SULFONAMIDAS Primeros agentes quimioterapéuticos eficaces que se emplearon sistemáticamente en la

prevención y cura de infecciones bacterianas. Más de 5400 sustancias relacionadas 120 con importancia terapéutica Grupo P-amino-bencenosulfonamida (sulfanilamida) Sulfonamidas mejoradas + diaminopirimidinas

Características Físicas y Químicas Mayor parte de sulfonamidas son derivados de la sulfanilamida. Las sustituciones en grupo AMIDA dan origen a sulfonamidas importantes. P-amino-bencenosulfonamida es el núcleo básico. Son compuestos blancos cristalinos. Solubilidad varía con el disolvente y el pH. Son más solubles en ambiente alcalino q en ácido . Son poco solubles en agua y orina, más solubles en suero. Tiene valores pKa de 4,8 a 8,6. Las sales sódicas son las más comunes en farmacología, utilizadas x VP excepto

sulfaclorpiridacina sódica q puede darse x VO. Son ácidos orgánicos débiles y forman sales con las bases fuertes. Son compuestos anfóteros, excepto sulfaguanidina.

Características Físicas y Químicas Especies mayores aceptan soluciones del 10 al 25% concentración. Especies menores de no más del 5%. Sales sódicas más utilizadas en terapéutica veterinaria: SULFATIAZOL SULFAPIRIDINA SULFADIACINA SULFAMETACINA SULFACETAMIDA SULFAMETOXINA SULFAQUINOXALINA SULFACLORPIRIDACINA (aves y cerdos)

Las sales sódicas se convierten en las SULFONAMIDAS poco después de administradas. La combinación de sulfas: son más solubles, disminuyen daño renal (cristaluria

sulfonamídica), actividad antimicrobiana es aditiva. Sulfonamidas altamente insolubles (ftalilsulfatiazol y succinilsulfatiazol) son retenidas en

aparato gastrointestinal x largo tiempo y se denominan “sulfas con actividad intestinal”

MECANISMOS DE ACCIÓN Acción variable contra grampositivos y gramnegativos. Solo efecto BACTERIOSTÁTICO ---- Defensa celular y humoral. Combinación con TRIMETOPRIM puede haber bacteriólisis. Concentraciones altas en orina son BACTERICIDAS. Su efecto se da en las primeras etapas de infección aguda, por:

o Presencia de bacterias con alto nivel metabólico q incorporan rápido la sulfonamida al metabolismo celular.

o Huésped tenga un buen sistema retículoendotelial para fagocitar.

o Velocidad de acción antes q proceso inflamatorio crónico bloquee difusión de fármacos a los tejidos

o Mezclas sulfa + trimetoprim son eficaces en infecciones crónicas.

Sulfanilamida y ácido paraaminobenzoico (PABA) son antagónicos. Actúan como antimetabolitos de PABA. Interferencia o sustitución con factores de crecimiento bacteriano. Inhibición de respiración aerobia y anaerobia.

MECANISMO DE ACCIÓNESPECTRO ANTIBACTERIANO

Inhiben a microorganismos grampositivos y gramnegativos. Algunas especies de Chlamidia, Nocardia y Actinomyces. Protozoarios como: Coccidias y Toxoplasma. Sulfanilamida efectiva: Streptococcus haemolyticus y estafilococos Sulfonamidas pirimidínicas (sulfadiacina, sulfameracina y sulfametacina): estreptococos y

estafilococos. Sulfatiazol y derivados son potentes contra gramnegativas. Organismos considerados sensibles: S. pyogenes, S. pneumoniae, Bacillus anthracis, C.

diphteriae, Hemophilus influenzae, Hemophilus ducreyi, Brucella, Vibrio cholerae, Yersenia pestis, Nocardia, Actinomyces, Calymmatobacterium granulomatis, Chlamydia trachomatis, E. coli, Staphylococcus, Actinobacterium, Pasteurella, Shigella, Klebsiella, Aerobacter, Proteus, Neisseria, Plasmodium falciparum, Diplococcus pneumoniae y Coccidias.

Sulfaclorpiridacina actúa contra E. coli en pollos. Sulfaclorpidacina sódica + trimetoprim ----- control de coccidiocis. Bencesulfonamida es eficaz para Fasciola hepatica. Sulfametacina + clortetraciclina --- Salmonelosis porcina. Sulfacetamida + tilosina ----- neumonía porcina. Sulfaclorpiridacina sódica + trimetoprim ----- neumonía porcina.

ESPECTRO ANTIBACTERIANOPOTENCIA ANTIBACTERIANA

Sulfatiazol y sulfaclorpiridacina sódica son los + potentes Les siguen las sulfapirimidinas. Sulfonamidas + Trimetoprim: reduce días tratamiento, magnífica distribución y toxicidad

casi nula, amplia cobertura en enfermedades; uso en peces para Seudomonas; tratamiento de paludismo e infecciones de vías urinarias y respiratorias.

Efecto aditivo con tetraciclinas (bacteriostático). Efecto antagónico con penicilinas (bactericida). Efecto sinérgico con estreptomicina NO administrar con anestésicos locales (procaína) son antagónicos. Sulfonamidas + trimetoprim. Altamente sinérgicos Muy utilizadas en veterinaria Resistencia bacteriana menor q en forma individual. Uso en: bordetelosis canina, cólera aviar, coriza infecciosa, etc..

RESISTENCIA BACTERIANA

Resistencia se da x q microorganismos desarrollan facultad de metabolizar sustancias q antes no usaba o q eran tóxicas.

Se la llama: Adaptación enzimática. Puede darse después de una o dos generaciones bacterianas. Se da resistencia cruzada entre sulfas, como regla general. En sulfonamidas+trimetoprim la resistencia cruzada no se presenta. Otro mecanismo se da por Hiperproducción de PABA q contrarreste el bloqueo metabólico. La resistencia se da gradualmente y está muy difundida. Uso continuo de sulfas aumentará incidencia de resistencia. Resistencia mediada x plásmidos, en bacterias gramnegativas intestinales, se asocia con

resistencia a ampicilina y tetraciclina.

VIAS DE ADMINISTRACIÓN Oral, intravenosa, intraperitoneal, tópica, intramuscular, intrauterina. Oralmente: tabletas, bolos, polvo, suspensión, en el alimento y agua Intravenosa: inmediato concentraciones terapéuticas en sangre pero la duración es de

efecto breve. Suele combinarse con la vía oral en infecciones agudas. Intraperitoneal: cerdos y bovinos, acompañados con adyuvantes. Tópica: en heridas infectadas; hay polvos, líquidos y pomadas. Uso indiscriminado de polvos puede retardar cicatrización . Intrauterina: solas o combinadas. Intramamaria: suspensiones oleosas en inyectores.

Tener presente la limitación de acción por parte de pus, sangre en los tejidos.FARMACOCINETICAABSORCIÓN:

La mayor parte se absorben bien en el intestino. La velocidad y grado de absorción depende de sulfa y especie animal En carnívoros es mejor que en herbívoros. Las aves son las q mejor las absorben. Se agregan al agua de bebida o al alimento para administrarlas. Vía intramuscular o intraperitoneal, la absorción es rápida. Generalmente las soluciones son demasiado alcalinas para uso parenteral rutinario. Hay sulfonamidas q mantienen bajas concentraciones en plasma y son altamente eficaces

y viceversa. Se unen a albúmina plasmática pero nunca a globulina ni a lípidos. Las sulfonamidas con baja capacidad de unión son las q dan concentraciones altas en

líquidos extraplasmáticos, importante para acción terapéutica. Trimetoprim tiene Vd mayor q sulfaclorpiridacina sódica, (10:2). Vidas medias con variación amplia, ejm: Sulfadimetoxina: Bovino: 12.5 h Cabras: 8,6 h Equinos: 11.3 h Cerdos: 15.5 h Perros: 13.2 h Gatos: 10.2 h.

FARMACOCINETICABIOTRANSFORMACIÓN: Se metabolizan por: oxidación, acetilación, conjugación con sulfato o ácido glucoriónico.

Hay diferencias notables entre especies.

Las formas acetiladas, hidroxiladas y conjugadas tienen poca actividad antimicrobiana. La forma acetilada es inactivo y menos soluble, excepto en el caso de las sulfapirimidinas.

DISTRIBUCIÓN: Se distribuyen en todos los tejidos corporales, en proporciones variables. Sist. Nervioso, huesos y tejido adiposo ---- concentraciones pequeñas Se difunden fácil en feto y membranas fetales. Difusión a SNC es superior a penicilinas. Volumen de distribución: 0,3 a 0,8, excepto sulfaclorpiridacina sódica: 1. Residuos de sulfonamidas pueden detectarse en la leche. FARMACOCINETICA

EXCRECIÓN: La mayoría se excreta por la orina (riñones). Bilis, heces, jugo pancreático, gástrico e intestinal, saliva, sudor y leche son rutas de menor

excreción. Filtración glomerular, secreción tubular activa y resorción tubular son los principales

procesos. Guarda relación con pH y volumen de orina. Influye: grado de absorción intestinal, equilibrio líquidos y solubilidad sulfa. En lactantes, excreción por leche en concentraciones similares a sangre. Eliminación x heces: sulfonamidas entéricas (ftalilsulfatiazol). Hay excreción en el huevo y carne de pollo. El pH urinario, la depuración renal, concentraciones, solubilidades respectivas y

metabolitos determinan la precipitación en forma cristales (CRISTALURIA). ALCALINIZACIÓN de orina evita esto, por medio de: Ingestión elevada de líquidos Reducción de dosis en insuficiencia renal Uso de combinaciones triples de sulfonamidas. TERAPÉUTICA DE SULFONAMIDAS

PRINCIPIOS DE TRATAMIENTO CON SULFONAMIDAS: Son más eficaces cuando se administran al inicio de una enfermedad. Infecciones crónicas con mucho exudado, no responden. Infecciones severas, dosis inicial x I.V. para tener efecto. Dosis inicial debe ser el doble de dosis mantenimiento. Proporcionar suficiente agua de bebida y vigilar producción de orina. Acompañar con alcalinizantes urinarios para evitar cristaluria. Tratamiento no debe exceder 7 días. En 72 horas debe haber respuesta favorable para continuar tratamiento. Tratamiento debe mantenerse hasta 48 horas después de remisión de enfermedad para

evitar recaídas y aparición de resistencia. La respuesta inmune del animal es importante en éxito de tratamiento.

DOSIFICACIÓN DE SULFONAMIDASSULFONAMIDA ESPECIEDI DM RUTA FREC (H)Sulfatiazol Caballo 66 66 oral 8

| Bovinos, oveja, cerdo 66 66 oral 4Sulfametacina A. Domésticos 110 110 oral 24Sulfadiacina A. Domésticos 50 50 oral 12

Sulfadimetoxina A. Domésticos 55 22,5 oral 24SulfaetoxipiridacinaBovinos 55 55 oral 24

Cerdo 110 55 oral 24Sulfapiridina Bovinos 132 66 oral 12Sulfaguanidina A. Domésticos 264 132 oral 12Succinilsulfatiazol A. Domésticas 160 80 oral 12Sulfaclorpiridacina Aves y cerdos 125-200 75 oral 24

Ajustar la dosis según indicaciones del fabricante. Sales sódicas vía I.V. y peritoneal dosis de 71,3 mg/kg

TOXICIDAD DE SULFONAMIDAS Intoxicaciones: Intoxicación aguda se da x vía IV x administración rápida o x dosis excesiva. Signos clínicos: debilidad, ataxia, ceguera, midriasis, temblores musculares, movimiento de

cabeza de un lado a otro y colapso. Hay degeneración mielínica de nervios ciático, mediano y médula espinal.

En perros: carreras sin finalidad, parálisis espástica, convulsiones, depresión de reflejos condicionados, ataxia, anorexia, diarrea, náusea y vómito.

Intoxicación crónica se da a nivel renal por insuficiencia en excreción después de varios días de tratamiento --- Problema: obstrucción renal --- cristalización ---- daño celular --- forman cálculos --- obstruyen túbulos, pelvis o uréteres.

Signos clínicos: Neuritis periférica y degeneración mielínica. Anomalías hematopoyéticas (anemia, trobocitopenia, leucopenia) Baja de postura y deformación del cascarón. Hipersensibilidad Hiperplasia tiroidea Reducción de síntesis de vitamina K Opacidad ocular en perros. Nuevos descubrimientos dejan a un lado estos riesgos de toxicidad. Las sulfas potenciadas x su corta duración en tratamiento reducen riesgos de toxicidad.

TOXICIDAD DE SULFONAMIDASInteracciones farmacológicas:

Incompatibles con soluciones de calcio u poliiónicos y otras preparaciones. Desplazadas de sitios de unión con proteínas plasmáticas x fármacos ácidos con mayor

afinidad. Los antiácidos inhiben absorción gastrointestinal. Acidificación urinaria aumenta riesgo de cristaluria. Algunas actúan como inhibidores de enzimas microsómicas ---Toxic Fármacos

Efectos sobre pruebas de laboratorio: Valores de bilirrubina, sulfobromoftaleína, eosinófilos, metahemoglobina, AST y ALT

pueden estar elevados. Recuentos de plaquetas, eritrocitos y leucocitos tienen valor bajo. Urianálisis: cambio en color, glucosa, porfirinas y urobilinógeno. Presencia de cristales de sulfonamida.

Período de retiro: Dependen de las agencias reguladoras en cada país, como referencia para CARNE 10 a 14

días y para LECHE 60 a 96 horas. CLASIFICACIÓN DE SULFONAMIDAS Absorción y excreción rápida

o Sulfametacinao Sulfadiacinao Sulfameracinao Sulfisoxasolo Sulfapirimidinaso Sulfatiazolo Sulfifurazolo Sulfametizolo Sulfametoxazol

De uso específicoo Sulfacetamida (oftalmología)o Mafenid (tópico quemaduras)

Absorción rápida y excreción lenta Sulfametoxipiridacina Sulfadimetoxina Sulfafenazol Sulfabromomeracina Sulfabromometacina Sulfametez Sulfaclorpiridacina No absorbibles gastrointestinal. Sulfaquinoxalina Sulfaguanidina Ftalilsulfatiazol Ftalilsulfacetamida Succinilsulfatiazol

PARA RECORDAR…!!! Las sulfonamidas: Son ÁCIDOS ORGÁNICOS DEBILES. Efecto BACTERIOSTÁTICO. Combinadas con TRIMETOPRIM, son BACTERICIDAS. Drogas TIEMPO DEPENDIENTES. Actúan como ANITIMETABOLITOS del PABA. Son de AMPLIO ESPECTRO de acción. SULFONAMIDAS POTENCIADAS

Diaminopirimidinas: TRIMETOPRIM, METOPRIM, ORMETOPRIM, ADITOPRIM, BAQUILOPRIM,

PIRIMETAMINA; inhiben dihidrofolato reductasa en bacterias y protozoarios. Por si solos NO son eficaces contra bacterias y desarrollan resistencia.

Combinados con sulfonamidas presentan características BACTERICIDAS. Ejemplos: trimetoprim/sulfadiacina (co-trimacina), trimetoprim/sulfametoxazol (co-

trimoxazol), trimetoprim/sulfadoxina (co-trimoxina). La proporción óptima es de 1 parte de Trimetoprim a 5 de Sulfonamida. Espectro bacteriano: gram positivas y negativas y muchas especies de bacterias. No inlcuye

especies de Pseudomonas o Mycobacterium. Se absorbe rápidamente por VO (2 a 4 h concent. Plasma máximas) Vía parenteral, se absorbe rápido y en menos de 1 hora alcanza concentraciones

plasmáticas eficaces. Se difunde ampliamente en líquidos y tejidos corporales. Se excreta en la orina en forma inalterada. Concentraciones en leche son 1 a 3,5 veces mayores q en plasma. T ½ plasmática más de 12 horas. Frecuencia de administración cada 12 a 24 horas. Hasta 10 veces la dosis de Trimetoprim no da efectos nocivos. Dosis: varía dependiendo de la asociación.

SULFONAMIDAS POTENCIADAS o SULFACLORPIRIDACINA SÓDICA – TRIMETOPRIM Su asociación es considerada de primera elección para tratamientos. Esto por: baja o nula toxicidad, alta eficacia por sinergismo, no resistencia. Principales ventajas de esta asociación: Mayor espectro q: penicilinas G, penicilinas penicilinasas resistentes, aminoglucósidos,

macrólidos (eritromicina, oleandomicina) y polipéptidos. Menor toxicidad q: aminoglucósidos, cloranfenicol, tetraciclinas, macrólidos, polipéptidos,

nitrofuranos. Mayor facilidad administración q: penicilinas y aminoglucósidos. Desaparición rápida de residuos tisulares.