationship between pituitary–gonadal function and sexual behavior in healthy aging men. Psychoso-matic Medicine 53:363–374, 1991.

21Wang C. Y Col.

22. Travison T. G., Morley J. E., Araujo A. B. y col. the relationship between libido and testosterone levels in aging men. Journal of Clinical endocrinology and Me-tabolism 91:2509–2513, 2006.

23. Kelleher S., Conway A. J., Handelsman D. J. Blood testosterone threshold for androgen deficiency symp-toms. Journal of Clinical endocrinology and Metabo-lism 89:3813–3817, 2004.

24. Morales A., Spevack M., Emerson L. y col. adding to the controversy: pitfalls in the diagnosis of testos-terone deficiency syndromes with questionnaires and biochemistry. aging Male 10:57–65, 2007.

25. Zitzmann M., Faber S. y Nieschlag E. association of specific symptoms and metabolic risks with serum testosterone in older men. Journal of Clinical endocri-nology and Metabolism 91:4335–4343, 2006.

26. Heinemann L. A., Saad F. y Heinemann K. Can results of the aging Males’ symptoms (aMs) scale pre-dict those of screening scales for androgen deficiency? aging Male 7:211–218, 2004.

27. Moore C., Huebler D., Zimmermann T. y col. the aging males’ symptoms scale (aMs) as outcome mea-sure for treatment of androgen deficiency. european Urology 46:80–87, 2004.

28. Morley J. E., Charlton E., Patrick P. y col. validation of a screening questionnaire for androgen deficiency in aging males. Metabolism 49:1239–1242, 2000.

29. Tancredi A., Reginster J. Y., Schleich F. y col. inter-est of the androgen deficiency in aging males (adaM) questionnaire for the identification of hypogonadism in elderly community-dwelling male volunteers. euro-pean Journal of endocrinology 151:355–360, 2004.

30. Beutel M. E., Wiltink J., Hauck E. W. y col. Correla-tions between hormones, physical, and affective para-meters in aging urologic outpatients. european Urology 47:749–755, 2005.

31. Diver M. J., Imtiaz K. E., Ahmad A. M. y col. diurnal rhythms of serum total, free and bioavailable testosterone and of sHBg in middle-aged men compared with those in young men. Clinical endocrinology 58:710–717, 2003.

32. Citron J. T., Ettinger B., Rubinoff H. y col. Preva-lence of hypothalamic–pituitary imaging abnormalities in impotent men with secondary hypogonadism. Jour-nal of Urology 155:529–533, 1996.

33. Bunch T. J., Abraham D., Wang S.y col. Pituitary radiographic abnormalities and clinical correlates of hypogonadism in elderly males presenting with erecti-le dysfunction. aging Male 5:38–462, 2002.

34. Rhoden E. L., Estrada C., Levine L. y col. the value of pituitary magnetic resonance imaging in men with hypogonadism. Journal of Urology 170:795–798, 2003.

35. Buvat J. y Lemaire A. endocrine screening in 1,022 men with erectile dysfunction: clinical significance and cost-effective strategy. Journal of Urology 158:1764–1767, 1997.

36. Araujo A.B., O’Donnell A., Brambilla D. J. y col. Prevalence and incidence of androgen deficiency in middle-aged and older men: estimates from the massa-chusetts male aging study. Journal of Clinical endocri-nology and Metabolism 89:5920–5926, 2004.

37. Vermeulen A. Hormonal cut-offs of partial androgen deficiency: a survey of androgen assays. Journal of en-docrinological investigation 28:28–31, 2005.

38. Rosner W., Auchus R. J., Azziz R. y col. Utility, limi-tations, and pitfalls in measuring testosterone: an en-docrine society Position statement. Journal of Clinical endocrinology and Metabolism 92:405–413, 2007.

39. Sikaris K., McLachlan R. I., Kazlauskas R. y col. Reproductive hormone reference intervals for healthy fertile young men: evaluation of automated platform assays. Journal of Clinical endocrinology and Metabo-lism 90: 5928–5936, 2005

40. Taieb J., Mathian B., Millot F. y col. testosterone measured by 10 immunoassays and by isotope-dilution gas chromatography– mass spectrometry in sera from 116 men, women, and children. Clinical Chemistry 49:1381–1395, 2003.

41. Wang C., Catlin D. H., Demers L. M. y col. Measure-ment of total serum testosterone in adult men: compari-son of current laboratory methods versus liquid chroma-tography–tandem mass spectrometry. Journal of Clinical endocrinology and Metabolism 89:534–543, 2004.

42. Vermeulen A., Verdonck L. y Kaufman J. M. a criti-cal evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum. Journal of Clinical endocri-nology and Metabolism 84:3666–3672, 1999.

43. Swerdloff R. y Wang C. Free testosterone measurement by the analog displacement direct assay: old concerns and new evidence. Clinical Chemistry 54:458–460, 2008.

44. Rosner W. errors in the measurement of plasma free testosterone. Journal of Clinical endocrinology and Me-tabolism 82:2014–2015, 1997.

45. Wang C., Plymate S., Nieschlag E. y col. salivary testosterone in men: further evidence of a direct corre-lation with free serum testosterone. Journal of Clinical endocrinology and Metabolism 53:1021–1024, 1981.

46. Allan C. A., Strauss B. J., Burger H. G. y col. tes-tosterone therapy prevents gain in visceral adipose tissue and loss of skeletal muscle in nonobese aging men. Journal of Clinical endocrinology and Metabo-lism 93:139–146, 2008.

47. Meier C., Nguyen T. V., Handelsman D. J. y col. endogenous sex hormones and incident fracture risk in older men: the dubbo osteoporosis epidemiology study. archives of internal Medicine 168:47–54, 2008.

48. Kenny A. M., Prestwood K. M. y Raisz L. G. short-term effects of intramuscular and transdermal testoste-rone on bone turnover, prostate symptoms, cholesterol,

22investigaCión, tRataMiento Y MonitoReo del HiPogonadisMo

and hematocrit in men over age 70 with low testostero-ne levels. endocrine Research 26:153–168, 2000.

49. Freitas S. S., Barrett-Connor E., Ensrud K. E. y col. Rate and circumstances of clinical vertebral fractures in older men. osteoporosis international 19:615–623, 2007.

50. Schousboe J. T., Taylor B. C., Fink H. A. y col. Cost-effectiveness of bone densitometry followed by treatment of osteoporosis in older men. Journal of the american Medical association 298:629–637, 2007.

51. Morales A., Buvat J., Gooren L. J. y col. endocrine aspects of sexual dysfunction in men. Journal of sexual Medicine 1:69-81, 2004.

52. Black A. M., Day A. G. y Morales A. the reliability of clinical and biochemical assessment in symptomatic late-onset hypogonadism: can a case be made for a 3-month therapeutic trial? BJU international 94: 1066–1070, 2004.

53. Shabsigh R., Kaufman J. M., Steidle C. y col. Ran-domized study of testosterone gel as adjunctive the-rapy to sildenafil in hypogonadal men with erectile dysfunction who do not respond to sildenafil alone. Journal of Urology 172: 658–663, 2004.

54. Greenstein A., Mabjeesh N. J., Sofer M. y col. does sildenafil combined with testosterone gel improve erectile dysfunction in hypogonadal men in whom tes-tosterone supplement therapy alone failed? Journal of Urology 173: 530–532, 2005.

55. Allen N. E., Appleby P. N., Davey G. K. y col. li-festyle and nutritional determinants of bioavailable an-drogens and related hormones in British men. Cancer Causes and Control 2002 13 353–363.

56. Kalyani R. R. y Dobs A. S. androgen deficiency, dia-betes, and the metabolic syndrome in men. Current opinion in endocrinology, diabetes and obesity 2007 14 226–234.

57. Selvin E., Feinleib M., Zhang L. y col. androgens and diabetes in men: results from the third national Health and nutrition examination survey (nHanes iii). diabetes Care 30 234–238, 2007.

58. Rodriguez A., Muller D. C., Metter E. J. y col. aging, androgens, and the metabolic syndrome in a longitu-dinal study of aging. Journal of Clinical endocrinology and Metabolism 92 3568–3572, 2007.

59. Derby C. A., Zilber S., Brambilla D. y col. Body mass index, waist circumference and waist to hip ratio and change in sex steroid hormones: the Massachu-setts Male ageing study. Clinical endocrinology 2006 65 125–131, 2006.

60. Kapoor D., Aldred H., Clark S. y col. Clinical and bio-chemical assessment of hypogonadism in men with type 2 diabetes: correlations with bioavailable testosterone and visceral adiposity. diabetes Care 30 911–917, 2007

61. Kupelian V., Page S. T., Araujo A. B. y col. low sex hormone-binding globulin, total testosterone, and

symptomatic androgen deficiency are associated with development of the metabolic syndrome in nonobese men. Journal of Clinical endocrinology and Metabo-lism 91 843–850, 2006.

62. Laaksonen D. E., Niskanen L., Punnonen K. y col. testosterone and sex hormone-binding globulin pre-dict the metabolic syndrome and diabetes in middle-aged men. diabetes Care 27 1036–1041, 2004.

63. Kapoor D., Goodwin E., Channer K. S. y col. tes-tosterone replacement therapy improves insulin resis-tance, glycaemic control, visceral adiposity and hy-percholesterolaemia in hypogonadal men with type 2 diabetes. european Journal of endocrinology 154 899–906, 2006.

64. Corrales J. J., Burgo R. M., Garca-Berrocal B.y col. Partial androgen deficiency in aging type 2 diabetic men and its relationship to glycemic control. Metabo-lism 53 666–672, 2004.

65. Basu R., Dalla M. C., Campioni M. y col. effect of 2 years of testosterone replacement on insulin secretion, insulin action, glucose effectiveness, hepatic insulin clearance, and postprandial glucose turnover in elderly men. diabetes Care 30 1972–1978, 2007.

66. Roddam A. W., Allen N. E., Appleby P. y col. endo-genous sex hormones and prostate cancer: a collabo-rative analysis of 18 prospective studies. Journal of the national Cancer institute 100 170–183, 2008.

67. Carpenter W. R., RobinsonW. R. y Godley P. A. gettin-gover testosterone: postulating a fresh start for etiologic studies of prostate cancer. Journal of the national Can-cer institute 2008 100 158–159.

68. Fowler J. E. Jr y Whitmore W. F. Jr. Considerations for the use of testosterone with systemic chemotherapy in prostatic cancer. Cancer 49 1373–1377, 1982.

69. McConnell J. D. Prostatic growth: new insights into hormonal regulation. British Journal of Urology 76 (su-ppl 1) 5–10, 1995.

70. Parekh D. J., Ankerst D. P. , Higgins B. A. y col. external validation of the Prostate Cancer Prevention trial risk calculator in a screened population. Urology 68 1152–1155, 2006.

71. Thompson I. M., Ankerst D. P., Chi C. y col. as-sessing prostate cancer risk: results from the Prostate Cancer Prevention trial. Journal of the national Cancer institute 98 529–534, 2006.

72. Thompson I. M., Carroll P. R. y Carducci M. A. Re-commendations for defining and treating high risk locali-zed prostate cancer. Journal of Urology 176 s6–s10, 2006.

73. Marks L. S., Mazer N. A., Mostaghel E. y col. effect of testosterone replacement therapy on prostate tissue in men with late-onset hypogonadism: a randomized controlled trial. Journal of the american Medical asso-ciation 296 2351–2361, 2006.

23 la Patología esPeRMátiCa Y sU signiFiCado PRonóstiCo en RePRodUCCión asistida.

74. Meikle A. W., Arver S., Dobs A. S. y col. Prostate size in hypogonadal men treated with a nonscrotal permea-tion- enhanced testosterone transdermal system. Urolo-gy 49 191–196, 1997.

75. Bhasin S., Singh A. B., Mac R. P. y col. Managing the risks of prostate disease during testosterone replacement therapy in older men: recommendations for a standardized monitoring plan. Journal of andrology 24 299–311, 2003.

76. Rhoden E. L. y Morgentaler A. Risks of testosterone-re-placement therapy and recommendations for monitoring. new england Journal of Medicine 350 482–492, 2004.

77. Agarwal P. K. y Oefelein M. G. testosterone replace-ment therapy after primary treatment for prostate can-cer. Journal of Urology 173 533–536, 2005.

78. Kaufman J. M. y Graydon R. J. androgen replacement after curative radical prostatectomy for prostate cancer in hypogonadal men. Journal of Urology 172 920–922, 2004.

79. Khera M. y Lipshultz L. I. the role of testosterone replacement therapy following radical prostatectomy. Urologic Clinics of north america 34 549–553 (vi), 2007.

80. Sarosdy M. F. testosterone replacement for hypogo-nadism after treatment of early prostate cancer with brachytherapy. Cancer 109 536–541, 2007.

81. Nieschlag E. y Behre H. M. testosterone: acion, de-ficiency, substitution. edn. 3. Cambridge: Cambridge University Press, 2004.

82. Nieschlag E. testosterone treatment comes of age: new options for hypogonadal men. Clinical endocrino-logy 65 275–281, 2006.

83. Calof O. M., Singh A. B., Lee M. L. y col. adver-se events associated with testosterone replacement in middle-aged and older men: a meta-analysis of rando-mized, placebo-controlled trials. Journals of gerontolo-gy. series a, Biological sciences and Medical sciences 60 1451–1457, 2005.

84. Parsons J. K., Carter H. B., Platz E. A. y col. serum testosterone and the risk of prostate cancer: potential implications for testosterone therapy. Cancer epidemio-logy, Biomarkers and Prevention 14 2257–2260, 2005.

85. Zitzmann M. y Nieschlag E. androgen receptor gene Cag repeat length and body mass index modulate the safety of long-term intramuscular testosterone undeca-noate therapy in hypogonadal men. Journal of Clinical endocrinology and Metabolism 92 3844–3853, 2007.

86. Malkin C. J., Pugh P. J.,West J. N. y col. testosterone therapy in men with moderate severity heart failure: a double-blind randomized placebo controlled trial. eu-ropean Heart Journal 27 57–64, 2006.

87. Hanafy H. M. testosterone therapy and obstructive sleep apnea: is there a real connection? Journal of sexual Medicine 4 1241–1246, 2007.

88. Drinka P. J., Jochen A. L., Cuisinier M. y col. Poly-cythemia as a complication of testosterone replacement therapy in nursing home men with low testosterone levels. Journal of the american geriatrics society 43 899–901, 1995.

av. Córdoba 2077 - 1º e (1120) Buenos aires, tel. 4961 - 7848 / 4962 - 8481 - Fax 4962 - 3581e-mail: ler@lab-ler.com.ar - www.lab-ler.com.ar

24investigaCión, tRataMiento Y MonitoReo del HiPogonadisMo

25

Abril 2010

Taller de discusión del Manual de Laboratorio para el examen del semen humano - OMS 2010

viernes 16 de abril, 15 a 20 horaslaboratorio de Fertilidad Masculina, Hospital de Clí-nicas “José de san Martín”

este taller se desarrolló en anticipación al Primer Workshop de expertos latinoamericanos para la es-tandarización del análisis seminal (Pleas) que se llevó a cabo en santiago de Chile del 5 al 7 de mayo. Contó con la presencia de bioquímicos, biólogos y médicos andrólogos de distintos centros especializa-dos del país, tanto públicos como privados.el objetivo de la reunión fue reunir a profesionales involucrados con la reproducción y fertilidad mas-culinas para discutir los lineamientos propuesto por el Manual oMs 2010, enfatizando la necesidad de la estandarización del estudio para asegurar un análisis de calidad con una apropiada y confiable aplicación a la clínica. Patricia Chenlo, seleccionada por la oMs para asisitir al Workshop en Chile, expuso acerca de la situación actual del análisis del semen en nuestro país y de su presentación surgieron algunos puntos relevantes que fueron debatidos durante la reunión.

Organizadores: laboratorio de Fertilidad Masculina FFyB – UBa

Actividades Académicas de la SAA

Abril 2010 – Octubre 2010

Curso Interdisciplinario de Andrología SAA-SAU-SAB

tercer viernes de cada mes, de 8.30 a 17 horasauditorio Bayer

Contenido: biología y endocrinología de la repro-ducción, genética en reproducción, histofisiología testicular, disfunciones sexuales, climaterio mascu-lino, enfermedades de transmisión sexual y sida, fertilización asistida, criopreservación de gametas, actualización en laboratorio seminal.

Organizadores: alberto nagelberg (saa), Claudio terradas (saU) y Patricia Cuasnicú (saB)

Revista aRgentina de andRología 19 (1): 25, 2010

26Revista aRgentina de andRología 19 (1): 26-27, 2010

NovedadesMónica Vazquez-Levin

La Organización Mundial de la Salud ha publicado la versión final de la 5ta Edición del manual de manejo del semen humano: “WHO laboratory manual for the examination and processing of hu-man semen”, World Health Organization, Department of Reproduc-tive Health and Research, ISBN: 978 92 4 154778 9 el manual suministra protocolos actualizados, estandarizados y basados en evidencias obtenidas por grupos en diferentes partes del mundo, algunos de los cuales participaron en la elaboración de los contenidos del manual. la información es de interés para responsables de laboratorios clínicos, así como científicos y técnicos. se elabora sobre los protocolos de rutina de análisis del semen, así como sobre ensayos funcionales opcionales y los todavía considerados de investigación. en esta versión del manual se incluye además 1) información detallada sobre procedimientos para selección de espermatozoides mótiles con técnicas aplicables en la clínica o en el desarrollo de ensayos especializados, 2) una sección expandida de control de calidad del análisis del semen, 3) una sección de técnicas de criopreservación del semen, 4) rangos de referencia de los parámetros seminales obtenidos en base a las evidencias acumuladas. los métodos descriptos tienen por interés lograr que los resultados de diferentes laboratorios sean comparables.la versión electrónica del manual está disponible en http://www.who.int/reproductivehealth/publications/infertility/9789241547789/en/index.htmlla isa ha realizado un convenio con la oMs para proveer la versión impresa del manual sin costo a afiliados de las socie-dades miembros de isa.

Científicos argentinos estudian el rol del espermatozoide en el meca-nismo de la transmisión del virus VIHSpermatozoa capture HIV-1 through heparan sulfate and efficiently transmit the virus to dendritic cells. Ceballos A., Remes Lenicov F, Sabatté, J, Rodríguez Rodrígues C, Cabrini M, Raiden S, Donaldson M, Pasqualini Jr RA, Marin-Briggiler C, Vazquez-Levin M, Capani F, Amigorena S, Geffner J. Exp Med 206(12):2717-33, 2009.

se sabe que el semen es un vector de la diseminación del virus de inmunodeficiencia humana (viH) y contiene tres fuentes de virus infeccioso: los viriones libres, los leucocitos infectados y los viriones asociados a los espermatozoides. en este traba-jo, los autores se focalizan en la interacción entre el viH con los espermatozoides humanos y las células dendríticas (dC). los autores reportan que 1) el espermatozoide expresa heparan sulfato, que juega un rol importante en la captura del virus; 2) el virus unido al espermatozoide es transmitido eficientemente a las dC, macrófagos y células t; 3) a valores bajos de pH extra-celular, similares a los que se encuentran en la mucosa vaginal, la unión del virus al espermatozoide y consecuentemente la transmisión a la dC se encuentra aumentada. los estudios revelan que, más que un transportador “pasivo”, el espermatozoide podría afectar el curso temprano de la transmisión de la infección del virus viH-1 actuando de manera concertada con la dC.

el trabajo fue extensamente comentado en medios electrónicos masivos en castellano y en inglés, entre ellos HivPlUs mag.com.

27

Científicos describen aspectos claves del mecanismo de la capacita-ción del espermatozoide humanoAcid extrusion from human spermatozoa is mediated by flagellar voltage-gated proton channel. Lishko PV, Botchkina IL, Fedorenko A, Kirichok Y. Cell 140(3):327-337, 2010.

durante su tránsito por el tracto reproductor femenino, los espermatozoides sufren una serie de cambios conocidos en conjunto como capacitación. ente esos cambios se identifica la alcalinización del citoplasma espermático. en este trabajo, los autores demuestran que el canal de protón Hv1 transporta protones hacia el exterior, induce alcalinización intracelular y activa el espermatozoide. el canal Hv1 está localizado en la pieza principal del flagelo espermático, en donde se expresa con una densidad inusualmente alta. la conductancia protónica flagelar robusta dependiente de Hv1 es activada por diversos mecanismos. la relevancia del canal Hv1 en la activación del espermatozoide lo constituye en un blanco atractivo para el control de la fertilidad masculina.

el trabajo fue elegido para ilustrar la portada de la revista Cell y fue comentado y difundido en varios medios electrónicos masivos, entre ellos scientific american observatrions, science news y Physorg.com.

28

Cursos y Congresos agosto a diciembre 2010Susana Mancini

Julio 30-Agosto 3, 201043rd annual Meeting of the society for the study of ReproductionMilwaukee, estados Unidos. www.ssr.org Agosto 15-19, 201011th international Congress of Reproductive immunologyQueensland, australia. www.icri2010.org

Agosto 15-20, 2010Reproductive tract Biologyandover, nH, estados Unidos. www.grc.org

Septiembre 8-11, 2010Congreso de la Confederación americana de UrologíaCaU 2010 santiago, Chile. www.cauchile2010.cl

Septiembre 12-16,2010iFFs 20th World Congress on Fertility and sterilityMunich, alemania. www.iffs2010.com

Septiembre 26-30, 201014th World Meeting of the international society for sexual Medicine (issM)seúl, Korea. www.issm2010.info

Septiembre 29-Octubre 1, 20106th european Congress of andrologyatenas, grecia. www.andro.gr

Octubre 13-16, 2010siU World Meeting société internationale d’Urologie Marrakesh, Maruecos. www.siucongress.org/2010/

Octubre 23-27, 2010american society for Reproductive Medicine66th annual Meeting of the asRMdenver, Colorado, estados Unidos. www.asrm.org

Octubre 25-28,2010Fifth international Conference on epididymis (epididymis v) aguas de san Pedro, san Pablo, Brasilwww.epididymis5.com.br

Octubre 31-Noviembre 1º, 2010Congreso de la Federación argentina de Urología (FaU) Córdoba, argentina. www.sau-net.org

Noviembre 10 - 13, 20102010 sMsna annual Meetingsexual Medicine society of north americaMiami Beach, Florida, estados Unidos. www.smsna.org

Diciembre 2-4, 2010XXviième Congrès de la société d’andrologie de langue Française (salF 2010) Montpellier, France. www.salf.fr

Revista aRgentina de andRología 19 (1): 28, 2010