Neoplasiasmieloproliferativascrónicas clásicasBCR-ABL negativas

COORDINADORDr. Castro Ríos, Miguel (mcastrorios@fibertel.com.ar)

AUTORES

Dra. Heller, PaulaDra. Kornblihtt, LauraDra. Larripa, IreneDra. Narbaitz, MarinaDra. Moiragui, Elena BeatrizDra. Molinas, FelisaDr. Riera, LeandroDr. Roveri, EribertoDr. Sanchez Avalos, JulioDra. Varela, AnaDra. Vasallu, PatriciaDra. Vijnovich Baron, AnahíDra. Viudez Montané, María Laura

CONFLICTOS DE INTERÉSDr. Julio Sánchez Avalos es Consejero deLaboratorios Raffo.El resto de los autores no manifiestan poseer conflictos de interés.

SOCIEDAD ARGENTINA DE HEMATOLOGÍA

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ABREVIATURAS

AAS AspirinaADN Acido desoxiribonucleicoAINEs Anti-inflamatoriosno esteroideosANA AnagrelideAngio RM Angio resonancia magnéticaAngioTAC Angiotomografía computadaAREB Anemiarefractariacon exceso de blastosBMO BiopsiademédulaóseaCEE Colonias eritroides espontáneasDIPSS DynamicInternational Prognostic Scoring SysteminMyelofibrosisDIPSS-PLUSDynamicInternational Prognostic Scoring Systemin MyelofibrosisplusEPO Eritropoyetina.FAL Fosfatasaalcalina leucocitariaFRV Factores de riesgo vascularFSP Frotis de sangre periféricaHb HemoglobinaHDACi Inhibidoresdehistona deacetilasaHEM Hematopoyesis extramedularHGI Hemorragia gastrointestinalHLA AntígenosLeucocitarios deHistocompatibilidad

Hto HematocritoHU HidroxiureaINF InterferónIPSET InternationalPrognostic ScoreforEssential ThrombocythemiaIPSS- MF InternationalPrognostic ScoringSystemin MyelofibrosisIWG-MRT InternationalWorking Group For MyelofibrosisResearch andTreatmentLDH LácticodeshidrogenasaLMA LeucemiamieloideagudaLMC LeucemiamieloidecrónicaMDS MielodisplasiaMF MielofibrosisMFP MielofibrosisprimariaMK MegacariocitoMO MédulaóseaMRT Mortalidadrelacionada al trasplanteNC NombrecomercialNMP Neoplasias mieloproliferativasNMPC CLAS BCR-ABL (-) Neoplasia mieloproliferativas crónicasclásicasBCR/ABL negativas.PCR Reacciónencadenade lapolimerasaPhi Philadelphia.PRV-1 Policitemiarubravera-1PV Policitemiavera.PVSG Policitemiaverastudy group

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RM ResonanciamagnéticaRCM RedcellmassRFLP Polimorfismoenla longitud de los fragmentosde restricciónSAFL SíndromeantifosfolípidoSMD SindromemielodisplásicoSMP Síndromes mieloproliferativosSP SangreperiféricaSV SobrevidaTAC Tomografíaaxial computadaTACPH Trasplante alogeneico decélulasprogenitoras

hematopoyéticasTE TrombocitemiaesencialTEP Tromboembolismo pulmonarTIPS Transyugular Intrahepatic PortosystemicShuntTK Tirosin quinasaTPO TrombopoyetinaTR TrombocitosisreactivaTV TrombosisvenosaTVP Trombosisvenosa profundaVG Volumenglobular (hematocrito)WHO OrganizaciónMundial de la Salud

NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS CRÓNICAS CLÁSICAS BCR-ABL NEGATIVAS (NMPC-CLAS BCR-ABL NEG)

1.1 DEFINICION Y CLASIFICACION

– LasNMPCCLASBCR-ABLNEG (desde ahoraNMPCC) sonungrupohe-terogéneo de enfermedades clonales de las célulasmadres hemopoyéticas,caracterizadasporaumentodelaproliferacióndelaslíneaseritroides,mie-loidesymegacariocíticasydecélulasmadurasensangreperiférica(SP).

– LasNMPCCcomprendenalapolicitemiavera(PV),latrombocitemiaesencial(TE)ylamielofibrosisprimaria(MFP),incluidasdentrodelaclasificacióndeneoplasiamieloidesporcriteriosclínicos,histológicosymoleculares

– ActualmentelaclasificaciónmásutilizadayaceptadaesladelaWorldHealthOrganization(WHO)2008,basadaencriteriosanatomopatológicosdemédu-laósea(MO)ycriteriosmoleculares,siendoindispensableelestudiodelasmutacionesdelJAK2,actualmentedisponibleenvarioslaboratoriosdelpaís.(vertabla1)

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– LanuevaclasificacióndelasNMPCCsebasóenelhallazgodeanormalida-desmoleculares recurrentes en el gen JAK2, como lamutación JAK2V617Fenelexón14odeleción,inserciónymutaciónenelexón12quesonel“goldstandard” para demostrar clonalidad y uno de los criterios principales dediagnóstico,quelasreclasificaenJAK2positivasynegativas.(vertabla2)

– LamutaciónJAK2esunodelosresponsabledelaumentodelaproliferaciónymaduracióndelosprogenitoreshematopoyéticosysehaconstituidoenunblancoterapéuticopotencialparaeltratamientodelasNMP.

– LaconfirmaciónmoleculardelamutacióndelJAK2juntoconlascaracterísticasdelaanatomíapatológicaenMO,sonesencialesparaelestudio,clasificación,diagnósticoadecuadoyelmonitoreodelaprogresióneneltiempo.

– Lamutación JAK2V617Fnopermitediscriminarentre lasdistintasNPMCC(PVvsTEvsMFP)y la ausenciade estemarcadormolecularnoexcluyeeldiagnósticodePV,TEniMFP,aunqueenelcasodelaPVlanegatividadlahacepocoprobable.

TABLA1.Clasificacióndelasneoplasiasmieloidescrónicas–WHO2008

NeoplasiasMieloproliferativas(NMP)yMielodisplasia/Mieloproliferativo(SMD/NMP) NMP -LeucemiamieloidecrónicaBCR-ABL+ -Policitemiavera(PV) -Trombocitemiaesencial(TE) -Mielofibrosisprimaria(MFP) -Leucemianeutrofílicacrónica(LNC) -Leucemiaeosinofílicacrónica(LEC) -Mastocitosis -Neoplasiasmieloproliferativasnoclasificables SMD/NMP -Leucemiamielomonocíticacrónica(LMMC) -LMCatípica(aLMC) -LMMCjuvenil(LMMCJ) -MDS/NMPinclasificables -RARS-T(entidadprovisional)

Neoplasiasmieloidesylinfoidesasociadasconeosinofiliayanormalidadesde PDGFRA,PDGFRBOFGFR1 -NeoplasiamieloideylinfoideasociadaconelrearregloPDGFRA -NeoplasiamieloideasociadaalrearregloPDGFRB -NeoplasiamieloideylinfoideasociadaconelrearregloFGFR1

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1.2 ALTERACIONES MOLECULARES DE LAS NMPCC

Mutación JAK2– LamutaciónJAK2V617Fconstituye laalteraciónmolecularmásfrecuenteen

pacientesconNMPCC,detectándoseenlamayoría(>95%)delospacientesconPVyenaproximadamentelamitad(50-60%)deaquellosconTEyMFP.

EstamutaciónconsisteenunasustituciónGporT,resultandoenuncambiode valinapor fenilalanina en la posición 617 (V617F) e induce la activaciónconstitutivadelaactividadquinasadelJAK2ydelasvíasdetransduccióndelaseñalintracelulargatilladasporelmismo.Alrededorde30%delospacientesconPV,15a30%deaquellosconMFPy<5%conTE,sonhomocigotasparaestamutación. La frecuenciade JAK2V617F enPVyTE enniños esmenor(alrededorde40%)quelahalladaenadultos,siendodeimportanciaenestoscasosdescartarcondicioneshereditarias.(VerFigura2)

Valor diagnóstico de la mutación JAK2V617F– Suvalordiagnóstico consiste en suutilidad comomarcador clonal,posibili-

tandoeldiagnósticodiferencialentrecondicionesneoplásicasrespectodelasreactivas.ConstituyeunodeloscriteriosdiagnósticosactualesparaPV,TEyMFPestablecidospor laOrganizaciónMundialde laSalud.Sin embargo, laausenciadeJAK2V617FnoexcluyeeldiagnósticodePV,TEniMFP,aunqueenelcasodelaPVlohacepocoprobable.EstamutaciónnopermitediscriminarentrelasdistintasNPMCC(PVvsTEvsMFP),requiriéndoseademáscriteriosdiagnósticosclínicos,delaboratorioehistológicosparasuclasificación.

Mutación JAK2V617F en otras neoplasias mieloides o en pacientes sinevidencias de NMPC– LamutaciónJAK2V617FnoesespecíficadelasNMPCCBCR-ABLnegativas,

sinoquepuedehallarseconmenor frecuenciaenotrasneoplasiasmieloides,comolossindromesmixtosmielodisplásicos/mieloproliferativos,especialmenteen la anemia refractaria con sideroblastos enanillo asociadaa trombocitosis(hasta 50%de los casos), síndromesmieloproliferativos omixtos, incaracte-rísticos y otros. Se la hadescripto además con baja frecuencia enpacientesconmielodisplasia (MDS) o leucemiamieloide aguda (LMA), generalmentesecundariasaNMPCC,yexcepcionalmentesehadetectadolacoexistenciadeBCR-ABLyJAK2V617F.

LainclusiónderutinadelestudioJAK2V617FenelscreeningparatrombofiliaenpacientescontrombosisarterialovenosaenausenciadeNMPCCevidentenoestaríajustificada,exceptoenpacientescontrombosisesplácnica,especial-menteconsíndromedeBudd-Chiari,enquienesestamutaciónpuedeserunindiciodeunaNMPCCnomanifiesta.

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Rol del JAK2V617F en la clínica– Lospacientes conTE JAK2V617F-positivospresentanniveles superioresde

hemoglobina y leucocitos y recuentos inferiores de plaquetas que aquellosJAK2V617F-negativos.SehadescriptounaumentoenlafrecuenciadetrombosisasociadoaJAK2V617Fenalgunosestudiosperonoenotros,mientrasqueunmetanálisisdeestosestudiosrevelóunaumentodeaproximadamenteeldobledelriesgotrombótico.EnelcasodelaMFP,nosehadescriptounaasociaciónconsistenteentrelapresenciadeJAK2V617Fylasmanifestacionesclínicas.Lapositividadpara lamutación JAK2V617F nomodificaría el pronóstico ni lafrecuenciadetransformaciónamielofibrosis(MF)yleucemia.

Carga alélica JAK2V617F– Ademásde lapresenciaoausenciade JAK2V617F, la cargadeestamutación,

determinadapor laproporciónentreelalelomutadorespectoal total, tendríaimportanciaenlapatogeniadelaenfermedad.ExistenevidenciasquenivelesmáselevadosdecargaalélicaenPVyTEseasocianamayorfrecuenciadetrombosisydeevoluciónamielofibrosispost-policitemiavera(MFpost-PV)oposttrom-bocitemiaesencial(MFpost-TE),mientrasque,porelcontrarioenMFP,nivelesbajosdecargaalélica(1-25%)seasocianapeorpronóstico.Sinembargo,hastaelpresente,laimportanciadelacuantificacióndelacargaalélicaenelmanejoclínicodelospacientesconNMPCCnoestádefinida.Estudiosclínicosprospec-tivosencursodefiniránlaimportanciadelacuantificacióndelacargaalélicaenelmanejoclínicode lospacientesyenelmonitoreode larespuestamolecularduranteeltratamientoconinterferón-alfa(INF-α)oinhibidoresdeJAK1/2

Metodología de estudio de la mutación JAK2V617F– LadeteccióndelamutaciónJAK2V617FpuederealizarseenSPodeMOme-

diantetécnicasdePCR,comoPCRalelo-específicaoRFLP(polimorfismoenlalongituddelosfragmentosderestricción)omediantesecuenciacióndeADN.Ladeterminaciónde la carga alélica se encuentra aúnpoco estandarizada,efectuándoseenlamayoríadeloscasosmediantePCRentiemporeal.

Otras alteraciones moleculares– ExistenotrasalteracionesmolecularesenNMPCC,aunquesonmenosfrecuentes

queel JAK2V617F.Lasmutacionesenelexón12delgenJAK2sedetectanen4%delasPVyrepresentan60-80%delasPVJAK2V617F-negativas.Estoindicaque laposibilidaddePVenausenciademutacióndel JAK2 (ya seaV617Fodelexón12)esexcepcional.Lospacientesconmutacióndelexón12tiendenapresentareritrocitosisaisladaaunquesuevoluciónnodifieredeaquelladepa-cientesJAK2V617F-positivos.Elestudiodelexón12delJAK2estaríaindicadoenpacientesconfirmesospechadePV,negativosparaJAK2V617F.Lasmutaciones

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Figura 1. Algoritmo molecular

delreceptordetrombopoyetinaMPLseencuentranenpacientesconTE(1-4%)yMFP(5-11%)ynotendríanimplicanciaclínicanipronóstica.Suestudiocomomarcadordiagnósticoestaría justificadoenpacientesconTEoMFPnegativosparaJAK2V617F.Másrecientemente,sehanidentificadomutacionesengenesinvolucradosenlaregulaciónepigenética,comolasmutacionesenelgenTET2,quesedetectanenalrededordel7-17%depacientesconPV,TEyMFP.OtrasmutacionespresentesconbajafrecuenciaenMFPoMFpost-PVopost-TEoenlafaseleucémicaincluyenCBL,LNK,IDH1/2,ASXL1,EZH2,DNMT3,entreotras.Enlaactualidad,noseincluyeladeteccióndeestasmutacionesenelestudioderutinadepacientesNMPCC(verfiguras1y2)

– AntelasospechadeNMPCC,elestudioinicialcomprendelaevaluacióndelamutación JAK2V617Fydel rearregloBCR-ABL.En ausenciade JAK2V617F,sesugiereelestudiode lasmutacionesdel JAK2exón12encasodesospechafirmedePVodelasmutacionesdelMPLexón10enpacientesconpresuncióndeTEoMFP.El estudiodel rearregloBCR-ABL esdeutilidadpara excluirLMC, especialmente enpacientesnegativospara JAK2V617Foquepresentancaracterísticassugestivasdeestaentidad,comobasofilia,desviaciónizquierdaenlafórmulaleucocitariaohistologíaatípicaenlaMO.EncasodepositividadparaBCR-ABL,elestudiocitogenéticoyelFISHparaBCR-ABL(ésteúltimoencasodeausenciadecromosomaPhienelcitogenético)sonfundamentalesparacomplementareldiagnóstico:(verfigura1.Algoritmomolecular)

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1.3 ALTERACIONES CITOGENETICAS DE LAS NMPCC

– Las alteraciones citogenéticas en losNMPCC se observan enmuybajopor-centaje en elmomento del diagnóstico y lamayoría de estas aberracionescromosómicas no son específicas paraunapatología enparticular, conunacaracterísticaconstantequeeslaausenciadelcromosomaPhiladelphia(CrPhi).

– Sinembargolosestudioscitogenéticossonderelevanciapuespermiten: - confirmarclonalidadydescartarunamieloproliferaciónreactiva. - excluirelCrPhiparahacereldiagnósticocorrectodePV,TEoMF. - evaluarsiexisteprogresióncariotípicadurantelatransformaciónleucémica. - identificarpoblacióndepeorpronóstico.

Policitemia Vera (PV)– Laincidenciadealteracionescitogenéticasaldiagnósticoesdel15-25%.– Lasalteracionesmáscomunesson:20q-,+8,+9,+1q,13q-– Laadquisiciónde+1q,5q-,7q-y17p-seasocianamalpronóstico.

Trombocitemia Esencial (TE)– Lasalteracionescromosómicasseobservanenmenosdel10%de loscasosy

ningunadeellas es específica.LaausenciadelCrPhi excluye laLMCcomocausadelatrombocitosis.Lasaberracionesmásreportadascomodel(20q),+8,+9,+1q,del(13q)ydel(15q),noseasocianapeorevolución;mientrasquelasalteracionesenloscromosomas7q-,der(1;7)(q10;p10),17p-,ei(17q)serelacio-nancontransformaciónleucémica.

Figura 2. Frecuencia de las mutaciones JAK2V617F, exón 12 del JAK2, exón 10 del MPL y TET2 enneoplasis mieloproliferativas BCR-ABL negativas clásicas.

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MFP o post PV o post TE (MFP – MF-postPV – MF-postTE)Lasalteracionescitogenéticasseobservanen40-60%deloscasos,lasaberracionescromosómicassonsemejantesalasdetectadasenPV.Ladel(13q)ydel(20q)seobservanen20-25%de los casos concariotipoanormal, enmenor frecuencia sepuededetectar+8(15%),+9(10%),+21(5%).Seconsiderandepeorpronóstico+8,-7/7q-,inv3,-5/5q-,i(17q),12p-,rearreglos11q23ycariotipocomplejo.

1.4 ALTERACIONES ANATOMOPATOLOGICAS DE MEDULA OSEA

– El estudio anatomopatológico de laMO es fundamental para un correctodiagnósticodelasNMPyesdeimportanciaobtenerunabuenamuestraconlaagujade Jamshidi,parapoder realizar luego las tincionesespecialesy lastécnicasdeinmunohistoquímica.

– El tamañoóptimode labiopsia esde3 cm (se sugierenomenorde1,5 cm)Coloracionesque sedeben realizar:de rutinaH&Ey tincionesespecialesdeGiemsa,técnicadePerls(hierro), técnicadeGomoriparafibrasdereticulinayeventualmenteusarelTricrómicoparafibrascolágenas.

– LatécnicadeinmunohistoquímicaquedebeefectuarseeslainmunomarcacióndeCD34paradetectaraumentodecélulasprecursoras(blastos)

– Cuandoseencuentrafibrosisenlabiopsiaobtenidadeberealizarselagradacióndelamisma(verTabla2)

– EnloscapítulosdondesetratalaPV,TEyMFPsepodránencontrarlascarac-terísticasde laMOenparticularyhemosrealizadounatabladondepuedenencontrarselasdiferenciasanatomopatológicasdecadauna(verTabla3)

TABLA2.Gradacióndelamielofibrosisadaptadadeun consenso de expertos europeos

Grado Descripción

MF-0 Dispersaslíneasderetículosininterseccionesnientrecruzamientos. Correspondeamédulaóseanormal.MF-1 Redesnocompactasdereticulina,convariosentrecruzamientos, especialmenteenáreasperivasculares.MF-2 Incrementodifusoydensodelasfibrasdereticulinaconextensas entrecruzamientos,ocasionalmenteconfocosdehacesdecolágenos uosteoesclerosisfocal.MF-3 Incrementodifusoydensodelasfibrasdereticulinaconabundantes entrecruzamientoscongruesasbandasdecolágeno,asociados frecuentementeconosteoesclerosissignificativa.

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1.5 TRATAMIENTO

– Losobjetivosdeltratamientosondisminuirlaincidenciayrecurrenciadetrombo-sisyhemorragias,tratarlascomplicacionestrombóticasyhemorrágicas,manejarlassituacionesderiesgo(cirugía,embarazo),controlarlossíntomassistémicosydisminuirlaincidenciadeleucemiayMFpost-PVyMFpost-TE.

– Recordarque estas complicaciones o suprevención,necesitandeunmanejomultidisciplinariodonde intervienen clínicos, gastroenterólogos,hepatólogos,neurólogos,intensivistas,paraelmanejoadecuadodeltratamiento.

– Ladecisióndel tratamientode todas lasNMPCC se basa en losprincipalesfactoresderiesgotrombóticoyhemorrágico:laedad(mayoresde60años),los

TABLA3.CaracterísticashistológicasquepermitendiferenciaralasNMP

EnocasionesesdifícildiferenciarentrelasdistintasNMP;sinembargoalgunascaracterísticashistológicasobservadasenlaBMOpuedenserdeayudaenlacategorizacióndelasmismas

DIAGNOSTICOCLINICO PV ET MCI-0* MCI-1** TR***

MEGACARIOPOYESIS1.Defectosmadurativos - - + + -2.Lobulaciónnuclear + + - - -ESTROMA MIELOIDE3.Fibrasdereticulina - - - + -ERITROPOYESIS4.Desviaciónaizquierda + - - - -MEGACARIOPOYESIS5.Núcleosdesnudos - - + + -6.Formaspequeñas + - + + +ERITROPOYESIS7.Cantidad + - - - -GRANULOPOYESIS8.Desviaciónaizquierda + - + - +MEGACARIOPOYESIS9.Formasgigantes + + + + -10.Celularidad + - + + -MEGACARIOPOYESIS11.Núcleosennube - - + + -12.Nidos + + + + -

MCI-0* : Estadío prefibrótico - MCI-1**: Estadío fibrótico - TR***: Trombocitosis reactiva

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antecedentesde trombosis y/ohemorragia, y los factoresde riesgovascular(FRV)(tabaquismo,hipertensiónarterial,obesidad,dislipidemia,diabetes).

Lacirugíaesunfactorderiesgoparatrombosisyhemorragiayenelembarazoexisteunaumentoenlascomplicacionesmaternofetales.

– LaPVylaTEtienenunaexpectativadevidacercanaalanormalconunaumentodelriesgodetrombosisydetransformaciónaMFpost-PV/TE,aMDSoLMA,ysonmanejadashabitualmenteconaspirina,flebotomíasenPVy/ocitorreduc-tores:hidroxiurea(HU),anagrelide(ANA),interferón(INF),einhibidoresdelamutaciónJAK2cuandofracasanlosotrostratamientos.

– LaHUsiguesiendoelcitorreductordeprimeralínea,peroelusodelIFN,enespeciallasformaspegiladashanlogradolaremisiónhematológicaenPVyTEyenalgunos la remisiónclonalyestá indicadoen1ª líneaenpacientesjóvenesyenembarazadas,tambiénenaquellosconaltacargaalélicaosospe-chadeprogresiónaMF,yhayestudiosenmarchacomparandolaevoluciónyrespuestaentreHUeINF-pegperosenecesitanmayoresestudiosparadefinirquéproporcióndepacienteslologranylatolerabilidadalargoplazodelasformulaciones pegiladas. ElANA en caso de trombocitosis es utilizado en2ªlínea.Encasodefracasodeestos,hasidoutilizadoelruxolitinibtambiéncomocitoreductor,peroaúnestáenestudio.

– ParaaquellosconMFPoMFpostPV/TElaexpectativadevidaestáacortada.– EltratamientoparalamayoríadelasMFPoMFpostPV/TEessintomático,

dirigidoaaliviarlossíntomasysignos,lascitopeniassetratanconcorticos-teroides,andrógenos,danazoloagentesestimulanteseritropoyéticos,tambiénseutilizanlosinmunomoduladorescomotalidomida,lenalidomida.

– ElaumentoprogresivodelaesplenomegaliaehiperesplenismosetratanconHU,irradiaciónesplénicaoesplenectomíaylosinhibidoresdeJAK2comoelruxolitinib.

– ElobjetivoprimariodelograrlaremisiónmolecularparaelmanejoalargoplazoenPVyTE,asícomoenMF,todavíarequieresudemostración.

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2. POLICITEMIA VERA

2.1 DEFINICIÓN

– Esunaenfermedadclonaldecélulasprogenitorashemopoyéticas,conunaproli-feracióncelulartrilineal,predominantementedecélulasprogenitoraseritroides,conaumentodehematíescirculantesfenotípicamentenormales,conhemoglobina

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(Hb)yhematocrito(Hto)elevadosenformapersistentey,conmenorfrecuen-cia,leucocitosis,trombocitosis,esplenomegalia,hepatomegaliayotrosfocosdehematopoyesisextramedular(HEM)

– LaPVsepresentahabitualmenteentrelos50y70años,conligeropredominioenhombres(58%)

– LamutaciónJAK2V617Fseobservaenmásdel95%delospacientes– Suevolucióntípicaoclásicapuedeexpresarseen2fases: - Fasepolicitémica. - FasedeMF-postPV:lapresenciadeprecursoresinmadurosmieloidesy/o

dacriocitosenSP,ladisminucióndelaHbnorelacionadaaltratamiento,elaumentodeLDH,ladisminucióndelasplaquetasyelaumentodelnúmerodeleucocitosydeltamañodelbazo,sugierenestaevolución

– ExisteunafasePreclínicadePVo“PVtemprana”,caracterizadopormasaeri-trocitarianormal,valoresdeHbyHtoenlímitesuperiornormalolevementeaumentadoyconalgunasdelasalteracionesdePV.

2.2 MANIFESTACIONES CLÍNICAS (VER TABLA 1)

a) Trombosisarterialesyvenosas:sonlascomplicacionesmásfrecuentesyprinci-palcausademuerte.Untercioseproduceantesdeldiagnóstico.Dosterciosdelastrombosissonarteriales(cerebrales,cardíacas,mesentéricas,etc.)ydentrodelastrombosisvenosasmásfrecuenteslaTVP-TEP,el25%involucravasoscerebralesyabdominales

b) Hemorragias:puedenpresentarseentreun15-30%(causademortalidadenun3%)– Otrasmanifestaciones:faciespletórica(eritrosis),quemosisconjuntival,prurito

acuogénico(sueleapareceroexacerbarseconelbañooladucha,ypuedepro-ducirsehataenun40%delospacientes),fatiga,gota,esplenomegaliapalpable(70%),litiasisrenal,hipertensiónpulmonareintoleranciaalcalor.

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TABLA1.Complicacionestrombo-hemorrágicasdePVyTE.

Manifestacionestrombóticas Sitiodemanifestaciónyhemorrá000gicas

Manifestacionesmicrovasculares Microcirculaciónperiférica Eritromelalgia–Acroparestesias– Acrocianosis – GangrenaManifestacionestrombóticas Circulacióncerebralyocularmicroymacrovasculares Cefalea Ceguera,paresias,inestabilidad,disartria, escotomascentellantes) Accidentesisquémicostransitorios(AIT) Accidentecerebrovascular(ACV) Circulacióncoronaria IAM–Anginainestable Circulaciónarterialperiférica Claudicaciónintermitente Tromboembolismoarterial Trombosisvasosabdominales Trombosisvenaporta,suprahepática (Budd-Chiari)-esplénica Trombosisvenasmesentéricas Troembolismovenoso(TEV) Trombosisvenosaprofunda(TVP) Tromboembolismopulmonar(TEP)ManifestacionesHemorrágicas Mucocutáneas(hematomas,epistaxis, gingivorragias,etc) Hemorragiadigestivaagudaocrónica Urogenitales(hematuria,metrorragia) Hemorragiassecundariasacirugía,trauma, parto o cesárea

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2.3 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

TABLA2.CriteriosdiagnósticosparaPVWHO2008

Criteriosmayores 1. Hb>18.5g/dLenelhombre,>16.5g/dLenlamujeru otraevidenciadelaumentodelvolumeneritrocitario*** 2. PresenciadeJAK2V617Fodeotramutación,comola mutacióndelJAK2enelexón12

Criteriosmenores 1. PatologíadelaMOconhipercelularidad,panmielosis, conimportanteproliferacióneritroide,granulocíticay megacariocítica.Proliferaciónyagrupamiento (clustering)depequeñosygrandes(pleomórficos)MK. AusenciadeHierro.Pocaoningunareaccióninflamatoria (plasmocitosis,restoscelulares) 2. Nivelesdeeritropoyetina(EPO)pordebajodelrango normaldereferencia 3. Formacióndecoloniaseritroidesespontáneasinvitro (CEE)

*** Hb o Hto con percentilo > 99vo del rango referente para el método utilizado según edad, sexo, altitud de residencia o Hb >17 g/dL en el hombre y 15 g/dL en la mujer, si ese valor representa un aumento documentado y consistente de al menos 2 g/dL sobre el nivel basal del individuo, no atribuible a una corrección del déficit de Fe o aumento de la ME > 25% sobre el valor predictivo normal. Diagnóstico PV: 2 criterios mayores + 1 criterio menor o 1 criterio mayor + 2 menores

332

2.4 DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES (VER TABLA 3)

TABLA3.DiagnósticosdiferencialesdePV

Clasificacióndeeritrocitosisabsoluta

Eritrocitosis primariaPVEritrocitosis secundariaCongénita HbaltaafinidadconO2 Deficienciademutasa2,3bifosfoglicerato MutaciónVHLAdquirida MediadasporEPO Conhipoxia Procesohipoxiacentral EPOC Shuntcardiopulmonarder-izq. EnvenamientoconCO Fumadores Hipoventilacióncomo:apneadelsueño,altitud Hipoxia local renal Estenosis de arteria renal Enfermedadrenalenestadíosterminales Hidronefrosis Quistesrenales(enf.poliquísticadelriñón) PorproducciónpatológicadeEPO Tumores Carcinomahepatocelular Cáncer renal Hemagioblastomacerebral Carcinoma/adenomaparatiroide Leiomiomauterino Feocromocitoma Meningioma PorEPOexógeno Asociado a drogas Preparacionesconandrógeno Eritrocitosis post trasplante renalEritrocitosis idiopática

333

2.5 ESTUDIOS HABITUALES Y DE VALOR DIAGNÓSTICO PARA PV

a. Hemogramacompletoconíndiceshematimétricos.SP:hipocromía,leucocitosis,trombocitosis,eosinofiliaybasofilia,microcitosisluegodeflebotomías.

b. Ferritina:disminuidac. Acicoúrico:elevadod. LDH:aumentada,puedesignificarprogresiónaMFe. FAL:aumentada(score>100)f. SaturaciónarterialdeO2:sies≥de92%descartaPSg. NivelesdeEPOsérica:sisonelevadosespocoprobableeldiagnósticodePV

ysisonbajossonaltamentesugestivosdePV(sensibilidadyespecificidaddel90-95%)yexcluyenPS

h. Estudiomolecular(JAK2)ybiopsiadeMOconestudiocitogenéticoi. Medición del bazo: el 70%de los pacientes con PV tienen esplenomegalia

palpableoaumentoporecografía(hemopoyesisextramedular)j. FormacióninvitrodeColoniasEritroidesEndógenas(CEE):altasensibilidad

yayudaaldiagnósticodiferencialconlaPSk. Masa eritrocitaria (ME): eritrocitosmarcados conCr51y albúmina con I125,

permitenevaluarvolumentotalymasaeritrocitaria.Nonecesariaactualmenteparaeldiagnóstico.

2.6 ANATOMÍA PATOLÓGICA DE MÉDULA OSEA

Diagnóstico histopatológico1. Fase policitémica: Constituyen alteraciones de esta fase - Celularidad:35-100%(media80%),usualmentehipercelularpara laedad

delpaciente,confrecuenteobliteracióndelosespaciosparatrabeculares. - Panmielosis:Incrementodelastresseries,habitualmenteconpredominio

deserierojaymegacariocítica. - Eritropoyesis normoblástica con tendencia a la confluencia de nidos eri-

troides(aumentadosensutamaño).Sesugierentécnicasparadestacarladiferencia entre seriemieloide y eritroide. La coloración conGiemsa esindispensableysiesnecesario,inmunohistoquímicaparaladeteccióndemieloperoxidasa(MPO)yglicoforinaA.

- Granulopoyesisconmorfologíanormalyhabitualmentecondesviaciónaizquierda. - MK aumentados en número, de aspecto pleomórfico (tamaño variado) e

hiperlobulación,condisposiciónaisladaoenpequeñosagregados. - Hierrodedepósitoensiderófagosdisminuido. - Fibrosisdeinicio(habitualmenteperisinusoidal)aproximadamenteenun

10-20%deloscasos.

334

– Diagnósticos diferenciales: - con PS: Espaciosparatrabeculareshabitualmentenoobliterados,nidoseri-

troblásticoshabitualmentenoconfluentes,MKdeaspectonormal,ausenciadefibrosis

2. Fase gastada Signoshistológicosquepuedenindicarlaentradaenestafase:– Reduccióndelvolumenynúmerodenidoseritroides.– Desviaciónacentuadaalaizquierdaengranulocitos.– MKanómalosenpequeñosagregados.– FibrosisreticulínicaperisinusoidalinicialqueluegoseextiendealrestodelaMO.

Finalmentefibrosiscolágenayreduccióndelacelularidad(hallazgossimilaresaMFP)yevoluciónamieloesclerosis

– Presenciadehemosiderina

2.7 ALTERACIONES MOLECULARES Y GENÉTICAS

(VER EN EL CAPÍTULO DE NMP-CLAS BCR-ABL NEG 1.2 Y 1.3)

2.8 ALGORITMO DIAGNÓSTICO

Figura 3.

335

2.9 TRATAMIENTO

Se basa en los criterios pronósticos de riesgo de trombosis o hemorragia (verTabla4).

TABLA4.Estratificacióndelriesgoparaorientareltratamiento

Bajoriesgo -<60años. -Noantecedentesdetrombosis. -Recuentoplaquetario<1.000.000/ul-1.500.000/ul. -AusenciadeFRV(tabaquismo,HTA,DBT,obesidad, hipercolesterolemia).Riesgointermedio -Noreúneloscriteriosdebajonialtoriesgo.Altoriesgo ->60añosóantecedentesdetrombosisóhemorragia severaasociadaalaenfermedad.

TABLA5.Tratamientosegúnestratificacióndelriesgo

Categoríadelriesgo Tratamiento

Bajoriesgo -AAS100mg/día+FlebotomíaRiesgointermedio -AAS100mg/día+FlebotomíaAltoriesgo -Hidroxiureac/sAASyFlebotomía(deacuerdoanecesidad)

2.10 RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO (VER TABLA 5)

Flebotomía(verEsquemasTerapeúticos)Aspirina(AAS)(verEsquemasTerapeúticos)Citoreductores(verEsquemasTerapeúticos)(HU-INFα,INFαpegilado-InhibidoresdeJAK2)Tratamientodelprurito:seaconsejautilizar:AntihistamínicosbloqueantesH1yH2(difenhidramina),– ciproheptadina(4-16mg/día),– hidroxicina(25-50mg/día),– fenoxifenadina(120mg/día),– terfenadina–inhibidoresselectivosdelarecaptacióndeserotonina:paroxetina20mg/día;

336

– INF-α3a9mill.U/semanal,– fotoquimioterapiaPUVA(psoralenultravioletlightA).Estatinas:tienenmúltiplesaccionesenlaPVcomopro-apoptóticos,antiangiogé-nicos,antitrombóticosymejoríadeladisfunciónendotelial.

2. 11 RECOMENDACIONES EN CIRCUNSTANCIAS ESPECIALES(EMBARAZO Y CIRUGÍA)

(VER EL CAPÍTULO DE TRATAMIENTO EN CIRCUNSTANCIAS ESPECIALES)

2.12 EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO

La causademuertedepacientes conPV son las complicaciones trombóticas ohemorrágicas,laevoluciónaMFolatransformaciónaLMA.Pacientessin tratamiento tienenunperíodocortodeSV,elusodeflebotomíayotroscitoreductoresconmenoractividadleucemogénica,comolaHUeIFNyelagregadodeaspirinacomoagenteantitrombótico,hamejoradolaSVqueactual-menteseconsideramayorde20años.

2.12 BIBLIOGRAFÍA

– Crisa,E.,Venturino,E.,Passera,R.,Prina,M.,Schinco,P.,Borchiellini,A.etal.,Aretrospectivestudyonpolycythemiaverapatients:impactofmedianhematocritvalueonclinicaloutcomeandsurvivalimprovementwithanti-thromboticprophylaxisandnonalkylatingdrugs,AnnHematol,2010,89:691-99.

– DeStefano,V.,Za,T.,Rossi,E.etal.,(GIMENACMD-WorkingParty),Recurrentthrombosisinpatientswithpolycythemiaveraandessential thrombocythemia: incidence, risk factors,andeffectoftreatments,Haematologica,2008;93:372-80.

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– Landolfi,R.,Nicolazzi,M.A.,Porfidia,A.,DiGennaro,L.,PolycythemiaVera, InterEmergMedDOI,2010,10.1007/s11739-010-0369-6.

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2007(XXXIWorldCongresooftheISH,PuntadelEste,March20-24,2007). – Silver,R.,Treatmentofpolycythemiavera,Sem.Thomb.Hemost.,2006,32:437-442.

337

3. TROMBOCITEMIA ESENCIAL

3.1 DEFINICIÓN

– Sedefinea laTEcomounaneoplasiamieloproliferativacrónicaclonal,quecomprometeenformaprimaria la líneadeMKdeMO,caracteriza-daporunapersistentetrombocitosis(mayora450.000/μl)ehiperplasiamegacariocítica,enausenciadeeritrocitosisoleucoeritroblastosis.

– Tieneuncursoclínicorelativamentebenigno,conunamayorfrecuenciade complicaciones trombóticas entre 15-25%, siendo las arterialesmásfrecuentes (60 a 70%) sobre las trombosis venosas; también complica-ciones hemorrágicas y un aumentodel riesgode transformación a unaneoplasiahematológicamásseveraMF-postTE4-8%a10años,ymuchomenosfrecuenteMDSyLMA.

– Lamayoríadeloscasossediagnosticanentre los50a60añosdeedad,sinpredilecciónporsexo,conunsegundopicodeincidenciaalos30añosconpredominioenlasmujeres2:1yespocofrecuenteenniños

– LaTEes laentidadmásdifícildedefinir, reflejadoen ladiversidaddecriteriospropuestosparaestablecersudiagnóstico.

– Entreel50-60%de lospacientesconTEsonpositivospara lamutaciónJAK2V617F,yentre1-4%sonportadoresdemutacionesenelgenreceptordelatrombopoyetina(genMPL).

– Los pacientes portadores de JAK2V617F tienen características que se-mejan a la PV:mayornivel deHb,mayor recuento leucocitario y neu-trófilo,menor recuento plaquetario (p< 0.001 para cada variable), conunamayorpoblacióndeprogenieeritroideymieloideenMO(p=0.005y0.02respectivamente),yunafrecuenciamayordeTV,nivelesmásbajosdeferritinayEPO,siendoenestegrupodondeseprodujerontodas lastransformacionesaPV.

3.2 MANIFESTACIONES CLÍNICAS

– 50%de lospacientes conTE son asintomáticos al diagnóstico ypuedenpermanecerasíporaños,latrombocitosisaparececomounhallazgoenunhemogramaderutina.

– Elrestosepresentaconsíntomasvasomotoresporobstruccióndelamicro-circulación(23-43%)otrombosisy/ohemorragiademagnitudvariable(11a25%alinicio).(vertabladePV)

– Laincidenciadetrombosisestámarcadamenteinfluenciadaporlaedad,1.7%enmenoresde40añosvs15%enmayoresde60añosporpaciente/año.

338

– La trombocitosisseveraseasociaconmásfrecuenciaahemorragiasqueatrombosis,estaparadojahasidorelacionadaaunaalteracióndelfactorvonWillebrand(FvW)asociadoalatrombocitemia,caracterizadoporlapérdidadelosmultímerosgrandesdelFvW,quesonresponsablesdelatendenciahemorrágica.

– Losfactoreslocalestambiéntienenunrolenlafisiopatogeniadelsangrado(úlcera gastroduodenal, pólipos, tumores, etc) y algunashemorragias seproducenporhipertensiónportalsecundariaa trombosisde lasvenashe-páticasyesplácnicas,portrombosisdelaarcadaduodenal,opormetaplasiamieloideyenocasionesporelusodeAINEs.

– Enelexámenfísicopuedeencontrarseesplenomegaliamoderadahastaenun10%delospacientesyhepatomegaliaenun10-15%.

– Debenserexcluidastodaslasentidadesclínicasquecursancontrombocitosis.

3.3 CRITERIOS DIAGNOSTICOS WHO 2008 (TABLA 1)

TABLA1.CriteriosDiagnósticosparaTE

Criterios 1. Recuentoplaquetariosostenido>450×109/lDiagnósticos 2. BiopsiadeMO:proliferacióndemegacariocitosconTE(WHO) morfologíamaduraygrande,conproliferaciónnormalo ligeramenteaumentadadelasseriesgranulocíticayeritroide. 3. NodebereunircriteriosdelaWHOparaLMC,PV,MP, MDSocualquierotraneoplasiamieloide. 4. DemostracióndelamutaciónJAK2V617FoMPLW515L/K uotromarcadorclonaloenausenciademutación JAK2V617Fnoevidenciadedeficienciadehierroniotras causasdetrombocitosisreactiva.

Se deben cumplir los cuatro criterios para el diagnóstico

3.4 DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES (VER TABLA 2)

– El hallazgo de un recuento plaquetariomayor a 450.000/μl, plantea eldiagnósticodiferencialentrelatrombocitosisclonalcaracterísticadelasNMPcrónicas(PV,laMFPylaLMC,elestadiopre-fibróticootempranodelaMFP)yalgunasformasdeMDSylatrombocitosisreactiva(TR).

339

– Eldiagnósticoesdeexclusión,ladistinciónentreTEyTResclínicamen-te relevante porque las complicaciones trombo-hemorrágicas son pocofrecuentesenestasúltimas.

– Elhallazgodedeficienciadehierroenunpacientecontrombocitosisais-lada,esmandatoriodeferroterapia,queservirá tambiénparadescartarunaPVconvaloreseritroidesnormales.

– Sedebesospecharunatrombocitosissecundariacuandoseencuentra: - MicrocitosisocuerposdeHowellJollyoleucoeritroblastosisenelFP. - CuandolaMOeshipercelularconhiperplasiagranulocíticay/omorfologíaMK

normal,concélulasdepequeñoymedianotamañoynúcleoslobulados. - CuandolaESDestáaceleradaoPCRaumentadaohiperfibrinogenemia,hiper-

potasemia,ypatróndehierrodeanemiadelostrastornoscrónicosoferropenia.

TABLA2.Causasdetrombocitosis

Primarias Reactivas

TE Infeccionesagudasycrónicas(TBC-Neumonía)PV Injuriatisular(IAM,pancreatitis)MFmanifiesta ProcesosinflamatorioscrónicosFaseprefibróticadeMF EnfermedadinflamatoriaintestinalLMC Colagenopatía-VasculitisMDS(5q-) Trombocitosisderebote(postQToPTI)Trombocitosishereditaria Hemorragia-Ferropeniaysucorrección Post-esplenectomía Neoplasias(tumoressólidos,linfomas) Drogas:vincristina,epinefrina,ATRA Citoquinas-Factoresdecrecimiento Insuficienciarenal-Sindromenefrótico Ejercicioextremo Supresióndelaadicciónalcohólica

3.5 ANATOMÍA PATOLÓGICA DE MÉDULA ÓSEA

Diagnóstico histopatológico– Lacelularidadesnormalomoderadamentehipercelularparalaedaddelpaciente.– Patrónhistoarquitecturalgeneralconservado. - MKconubicacióncentromedularengruposodispersos. - MKdetamañograndeogiganteycitoplasmaabundante. - Núcleosconhiperlobulacionesprofundasycontornosirregulares. - Emperipolesisfrecuente,sinserunhallazgoespecífico.

340

- Seriemieloideyeritroideennúmeronormaloincrementado.Laserieeritroidesehallaincrementadaenloscasosdehemorragiasprevias

– Las fibras reticulínicas presentan patrón normal o estánmínimamenteincrementadasenlaTE(elincrementosignificativodefibrasreticulínicasocolágenasalejaeldiagnósticodeTE)yhastaun3%puedentenerfibrosismínima,yunaterapéuticapreviapuedainducirlafibrosis.

– Lapresenciadehemosiderinasueleobservarseenun40-70%deloscasos.– No se observan blastos ni alteraciones displásicas de la serie granulocitica

ylaevoluciónaleucemiaagudaessumamenterara.– Lahematopoyesisextramedularesrara

3.6 ALTERACIONES MOLECULARES Y GENÉTICAS(VER EN EL CAPÍTULO DE NMP-CLAS BCR ABL NEG. 1.2 Y 1.3)

3.7 FACTORES DE RIESGOEL TRATAMIENTO DE TODAS LAS NMP SE BASA EN LOS FACTORES DE RIESGO

LasevidenciasindicanqueelmenorriesgotrombóticoenpacientesconTEsonaquellosconbajorecuentoleucocitario,altorecuentoplaquetarioybajaprevalenciadeJAK2V617F(vertabla3).

TABLA3.Factoresderiesgoparadecisióndetratamiento

Bajoriesgo -<40años. -Sinantecedentesdetrombosisohemorragia. -Recuentoplaquetario<1.500.000/ul. -AusenciadeFRV(tabaquismo,HTA,DBT,obesidad, hipercolesterolemia).Riesgointermedio -Todoslospacientesentre40y60añosy/oconFRV* -Sinfactoresdealtoriesgo(sintrombosisohemorragia previa,plaquetas<a1500x109/L)Altoriesgo -Edadmayorde60años,o -Historiapreviadetrombosisohemorragiamayor relacionada a TE o -Plaquetas>a1500x109/L

*FRV : tabaquismo, dislipidemia, obesidad, hipertensión

341

3.8 TRATAMIENTO

Objetivos del tratamiento – Eltratamientocorrienteesconservador,conelfindedisminuirelriesgo

trombóticoynoexponeralpacientealriesgodetransformaciónleucémica.– Eltratamientoestádirigidoamejorarlostrastornosdelamicrocirculación,

aprevenirlascomplicacionestrombóticasyhemorrágicasbalanceandoelriesgopro-trombóticoconlosriesgospotencialesdelacitoreducción.

– Enaquellosconindicacióndeterapiacitoreductoraelobjetivoeslanor-malizacióndelrecuentoplaquetarioqueseasociaconlareduccióndelatasadeeventoshemorrágicosytrombóticos.

Tratamiento según estratificación del riesgo (ver Algoritmo)– Estratificareltratamientodeacuerdoalriesgodetrombosis– Exhaustivaexploracióndelasmorbilidades– CorregirlosFRV,recomendarelcesedelhábitodefumar,elcontroldel

peso,delapresiónarterialydelaglucemia,elusodeestatinasencasodedislipidemias,estableciendounplandeejercicios físicosacordea laedadyfuncióncardiovascular.

Pacientes de Bajo RiesgoAsintomáticosLasopcionessondos:a. Abstención de tratamiento: especialmente en losmenores de 40 años,

aquellosconunrecuentoplaquetario≥1000-1500x109/L,losquetienenintolerancia a la aspirina o aquellos con antecedentesdehemorragia opresenciadeenfermedaddevonWillebrandadquirida,enquieneselusodeaspirinapodríaaumentarelriesgohemorrágico,siempreconestrictoseguimientoycuidadosaobservación.

a. DosisbajasdeAAS(81-100mgpordía)(vercapítulo8EsquemasTera-péuticos).Basadosenunestudioretrospectivoquedemostróqueelbene-ficiodelaAASenpacientesderiesgobajoeintermedioselimitaríaalaprevencióndelaTVenpacientespositivosparalamutaciónJAK2V617FydelaTAenpacientesconFRVasociados,conunmayorriesgodehe-morragiaenaquellosconunrecuentoplaquetario≥1000-1500x109/L.

Sintomáticos– Todosdebenusarbajasdosisdeaspirina (81-100mgpordía ), especial-

menteaquellosconalteracionesdelamicrocirculación.Superioralusodeotrosantiagregantesplaquetarioscomoelclopidogreloticlopidina.

342

– En casode faltade respuesta el usodedrogas citoreductorasdebe serconsiderado.

Pacientes de Riesgo intermedio– CorregirlosFRV– Enestegruponohaydatosclarosqueindiquenbeneficioalgunoconel

uso de drogas citorreductoras.– SeutilizarácomotratamientoAASadosisbajasengeneralconrecuen-

todeplaquetas≤1000-1500x109/Lyenaquellosconcifrasmayores,siempre que el cofactor de ristocetina sea superior al 50%, donde lasbajasdosisdeAASnoproducenengeneralsangrado.

– La indicación de tratamiento citoreductor en pacientes con riesgo in-termedio no está definida, por lo cual el tratamiento deberá ser indi-vidualizado.Lospacientes conFRVprobablemente sebeneficiende lacitoreducción,mientrasqueelroldeotrosfactorescomolaleucocitosishasidorelacionadaconmayorriesgotrombótico;mientrasquelamutaciónJAK2V617Folapresenciadetrombofilianoestátotalmentedefinido.

Pacientes de Alto riesgo– CorregirlosFRV.– Citoreducción,conlametademantener lascifrasdeplaquetasporde-

bajo de 400 x 109/l (ver EsquemasTerapeúticos) siendo recomendablemantenercifrasdeleucocitos<10x109/L

– LaHU es la drogade elección, produce una efectiva reducciónde loseventostrombóticos,añadiendobajasdosisdeaspirinacuandoelrecuen-toplaquetarioes≤1000-1500x109/L.

– Enaquellosmenoresde40añosyenembarazoelusodelPeg-INF2alfaseríaladrogadeelección(verEsquemasTerapeúticos)

– EnintoleranciaoresistenciaalaHUoINFestáindicadoelusodeanagrelide.– LaexperienciaconelusodeinhibidoresdeJAK2enTEquenoestánen

fasemielofibrótica es limitada,peroha sidoutilizado el ruxolitinib enpacientesresistentesointolerantesaHUy/oINFconnormalizacióndelrecuentoplaquetarioenel49%deunestudiode39pacientes,indepen-dientedelapresenciadelamutaciónJAK2,conundescensodelacargaalélicaenun12%delosquelapresentan(verEsquemasterapeúticos).

343

3.9 ALGORITMO TERAPÉUTICO (MODIFICADO DE F CERVANTES)

Figura 1.

3.10 PRONÓSTICO

– Eselmieloproliferativodemejorpronósticoacortoylargoplazo,conbajoriesgodeevoluciónLAyMF.

– ComparandolascomplicacionesdelaTEconlapoblacióngeneral,sevióuna incidenciade eventos tromboembólicos yhemorrágicosde 6.6%vs1.2%yde0.33%vs0%depacientes/año,respectivamente.

– Las causasmayores demorbi-mortalidad son las tromboembólias arte-riales con eventos cerebrovasculares, infartodemiocardioyoclusionesarterialesperiféricas.

– La sobrevidamedia global de los pacientes conTE es de 22.6 años, nosignificativamentediferentealdelapoblacióngeneral,ajustadoporedadysexo,aunqueotrosautoressugierenquedespuésdelos10añosdeevo-luciónaumentalamorbimortalidad.

– ElInternationalWorkingGrouponMyelofibrosisResearchandTreatment(IWG/MRT)hadesarrolladounmodelopronóstico IPSET (InternationalPrognosticScore forEssentialThrombocythemia)parapredecir laSVenlasTE,dondesereconocen3 factoresderiesgo: laedad(>de60años:2

344

puntos), recuentode blancos≥11.000 x 109/L e historia de trombosis,(1 punto cadauno), quedando comobajo riesgo= 0punto, riesgo inter-medio=1-2yaltoriesgo=3-4puntos,conunaSVlibredetrombosisa10añosde89,84y69%ySVde24,5añosy13,8añosenestadíosintermedioyaltorespectivamente,sindiferenciasconrespectoalaevoluciónaMF

3.11 BIBLIOGRAFÍA

– Alvarez-Larrán,A,Cervantes, F, Pereira,A,Arellano-Rodrigo,E, Pérez-Andreu,V;Hernán-dez-Boluda,JCycol.ObservationVersusAntiplateletTherapyasPrimaryProphylaxisforThrombosisinLow-RiskEssentialThrombocythemia.

– Beer PA,ErberWN,Campbell PJ,GreenAR.How I treat essential thrombocytemia. Blood2011;117:1472-1482

– Carobbio,A.,Finazzi,G.,Antonioili,E.,Vanucchi,A.,Barosi,G.,Ruggeri,M.,Rodeghiero,F.,Delaini, F.,Rambaldi,A., Barbui, T.,Hydroxyurea in essential thrombocythemia: rate andclinicalrelevanceofresponsesbyEuropeanLeukemiaNetcriteria,Blood2010;116:1051-55

– CervantesF.ManagementofEssentialThrombocythemia.HematologyAmSocHematolEducProgram.2011;2011:215-221.

– Harrison,C.N.,Campbell,P.J.,Buck,G.etal.,HydroxiureacomparedwithanagrelideinhighriskTE.NEngJMed2005;353:33-45

– PassamontiF,ThieleJ,GirodonF,RumiE,CarobbioA,GisslingerH,KvesnickaHM,GuggeriM,RanaiML,GangantN,VannucchiAM,GianattiA,GisslingerB,MüllauerL,RodeghieroF,d´AmoreE:S.G:,BertolazziJ,HansonCA,BoveriE,MarinoF,MaffioliM,CaramazzaD,AntonioliE,CarraiV,Buxhoffer-AuschV,PascuottoC,CazzolaM,BarbuiT,TefferiA.Aprognosticmodelin867WorldHealthOrganization-definedessentialthrombocythemiaatdiagnosis:astudybytheInternationalWorkingGrouponmyelofibrosisresearchandtreatmentBlood2012;120:1197-1201

4. MIELOFIBROSIS PRIMARIA

4.1 DEFINICIÓN

– Lamielofibrosisprimaria(MFP)esunaenfermedadclonaldelacélulama-dreprogenitorahematopoyéticacaracterizadaporfibrosisprogresivadelamédulaósea(MO)yeldesarrollodehematopoyesisextramedular(HEM).

– Clásicamente evoluciona en etapas, iniciando conuna etapaproliferativallegando al cuadro característicode anemiaprogresiva conhematíes enlágrima odacriocitos, elementos inmadurosmieloides y eritroides (leu-coeritroblastosis) en sangreperiférica (SP), esplenomegalia, fatiga, doloróseo,sudoraciónnocturnaypérdidadepeso,conunareducidacalidaddevidayunasobrevidaacortada,algunosevolucionandoalatransformaciónleucémica.

345

4.2 DIAGNÓSTICO

– AntelasospechadeuncuadrodeMFporlahistoriaclínica,examenfísico,hemogramayFSP,sedeberánefectuarlossiguientesestudiosdiagnósticosycomplementarios

- FSP:dacriocitos,cuadroleucoeritroblástico - BiopsiadeMO - InmunofenotipoporCitometríadeFlujo(encasosdetransformaciónleucémica) - Estudiocitogenético - EstudiomolecularparamutacióndeJAK2V617FyBCR/ABL - EvaluarelestudioderearreglosdelPDGFRAyPDGFRBencasosdeeo-

sinofiliaacentuada - QuímicaqueincluyaLDH

4.3 CRITERIOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE MFP

– El diagnósticode laMF se basa en la combinaciónde criterios clínicos,morfológicos,citogenéticos,ymoleculares.

– Los criteriosde laWHO2008 son los recomendadospara eldiagnóstico(vertabla1)

TABLA1.CriteriosdiagnósticosdeMFPWHO2008

Criteriosmayores 1. PresenciadeproliferaciónyatipíadeMK,acompañados porfibrosisreticulínicaocolágenao,enausenciade fibrosisreticulínicasignificativa,elcambiodelosMK debeseracompañadoporunincrementoenlacelularidad delamédulaósea,caracterizadaporunaproliferación granulocíticay,amenudo,eritropoyesisdisminuida. 2. AusenciadecriteriosdelaWHOparaPV,LMC,SMDu otrosdesórdenesmieloides 3. DemostracióndeJAK2uotromarcadorclonal(Ej:MPL, WK/L)o,enausenciadelosmarcadoresclonales,queno hayaevidenciadeMFsecundaria.Criteriosmenores 1. Leucoeritroblastosis 2. AumentodeLDH 3. Anemia 4. Esplenomegalia

El diagnóstico se establece si se cumplen los tres criterios mayores y dos menores

346

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE MIELOFIBROSIS POST PV O TE

Requeridos– DocumentacióndediagnósticopreviodePVoTE– Fibrosisenmédulaóseagrado2-3(enescala1-3)o3-4(enescala0-4)

Adicionales (al menos 2)– Anemia(disminucióndelvalorHb≥2g/dl)oenPVsostenidaausencia

derequerimientodeflebotomíaenausenciadetratamientocitorreductor– Leucoeritroblastosis– Esplenomegaliaenaumento≥5cmoaparicióndenuevaesplenomegalia

palpable– Sintomas constitucionales(≥10%depérdidadepeso>10%en 6meses,

sudoraciónnocturna,fiebrenoexplicada(>37,5ºC)– AumentodeLDH(postTE)

4.4. ANATOMÍA PATOLÓGICA DE MÉDULA ÓSEA Y EXTRAMEDULAR

Diagnóstico histopatológico

MFP ESTADIO PREFIBROTICO– 30%a40%sondiagnosticadosenestafase– Hipercelularidad– Proliferaciónmegacariocítica : tamaño variable, aspecto pleomórfico,

anomalíasdelalobulaciónnuclear,núcleosen“nubeoglobo”,relaciónnúcleo-citoplasmática aumentada, hipercromasia, núcleos desnudos,aspecto pleomórfico, bizarro y alteración topográfica con localizaciónparatrabecularydistribuciónennidosdensos.

– Proliferaciónneutrofílica– Frecuentedisminucióndelaeritropoyesiscondesviaciónaizquierda– Aumentodelaangiogénesis– Fibrosisreticulínicamínimaoausente(grado0y1).– CD34:<10%.– ProgresiónaMFenun50a70%– Laposibilidaddeprogresióndeestadioprefibróticoafibrosisesdel50%

a70%.Sibienlaprogresiónesimpredecible,elaumentodedefectosdemaduración(displasia)delosMK,seasociaaunamásrápidaprogresiónaestadiosfibroesclerosos.

347

MFP ESTADIO FIBRÓTICO– 60%a70%sondiagnosticadosenesteestadio– Gradualdisminucióndelacelularidad.– LaBMOpuedeserhipercelularperomásfrecuentementenormoohipo-

celular,presentandolacelularidaden“parches”detejidohematopoyéticoseparadoporáreasdetejidoconectivooadiposo.

– Proliferaciónmegacariocíticapredominante,prominenteconatipías: Nidos densos y compactos, anomalías de lobulación nuclear en “nube

oglobo”,hipercromasia,aumentode larelaciónnúcleocitoplasmática,núcleosdesnudos.

– Islasdehemopoyesisseparadasportejidoconectivooadiposo– Neoformaciónósea.Osteoesclerosis,– Fibrosisreticulínica(grado2y3)ycolágena.– Dilataciónsinusoidalconhemopoyesisintraluminal.– En casosdediagnósticopreviodeMFP, lapresenciade10%a19%de

blastos,odenidosdecélulasCD34+,indicafaseaceleradaylapresenciade20%omásblastossignificatransformaciónaLeucemiaAguda.

Diagnósticos diferenciales anatomopatológicosMFP PREFIBRÓTICA DE TE– TE:MKmásdispersos,nidoslaxos,tamañoaumentado,concitoplasma

abundanteylobulacionesnuclearesprofundas.– MFP:MKmásatípicosconvariacionesdetamaño,nidosdensos,proli-

feraciónneutrofílicafrecuente.

MDS CON FIBROSIS– 5%a10%decasosdeMDSpuedencursarconfibrosis,usualmenteAREB.– Engeneralnotieneorganomegaliaymuestrandisplasiaprominenteen

múltipleslíneascelularesenMOySP.– EnlaBMOlosMKsonpequeñosydisplásicosadiferenciadelosgrandes

ybizarrosdelaMFP.

HEMATOPOYESIS EXTRAMEDULAR– Elsitiomáscomúneselbazoseguidodelhígado.– Enelbazoseapreciaexpansiónde lapulparojaporcélulaseritroides,

granulocitosyMK.– LosMKsonelcomponentemásconspicuo.– Investigarmediante técnicas inmunohistoquímicas lapresenciade sar-

comamieloideCD34+.

348

4.5 TRATAMIENTO

Tratamiento sintomático

Anemia

Eritropoyetina– Eficaciademostradaenpacientesconanemiamoderada– Respuesta en un 30 a 55%,mejor con niveles bajos de EPO endógena

(<125U/L)(Niveldeevidencia2B),semantienealargoplazoenel20%de los casos.

– Ladosishabituales iniciarcon10000UI3vecesporsemanaoDarbo-poyetina150ugsemanales;puededuplicarseladosisalas4-8semanasen casos de no tener respuesta.

– Discontinuarsinohayrespuestadespuésde3meses(Niveldeevidenciagrado2B).

– EncasodeaumentodeltamañodelbazoduranteeltratamientoconEPOreducirosuspendersuadministración

Andrógenos– Losmásutilizadosson:enantatode testosterona:400-600mgIM1vez

por semana, fluoximesterona: 10mgVO 3 veces al día, danazol: 200-600mg/día.Respuestasdel30-60%.

– Eldanazoleselandrógenodeelecciónenprimeralínea,hademostradotenerefectoen lareduccióndel tamañodelbazoymejorarelrecuentoplaquetarioenalgunospacientes.Continuartratamientoporunmínimode6mesesparaevaluarrespuesta.Siesfavorablemantenereldanazola400mg/díapor6mesesmásyluegodescensoadosismínimarequeridaparamantenerlarespuesta(200mgdía)

– Loseventosadversossonretencióndeliquidos,hirsutismo,aumentodelalibido,alteracióndelhepatogramaytumoreshepáticos.Monitorearconhepatogramaalos10díasdeinicio,luegocadamesyecografíahepáticacada6-12meses.Evaluaciónprostáticaantesdeiniciareltratamiento.

– Elfalloenlarespuestaaunandrógenonopredicelafaltaderespuestaaotradrogadelmismogrupo.

Corticoides– Prednisona0.5mg/kg/día(15-30mg/día),respuestade29%enhombres

ydel52%enmujeres.

349

Agentes inmunomoduladores– Talidomidaasociadaaprednisona - drogainmunomoduladoraconpropiedadesantiangiogénicas - enbajasdosis(50mg/d)asociadaaprednisona(15-30mg/d),larespuesta

clínica esdel 62%observándosemejoría en la anemia, esplenomegalia ytrombocitopenia

– Lenalidomidaasociadaaprednisona - análogodelatalidomidaconunapotenciasuperior - deelecciónenaquelloscon5qointoleranciaalatalidomida - asociadaconprednisonalasrespuestasglobalesreportadasson30%para

anemiay42%paraesplenomegalia,conuntiempomedioderespuestade12semanasyunaimportantetasadeinmunosupresión

- dosis :10mg/día/21díasenciclosde28díasx6ciclos -5mg/díasielrecuentode plaquetas es<100000/mm3en combinación conprednisonaoral15-30mg/díacondescensoenlosdemásciclos.

Transfusiones– Las transfusiones sonunade las terapias fundamentales parapacientes

conMFyanemiasintomática,aunquesueficacianohasidoevaluadaenestudiosrandomizados.

– LospacientesdependientesdetransfusionestienenunaSVdisminuida,influen-ciadapor lacantidaddeunidadesdeglóbulosrojosrecibidas,peronosehademostradoqueelaumentodeferritinaestéasociadoadisminucióndelaSV.Nohayningúnestudioprospectivoquedemuestrelosbeneficiosdelaquelacióndehierroenestapoblación(niveldeevidenciagrado2B),suusosóloestaríajustificadoen lospacientessometidosa trasplantealogénicodeprogenitoreshematopoyéticosyaquesedemostrómejorSVenpacientesquehabíanrecibido<20UGR(verrecomendacionesTrasplanteenMFP)

Esplenomegalia– Eltratamientodelaesplenomegaliacomoobjetivodebeserrelegadosóloaaque-

llospacientesquetienenesplenomegaliasverdaderamentesintomáticas,provo-candosaciedadtemprana,dolorabdominalycitopeniasporsecuestroesplénico.

HU:(verEsquemasTerapéuticos)

Radioterapia a bajas dosis– Sereservaparalospacientesquetienencontraindicaciónparalaesplenec-

tomía.Laduracióndelarespuestaesde6meses.Un25%tienecitopeniasprolongadas,siendocausademuerteenun13%.

350

EsplenectomíaTieneunamortalidadperioperatoriadel9%debidoasangrado,infecciónytrombosis,conunamorbilidaddel31%.Lasindicacionesdeesplenectomíason:presenciadesíntomasconstitucionalesseverosrelacionadosconeltama-ñoesplénico,hipertensiónportal,anemiaconaltorequerimientotransfusionalytrombocitopeniasevera,aunquelospacientescontrombocitopeniaseverano obtienengrandes beneficios con la esplenectomía ya que en general esunsignodeenfermedadavanzada.

Inhibidores de JAK2 (ver Esquemas Terapéuticos)

Alquilantes orales– Elmelfalan(3,5mg3v/semana)oelbusulfan(3a6mg/día)conmoni-

toreoderecuentosenSPpuedenproducirmejoríasperoincrementanelriesgodetransformaciónblástica.

Análogos de purinas– La 2-clorodeoxiadenosina, administrada por 4 a 6 ciclosmensuales a

dosisde0.1mg/kgpordíaendovenosoeninfusióncontinuapor7díasobien5mg/mendovenosoen2horaspor5díasconsecutivos.

INF α– TieneigualefectoquelaHUperoesmaltolerado.

Trasplante alogénico de células madres hematopoyéticas (ver Esquemas Terapéuticos)

Recomendación– Las decisiones terapéuticas enMFP, especialmente en la indicaciónde

alotrasplante deMO, debería estar basada en el pronóstico individualdeterminado por el scoreDIPSS Plus ya que ha sido validado para suimplementaciónencualquiermomentodelaevolucióndelaenfermedad(nosóloaldiagnóstico)yeselquemásdiscriminaalosgruposderiesgoencuantoaprediccióndeSVglobal.

– AunqueestosscoresnohansidovalidadosparaMF-PPVoMF-PTE,sesugiereque también seanutilizados en estos casos (Nivelde evidencia2,GradoB).

351

4.6 ALGORITMO DE TRATAMIENTO DE MF

4.7 PRONÓSTICO

– DelasNMP,laMFPesladepeorpronóstico,conunaexpectativadevidaestimadaentre5-7años,queexcedelos10añosenpacientes jóvenesconfactorespronósticosfavorables.Esimportantelaidentificacióndelpronós-ticodecadapacienteparaorientarenlatomadedecisionesterapéuticas

– ElInternationalWorkingGroupforMyelofibrosisResearchandTreatment(IWG-MRT),establecióunsistemapronósticoconocidocomoInternationalPrognosticScoringSysteminMyelofibrosis(IPSS-MF),quesehaidomodi-ficandoparautilizarloencualquiermomentodelaevolucióndelaenfer-medadconunscoredinámico(DIPSS)yluegoseagregarontresvariablesenelDIPSSplus,útilpara identificar4gruposde riesgoconsobrevidasglobalesestimadasde185,78,35y16meses.(vertablap.352).

– Lospacientesconcariotipodesfavorable,blastoscirculantes>9%,leuco-citos≥40x109/Ltienenmasde80%demortalidada2añospor loqueseconsideranpacientesdemuyaltoriesgoypodríanbeneficiarsedelaconsideracióndetrasplantealogénicotemprano.

352

4.8 MODELOS DE SCORE PRONÓSTICO EN MFP

Variable IPSS DIPSS DIPSSPlus

Edad>65años. Síntomasconstitucionales(sudoración nocturna,fiebre,pérdidasignificativadepeso)Hb<10gr/dl Recuentodeleucocitos>25000/ul. Blastosensangreperiférica>1%. Recuentoplaquetario<100x109/L NecesidadtransfusionaldeGR Cariotipodesfavorable(+8,-7/7q,i(17q), inv(3),-5/5q-,12p-,rearreglos11q23ocariotipocomplejo)CálculodelScorePronóstico 1punto 1punto 1punto cadafactor cadafactor cadafactor deriesgo deriesgo+ deriesgo Hb<10: 2puntos

IPSS DIPSS DIPSSPlus

Grupoderiesgo F.de Mediana F.de Mediana F.de Mediana riesgo(n) SV(años) riesgo(n) SV(años) riesgo(n) SV(años)

Bajo 0 11,3 0 Noalcanzada 0 15,4Intermedio-1 1 7,9 1ó2 14,2 1 6,5Intermedio-2 2 4,0 3ó4 4 2ó3 2,9Alto >3 2,3 5ó6 1,5 ≥4 1,3

4.9 BIBLIOGRAFÍA

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353

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– TefferiA.HowItreatMyelofibrosis.Blood2011;117;3494-3504.

5. ESQUEMAS TERAPÉUTICOS

5.1 FLEBOTOMÍA EN PV (NIVEL DE EVIDENCIA 1A)

– Normovolémica:tratandodedisminuirelniveldelHtoyHbavaloresnormales(<45%hombre,<42%mujer),aunquealgunosautoressugierenquetieneutilidadsimilarmantenerHto<50%.

– Secomienzacon250a400mldíapormedio(menorcantidadenancianosoencasodeenfermedadcardiovascular).

– Unavezobtenidalanormalizacióncontrolarcada4a8semanas– Las desventajas de la flebotomía son: alta tasa de trombosis arteriales

y venosas en los primeros tres años de tratamiento, no actúa sobre laesplenomegalia, ni sobre el prurito ni la actividadmieloproliferativa(leucocitosis,trombocitosis).

– Eldesarrollodeferropenianodebesercorregida,salvoencasosexcep-cionalesysuhallazgonoesindicacióndecitoreducción

5.2 ANTIAGREGACIÓN (NIVEL DE EVIDENCIA 1A)

Antiagregación con aspirina para prevención y tratamiento de trombosis arterial– BajasdosisdeAAS(50-100mg/día)– Elresultadodelusodeotrosantiagregantescomolastienopiridinas(clo-

pidogrel, ticlopidina,prasugrel )noesaconsejado,exceptoenalergiaointoleranciaalaaspirina;nohayestudios,queconfirmenlaseguridadyeficaciadelasmismas.

– Encasodeefectosadversosgastrointestinalespor laAAS, sedemostróqueesmejorsuusocombinadoconinhibidordebombadeprotonesquecambiarporclopidogrel.

– Para las trombosis activa se usa la antiagregación habitual, asociada acitorreductores.

354

– Lashemorragiasestánasociadasgeneralmentea trombocitosis.SedebesuspenderlaAAShastaquemejoreeldefectodelFvWporcitoreducciónplaquetariaoporplaquetoféresisensituacionesmuyparticulares.

5.3 CITOREDUCCION CON HU (NIVEL DE EVIDENCIA 1A)

Para prevención y tratamiento de trombosis, síntomas y esplenomegalia– Esaconsejableelempleodecitoreductoresenlospacientescon“altoriesgo”

trombótico,enlosquenorespondenalaflebotomía,enlosquepersistenconeritrocitosiselevada,leucocitosis,trombocitosisyenaquellosconcre-cimientodelaesplenomegalia.

– HUesladrogadeprimeralínea,poseeunampliorangodedosis-respuesta,efectoscolateraleslevesybajoriesgomutagénico.

– DepersistirtrombocitosisapesardeltratamientoconHU,puedeserreem-plazadoporINFoANAenTE.

– Entrelos40y60añosdebeserusadoconprecaucióndadoquesupotencialefectoleucemogéniconohasidototalmentedescartado.Enmenoresde40añoselusodelINFseríaladrogadeelecciónenprimeralínea

– Ladosisdeinicioaconsejadaesde15a20mg/kg/día(1-1.5g/día),(dosisinicial) regulando luego ladosisdemantenimientosegúnelhemograma(0.5-1g/día).

– Ajustadadeacuerdoaldescensoplaquetario,controlandoconhemogramasy recuentosplaquetarios cada2 semanasen losprimeros2meses, luegoenformamensualycada3mesescuandosealcanzaladosisestable.

– Losefectostóxicosmayoresacortoplazoestánrelacionadosasucitotoxi-cidadsobrelaMOylaaparicióndelesionesoralesydepiel,conúlcerasenmiembrosinferiores.

– Pacientes que reciben otros agentes citotóxicos en forma secuencial oasociadatienenunsignificativoaumentodeenfermedadesmalignasydeleucemia(33%),peropuedetambiénreflejarunaenfermedadmásagresiva

– Pipobromanobusulfanquedanlimitadoapacientesañosos.– Forma de presentación:cápsulasde500mg,encajasde20yde100unidades

5.4 CITOREDUCCIÓN CON ANAGRELIDE (NIVEL DE EVIDENCIA 1A)

Citoreducción con ANA para trombocitosis– Esunadrogade2ªlíneaeneltratamientodelaTE.– Notieneefectoanti-proliferativo,noesleucemogénico,noproduceefectos

displásicos

355

– Dosis inicial de 0.5mg cada 12 hs por 7 días y luego ir aumentando0.5mg por día por semana hasta encontrar la respuesta. Evitar dosismayoresde4mg/día.

– Efectoscolateralesporsuaccióninhibidoradelafosfodiesterasa:inotropismopositivoyvasodilataciónconpalpitaciones,cefaleas,edemasporaumentodelapermeabilidadvascular,disneaeinsuficienciacardíacacongestiva.Tam-biénfatiga,naúseas,diarrea,mareos,inestablidadydesarrollodeanemia.

– EsnecesarioelmonitoreodelafuncióncardiacayestácontraindicadaenpacientesconenfermedadmiocárdicacondisminucióndelafraccióndeeyeccióndelVImenordel50%.

– ElusodeANAsehaasociadoalaumentodelafibrosismedulary,porlo tanto, se sugiere un seguimiento estricto con FSP, LDH, tamaño es-plénicoyencasodeconfirmaciónporBMOsesugierediscontinuarestetratamiento.Nodeberíaserutilizadoenpacientesconfibrosis.

– Formadepresentación:cápsulasde0,5y1mgenenvasesde100cápsulas

5.5 CITOREDUCCIÓN CON INF (NIVEL DE EVIDENCIA 1A)

INF para prevención y tratamiento de la trombosis, y de laesplenomegalia

Citoreducción con INTERFERON (INF)– Elinterferonalfarecombinante(INF-α)fueextensamenteutilizadoenTE

yPV,conmásde30estudiosenfaseII.– Elusodel interferon-αpegilado (peg-IFN-α-2ao2b )disminuye la fre-

cuencia de las inyecciones, tienemenos efectos secundarios, esmejortoleradoyefectivo.

– Algunosaconsejan lautilizacióndelpegIFN-α2aenprimera líneaporsumayorefectividad.

– EnPVyTE: induceremisiónhematológicacompletaenel76-60%de loscasos,mejora los recuentosdeplaquetasy leucocitos,mejora laespleno-megalia(77%),mejoralosdepósitosdehierro,intervieneenlaresoluciónde eventos trombo-hemorrágicos, disminuye el prurito refractario (75%)y lograaltarespuestamolecular (disminuciónde lacargaalélicadelgenmutadoJAK2V617F)enun54%,sindeteccióndelJAK2V617Fenel14%,yseríalaprimeramedicaciónqueproduceestadisminucióndelclonmutado.

– La dosis inicial convencional con el peg INFα es de 45 a 90mcg porsemana, conmuchos efectos colaterales (cuadro gripal, fatiga, ymielo-supresión)ynoestoleradoenunnúmerosignificativodepaciente,con

356

abandonode lamedicación (cerca del 30%) por disturbiosmentales yefectosautoinmunes

– Noseconsideraconvenientesuusoenpacientesconenfermedadtiroideao trastornos renales.

– Suindicaciónsería:1.enmujeresjóvenesdealtoriesgoconposibilidadesdeembarazo;2.pacientesjóvenesdealtoriesgoconrechazoaltratamientoconHU;3.intolerancia/refractariosaltratamientoconHU

BIBLIOGRAFÍA

– Kiladjian,J.J.,Cassinat,B.,Chevret,S.,Turlure,P.,Cambier,N.etal.,Pegylatedinterferon-alfa- 2a induces completehematologic andmolecular responseswith low toxicity inpoly-cythemiavera,Blood,2008,112:3065-72.

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5.6 INHIBIDORES DEL JAK2

– BeneficiososparaalgunasmanifestacionesdelaMFPcomosonlaesple-nomegalia y los síntomas constitucionales, pero ninguno, hasta ahora,ha demostradomejorar las citopenias, fibrosis o cambios histológicosasociadosalaMF.

– LospacientesingresadosenestosensayosclínicossonaquellosqueposeenunriesgointermediooaltoenMFyquenecesitanintervenciónterapéutica.

Ruxolitinib– EsuninhibidororalselectivodeJAK1y2yelprimerinhibidordeJAK2enser

evaluadoenMFtantoprimariacomopostPVyTE,conacciónanti-inflamatoriayanti-proliferativa,aunquesuexactomecanismoesdesconocido.

– La trombocitopenia fue la toxicidad limitantede ladosis, relacionadaalainhibicióndelatrombopoyetinaquerequieredelavíadeJAK.

– EnestudiosdeFase2seobservómarcadayduraderamejoríaclínicaydelperformancestatus,disminucióndelaesplenomegaliaenun50%,mejoríadelossíntomasconstitucionalesydelamolestiaabdominal,incrementode peso, y reducción de citoquinas pro-inflamatorias, angiogénicas yfactoresdecrecimiento.

– Noobstante lamejoríaobtenidaconel tratamiento, sóloel 14%de lospacientes con anemia se independizaronde las transfusiones, la cargaalélicadeJAK2V617Fsereducemínimamente

– Los estudios clínicos Fase 3 (ControlledMyelofibrosis Studywith oralJAKInhibitorTreatment)COMFORTIyII,enpacientesconriesgointer-

357

medio-2yalto,demuestran laeficaciaenreduccióndeesplenomegalia,mejoría de calidad de vida y sugieren unamejoría en la sobrevida delospacientes tratadosconruxolitinib.Consuaprobaciónporentidadesregulatoriasestaseríaunaopciónde tratamientoparapacientes refrac-tariosaHUconesplenomegalia sintomáticay/osíntomas relacionadosalaenfermedad(NiveldeEvidencia1GradoA).

– Sehautilizadocomocitorreductor,enPVyenTEqueeranrefractariosaHU, se obtuvo una reducción significativa del recuento plaquetario,condisminucióndelrecuentodeblancos,delaesplenomegaliaydelossíntomas sistémicos, siendo los efectos secundariosmás frecuentes laanemia(18%)yleucopenia(5%)ynohubotoxicidadesgrado4.

– Se ha utilizado con una dosis incial de 15 – 20mg dos veces al día yestá restringido suusopara lospacientes conmenosde 100x 109/Ldeplaquetas,pudiendoiniciarseconmenosdosis.

– Laprincipalcomplicacióneslaplaquetopeniayanemiagrado3-4,dosisdependiente.

– Puedeproducirdiarrea,fatiga,cefaleayedemaperiférico.

BIBLIOGRAFÍA

– HarrisonC,Kiladjian JJ,Al-AliHK,GisslingerH;WaltzmanR, ycol. JAK inhibitionwith ruxolitinibversusbestavailabletherapyformyelofibrosis.NEngJMed2012;366:787-798

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– TefferiA.JAKinhibitorsformyeloproliferativeneoplasms:clarifyngfactsfrommyths.Blood2012;119:2721-2730

– VerstovsekS,MesaRA,GotlibJ,LevyRS;GuptaV,DiPersioJSycol.ConsistentBenefitofRuxoli-tiniboverplaceboinspleenvolumenreductionandsymptomimprovementacrosssubgroupsandoverallsurvivaladvantage.ResultsfromComfortIASHAnnualMeetingAbstracts2011

5.7 PLAQUETOFÉRESIS

– Seempleacuandoserequiereunrápidodescensodelrecuentoplaquetario,perosuefectoserevierterápidamente.

– Esdeutilidadenaquellospacientesconsituacionescríticas,comolascom-plicaciones agudas hemorrágicas y tromboembólicas, cirugía opartodeurgencia y debe iniciarse en paralelo la terapia citoreductiva.

– HasidoutilizadaenelembarazoperoespreferiblelaadministracióndeInf-alfa

358

5.8 TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE DE LAS TROMBOSIS VENOSAS (NIVEL DE EVIDENCIA 1 A)

– Lascomplicacionestromboembólicasvenosasdebentratarseconheparinayanticoagulantesoralesdeacuerdoa losesquemasestándares,ademásdelacitoreducciónparadisminuirelrecuentoplaquetario,yflebotomíasparallevarelhematocritoa45%.

– Esta asociación requiere controles frecuentesde laboratorio tantode laanticoagulacióncomodelrecuentoplaquetario,paraminimizarlascom-plicacioneshemorrágicas.

– UnadelascomplicacionesdelastrombosisvenosasenlasNMPCCsonlasoriginadasensitiosinusuales,comolastrombosisvenosasviscerales(mesen-térica,porta,suprahepática,desenosvenosos,etc)quedebensermanejadasconanticoagulación(heparinayluegocondicumarínicos)unavezrealizadoeldiagnóstico(verManejodelastrombosisviscerales,página375).

BIBLIOGRAFÍA

– BarbuiT.Howtomanagethrombosisinmyeloproliferativeneoplasmas.CurrentOpinioninOncology.2011;23:654-658

– ReikvamHandTiuRV.VenousThromboembolisminpatienswithessentialthrombocytemiaandpolycythemiavara.Leukemia.2012;26:563-571

5.9 TRASPLANTE ALOGENEICO DE CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS (TACPH)

– Eselúnicotratamientodisponiblepotencialmentecurativoparalospacien-tesconMF,capazde lograrun implanteduraderodel injerto,revertir lafibrosisyproporcionarrespuestashematológicasymolecularescompletas.

– Nohay estudios randomizados comparando el TACPH con otros trata-mientos,niconotrasmodalidadesdetrasplante

– Latoxicidaddelprocedimientoeselevada,conunamortalidadrelacionadaaltrasplante(MRT)del30%.

– Losmejores resultadossehan logradoconregímenesde intensidadre-ducida,conunaMRTde16y25%aunañoysobrevidaglobalde67y58%a5años.

– Apesardeestaslimitaciones,seconsiderancandidatosaTACPH: - DIPSSPlusIntermedio2oAltoRiesgo - Comorbilidadesmanejables(Indicedecomorbilidad<3) - DadorHLAcompatiblerelacionadoonorelacionado

359

- RégimendeAcondicionamientoConvencionalparamenoresde50años,sincomorbilidades

- RégimendeIntensidadReducidaparamayoresde50añosoconcomorbilidades - Noserecomiendalaesplenectomíapretrasplante - Eltrasplanteautólogodecélulasprogenitorashematopoyéticasnoestáre-

comendadoennigunacircunstanciafueradeensayosclínicos.

BIBLIOGRAFÍA

– LisandreSycol.Retrospectivestudyofallogeneichematopoieticstem-celltransplantationformyelofibrosis.BonemarrowTrasplantation2011;46:557-561

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6. NMP. TRATAMIENTO EN CIRCUNSTANCIAS ESPECIALES

6.1 NMP. MANEJO EN EL EMBARAZO

– Enlaedadfértildelamujer,haymayorincidenciadeTEquePVyMFP– LasembarazadasconTEtienenmáscomplicacionestrombóticas(3%)y/o

hemorrágicas(2%)afectandoalamadre(noincideenlasobrevidaenTE,sedesconoceenPV)yalfeto.

– Las complicaciones obstétricas en pacientes con ET y PV sonmayoresqueenlapoblacióngeneral,consobrevidafetaldel50%.Estassonabortoespontáneo,pérdida tardíadel embarazo, retardodel crecimiento fetal,partoprematuro,abruptioplacentaeypre-eclampsia,

– Seconsideraqueelembarazotienealtoriesgodepresentarcomplicacio-nestantomaternasy/ofetalessiunocualquieradeestosfactoresestánpresentes:

1.Antecedentesdetrombosisarterialovenosapreviaenlamadre(embara-zadaono)

2.HemorragiapreviaatribuiblealaNMP(embarazadaono) 3.JAK2positivo 4.Embarazopreviocomplicado,quepuedehabersidocausadoporlaNMP: - Pérdidadelembarazo(>3)enel1ertrimestreo>1enel2ºy3º - Bajopesoalnacerpordebajodelpercentilo5paralaedadgestacional - Muerteintrauterinaonacidomuerto(sinotracausaobvia)

360

- Hemorragiaantepartosignificativa - Hemorragiapostpartoconrequerimientotransfusional - Preclampsiasevera(interrupcióndelembarazoantesdelasemana37) - Desarrollodecualquiercomplicaciónenlosíndicesdelembarazo 5.Recuentodeplaquetas>1500x109/L

Consejos terapeúticos en el embarazoPreconcepción– Seaconsejasuspendercualquiertratamientoteratogénicoantesdelos3meses

delaconcepcióneinvestigarfactoresdetrombofiliacongénitosyadquiridos.

Embarazo– ElniveldeHbyplaquetas tiendenadescenderdurante el embarazoy

esaconsejablemantenernivelesdeplaquetas<1000x109/LyHto<40%,medianteflebotomíaycitorreducciónconIFN.

– Sedebenefectuarconmayorfrecuencialoscontrolesparaevaluardesa-rrollofetal(ecografía)ydearteriauterina(ecodoppler).

– La conducta terapéutica aconsejable es flebotomía, aspirina y heparinaendosisprofilácticaenlosdealtoriesgo.

– Encasosdeembarazosdealtoriesgo,esconvenienteagregarIFN(3.000.000Uxdía)comocitorreductor,algunosgruposutilizantambiénelINFpegilado.

– Lacitoreducciónplaquetariaescontrovertidaporquenohayrelaciónentreelnúmeroylaevolucióndelembarazoyestaríaindicadacuandohayunahistoriapreviadetrombosisohemorragiamayor,complicacionesobsté-tricasprevias,cuandohayunrecuentodeplaquetas>1000-1500x109/Lotrombofiliademostradaofactoresderiesgovascular

Parto– Esnecesariosuspenderlaaspirina10díasantesdelafechaprogramada

yreemplazarlaporheparinaqueserásuspendida24hsantesdelpartoocesáreaoparaprocedimientosdeanestesiaperidural.

Postparto– Reiniciarlaheparina12hspost-partoyluegocontinuarconaspirinay/o

heparinadurante6semanas– MantenerelHto<40%yrecuentodeplaquetas<1000x109/L,coneluso

deflebotomíaseINFα.– Enlalactancianoutilizartratamientocitorreductor.– Seguimientoenconjuntoporunhematólogoyunobstetraexperimentado

en pacientes de alto riesgo.

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BIBLIOGRAFÍA

– BarbuiT,FinazziG.Myeloproliferativediseaseinpregnancyandothermanagementissues.Hematology.ASH.EducationalProgram2006,246-252

– Griesshammer,M.,Struve,S.,Harrison,C.Etal.-“Essentialthrombocythemia/polycythemiaveraandpregnancy.TheneedforandobservationalstudyinEurope”.Sem.Thromb.Hemost.,32:422-429,2006.

– ValeraMarie-Cecile,ParantO,VyssiereCh,ArmalJF,PayrastreB.EssentialThrombocythemiaandpregnancy.EurJourObstetandGynecolandReprodBiol.2011;158:141-147.

6.2 NMP. MANEJO EN CIRUGÍA

– La cirugía tiene aumento de lamorbimortalidad, por la paradójicapredisposicióndecomplicacionesperioperatoriastantohemorrágicascomotrombóticas.

– Nohayrecomendacionesbasadasenlaevidenciaqueavalendeterminadasconductasaseguir,peroseestablecenalgunasrecomendaciones:

– Cirugíaprogramadaodeurgencia, seaconsejael controlapropiadodelaeritrocitosis (hto<45%)yplaquetas<400x109/Lconflebotomíay/omielosupresión.

– Convienesuspenderlaaspirina1semanapreviaacirugíasconaltoriesgode sangrado.

– Laaspirinasepuederecomenzaralas24hsdesuspensióndelaheparina.– ElusodedosisprofilácticasdeHBPMprobablemente esté indicadoen

todoslospacientesconNMPporelmayorriesgodetrombosis,aunquenohayestudiosprospectivosalrespecto.

– Control cuidadoso durante todo el post-operatorio

6.3 NMP. MANEJO DE LAS TROMBOSIS VISCERALES

– Lastrombosisvenosasviscerales[mesenterio,porta,suprahepática(Budd-Chiari),senosvenosos]siempreobliganadescartarcausastrombofílicascomolasNMPy/otrombofiliasvenosas(SAFL,FVLeyden,contraceptivosorales,etc).

– Estas trombosisamenudoson insidiosas,conretardoeneldiagnósticoyunaumentodelatasademortalidadydebenserestudiadasconeco-grafíasyecodoppler,TAC,RMyconfirmacióndelaoclusiónvenosaporAngiografiasTACoAngioRM.

– LapresenciadeesplenomegaliaobligaadescartarunaNMP,yencasodetrombosisdelavasculaturahepáticabuscarextensiónavenasmesen-téricasoesplénicasmedianteecodoppleroangiografía.

362

– Sospechar isquemiamesentéricao infartocuandoexisteundolorabdo-minal persistente o en aumento a pesar de la anticoagulación, cuandoapareceascitis,hematoquezia,acidosisofallomultiorgánico.

– EvaluarlaisquemiaintestinalporTAC,yensospechadeinfartointestinalpuedeestarindicadaunalaparotomíaexploradora.

– Enloscasosdetrombosisdelavasculaturahepática(Budd-Chiari-Porta)iniciar anticoagulaciónde inmediato y buscar estenosisde corta exten-siónenvenacavaovenahepáticamayor,paramanejarlaestenosisconangioplastia percutánea y stenting.

– Eltratamientodelaascitis,HGI, infecciones, insuficienciarenalyence-falopatíaseharáconjuntamenteconclínicosyespecialistas.

– ConsiderarlainsercióndeTIPSsielpacientefallaalostratamientoarribaindicado. Tratamiento exitoso en el 90%de los casos enmanos experi-mentadas

– Considerarel trasplantehepáticoenpacientesconfalla técnicapara in-sertarelTIPSofaltademejoríaluegodelacolocacióndelmismo

BIBLIOGRAFÍA

– HoekstraJ,BresserEL,SmalbergJH,SpaanderMCW,LeebeekFWG,JanssenHLA.Long-termfollow-upofpatientswithportalveinthrombosisandmyeloproliferativeneoplasmas. JourThrombHemostasis.2011;9:2208-2214.

– PlessierA,RautouPE,VallaDC.Managementofhepaticvasculardiseases.JHepatol.2012;S25-s38

6.4 NMP. MANEJO DE LAS HEMORRAGIAS

– Elriesgomayordehemorragiaestárelacionadoalnúmerodeplaquetas(>a1000-1.500x109/L),afactoresderiesgomenores,comoladuraciónde la enfermedaddemás de 15 años, historia de hemorragiamenor yrelacionado a la presencia del síndromede vonWillebrand adquirido,tendenciaquedesaparecealnormalizarseelrecuentoplaquetario.

– Corregirlatrombocitosisconcitorreducción– Encasodeemergenciasepuederealizarplaquetoféresis– El uso de agentes como el ácido tranexámico, desmopresina, así como

productosconteniendofactorvWsondepocautilidad