I

Síntesis de o-fenilendiaminas-N-alquil-4-trifluorometil

sustituídas de potencial aplicación en síntesis de

compuestos heterocíclicos benzofusionados

Carlos Arturo Peña Bernal

Trabajo de Pregrado en Química

Departamento de Química

Universidad de los Andes

Junio de 2014

II

Síntesis de o-fenilendiaminas-N-alquil-4-trifluorometil

sustituídas de potencial aplicación en síntesis de

compuestos heterocíclicos benzofusionados

Carlos Arturo Peña Bernal

Trabajo de grado presentado como requisito

parcial para optar al título de Químico

Director: Jaime Antonio Portilla S., Dr. Sc.

Palabras Clave:

Benzimidazoles, benzo[b][1,4]diazepina, o-fenilendiaminas, o-nitroanilinas, reducción

Universidad de los Andes – Facultad de Ciencias

Departamento de Química

Grupo de Investigación en Compuestos Bio-Orgánicos (GICOBIORG)

Mayo de 2014

III

Agradecimientos

Quisiera agradecer a las personas que me han acompañado a lo largo del desarrollo

de este trabajo ya que contribuyó en la culminación del mismo. Asimismo, agradezco

a las personas que posibilitaron mi formación en la Universidad de los Andes como

profesional y como persona. De la misma manera a mi asesor de trabajo degrado por

sus enseñanzas a lo largo del proyecto y los compañeros del grupo de investigación

GICOBIORG que me han brindado consejos en momentos claves para el trabajo.

Finalmente, a la Universidad de los Andes y al Departamento de Química por brindar

los equipos e implementos necesarios para los análisis de este proyecto

IV

Lista de esquemas y figuras

Página

Esquema 1. Rutas de obtención de compuestos de interés a partir de o-fenilendiaminas

13

2

Esquema 2. Síntesis de o-nitroanilinas N-alquil sustituidas 3

Esquema 3. Síntesis de o-fenilendiaminas N-alquiltrifluorometilsustituidas 4

Esquema 4. Propuesta de reacción para la síntesis de benzodiazepinas 19 4

Esquema 5. Síntesis de benzodiazepinas 22 desde o-fenilendiamina 21 mediada por

catalizadores

5

Esquema 6. Síntesis de benzodiazepinas 26 mediante reacciones tricomponente 6

Esquema 7. Síntesis de precursores homólogos para la obtención de benzimidazoles 31 6

Esquema 8. Ruta para la obtención de benzimidazoles fluorados 37 a partir de

homólogo de 32

7

Esquema 9. Mecanismo de sustitución nucleofílica aromática vía adición-eliminación 7

Esquema 10. Síntesis de o-nitroanilinas-N-alquil-4-trifluorometilsustituidas 16 9

Esquema 11. Mecanismo de reacción para la formación de 16a 11

Esquema 12. Síntesis de o-fenilendiaminas-N-alquil-sustituidas 12

Esquema 13. Mecanismo propuesto para la reducción de 16 y formación de 17 15

Esquema 14. Ensayos de síntesis de benzadiazepinas 16

Esquema 15. Posible síntesis de benzadiazepinas 16

Figura 1. Ejemplos de anillos heterocíclicos nitrogenados de uno o más

heteroátomos: piridina 1, quinolina 2, pirimidina 3, pirazol 4, imidazol 5 y

purina 6

1

Figura 2. Estructuras de benzadiazepinas 7, quinoxalinas 8 y benzimidazoles 9 1

Figura 3. Estructuras de ejemplos de moléculas con estructuras heterocíclicas

benzocondensadas: DPPZ 10, Clobazam 11, Clormidazol 12

2

Figura 4. Estructuras de benzo[b][1,4]diazepinas: tetrahidro-1H 20a, 3H 20b, dihidro-

1H 20c y 1H 20d

5

Figura 5. Estructura de benzimidazoles: 1H-benzo[d]imidazol 27a y dihidro-1H-

benzo[d]imidazol 27b

6

Figura 6. Espectro de RMN 1H del compuesto 16a. 400 MHz, CDCl3 10

Figura 7. Espectro de RMN 13C y DEPT-135 del compuesto 16a. 100 MHz, CDCl3 11

Figura 8. Espectro de masas compuesto 16a. IE, 70 eV 11

Figura 9. Espectro de RMN 1H del compuesto 17a. 400 MHz, CDCl3 13

Figura 10. Espectro de RMN 13C y DEPT-135 del compuesto 17a. 100 MHz, CDCl3 14

Figura 11. Espectro de masas del compuesto 17a. IE, 70 eV 14

V

Tabla de contenido

Página

1. Introducción 1

2. Planteamiento del problema 2

3. Metodología propuesta 3

4. Objetivos 4

4.1. Objetivo general 4

4.2. Objetivos específicos 4

5. Antecedentes 5

5.1. Síntesis de benzadiazepinas a partir de o-fenilendiaminas 5

5.2. Síntesis e benzimidazoles a partir de o-fenilendiaminas 6

5.3. Sustitución Nucleofílica aromática (SNAr) 7

5.4. Reducción de nitro-compuestos con estaño 7

5.5. Grupos bioisósteros 8

5.6. Síntesis asistida por microondas 8

6. Resultados y discusión 8

6.1. Síntesis de o-nitroanilinas-4-trifluorometil-N-alquil sustituidas 9

6.2. Síntesis de o-fenilendiaminas-4-trifluorometil-N-alquil sustituidas 12

6.3. Ensayos de ciclación 15

7. Conclusiones 17

8. Sección experimental 17

8.1. Materiales y equipos 17

8.2. Síntesis 18

8.2.1. Procedimientos generales para la preparación de o-

nitroanilinas-N-alquil-4-trifluorometil sustituidas

18

8.2.2. Procedimientos generales para la preparación de o-

fenilendiaminas-N-alquil-4-trifluorometil sustituidas

19

8.2.3. Procedimiento para la síntesis de chalcona 19

8.3. Datos físicos y espectroscópicos 19

9. Bibliografía 21

10. Anexos 23

VI

Lista de abreviaturas y acrónimos

Ac Radical acetilo

AcO Anión acetato

Bn Radical benzilo

Cat. Catalizador

CC Cromatografía en columna

CCD Cromatografía de capa delgada

CF3 Radical trifluorometilo

d doblete

DCM Diclorometano

DEPT Distrotionless Enhancement by Polarization Transfer

DPPZ Ligando dipirido[3,2-a:2’,3’-c]fenazina

Eq. Equivalentes

Et Radical etilo

EtOH Etanol

Exp. Experimento

GABAA Receptor A del ácido γ-aminonutírico

GICOBIORG Grupo de Investigación en Compuestos Bio-Orgánicos

h Horas

HMBC Heteronuclear Multiple-Bond Correlation

HSQC Heteronuclear Single-Quantum Correlation

Me Radical metilo

min Minutos

MW Síntesis asistida por microondas

o Posición orto (1,2) en anillo bencénico

OLED’s Diodos orgánicos emisores de luz

RMN 1H Resonancia magnética nuclear de protón

RMN 13C Resonancia magnética nuclear de carbono

rend. Rendimiento

s singlete

SNAr Sustitución nucleofílica aromática

t Tiempo

VII

Resumen

En este trabajo se describe la síntesis de o-feniendiaminas-N-alquil-4-trifluorometil-

sustituidas. Se realiza la síntesis de o-nitroanilinas-N-alquil-4-trifluorometil-sustituidas

a partir de un reactivo comercial y esta se realiza por métodos de calentamiento

convencional y por microondas. El método más eficiente descrito para la obtención

de estos sistemas para la primera etapa fue la síntesis asistida por microondas.

Posteriormente se describe la reducción de los nitroderivados a las o-diaminas de in

interés. El estudio de la reducción fue realizado con múltiples reactivos, donde se

determinó que el estaño fue el producto que logró la reducción, de manera eficiente

para obtener la serie de o-fenilendiaminas-N-alquil-4-trifluorometil-sustituidas

deseadas. Asimismo, se razonan las secuencias de pasos para las reacciones y se

indaga sobre los posibles usos y proyecciones a futuro para utilizar los productos en

la síntesis de nuevos compuestos heterocíclicos benzofusionados.

VIII

1

1. Introducción

A lo largo de las ramas de la química, los compuestos heterocíclicos se destacan ya

que han sido protagonistas de múltiples investigaciones, trabajos y reportes, con un

impacto desde los aspectos biológicos hasta campos industriales. Dentro de esta

amplia familia se encuentran los compuestos nitrogenados de uno o más

heteroátomos (Figura 1), estos demuestran propiedades de interés para materiales,

medicamentos, colorantes, entre otras aplicaciones de importancia.1

Figura 1. Ejemplos de anillos heterocíclicos nitrogenados de uno o más heteroátomos: piridina 1,

quinolina 2, pirimidina 3, pirazol 4, imidazol 5 y purina 6

De esta extensa familia de moléculas se destacan los derivados benzofusionados

que contienen dos nitrógenos, tales como las benzodiazepinas, benzimidazoles y

quinoxalinas. Estos tienen gran aplicación en la producción de medicamentos,

agentes antitumorales, antibacteriales, antifúngicos, entre otros (Figura 2).2

Figura 2. Estructuras de benzadiazepinas 7, quinoxalinas 8 y benzimidazoles 9

Estos compuestos son ampliamente conocidos gracias a su marcada actividad

biológica y aplicación en materiales, ejemplos de estos compuestos son el ligando

DPPZ 10 (dipirido[3,2-a:2’,3’-c]fenazina, derivado de quinozalina) que es útil en la

síntesis de complejos con aplicación para la fabricación de OLED’s, ya que este

compuestos posee carácter π-excedente, lo que promueve fácil deslocalización de

carga y transiciones electrónicas que le confieren sus propiedades ópticas.2b Otro

ejemplo es el medicamento Clobazam 11 utilizado como un anxiolítico y

anticonvulsivo que actúa interactuando con el receptor GABAA como agonista.2d

Finalmente, el Clormidazol 12, es un bencimidazol antifúngico ampliamente

conocido2e (Figura 3).

La síntesis de este tipo de derivados se puede lograr utilizando o-fenilendiaminas,

cuya interacción con el apropiado sistema bi-electrofílico conduciría a la formación de

los benzoderivados 10-12.2b,3,4 Adicionalmente, existe gran interés por los grupos

fluorados en moléculas bioactivas debido a que pueden actuar como bioisósteros

que modifican las propiedades de la molécula en la interacción con receptores dentro

2

de los organismos. Los heterociclos fluorados tienen gran relevancia ya que pueden

llegar a potenciar, modificar o mejorar la actividad biológica de farmacóforos de

interés para el tratamiento de enfermedades actuales.2

Figura 3. Estructuras de ejemplos de moléculas con estructuras heterocíclicas benzocondensadas:

DPPZ 10, Clobazam 11, Clormidazol 12

Por estas razones, en el presente trabajo se propone una ruta de obtención de o-

fenilendiaminas de interés por medio de estrategias de síntesis como la sustitución

nucleofílica aromática (SNAr) con alquilaminas de manera versátil y sencilla.

Asimismo, se propone una reducción de o-nitroanilinas N-alquilsistituidas para su uso

en síntesis de moléculas de marcado potencial biológico.

2. Planteamiento del Problema

Las o-fenilendiaminas 13 son precursores sintéticos de alta versatilidad y utilidad

como se mencionó anteriormente. Poseen el potencial de ser implementadas en

estudios de síntesis de grupos farmacóforos importantes. Por ende, se hace

relevante la búsqueda de rutas de obtención de estos compuestos por medio de

metodologías sencillas. De igual manera, se requieren métodos que faciliten el

cambio de sustituyentes dentro del ciclo de interés con el fin de desarrollar librerías

de moléculas para lograr incentivar el diseño de medicamentos. Además de permitir

la inclusión de grupos bioisósteros con los que se pueden llegar a obtener buenos

resultados en futuras investigaciones.

Esquema 1. Rutas de obtención de compuestos de interés a partir de o-fenilendiaminas 13

3

La obtención de estos sistemas es compleja y requieren reducciones con metales

como paladio, platino o níquel, que junto al uso de hidrógeno logran un alto costo en

la producción, en consecuencia, se hace necesario encontrar estrategias económicas

y accesibles para la producción de las o-diaminas. Asimismo, es útil encontrar una

estrategia que permia agregar grupos que modifiquen la estructura y confieran

características como una mayor actividad biológica, mejores propiedades de

solubilidad, impedimento estérico para su funcionalidad como farmacóforo, entre

otras.

En resumen, la necesidad de nuevas formas de obtención de moléculas de interés

por medio de un protocolo versátil, sencillo y económico es deseable para así lograr

librerías con las que se puedan diseñar nuevos posibles medicamentos. Por ende, el

presente trabajo busca una nueva forma de obtención de o-fenilendiaminas útiles.

3. Metodología propuesta

Se planea llevar a cabo la síntesis de 16 por medio de un reactivo comercial de bajo

costo como el 2-cloro-5-(trifluorometil)nitrobenceno 14 que se encuentra actualmente

en el GICOBIORG. El grupo trifluorometilo en el reactivo permite formar moléculas

con este bioisóstero desde los precursores. Para esto, se necesita realizar el estudio

de la reacción de SNAr sobre el anillo utilizando aminas primarias 15. Por esta razón,

el método debe funcionar bien para diferentes aminas, por lo que se planea obtener

una serie con las que se encuentran disponibles en el grupo, además, se

compararan los métodos convencionales con la síntesis asistida por microondas

(Esquema 2).

Esquema 2. Síntesis de o-nitroanilinas N-alquil sustituidas

En seguida, se buscará una forma económica y sencilla de reducción del compuesto

16 debido a que se carece de un hidrogenador para realizar la reacción catalítica. Se

probarán métodos de reducción de compuestos nitro por medio hidrazina y paladio

sobre carbón activado, cloruro de estaño con hidrazina y finalmente con cloruro de

estaño. Se realizará el estudio de la reacción, los resultados y de los productos

obtenidos para verificar si el método demuestra ser ventajoso (Esquema 3).

4

Esquema 3. Síntesis de o-fenilendiaminas N-alquiltrifluorometilsustituidas

Por último, se buscará una forma de probar las o-diaminas 17 intentando sintetizar

benzodiazepinas 19 por medio de la interacción de 17 con chalconas 18. De esta

forma de podrán aislar productos nuevos para estos sistemas por medio de una

ciclocondensación dada por una adición conjugada tipo Michael y formación de

imina.

Esquema 4. Propuesta de reacción para la síntesis de benzodiazepinas 19

4. Objetivos

4.1 General

Estudiar una ruta de síntesis que permita obtener una librería de o-fenilendiaminas-4-

trifluorometil-N-alquilsustituidas mediante reacciones de SNAr y posterior reducción

de grupo nitro para, para realizar pruebas de obtención de nuevas benzodiacepinas.

4.2 Específicos

Sintetizar por método de reflujo y síntesis asistida por microondas o-nitroanilinas

N-alquil-4-trifluorometilsustituidas 16 para determinar la influencia del método.

Lograr la reducción de los precursores 16 mediante un procedimiento económico

y efectivo para obtener las o-diaminas esperadas 17.

Sintetizar chalconas 18 vía reacciones de Claisen-Schmidt con el fin de efectuar

ensayos de ciclación a las correspondiente benzodiazepinas 19.

Caracterizar los compuestos que se obtengan por medio de espectroscopía de

RMN (1H, 13C, DEPT-135, HSQC y HMBC) y por espectrometría de masas.

5

5. Antecedentes

5.1. Síntesis de benzadiazepinas a partir de o-fenilendiaminas

Las benzodiazepinas son heterociclos benzocondensados con dos nitrógenos en su

estructura y que pueden presentar diferentes insaturaciones pero estas moléculas

carecen de aromaticidad en el anillo diazepínico al presentar un sistema de siete

miembros y ocho electrones π.1a,c Se encuentran de manera natural en algunas

bacterias y las de origen sintético en algunos medicamentos que son agentes

antibacteriales, antitumorales, analgésicos, antidepresivos, anxiolíticos, entre otros.

Figura 4. Estructuras de benzo[b][1,4]diazepinas: tetrahidro-1H 20a, 3H 20b, dihidro-1H 20c y 1H 20d

Las benzodiazepinas se han obtenido de varias maneras, como por ejemplo

utilizando reacciones de cicloadición 1,3-dipolares entre azidas y alquinos,3a así

como también mediante la utilización de o-diazidas aromáticas vía catálisis con

titanio y samario. Sin embargo, las reacciones que utilizan o-fenilendiamina 21 han

demostrado ser un método útil, efectivo y sencillo para obtener los sistemas; siempre

y cuando no se tengan sustituyentes sobre ninguno de los grupos amino. Reportes

como los de De y colaboradores3b muestran la síntesis de estos sistemas 22

mediante la ciclo-condensación con cetonas catalizada con triflato de escandio. A su

vez, Curini y su grupo3c obtuvieron las mismas benzodiazepinas pero utilizando

triflato de yterbio como cataizador. Así mismo, hay reportes que utilizan tricloruro de

yterbio.3dAdicionalmente, hay trabajos reportados por Prakash, Olah y

colaboradores,3e donde usan reactivos súper ácidos a base de BF3-H2O para la

síntesis (Esquema 5).

Esquema 5. Síntesis de benzodiazepinas 22 desde o-fenilendiamina 21 mediada por catalizadores

Li y Wang3f obtuvieron benzadiazepinas 26 en una reacción tricomponente utilizando

o-fenilendiaminas 23, acetoacetato de etilo 24 y 2-formiltiofenos 25. En este reporte,

se ve el uso de varios catalizadores como ácido p-toluensulfónico, ácido acético,

cloruro de cerio (III), cloruro de níquel (II), yodo y otros minerales (Esquema 6).

6

Esquema 6. Síntesis de benzodiazepinas 26 mediante reacciones tricomponente

5.2. Síntesis de benzimidazoles a partir de o-fenilendiaminas

Los benzimidazoles 27 también son sistemas benzocondensados, pero en este caso

la fusión va con un anillo imidazólico que posee dos nitrógenos, uno de tipo piridínico

y otro pirrólico (Figura 5). Este núcleo estructural es muy frecuente en medicamentos

con marcada actividad, por ejemplo, antibacterial y antifúngica.1a,c,4a

Figura 5. Estructura de benzimidazoles: 1H-benzo[d]imidazol 27a y dihidro-1H-benzo[d]imidazol 27b

Muchos benzimidazoles se encuentran reportados en varias publicaciones y son

principalmente preparados desde o-fenilendiaminas.4b-f En estos reportes se

encuentran procesos de SNAr sobre compuestos homólogos a 14, y la reducción

catalítica del grupo nitro en 29 para obtener la o-fenilendiamina 30 que cicla al

benzimidazol deseado 31. Asimismo, hay reportes para obtener benzimidazoles

mediante la ciclación de o-fenilendiaminas, previamente obtenidas por hidrogenación

catalítica con paladio, con aldehídos o ácidos carboxílicos.4b (Esquema 7).

Esquema 7. Síntesis de precursores homólogos para la obtención de benzimidazoles 31

Por otra parte, hay trabajos que utilizan la o-nitroanilina comercial 32 como reactivo

de partida. Este es el caso de Navarrete-Vásquez y colaboradores,c donde

sintetizaron benzimidazoles 37 vía N-metil-o-fenilendiaminas-4-trifluorometil-

sustituidas 36. Sin embargo, el proceso de síntesis (Esquema 8), resulta bastante

tedioso por la gran cantidad de pasos para obtener los N-metil-2,5-di-

trifluorometilbenzimidazoles 37.

7

Esquema 8. Ruta para la obtención de benzimidazoles fluorados 37 a partir de homólogo de 32

5.3. Sustitución Nucleofílica Aromática (SNAr)

La SNAr se da eficientemente al tener grupos sustituyentes apropiados que activen la

posición deseada. Esto se logra por efecto de resonancia y efecto inductivo de los

grupos correspondientes, los cuales al ser aceptores de carga activan las posiciones

orto y para para la sustitución, por ende, se debe tener un buen grupo saliente en

estas posiciones para lograr la reacción vía adición-eliminación. Un ejemplo de esto

es el grupo nitro, el cual por efecto de resonancia, contribuye a desplazar

sustituyentes como haluros para ingresar nuevas moléculas. 5

El 2-cloro-5-(trifluorometil)nitrobenceno 13, es un sustrato que tiene sustituyentes en

posiciones orto (nitro) y para (trifluorometil) al cloro, por lo que esta posición está

activada para la sustitución por algún nucleófilo de interés. A continuación se

muestra un mecanismo de la SNAr mediante adición-eliminación para o-

cloronitrobenceno 38. Un ejemplo de esta reacción la reportaron Seth y

colaboradores,4b donde reemplazaron un átomo de flúor en posición por una amina

(Esquema 8).

Esquema 9. Mecanismo de sustitución nucleofílica aromática vía adición-eliminación

5.4. Reducción de nitro-compuestos con estaño

El grupo nitro (-NO2) es una especie que se encuentran normalmente en sistemas

aromáticos. Esta es la forma oxidada de una amina, por ende, se puede realizar el

proceso inverso al realizar una reducción sobre este grupo para obtener aminas

primarias de interés. Estas reducciones se pueden llevar a cabo tanto química como

catalíticamente. De modo similar, el cloruro de estaño ha demostrado ser, en los

8

últimos años, un reactivo para la reducción de grupos nitro con el beneficio de ser

selectivo, amigable con el ambiente y de bajo costo y accesibilidad.6a-e

Con el cloruro de estaño dihidratado se han reportado varias reducciones exitosas,

incluso ciclaciones de productos deseados. Estas reducciones se logran de manera

eficiente, además de que grupos reducibles o sensibles al ácido como aldehídos,

cetonas, ésteres, nitrilos, entre otros, permanecen inalterados. Así, se ha reportado

la obtención de aminoarenos a partir de nitroarenos. Ejemplos del uso de cloruro de

estaño lo han reportado Portilla y colaboradores,6f donde este es implementado para

la obtención de o-fenilendiaminas-N-hetarilsustituidas que luego ciclan para obtener

una librería de benzimidazoles. De manera análoga, Duan y colaboradores,6a han

logrado obtener benzimidazoles vía la reducción del grupo nitro.

5.5. Grupos Bioisósteros

Este tipo de grupo posee propiedades físicas y químicas similares a otros grupos

funcionales, con el fin de que produzcan un efecto biológico similar o idéntico al del

grupo reemplazado. Por lo tanto, la bioisostería es interesante en el ámbito del

diseño de medicamentos y se adopta como una estrategia útil para mejorar la

selectividad, alterar propiedades físicas, eliminar o modificar toxicóforos y mejorar o

potenciar la actividad biológica. Existen varios bioisósteros convencionales, como por

ejemplo reemplazar hidrógenos por flúor, bencenos por piridinas, alquenos por

iminas, etc.7

5.6. Síntesis asistida por microondas

La síntesis asistida por microondas ha demostrado ser un método interesante en los

últimos años, debido que reduce los tiempos de reacción y se elimina la cantidad de

productos secundarios mejorando así los rendimientos. Este fenómeno se da por la

reorientación de moléculas polares en la dirección del campo electromagnético que

se irradia, de esta manera se logra un calentamiento en el seno de la reacción y no

sobre las paredes del recipiente. Por lo tanto, se induce energía a la reacción misma

ya que estas moléculas polares rotarán en fase con la frecuencia electromagnética,

lo que se traduce en un rápido calentamiento de la reacción. Un ejemplo de estas

reacciones para una SNAr fue lograda por Gupta y colaboradores, donde sustituyen

eficientemente anilina sobre 2,4-dinitroclorobenceno y sobre 4-

trifluorometilclorobenceno.8

6. Resultados y discusión

En este numeral se describirán los procedimientos realizados para la síntesis de los

productos obtenidos, las variables, resultados, caracterización y dificultades durante

9

el proceso. Las reacciones se mostrarán de manera descriptiva y se muestra el

mecanismo de reacción para la SNAr, además de una propuesta del mecanismo para

la reducción con cloruro de estaño. Asimismo, se mencionarán los aspectos

principales de la caracterización de estos compuestos en la espectroscopía y

espectrometría de masas. Finalmente, se realiza un resumen del proceso detallado

comparándolo con otros reportes donde se muestra la obtención de o-

fenilendiaminas N-alquil sustituidas.

6.1. Síntesis de o-nitroanilinas 4-trifluorometil-N-alquil sustituidas

La síntesis de los primeros precursores se realizó de modificaciones hechas sobre

procedimientos reportados en la literatura.9 Para esto se debe partir del reactivo 14,

con el que se estudió la SNAr utilizando aminas primarias (ver Esquema 2).

La reacción se debe dar con exceso de amina para tener buena conversión y

favorecer la salida de cloruro de hidrógeno. Asimismo, se puede sustituir el exceso

de amina por trietilamina que actuará como base y promoverá la nucleofilicidad de la

amina de interés, esto teniendo presente el coste de la amina primaria de partida. En

la tabla del esquema 10 se resumen los experimentos realizados para esta reacción,

donde se destaca la eficiencia de las reacciones inducidas por radiación de

microondas respecto de las que se llevaron a cabo por calentamiento convencional a

reflujo.

Compuesto Método i: t,

rend. Método ii: t,

rend. Método iii: t,

rend. Literatura: t,

rend. 16a, R: CH3 20 h, 23% 23 h, 16% 20 min, 98% 14 h, 95%4b

16b, R: ciclohexilo 5 h, 93% -- 15 min, 98% 5 h, 51%9b

16c, R: bencilo 6 h, 91% 6 h, 91% 15 min, 97% --

16d, R: 2-etilhexilo 8 h, 85% -- 17 min, 95% -- *Las condiciones son diferentes: MeNH2, K2CO3 en DCM/H2O

Esquema 10. Síntesis de o-nitroanilinas-N-alquil-4-trifluorometilsustituidas 16

Los resultados anteriores muestran que la reacción procedió satisfactoriamente para

la formación de los productos deseados 16a-d, todas las reacciones se siguieron pro

CCD y los productos se purificaron por CC en sílica gel utilizando DCM como

eluente. La caracterización de esta serie de monoaminas 16 se hizo por RMN y

espectrometría de masas. Vale la pena mencionar que los compuestos 16a-c ya se

encuentran reportados en la literatura,4b,9b,9c pero 16d es un compuesto nuevo. El

compuesto 16a se tomó como referencia para discutir sus espectros de RMN y

masas, debido a que son más ilustrativos para la descripción (Figuras 6-8).

10

9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0ppm

3.011.03 1.011.00

N-CH3

2-H

Chloroform-d

3-H

4- NH

5-H

3.0

7

6.9

26.9

4

7.6

27.6

5

8.2

5

8.4

6

8.5 8.0 7.5 7.0ppm

1.03 1.011.01 1.00

2-H

Chloroform-d

3-H

4- NH

5-H

6.9

26.9

4

7.6

27.6

5

8.2

5

8.4

6

Figura 6. Espectro de RMN 1H del compuesto 16a. 400 MHz, CDCl3

En el espectro de RMN 1H de 16a (Figura 6) se observan 5 señales que

corresponden con el número de protones no equivalentes de la estructura. A 3.07

ppm se observa el singlete correspondientes al grupo N-metilo, a 6.93 ppm aparece

un doblete integrando para un protón (J = 8.90 Hz, H-6), a 7.64 aparece otro doblete

con la misma integral (J = 9.00 Hz, H-5) y a 8.46 aparece un singlete asignado al

protón de la posición 3.

Las señales del espectro RMN 13C (Figura 7) también correlacionan con la estructura

de 16a y con ayuda del espectro DEPT-135 se clarifican las señales de los carbonos

que contienen hidrógeno y la de los cuaternarios. De resaltar que los átomos de flúor

causan un desdoblamiento particular en los carbonos cercanos (CF3 J = 542.1 Hz,

C4 J = 34.4 Hz, C3 y C4 J = 4.4 Hz). La asignación completa de las señales se hizo

con ayuda de experimentos bidimensionales como HSQC y HMBC (ver Anexos).

11

155 150 145 140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20ppm

NCH3

Chloroform-d

C6

CF3

C4

.

CF3

C3

CF3

C2

C5

CF3

C1

29

.85

11

4.0

4

11

7.1

811

7.5

311

7.8

7

12

2.2

9

12

4.8

8

12

7.6

8

13

0.9

913

2.1

813

2.9

514

7.6

8

155 150 145 140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20ppm

.

.

C3C5

130 125 120 115ppm

C6

CF3

C4

.CF3

C3

CF3

C2C5

CF3

11

4.0

4

11

6.7

211

6.8

411

7.1

811

7.5

311

7.8

7

12

2.2

9

12

4.8

012

4.8

312

4.8

812

4.9

2

12

7.6

8

13

0.9

913

2.1

213

2.1

513

2.1

813

2.2

113

2.9

5

DEPT-135

EXPANSIÓN EFECTO FLÚOR

Figura 7. Espectro de RMN 13C y DEPT-135 del compuesto 16a. 100 MHz, CDCl3

En el espectro de masas de 16a se observa un pico con relación m/z = 220 (29%)

que corresponde con el del molecular. En el espectro también se resaltan los

siguientes picos: MS: (70 eV) m/z (%) = 172 (18), 145 (39), 127 (34) y 105 (100),

(Figura 8).

m/z

Figura 8. Espectro de masas compuesto 16a. IE, 70 eV

De acuerdo a los resultados obtenidos, se evidencia que la sustitución se logró de

manera efectiva. A continuación se muestra el mecanismo conocido para ésta SNAr

vía adición-eliminación, en la que se formaron las monoaminas 16a-d (Esquema 11).

Esquema 11. Mecanismo de reacción para la formación de 16a

30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210 2200.0

25.0

50.0

75.0

100.0

%

105

28

145

127

220

172

95

75

63

201

51

140

77

154

187

39

113

221

12

La etapa inicial de la reacción corresponde a la adición conjugada de la amina 15 al

carbono directamente enlazado al cloro para obtener el intermediario de adición A.

Posteriormente, se elimina cloruro del anillo promovido por el grupo nitro al regenerar

la aromaticidad. Finalmente se elimina cloruro de hidrógeno para formar 16.

6.2. Síntesis de o-fenielndiaminas-4-trifluorometil-N-alquil sustituidas

La síntesis de las o-fenilendiaminas 17a-d se da por medio de la reducción de 16a-d.

Se realizaron varios experimentos con el fin de encontrar un método útil que no fuese

la hidrogenación catalítica. Los resultados se resumen a continuación (Tabla 1).

Tabla 1. Resultados del estudio de la reducción de 16a-d

Experimento Condiciones Resultado

1 *Pd/C, 5 eq. de hidrazina, etanol, reflujo Negativo 2 *Pd/C, 5 eq. de hidrazina, etanol, MW Negativo 3 *Pd/C, 20 eq. ácido acético, reflujo Negativo 4 *Pd/C, 20 eq. ácido acético, MW Negativo 5 0.5 eq. SnCl2, agua, reflujo Negativo 6 0.5 eq. SnCl2, ácido acético, reflujo Negativo 7 2.0 eq. SnCl2, etanol, reflujo Positivo 8 2.0 eq. SnCl2, etanol, MW Negativo 9 4.5 eq. SnCl2, etanol reflujo Positivo

*Pd/C 10%, se utilizó siempre en relación 5 mol%

En el estudio de la reacción, se presenció que el cloruro de estaño era un método útil

para reducir el grupo nitro de 16. Los experimentos realizados con paladio no

arrojaron resultados favorables. Se aprecia que los resultados de los del experimento

7 y 9 fueron favorables, siendo el experimento 9 el de mejor conversión. Las

condiciones finales de la reacción fueron con 4.5 equivalentes de cloruro de estaño a

reflujo en etanol durante 10 o 16 horas para formar las o-diaminas 17a-d (Esquema

12).

Precursor Tiempo (h) Rendimiento (%)

16a 10 80 16b 16 75 16c 16 83 16d 16 70

Esquema 12. Síntesis de o-fenilendiaminas-N-alquil-sustituidas

13

Los resultados muestran que el procedimiento es satisfactorio para la obtención de

los productos 17a-d. Todas las reacciones se siguieron por CCD, los productos

fueron extraídos con DCM y fueron purificados por CC en sílica utilizando DCM como

eluente. La caracterización de las diaminas 17a-d se realizó por RMN y

espectrometría de masas. Asimismo, como en las monoaminas, los compuestos 17a-

c ya se encuentran reportados en la literatura4b,4f,9b pero 17d es un compuesto

nuevo.

De igual forma, el compuesto 17a se tomó como referencia para discutir los

espectros de RMN y masas. En el espectro de RMN 1H de 17a (Figura 9) se

observan 5 señales que corresponden con el número de protones no equivalentes

presentes en la estructura. A 2.88 ppm se observa un singlete que integra para 3

protones correspondientes al grupo N-metilo, a 3.42 aparece un singlete amplio que

integra para 3 protones que corresponden a los grupos NH y NH2 de la molécula.

Adicionalmente se observan las señales aromáticas: 6.63 ppm (d, 1H, J = 8.20 Hz, H-

6), 6.92 ppm (s, 1H, H-3) y 7.13 ppm (d, 1H, J = 8,30 Hz, H-5).

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0ppm

3.36 3.311.000.950.94

NCH3

NH, NH2

H-6H-3

H-5

Chloroform-d

2.8

8

3.4

2

6.6

26.6

4

6.9

2

7.1

27.1

4

7.2 7.1 7.0 6.9 6.8 6.7 6.6ppm

1.000.950.94

Chloroform-d

6.6

26.6

4

6.9

2

7.1

27.1

4

Figura 9. Espectro de RMN 1H del compuesto 17a. 400 MHz, CDCl3

En el espectro de RMN 13C de 17a (Figura 10) se observan 8 señales que

corresponden con el número de carbonos no equivalentes presentes en la estructura

y con la ayuda del espectro DEPT-135 se clarificaron las señales de los carbonos

que contienen hidrógeno y la de los cuaternarios. Aquí también como en el caso de

16a se destaca el efecto de los átomos de flúor (CF3 J = 270.1 Hz, C4 J = 32.3 Hz,

C3 y C4 J = 3.7 Hz). La asignación completa de las señales se hizo con ayuda de

experimentos bidimensionales como HSQC y HMBC (ver Anexos).

14

150 145 140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20ppm

NCH3

Chloroform-d

C6

C3C5

C4

C4

C4

C4

CF3

CF3CF3

CF3

C2

C1

30

.49

77

.00

10

9.3

5

11

2.8

7

11

8.3

511

8.3

911

9.6

812

0.0

112

0.9

412

3.6

3

12

6.3

2

12

9.0

0

13

3.2

4

14

1.9

7

150 145 140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20ppm

C3C5

125 120 115ppm

C3C5

C4

C4

C4

C4

CF3

CF3CF3

CF3

11

2.8

411

2.8

711

2.9

111

2.9

4

11

8.3

111

8.3

511

8.3

911

8.4

3

11

9.3

611

9.6

812

0.0

1

12

0.9

4

12

3.6

3

12

6.3

2

12

9.0

0

DEPT-135 EXPANSIÓN EFECTO FLÚOR

Figura 10. Espectro de RMN 13C y DEPT-135 del compuesto 17a. 100 MHz, CDCl3

Por último, en el espectro de masas del compuesto 17a (Figura 8) se observa un pico

con relación m/z = 190 (41%) que corresponde con el del ión molecular de la o-

diamina. En el espectro también se resaltan los siguientes picos: MS: (70 eV) m/z

(%) = 175 (22), 148 (21), 28 (100).

m/z Figura 11. Espectro de masas del compuesto 17a. IE, 70 eV

Según los resultados, se evidencia que la reducción con cloruro de estaño procedió

exitosamente. Para la obtención de las o-diaminas 17 desde 16 se muestra una

posible secuencia de pasos para su formación vía radicales (Esquema 13).

30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 1900.0

25.0

50.0

75.0

100.0

%

28

190

32

175

148

95

128

52

162

63

113

75

78

41

176

15

Esquema 13. Mecanismo propuesto para la reducción de 16 y formación de 17

La primera etapa de la reducción sería promovida por la oxidación del estaño, que

será la fuente de electrones. El estaño cederá dos de sus electrones al nitrógeno del

grupo nitro para formar la especie intermediaria A, sobre esta especie ocurre una

protonación B que promueve la β-eliminación del grupo hidroxilo y la formación del

nitrosoderivado C. A continuación, otra molécula de cloruro de estaño realizará el

mismo proceso de reducción sobre el nitrógeno para formar D, el cual se protona

para formar E, que por eliminación de agua promovida por una tercera molécula de

cloruro de estaño conduce a la formación del catión radical F que es finalmente

reducido a 17 (Esquema 13).

6.3. Ensayos de ciclación

Una vez obtenidos las o-diaminas 17, se intentó realizar la ciclación del compuesto

17c para empezar (Esquema 14). Los ensayos se hicieron por microondas y con

catalizadores disponibles en el GICOBIORG, además se utilizó una chalcona 39

previamente preparada (ver sección experimental). Pero ninguno de los

experimentos arrojó resultados favorables ya que en el seguimiento por CCD se

evidenciaba una mezcla compleja de productos y ninguno de ellos era un

mayoritario. No solo por eso era difícil una separación de los productos sino el hecho

de que los ensayos se hacían en escala micromolar dificultaba recuperar una

cantidad significativa de producto. Se pensó entonces que uno de los factores podría

ser el impedimento estérico del grupo bencilo, por eso se utilizó luego la o-diamina

16

17a que es mucho menos impedido estéricamente. Sin embargo, los resultados no

fueron de nuevo favorables ya que vuelve a suceder el mismo problema donde no se

obtiene un producto mayoritario en la mezcla compleja (Esquema 14).

Esquema 14. Ensayos de para obtener benzadiazepinas

En vista de los resultados obtenidos y al comparar otros métodos reportados para

este tipo de síntesis de benzadiazepinas, se observa que prácticamente no hay

reportes donde se utilice o-fenilendiaminas-N-sustituidas, es decir, que puede

necesitarse ingresar la amina al sistema con un grupo funcional disponible para el

cierre. Se podría estudiar una reacción de adición conjugada tipo Michael sobre la

instauración de la chalcona para obtener una amina terciaria a partir de la

monoamina 16 y después hacer la reducción del nitroderivado para favorecer el

cierre (Esquema 15).

Esquema 15. Posible síntesis de benzadiazepinas

17

7. Conclusiones

El método para la obtención de las o-fenilendiaminas-N-alquil-4-trifluorometiladas

demostró ser efectivo. La metodología implementada permite obtener los precursores

de interés eficientemente. La síntesis asistida por microondas mostró ser más

eficiente que la síntesis por calentamiento convencional que demandaba mucho más

tiempo. Asimismo, el estudio de la reducción resultó en un método en el que se

pueden obtener los compuestos deseados de manera económica, accesible y

sencilla.

Se lograron sintetizar y caracterizar los compuestos obtenidos por medio de

espectroscopía de RMN y por espectrometría de masas para elucidar las estructuras

adecuadamente.

Finalmente, el ensayo de las reacciones entre las o-diaminas obtenidas con

chalconas no fue favorable, ya que no se obtuvieron compuestos sino una mezcla

compleja que sería complicada de separar. Por esta razón, se puede proyectar el

trabajo a la búsqueda de un método eficiente que permita el cierre de estos

compuestos de interés.

De las nueve moléculas sintetizadas en este trabajo, 2 son nuevas, 16d y 17d.

Además que los datos espectroscópicos de algunos de los compuestos 16b, 16c,

17b, y 17c obtenidos no habían sido reportados previamente. En el trabajo se

obtuvieron algunos de los compuestos por un método mejor que otros reportados

que requieren mayor número de pasos.4c Esto hace que el método sea más

provechoso en eficiencia.

8. Sección experimental

8.1. Materiales y equipos

Los reactivos químicos fueron comprados de casas comerciales y se utilizaron si

mayor purificación. El etanol se utilizó en grado absoluto y el diclorometano fue

destilado. Las reacciones asistidas por microondas se hicieron en un reactor CEM

Discover. Las reacciones a reflujo se realizaron con baño de aceite. Las

purificaciones por CC fueron realizadas por silica gel (60, 70-230 mesh) marca

Machery-Nagel y el seguimiento de la reacciones se realizó por CCD con

cromatofolios Alugram Sil G/UV245. Los espectros de masa se realizaron en un

espectrómetro Shimadzu GCMS-QP2010S operando a 70 eV. Los espectros de

RMN (1H y 13C) fueron tomados en un espectrómetro de 400 MHz utilizando TMS

como referencia interna; el disolvente utilizado fue cloroformo deuterado (CDCl3).

18

8.2. Síntesis

Las rutas sintéticas propuestas son descritas en los Esquemas 2 y 3. En la primera

etapa se utilizó el comercial 2-cloro-5-(trifluorometil)nitrobenceno 14 como reactivo

de partido junto con aminas disponibles en el grupo de investigación GICOBIORG

para la sustitución nucleofílica aromática y la formación de o-nitroanilinas-N-alquil-4-

trifluorometil sustituidas 16.

La segunda etapa del trabajo consistía en la en la reducción de 16 para obtener o-

fenielndiaminas-N-alquil-4-trifluorometil sustituidas 17. Para lograr esto, se realizaron

múltiples ensayos como se ilustra en la Tabla 3. Por ende, el método con clururo de

estaño demostró ser mejor para este tipo de sistemas ya que se obtuvieron buenos

resultados en la reducción.

Primera etapa de síntesis

8.2.1. Procedimientos generales para la preparación de o-nitroanilinas-N-alquil-

4-trifluorometil sustituidas:

Método i:

En un balón provisto de calentamiento y agitación magnética se agregan 0,225g (1

mmol) de 14 en 10 mL de etanol absoluto. En un recipiente a parte se prepara una

disolución en etanol de la amina primaria (5 eq.) 15 la cual es goteada en el balón

lentamente durante un periodo de 20 min. La reacción se calienta a reflujo y se deja

durante 5 h con agitación constante. Una vez finalizada la reacción, se evapora una

parte del disolvente a presión reducida y se enfría para que precipite el compuesto.

Este se filtra y se lava con pentano frío y etanol frío para retirar las impurezas. Se

confirma con placa la pureza del compuesto de lo contrario se realiza una

cromatografía flash para obtener el compuesto.

Método ii:

En un balón provisto de calentamiento y agitación magnética se agregan 0,225g (1

mmol) de 14 en 10 mL de etanol absoluto. En un recipiente a parte se prepara una

disolución en etanol de la amina primaria (1,2 eq.) 15 junto con trietilamina (4 eq.) las

cuales son goteadas en el balón lentamente durante un periodo de 20 min. La

reacción se calienta a reflujo y se deja durante 5-8 h con agitación constante. Una

vez finalizada la reacción, se evapora una parte del disolvente a presión reducida y

se enfría para que precipite el compuesto. Este se filtra y se lava con pentano frío y

etanol frío para retirar las impurezas. Se confirma con placa la pureza del compuesto

de lo contrario se realiza una cromatografía flash para obtener el compuesto.

19

Método iii:

En un recipiente para microondas se pesan 0,113g (0,5mmol) con la respectiva

amina (3 eq.) deseada en 1 mL de etanol donde se irradia bajo las siguientes

condiciones de reacción: 85 W, 120 °C por 15-20 minutos (para aminas 15b-d).

Luego se agrega pentano frío para lavarlo y se filtra el sólido, se vuelve y lava con

etanol y pentano frío para obtener el producto deseado para obtener el compuesto.

En el caso de partir de la sal, se ponen 0,5 equivalentes de carbonato de potasio

sólido.

8.2.2. Procedimiento general para la preparación de o-fenilendiaminas-N-alquil-

4-trifluorometil sustituidas

Para la monoamina apropiada se toma 1 mmol y se disuelve en una cantidad

apropiada de etanol dentor de un balón provisto de agitación magnética.

Posteriormente, se toman 4,5 equivalentes de cloruro de estaño que se agregan

lentamente a la mezcla durante un periodo de 20 minutos. Posteriormente, se

dispone el montaje para calentamiento hasta llevar a reflujo durante un periodo de 8-

16 horas. La reacción se enfría y se neutraliza con bicarbonato de sodio saturado. Se

extrae con diclorometano 4x20 mL, la fase orgánica se lava con agua y se seca

sobre sulfato de sodio. Se evapora el disolvente y se purifica por CC, con DCM como

eluente.

8.2.3. Procedimiento para la síntesis de chalcona

Se elige una acetofenona apropiada la cual se disuelve en una cantidad mínima de

etanol. Posteriormente, se selecciona el aldehído de interés y se disuelve en etanol y

se mezclan los dos, luego se pone la reacción con agitación constante durante 30

minutos y se agrega 0,4 eq. de hidróxido de potasio a la reacción para dejarla luego

2 horas. Finalmente, se toma el crudo y se termina la reacción calentando y a presión

reducida. Se separa el producto por CC con una mezcla DCM:EtOH en proporciones

45:1 como eluente.

8.3. Datos físicos y espectroscópicos

N-metil-2-nitro-4-(trifluorometil)benceno 16a

Sólido amarillo. Rendimiento, método 1: 23%, método ii:

16% y método iii: 98%. Punto de fusión 79-81 °C. 1H-RMN

(CDCl3, 400 MHz) δ: 8.46 (1H, s, H-3), 8.25 (1H, s, NH),

7.64 (1H, d, J=9.0 Hz, H-5), 6.93 (1H, d, J=9.0 Hz, H-6),

6.93 (1H, d, J=9.0 Hz, H-6), 3.07 (3H, s, CH3). 13C-RMN

(CDCl3, 100 MHz) δ: 145.3 (C1), 132.2 (C5), 130.9 (C2), 125.1 (CF3), 124.9 (C3),

124.9 (C3), 117.4 (C4), 114.1 (C6), 29.9 (CH3).

20

N-ciclohexil-2-nitro-4-(trifluorometil)benceno 16b

Sólido amarillo. Rendimiento, método i: 93% , método ii: - y

método iii: 98%. Punto de fusión 80-81 °C. 1H-RMN (CDCl3, 400

MHz) δ: 8.46 (s, 1H, 3-H), 8.34 (s,1H, NH), 7.57 (s, 1H, J=8.3

Hz, 5-H), 6.96 (d, 1H, J=8.3 Hz, 6-H), 3.56 (s, 1H, N-CH), 2.08-

1.43 (m, 4H), 1.67-1.38 (m, 4H), 1.82-1-45 (m, 2H). 13C-RMN

(CDCl3, 100 MHz) δ: 146.0 (C-NH), 131.8 (C5), 130.6 (C2),

125.2 (C3), 123.6 (CF3), 116.7 (C4), 114.8 (C6), 51.3 (CH), 32.5

(CH2), 25.43 (CH2), 24,4 (CH2).

N-bencil-2-nitro-4-(trifluorometil)benceno 16c

Sólido amarillo. Rendimiento, método i: 91%, método ii:

91% y método iii: 97%. Punto de fusión 79-81 °C. 1H-

RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.66 (s, 1H, NH), 8.51 (s, 1H,

3-H), 7.58 (d, 1H, J=8.0 Hz, 5-H), 7.40 (m, 2H, o-H), 7.37

(m, 1H, p-H), 7.34 (m, 2H, m-H), 6.93 (d, 1H, J= 8.0, 6-H),

4.60 (s, 2H, CH2). 13C-RMN (CDCl3, 100 MHz) δ: 147.2 (C-NH), 132.1 (C-NH2), 130.8

(C5), 131,3 (CAr-NH 129.9 (o-C), 128.0 (p-C), 127.0 (m-C).

N-etilhexil-2-nitro-4-(trifluorometil)benceno 16d

Líquido amarillo. Rendimiento, método i: 85%, método ii:

-- y método iii: 95%. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.45

(s, 1H, 3-H), 8.34 (s, 1H, NH), 7.59 (d, 1H, J=8.2, 5-H),

6.93 (d, 1H, J=8.3, 6-H), 3.25 (t, 2H, J=5.5 Hz, CH2),

1.70 (m, 1H), 1.41 (m, 8H), 0.92 (m, 5H). 13C-RMN (CDCl3, 100 MHz) δ: 145.3 (C1),

132.2 (C5), 130.9 (C2), 125.4 (C3), 123.7 (CF3), 117.1 (C4), 114.5 (C6), 46.3 (CH2),

38.8 (CH), 31.3 (CH2), 28.9 (CH2), 24.6 (CH2), 23.0 (CH2), 14.0 (CH3), 10.9 (CH3).

N-metil-2-amino-4-(trifluorometil)benceno 17a

Sólido amarillo pálido. Rendimiento, 80%. Punto de fusión 51-

52 °C. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.13 (d, 1H, J=8.9 Hz, 5-

H), 6.92 (s, 1H, 3-H), 6.63 (d, 1H, J=8,9), 3.42 (s, 3H, -NH, -

NH2), 2,88 (s, 3H, CH3). 13C-RMN (CDCl3, 100 MHz) δ: 141.9

(C1), 133.2 (C2), 124.9 (CF3), 119.6 (C4), 118.3 (C5), 112.8

(C3), 109.3 (C6), 30.4 (CH3).

21

N-ciclohexil-2-amino-4-(trifluorometil)benceno 17b

Sólido amarillo pálido. Rendimiento, 75%. Punto de fusión 72-73

°C. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.07 (d, 1H, J=8.4 Hz, 5-H), 6.92

(s, 1H, 3-H), 6.64 (d, 1H, J=8.4, 6-H), 3.36 (s, 3H, -NH, -NH2), 3.29

(t, 1H, J= 12 Hz, CH), 2.07-1.23 (m, 4H), 1.68-1.29 (m, 4H), 1.79-

1.40 (m, 2H). 13C-RMN (CDCl3, 100 MHz) δ: 139.9 (C1), 132.9 (C2),

124.9 (CF3), 119.0 (C4), 118.4 (C5), 113.6 (C3), 110.3 (C6), 51.4

(CH), 33.3 (CH2), 25.6 (CH2), 24.8 (CH2).

N-(2-etilhexil)-2-amino-4-(trifluorometil)benceno

Líquido anaranjado. Rendimiento, 70%. 1H-RMN (CDCl3, 400

MHz) δ: 7.90 (d, 1H, J=8.0, 5-H), 6.92 (s, 1H, 3-H), 6.63 (d, 1H,

J=8.0, 6-H), 3.34 (s, 3H, -NH, -NH2), 3.04 (s, 2H, CH2), 1.61 (m,

1H, CH), 1.38 (m, 8H), 0.91 (m, 6H). MS: (70 eV) m/z(%)= 288 (14.25), 189 (100), 32

(12). 13C-RMN (CDCl3, 100 MHz) δ: 141.5 (C1), 133.0 (C2), 125.0 (CF3), 119.3 (C4),

118.5 (C5), 113.3 (C3), 109.8 (C6), 46.9 (CH2), 39.0 (CH), 31.4 (CH2), 28.9 (CH2),

24.6 (CH2), 23.1 (CH2), 14.1 (CH3), 10.9 (CH3).

1-(4-fluorofenil)-3-o-tolil-2-en-1-ona 18

Sólido Blanco. Rendimiento, 89%. 1H-RMN (CDCl3,

400 MHz) δ: 7.86 (d, 2H, J=8.3Hz, HAr), 7.69 (d, 1H,

J = 15.7Hz, CH=),7.56 (dd, 2H, J= 5.3Hz, J= 8.3Hz,

HAr) , 7.39 (d, 1H, J=15.7Hz, CH=), 7.23 (d, 2H, J=

8.3Hz, HAr), 7.03 (t, 2H, J=8.7Hz, HAr), 2.36 (s, 3H,

CH3). 13C-RMN (CDCl3, 100 MHz) δ: 189.8 (CO), 164.0 (C), 143.8 (C), 143.1 (CH),

135.6 (C), 131.3 (C), 130.3 (CH), 129.4 (CH), 128.7 (CH), 121.8 (CH), 116.1 (CH),

21.7 (CH3).

9. Bibliografía

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Swayze, E.E., Tetrahedron Lett. 2002, 43, 7303-7306; (c) Navarrete-Vázquez,

G.; Rojano-Vilchis, M.M.; Yépez-Mulia, L.; Meléndez, V.; Gerena, L.;

Hernández-Campos, A.; Castillo, R.; Hernández-Luis, F. Eur. J. Med. Chem.

2006, 41, 135-141; (d) Gong, B.; Hong, F.; Kohm, C.; Bonham, L.; Klein, P.

Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 1455-1459; (e) Ryabukhin, S.V.; Plaskon,

A.S.; Volochnyuk, D.M.; Tolmachev, A.A. Synthesis 2006, 21, 3715-3726; (f)

Descours, D.; Festal, D. Synthesis, 1983, 12, 1033-1036

5- Carey, F.; Sundberg, R. En Advanced Organoc Chemistry Part B; Reactions

and Synthesis, 3rd Ed.; Plenum Press: New York, 2003

6- (a) Duan, L.P.; Li, Q.; Wu, N.B.; Xu, D.F.; Zhang, H.B., Chin. Chem. Lett. 2014,

25, 155-158; (b) Bellamy, F.D.; Ou, K., Tetrahedron Lett. 1984, 25, 839-842;

(c) Wang, M.; Dou, G.; Shi, D., J. Com. Chem. 2010, 12, 582-586; (d) Wu,

Z.M.; Rea, P.; Wickham, Tetrahedron Lett. 2000, 41, 9871-9874; (e) Bates,

D.K.; Li, K., J. Org. Chem. 2002, 24, 8662-8665; (f) Portilla, J.; Quiroga, J.;

Abonía, R.; Insuasty, B.; Nogueras, M.; Cobo, J.; Mata, E.G. Synthesis 2008,

3, 387-394

7- Mannhold, R.; Kubinyi, H.; Folkers, G. En Bioisosteres in Medicinal Chemistry,

1st Ed.; Wiley-VHC: Germany, 2012

8- Lidström, P.; Tierney, J.; Wathey, B.; Westman, J. Tetrahedron 2001, 57,

9225-9283

9- (a) Marsh, B.; Carbery, D.R., Tetrahedron Lett. 2010, 51(17), 2362-2365; (b)

Lubisch, W.; Behl, B.; Hofmann, H.P., 2,3(1H,4H)quinozalinedione U.S. Patent

5,714,489, Febrero 3 1998; (c) Bowser, T.; Bartlett, V.; Grier, M.C.; Vermna,

A.K.; Warchol, T.; Levy, S.B.; Alekshun, M.N., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007,

17,5652-5655

23

10. Anexos

8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0ppm

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

pp

m

Anexo 1. Espectro de HSQC de 16a

9 8 7 6 5 4 3 2 1ppm

0

50

100

150

200

pp

m

Anexo 2. Espectro de HMBC de 16a

24

7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0ppm

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100

105

110

115

120

pp

m

Anexo 3. Espectro de HSQC de 17a

7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0ppm

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

140

150

pp

m

Anexo 4. Espectro de HMBC de 17a