SÍNTESE DE NOVOS DERIVADOS BISPIRAZÓIS CANDIDATOS À ...

UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE

INSTITUTO DE QUÍMICA

THAÍS DE BRITO DA SILVA

SÍNTESE DE NOVOS DERIVADOS BISPIRAZÓIS CANDIDATOS À

ATIVIDADE ANTITUBERCULOSE

NITERÓI

Junho de 2014




Orientadora: Prof. Dra. Alice Maria Rolim Bernardino

Co-orientadora: Dra. Roberta Katlen Fusco Marra

Niterói

Junho de 2014

Monografia apresentada ao curso de Graduação

em Química da Universidade Federal Fluminense,

como requisito parcial à obtenção do grau de

Bacharel em Química.

S 586 Silva, Thaís de Brito da Síntese de novos derivados bispirazóis candidatos à

atividade antituberculose / Thaís de Brito da Silva. - Niterói: [s. n.], 2014.

102f.

Trabalho de Conclusão de Curso – (Bacharelado em Química) - Universidade Federal Fluminense, 2014.

1. Síntese orgânica. 2. Derivado de pirazol 3.

Tuberculose. 4. Antituberculoso. I. Título. 547.2




BANCA EXAMINADORA

Monografia apresentada ao curso de Graduação

em Química da Universidade Federal Fluminense,

como requisito parcial à obtenção do grau de

Bacharel em Química

AGRADECIMENTOS

Agradeço a Deus, primeiramente, por me guiar quando tudo parecia

incerto. Por me dar forças pra sempre continuar seguindo em frente.

À minha amada família por seu amor incondicional, por me apoiarem e

apostarem em mim, mais do que ninguém. À minha mãe Laudicéa de Brito, por

toda sua garra e vontade de ver seus filhos vencendo na vida. Por me dar à

educação e valores que jamais serão esquecidos. À minha irmã Tatiana de

Brito, por toda sua amizade, carinho e cuidado comigo. Ao meu irmão Thiago

de Brito por sempre estar disposto a me ajudar no que fosse preciso.

À Profa. Dra. Alice Maria Rolim Bernardino, minha orientadora, por todo

apoio, empenho, sabedoria, compreensão e, acima de tudo, exigência.

À Dra. Roberta Katlen Fusco Marra, minha co-orientadora, por acreditar

em mim desde o primeiro instante que entrei no laboratório para ser sua aluna

de iniciação científica. Obrigada por toda sua amizade e por ser meu exemplo

nessa vida acadêmica tão corrida e cheia de superações.

Ao Dr. Julio C. Borges, por estar sempre disposto a ajudar e esclarecer

minhas dúvidas neste meu caminhar.

Ao meu namorado Marcus Vinicius, por estar ao meu lado me apoiando,

incentivando, sendo sempre amigo e compreensivo durante todos estes anos

juntos. Você faz parte dessa minha trajetória. Desde o início quando foi você

que confirmou pela internet que eu havia passado no vestibular. Sou grata por

cada gesto de carinho, cada sorriso, cada olhar cheio de amor. Você é o meu

anjo! Obrigada por caminhar junto comigo.

Aos amigos de laboratório Percilene Vegi, Jéssica Venância, Thaís

Vieira, Alline Coelho e Gustavo Polillo, por todos os momentos divertidos e

mesmo quando estressantes, sempre tivemos uns aos outros.

Por fim, agradeço a todos os professores do curso de Bacharel em

Química da Universidade Federal Fluminense e a todos que de alguma forma

me ajudaram na execução deste projeto de conclusão de curso.

Dedico este trabalho a minha

mãe, que com todas as dificuldades,

sempre se manteve forte me apoiando

e incentivando a cada dia para que eu

possa conquistar mais uma vitória.

“E aprendi que se depende sempre De tanta muita diferente gente

Toda pessoa sempre é as marcas Das lições diárias de outras tantas pessoas

E é tão bonito quando a gente entende Que a gente é tanta gente Onde quer que a gente vá

E é tão bonito quando a gente sente Que nunca está sozinho

Por mais que a gente pense estar.”

Gonzaguinha

i

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 Taxas de incidência de tuberculose estimadas em 2012.

Fonte: OMS, 2013

4

Figura 2 Estimativas de pacientes soro positivos com TB, em

2012. Fonte: OMS, 2013

5

Figura 3 Planejamento dos derivados propostos para avaliação da

atividade antituberculose

18

Figura 4 Proposta mecanística para obtenção dos derivados

bispirazolcarbaldeídos (IIa-c)

27

Figura 5 Mecanismo para conversão do ácido em cloreto de acila 36

Figura 6 Mecanismo para substituição nucleofílica no grupo acila 37

ii

LISTA DE ESQUEMAS

Esquema 1 Análise retrossintética para os derivados propostos 19

Esquema 2 Rota sintética para a obtenção dos derivados propostos 22

Esquema 3 Síntese dos derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis-1H-pirazol

(Ia-c)

23

Esquema 4 Síntese dos derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis-(1H-pirazol-

4-carbaldeídos (IIa-c)

25

Esquema 5 Síntese dos derivados ácidos 1,1’-alcano1,n-diilbis(1H-

pirazol-4-carboxílicos) (IIIa-c)

31

Esquema 6 Síntese dos derivados ácidos 1,1’-alcano-1,n-diilbis(1H-

pirazol-4-carboidrazidas) (IVa-c)

35

Esquema 7 Síntese dos derivados ácidos 1,1’-alcano-1,n-diilbis(N’-

fenil-1H-pirazol-4-carboidrazidas) (Va-c)

41

iii

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 Rendimentos, PE (mm Hg) e principais absorções na região do

IV dos derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis-1H-pirazol (Ia-c)

24

Tabela 2 Dados de RMN- 1H (500,0 MHz, solvente DMSO-d6) dos

derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis-1H-pirazol Ia, Ib e Ic (δ em

ppm; J em Hz) relativos ao TMS ou ao solvente.

24

Tabela 3 Rendimentos, PF e principais absorções na região do IV dos

derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis-(1H-pirazol-4-carbaldeídos)

(IIa-c)

28


derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis-(1H-pirazol-4-carbaldeídos) IIa,

IIb e IIc (δ em ppm; J em Hz) relativos ao TMS ou ao solvente.

28

Tabela 5 Dados de RMN- 13C (125,0 MHz, solvente DMSO-d6) dos

derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis-(1H-pirazol-4-carbaldeidos) IIa,

IIb e IIc (δ em ppm; J em Hz) relativos ao TMS ou ao solvente

30

Tabela 6 Rendimentos, PF (°C) e principais absorções na região do IV

dos derivados ácidos 1,1’-alcano1,n-diilbis(1H-pirazol-4-

carboxílicos) (IIIa-c)

32


derivados ácidos 1,1’-alcano1,n-diilbis(1H-pirazol-4-

carboxílicos) IIIa, IIIb e IIIc (δ em ppm; J em Hz) relativos ao

TMS ou ao solvente

33


derivados ácidos 1,1’-alcano1,n-diilbis(1H-pirazol-4-

carboxílicos) IIIa, IIIb e IIIc (δ em ppm; J em Hz) relativos ao

TMS ou ao solvente

34

Tabela 9 Rendimentos, PF (°C) e principais absorções na região do IV

dos derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis(1H-pirazol-4-

carboidrazidas) (IVa-c)

38


derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis(1H-pirazol-4-carboidrazidas)

IVa, IVb e IVc (δ em ppm; J em Hz) relativos ao TMS ou ao

38

iv

solvente


derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis(1H-pirazol-4-carboidrazidas)

IVa, IVb e IVc (δ em ppm; J em Hz) relativos ao TMS ou ao

solvente

40

Tabela 12 Rendimentos, PF (°C) dos derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis(N’-


42

v

LISTA DE ABREVIATURAS

Abreviatura Significado

AIDS Síndrome da Imunodeficiência Adquirida, do inglês “Acquired

Immune Deficiency Syndrome”

BK Bacilo de Koch

cm-1 Centímetro recíproco

DMF Dimetilformamida

DMSO Dimetilssulfóxido

DMSO-d6 Dimetilssulfóxido Deuterado

d Dupleto

EUA Estados Unidos da América

HMBC Técnica espectroscópica, do inglês “Heteronuclear Multiple

Bond Correlation”

HMTA Hexametilenotetramino

HSQC Técnica espectroscópica, do inglês “Heteronuclear Single-

Quantum Correlation”

CIM Concentração inibitória mínima

IC50 Concentração necessária para inibir 50% da atividade

IC90 Concentração necessária para inibir 90% da atividade

IV Infravermelho

µM Micromolar

MT Mycobacterium tuberculosis

OMS Organização Mundial da Saúde

PE Ponto de Ebulição

PF Ponto de Fusão

PPD Teste Tuberculínico, do inglês “Purified Protein Derivative”

ppm Parte por milhão

RMN de 13C Ressonância Magnética Nuclear de Carbono 13

RMN de 1H Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênio

s simpleto

t tripleto

TB Tuberculose

vi

TB-HIV Tuberculose- Retrovírus da Imunodeficiência Humana

TFA Ácido Trifluoroacético

δ Deslocamento Químico

ν Deformação axial

vii

RESUMO

Este trabalho visou à obtenção de derivados bispirazóis candidatos à

atividade antituberculose. A metodologia aplicada para a obtenção dos

bispirazóis envolveu as seguintes etapas: a reação de substituição nucleofílica

com 1H-pirazol utilizando como matérias-primas três dibrometos de alquila que

levou a obtenção dos derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis-1H-pirazóis (Ia-c), com

rendimentos na faixa de 80-92%. A reação de formilação de Duff, otimizada

pelo nosso grupo de pesquisa que emprega como reagentes

hexametilenotetramina e ácido trifluoroacético, levou a formação dos derivados

1,1’-alcano-1,n-diilbis-1H-pirazol-4-carbaldeídos (IIa-c), com rendimentos na

faixa de 50-55%. Posteriormente, estes derivados (IIa-c) foram submetidos à

reação de oxidação com permanganato de potássio obtendo-se os ácidos 1,1’-

alcano-1,n-diilbis(1H-pirazol-4-carboxílicos) (IIIa-c), com rendimentos na faixa

de 50-53%. A reação de substituição nucleofílica no grupo acila com cloreto de

tionila forneceu os cloretos de ácidos e a seguir, estes foram submetidos às

reações com as hidrazinas correspondentes, isolando-se os produtos finais

1,1’-alcano-1,n-diilbis(1H-pirazol-4-carboidrazidas) (IVa-c) e 1,1’-alcano-1,n-

diilbis(N’-fenil-1H-pirazol-4-carboidrazidas) (Va-c), com rendimentos na faixa de

40-45% e 16-29% respectivamente. Neste trabalho foram sintetizados nove

produtos inéditos (IIIa-c, IVa-c e Va-c) para posterior estudo da atividade

antituberculose.

Palavras-chave: Bispirazóis, carboidrazidas, síntese orgânica, atividade

antituberculose.

viii

ABSTRACT

This work aimed the obtainment of bispyrazoles derivatives candidates

for antituberculosis activity. The methodology of synthesis of the bispyrazoles

involved the following steps: nucleophilic substitution with 1H-pyrazole using as

starting materials three alkyl dibromides which has led to 1,1'-alkane-1,n-diylbis-

1H-pyrazole derivatives (Ia-c), with yields in the range of 80-92%. The Duff

formylation, optimized by our research group, led to the formation of derivatives

1,1'-alkane-1,n-diylbis-1H-pyrazol-4-carbaldeídos (IIa-c), with yields around

55%. Subsequently, the derivatives (IIa-c) were oxidized with potassium

permanganate obtaining the acids 1,1'-alkane-1,n-diylbis(1H-pyrazol-4-

carboxylic) (IIIa-c) with yields in the range of 50-53%. Finally, the proposed

carbohydrazides were synthesized using nucleophilic substitution reactions in

the acyl group. These were obtained with yields ranging from 16% to 45%. In

this work were synthesized nine products unpublished (IIIa-c, IVa and Va-c-c)

for further study of antituberculosis activity.

Keywords: Bispyrazoles, carbohydrazides, organic synthesis, antituberculosis

activity.

SUMÁRIO

LISTA DE FIGURAS i

LISTA DE ESQUEMAS ii

LISTA DE TABELAS iii

LISTA DE ABREVIATURAS E SÍMBOLOS v

RESUMO vii

ABSTRACT viii

I - INTRODUÇÃO

1.1 - Tuberculose 1

1.2 - Contágio e Evolução da Tuberculose 2

1.3 - Epidemiologia da Tuberculose 3

1.4 - Quimioterapia da Tuberculose 5

II - OBJETIVOS E JUSTIFICATIVAS

2.1 - Objetivos Geral 16

2.2 - Objetivos Específicos 16

2.3 - Justificativa 17

III - ANALISE RETROSSINTÉTICA 19

IV - RESULTADOS E DISCUSSÃO

4.1 - Síntese dos derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis-1H-pirazol (I) 23

4.2 - Síntese dos derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis-1H-pirazol- 25

4-carbaldeídos (II)

4.3 - Síntese dos derivados ácidos 1,1’-alcano-1,n-diilbis-1H- 31

pirazol-4-carboxílicos (III)

4.4 - Síntese dos derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis-1H-pirazol- 35

4-carboidrazidas (IV)

4.5 - Síntese dos derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis-(N’-fenil-1H-pirazol- 41

4- carboidrazidas) (V)

V - CONCLUSÕES E PERSPECTIVAS

5.1 – Conclusões 43

5.2 – Perspectivas 43

VI - PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL

6.1 – Materiais e Métodos 44

6.2–Síntese dos derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis-1H-pirazol (I) 44

6.2.1 – Método Geral 44

6.2.2 – Características 45

6.3 – Síntese dos derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis-1H-pirazol- 46

4-carbaldeídos (II)




4-carboxílicos (III)




4-carboidrazidas (IV)



6.6 –Síntese dos derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis-(N’-fenil-1H-pirazol- 52

4-carboidrazidas) (V)



VII - REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 54

VIII - ANEXOS

Anexo I 58

Anexo II 64

1

I - INTRODUÇÃO

1.1 - Tuberculose

A tuberculose (TB) é uma doença contagiosa grave que teve seus

primeiros relatos médicos na Roma antiga e na Grécia. Acredita-se que esta

doença também era conhecida no Egito antigo, pois pesquisadores

encontraram lesões de TB em múmias. Contudo, somente em 1882 a bactéria

causadora desta doença, Mycobacterium tuberculosis (MT), foi isolada pelo

cientista alemão Robert Koch e em sua homenagem este bacilo ficou

conhecido como bacilo de Koch (BK).1,2 Por essa descoberta, em 1905, Robert

Kock recebeu o Prêmio Nobel de medicina.3

No decorrer do século XIX até meados do século XX, a TB foi

considerada como uma “doença romântica”, pois era relacionada com o estilo

de vida boêmia comum entre artistas e intelectuais. Anos depois, tornou-se

grande preocupação pública como uma doença endêmica entre as classes

pobres das cidades. Alguns países como os Estados Unidos da América

(EUA), preocupados com a disseminação chegaram a criar movimentos para

que as pessoas escarrassem em locais apropriados chamados de

escarradeiras.2

Esperanças que a TB pudesse ser completamente eliminada foram

frustradas com o surgimento de bacilos e cepas resistentes aos antibióticos em

uso nos anos 80. Outro sério agravante foi à epidemia da Síndrome da

Imunodeficiência Adquirida (AIDS) por todo o mundo, que permitiu que

aumentasse o desenvolvimento de sérias complicações da TB, resultando na

morte de milhares de pessoas com esta síndrome, nas últimas décadas.2 Deve

ser ressaltado que a tuberculose multirresistente continua sendo um problema

clínico e epidemiológico de ampla distribuição mundial.4

1 Abreu, P. A.; Medeiros, C. A.; Borges, J.C.; Bernardino, A. M. R.; Rodrigues, C. R.; Castro, H.

C., Tuberculosis, an Old Disease Lacking New Therapeutic Drugs. Curr. Drug Ther., 2013, 8, 88-98. 2 Souza, M. V. N.; Vasconcelos, T. R. A., Fármacos no Combate à Tuberculose: Passado,

Presente e Futuro. Quim. Nova, 28, 2005, 678-682. 3 Daniel, T. M., The History of Tuberculosis. Respir. Med., 2006, 100, 1862-1870.

4 Lapausa, M. R.; Pareja, J. F. P.; Péres, M. A.; Pérez, J. L. V.; Asensio, A. N., Evolución y

tratamiento de pacientes com tuberculosis multirresistente. Med. Cli., 2012, 138, 643-649.

2

1.2 - Contágio e Evolução da Tuberculose

A TB é principalmente transmitida pelo ar, podendo atingir todos os

órgãos do corpo, porém como o bacilo de koch é uma micobactérica aeróbica,

se desenvolve e se reproduz mais rápido em áreas com maior quantidade de

oxigênio, o pulmão acaba sendo o órgão mais afetado pela doença.2 Isso deve-

se ao fato do tecido pulmonar, por ser rico em oxigênio, ser bastante propício

para o desenvolvimento deste micro-organismo. Entretanto, o Mycobacterium

Tuberculosis é capaz de se manter em estado de baixo metabolismo, mesmo

em tecidos com baixa concentração de oxigênio, não respondendo

adequadamente ao tratamento anti-TB e propiciando recaída da doença.5

Embora o maior número de casos seja da forma pulmonar, existe a

possibilidade do desenvolvimento do quadro de TB extrapulmonar. Neste caso,

a micobactéria pode infectar diferentes tecidos humanos, como o linfático,

gastrointestinal, nervoso e até mesmo o tecido ósseo, além da disseminação

generalizada chamada de tuberculose miliar, que é extremamente grave.5 De

todos os casos da doença, a incidência da TB extrapulmonar tem sido relatada

como sendo de 15-20%.1

As formas extrapulmonares da TB ocorrem principalmente em indivíduos

com imunodeficiência, isto é, com o sistema imunológico pouco combativo.

Esse quadro acomete em especial pacientes que possuem a AIDS. A

coinfecção Tuberculose-Retrovírus da Imunodeficiência Humana (TB-HIV) é a

principal causa de morte de portadores da AIDS, devido aos dois micro-

organismos atuarem de forma sinérgica para a debilitação do indivíduo.5

A doença se dissemina através de aerossóis que são expelidos no ar

quando pessoas infectadas espirram ou tossem. Esses aerossóis contêm cerca

de dois milhões de bacilos que permanecem em suspensão no ar por horas e

assim infectam outras pessoas. A probabilidade de infecção depende do grau

de infecção da pessoa com TB, da quantidade expelida e da duração da

exposição ao bacilo.2

5 Branco, F. S. C.; Pinto, A. C.; Boechat, N., A Química Medicinal de Novas Moléculas em Fase

Clínica para o Tratamento da Tuberculose. Rer. Virtual Quim. 2012, 4, 287-328.

3

A infecção inicia-se quando os bacilos atingem os alvéolos pulmonares e

pode espalhar-se para os nódulos linfáticos e através da corrente sanguínea,

expandir-se para os tecidos mais distantes onde a doença pode desenvolver-

se.2

Geralmente o sistema imunológico é capaz de conter a multiplicação do

bacilo, evitando sua disseminação em 90% dos casos, entretanto, em algumas

pessoas ele supera as defesas do sistema imunológico e se multiplica,

resultando na progressão de uma forma simples da infecção por TB.2

Algumas situações aumentam o risco de contaminação, como por

exemplo, em pessoas infectadas pelo vírus da AIDS ou outras doenças que

deprimem o sistema imunológico, podendo levar a complicações. Outras

situações de risco incluem o uso de drogas injetáveis, infecção de TB nos

últimos 2 anos, diabetes mellitus, câncer na cabeça e no pescoço, doença

renal em estágio avançado, dentre outras.2

Os sintomas desta doença são geralmente tosse crônica, febre, suor

noturno, dor no tórax, anorexia e adinamia. A baciloscopia do escarro, a

radiologia do tórax, o teste tuberculínico (PPD), são exames usados para

diagnosticar a TB.2

1.3 - Epidemiologia da Tuberculose

De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), a TB é a

segunda principal causa de mortes por doenças infecciosas em todo o mundo,

após a AIDS.6

Em 2012, foram registrados 8,6 milhões de casos acometidas com TB,

que levou a óbito 1,3 milhões de pessoas. A taxa de incidência de TB varia

muito entre os países. As menores taxas ocorrem entre os países de alta renda

com 10 casos por 100000 habitantes, enquanto que as taxas estão acima de

500 casos por 100000 habitantes em Moçambique, África do Sul e Zimbabwe,

Figura 1.6

6 Sítio da Organização Mundial da Saúde. Global Tuberculosis Control: Who Report. 2013

Disponível em: <http://www.who.int/tb/publications/global_report/en/> Acessado em: 10 Março de 2014.

4

Figura 1: Taxas de incidência de tuberculose estimados em 2012.

Fonte: OMS, 2013.

O Brasil ocupa o 19° lugar no ranking dos 22 países, priorizados pela

OMS, que ocupam cerca de 80% dos casos de TB no mundo.1 De acordo com

dados do Ministério da Saúde, em 2012 foram registrados cerca de 73.000

novos casos de TB cada ano no Brasil, sendo o Rio de Janeiro o estado mais

incidente, que apresenta cerca de 15% do total do país.7

A TB é a principal causa de morte de pacientes soro positivos. Dos 8,6

milhões de casos incidentes em 2012, cerca de 1,2 milhões são de casos de

tuberculose associada à infecção pela AIDS. A proporção de casos de TB-HIV

foi maior nos países da região Africana. Em alguns países sul-africanos, mais

de 50% dos casos de TB foram co-infectados com AIDS. Enquanto que no

Brasil, a taxa de co-infecção TB-HIV foi de 19%, Figura 2.6

7 http://portalsaude.saude.gov.br/tuberculose, Acessado em: 11 de Maio de 2014.

5

Figura 2: Estimativas de pacientes soro positivos com TB, em 2012.

Fonte: OMS, 2013.

1.4 - Quimioterapia da Tuberculose

Em 1943, Seman Waksman descobriu estreptomicina (1), produzida

também por um micro-organismo, a bactéria Streptomyces griseus, que foi o

primeiro antibiótico capaz de atuar contra o Mycobacterium tuberculosis,

passando assim a ser utilizado no combate a TB.1

(1)

6

Os primeiros fármacos utilizados no tratamento de TB foram descobertos

nas décadas de 50 e 60 e classificados como de primeira escolha por serem

empregados com sucesso, na grande maioria dos pacientes.2

Seguido da estreptomicina, em 1952 foi descoberta a Isoniazida (2)

derivada de piridina, introduzida no mercado sendo a primeira micobactericida

oral que até os dias atuais continua sendo um dos fármacos mais potentes de

primeira escolha utilizados contra a TB. Seus principais efeitos colaterais como

náuseas, vômitos, hepatotoxicidade (mais grave) e acne.2,8

A Rifampicina (3) é o principal fármaco utilizado no tratamento da

tuberculose, utilizado desde 1966 e apresenta como efeitos adversos náuseas,

anorexia, dor abdominal e hepatotoxicidade (mais grave). 1,9

8 Villemagne, B.; Crauste, C.; Flipo, M.; Baulard, A. R.; Déorez, B.; Willand, N., Tuberculosis: The drug development pipeline at a glance. Europ. J. of Med. Chem., 2012, 51, 1-16. 9 Thomas, J. P.; Baughn, R. C.; Wilkinson, R. G.; Shepherd, R. G., A new synthetic compound with antituberculous activity in mice: ethambutol (dextro-2,2'-(ethylenediimino)-di-l-butanol). Am. Rev. Respir. Dis. 1961, 83, 891-893.

O

O

O OH

NN

NCH3

OHCH3CH3

N

OCH3

CH3CH3

OH

OH

CH3O

O

CH3O

CH3

(2)

Rifampicina

(3)

N

NHNH2O

Isoniazida

(1) (2)

7

O Etambutol (4) foi primeiramente sintetizado em 1961 e é utilizado

contra tuberculose desde 1966. Este fármaco geralmente é bem tolerado, seus

efeitos adversos são geralmente da dose e dependente tempo. Em doses

acima de 15mg/kg podem aparecer náuseas, vômitos, anorexia e

hepatotoxicidade. Com maior gravidade neurite retrobulbar, neurite periférica e

efeitos indesejáveis hematológicos.1, 10, 11

NN

H

HO H

OH

A Pirazinamida (5) é um derivado de ácido nicotínico com estrutura

molecular semelhante à isoniazida. Foi descoberta em 1936, porém só foi

utlizada contra a TB em 1970, reduzindo seu tempo de tratamento de 9 para 6

meses nos pacientes infectados. Seus principais efeitos adversos são náuseas,

vômitos e anorexia, e os efeitos colaterais mais graves são insuficiência renal e

hepatotoxicidade. 1, 2, 12

10 Binda, G.; Domenichini, E.; Gottardi, A.; Orlandi, B.; Ortelli, E.; Pacini, B.; Fowst, G. Rifampicin, a general review. Arzneimittelforschung, 1971, 21, 1907-1977. 11 Maggi, N.; Pasqualucci, C. R.; Ballota, R.; Sensi, P., Rifampicin: A New Orally Active Rifamycin,Chemoterapy, 1966, 11, 285-292. 12 Malone, L.; Schurr, A.; Lindh, H.; Mckenzie, D.; Kiser, J. S.; Williams, J. H., The effect of pyrazinamide (Aldinamide) on experimental tuberculosis in mice., Am. Rev. Tuberc. 1952, 65, 511-518.

(4)

N

NNH2

O

(3)Pirazinamida

(5)

8

Os fármacos de segunda escolha geralmente são menos eficientes,

mais caros e tóxicos. São usados em caso de falha de um dos medicamentos

de primeira escolha, devido à resistência apresentada pelo BK.1 Dentre eles

podemos citar os aminiglicosídeos: canamicina (6) e amicacina (7), as

fluoroquinolonas: levofloxacina (8) e a ofloxacina (9), a cicloserina (10), a

terizidona (11) e o ácido p-aminossalicílico (12). 1, 13

A canamicina (6) é um antibiótico aminoglicosídeo, sintetizado em 1957,

e desde sua descoberta, seus derivados como a amicacina (7), por exemplo,

são considerados bons fármacos frente à TB, devido aos elevados níveis de

resistência à estreptomicina (1).1

Desde 1985, as fluoroquinolonas (8) e (9) são utilizadas com sucesso

como fármacos de segunda escolha no tratamento da tuberculose, nos casos

que há resistência aos fármacos. Entretanto, trabalhos recentes com

fluoroquinolonas de 3ª e 4ª geração (levofloxacina (8), por exemplo)

demonstraram seu grande potencial como agentes antituberculose. Os efeitos

adversos mais comuns desta classe de fármacos são náuseas, anorexia,

vômitos e aerofagia. 1, 14

13Arbex, M. A.; Varella, M. C. L.; Siqueira, H. R.; Mello, F. A. F. Drogas antituberculose: Interações medicamentosas, efeitos adversos e utilização em situações especiais. Parte 2: Fármacos de segunda linha. Jornal Brasileiro de Pneumologia, 2010, 36, 641. 14 Kumar, K.; Awasthi, D.; Lee, S.; Zanardi, I.; Ruzsicska, B.; Knudson, S.; Tonge, P. J.; Slayden, R. A.; Ojima, I. Novel Trisubstituted Benzimidazoles, Targeting Mtb FtsZ, as a New Class of Antitubercular Agents J. Med. Chem., 2011, 54, 374-381.

(6) (7)

9

A cicloserina (10) começou a ser utilizada contra tuberculose em 1952.

Este composto é um análogo estrutural do aminoácido D-alanina, componente

importante para a formação da membrana celular bacteriana.1

A terizidona (11) é a combinação de duas moléculas de cicloserina

unidas através de um anel benzênico. Seus principais efeitos colaterais são

neurológicos, dentre os quais pode-se citar cefaléia, vertigem, sonolência,

convulsão, confusão mental e déficit de memória. 1, 13

O ácido p-aminossalicílico (12) é utilizado como tuberculostático desde

1946. A partir de 1955 esta substância associada a isoniazida e a

estreptomicina foi utilizada como um fármaco de 1ª linha por quase 15 anos.

N

O

O

CH3

HN

F COOH

NCH3

(6)Levofloxacina

(8)

N

O

O

N

F COOH

NCH3 CH3

(7)

Ofloxacina(9)

NO

ONH2

H

(8)

Cicloserina(10)

N

NO

N

N

O

O

O

H

H

(9)Terizidona

(11)

10

Seus principais efeitos indesejados são anorexia, diarréia, náuseas e vômitos.

Como reações mais graves temos hepatite e hipotireoidismo. 1, 14

Dentre as substâncias que vêm apresentando potencial atividade

antituberculose, os compostos heterocíclicos merecem especial destaque, já

que a maioria dos fármacos de 1ª ou 2ª escolha citados anteriormente

possuem pelo menos um anel heterocíclico em sua estrutura, com exceção do

etambutol (5) e do ácido p-aminossalicílico (12). 13

A literatura relatou que o pirazol e seus derivados que contêm a ligação

N-N são ativos contra muitas micobactérias.15 Desta forma, a síntese por novos

derivados desta classe é de grande interesse para a química medicinal.

Khunt e colaboradores sintetizaram os derivados N-Fenil-3-(p-

fluorofenil)-4-[3-(p-anisil)-pirazolina-5-il]pirazol (13) e N-Fenil-3-(p-fluorofenil)-4-

[4-hidroxi-fenil-2-aminopirimidina]pirazol (14). Estes derivados foram testados

quanto a sua atividade antituberculose frente ao MT e os resultados mostraram

que o derivado 13 apresentou inibição de 50% a uma concentração de 0,47µM

e o derivado 14 apresentou 0,88 e 0,47 µM para 90% e 50% de inibição,

respectivamente. 14

NN

NH N

F

O

NN

N N

O H

F

NH2

15 Khunt, R. C.; Khedkar, V. M.; Chawda, R. S.; Chauhan, N. A.; Parikh, A. R.; Coutinho, E. C., Synthesis, antitubercular evaluation and 3D-QSAR study of N-phenyl-3-(4-fluorophenyl)-4-substituted pyrazole derivatives, Bioorg. Med. Chem., 2012, 22, 666-678.

NH2

OH

O

OH(10)

Ácido p-aminossalicílico

(12)

(13) (14)

11

Uma série de novos derivados N′-(benzilideno)-4-(4-clorofenil)-4,5-diidro-

1H-pirazol-3-carboidrazida (15a-h) foram sintetizados e avaliados quanto ao

seu potencial frente ao M. tuberculosis, por Prathap e colaboradores. Com

destaque para os derivados 15f e 15g que apresentaram um CIM

(concentração inibitória mínima) de 25 µM.16

NN

C l

N

ON

HR

5

R4

R3

R2

R1

H

Novos derivados 6-(4-aril)-2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)imidazo[2,1-

b][1,3,4]tiadiazol (16a-e), foram sintetizados e avaliados quanto a sua atividade

frente ao M. tuberculosis, por Syed e colaboradores. O estudo mostrou que os

derivados apresentaram inibição de 90% a uma concentração de 10 µM

quando comparados aos fármacos de referência a estreptomicina 1 e a

pirazinamida 5, que possuem um CIM de 7,5 µM. 17

16 Prathap, K. J.; Himaja, M.; Mali, S. V.; Munirajasekhar, D., J., Synthesis of New (Pyrazol-3-yl)-1,3,4-oxadiazole Derivatives by Unexpected Aromatization During Oxidative Cyclization of 4,5-Dihydro-1H-pyrazole-3-carbohydrazones and Their Biological Activities. Heterocycl. Chem. 2013. 17 Syed, M. A.; Ramappa, A. K.; Alegaon, S., Synthesis and Evaluation of Antitubercular and Anti Fungal Activity of Some Novel 6-(4-Substituted Aryl)-2-(3,5-Dimethyl-1H-Pyrazol-1-Yl) Imidazo[2,1-B] [1,3,4]Thiadiazole Derivatives, Asian J. Pharm. Clin. Res., 2013, 6, 47-51.

R1 R2 R3 R4 R5

a: H H H H H

b: H O-CH3 O-CH3 O-CH3 H

c: H O-CH3 H O-CH3 H

d: H H O-CH3 H O-CH3

e: H H F H H

f: H H CN H H

g: F H F H F

h: CH3 H CH3 H CH3

(15a-h)

12

Maurya e colaboradores sintetizaram derivados [5-(4-aril)-1H-pirazol-3-

il]acetonitrila (17a-e) com o objetivo de avaliar sua potencial atividade

antituberculose. Nesta série, o derivado 17a destacou-se como o mais ativo

com CIM de 25 µM. 18

Uma série de derivados 1-fenilcarbonil-3-fenil-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazol

[4,3-c]piridina (18a-i) e 1-ciclohexilcarbonil-3-fenil-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazol

[4,3-c]piridina (19a-i) foi preparada por Samala e colaboradores e avaliados

frente ao M. tuberculosis. Os resultados mostraram que o derivado 18a

18 Maurya, H. K.; Verma, R.; Alam, S.; Pandey, S.; Pathak, V.; Sharma, S.; Srivastava, K. K.; Negi, A. S.; Gupta, A., Studies on substituted benzo[h]quinazolines, benzo[g]indazoles, pyrazoles, 2,6-diarylpyridines as anti-tubercular agents, Bioorg. Med. Chem., 2013, 23, 5844-5849.

N

N N

SN

N CH3

CH3

R1

R2

(16a-e)

a: H H

b: Cl H

N

ON

N

c: H

d: H

e: H

R1 R2

NN

CN

R H

(17a-e)

a: Br

b: Cl

c: Me

d: OMe

e: H

R

13

apresentou promissora atividade de inibição frente a este micro-organismo

(IC50 de 21,8 ± 0,8 µM).19

Pandit e colaboradores sintetizaram e testaram uma série de derivados

pirazol-quinazolinona (20a-e), que foram ativos frente às cepas resistentes de

M. tuberculosis, apresentando pelo menos 90% inibição (CIM menor que 6,25

µM).20

19 Samala, G.; Devi, P. B.; Nallangi, R.; Yogeeswari, P.; Sriram, D., Development of 3-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[4,3-c] pyridine derivatives as novel Mycobacterium tuberculosis pantothenate synthetase inhibitors., Eur. J. Med. Chem., 2013, 69, 356-364. 20 Pandit, U.; Dodiya, A., Synthesis and antitubercular activity of novel pyrazole-quinazolinone hybrid analogs, Med. Chem. Res., 2013, 22, 3364-3371.

(18a-i) (19a-i)

a: 4-bromofenil

b: 4-clorofenil

c: 4-nitrofenil

d: 4-acetilfenil

e: p-tolil

f: 4-etoxifenil

g: 1-naftil

h: bezil

i: isopropil

N

NNO

ONHR

N

NNO

ONHR

R

N

N

N

NN

RC6H4

O

R1

CH3

(20a-e)

R1 = piridina

R

a: 2-ClPh

b: 4-ClPh

c: 2-MePh

d: 2-MeOPh

e: 3-NO2Ph

14

O grupo farmacofórico carboidrazida, presente nos fármacos de primeira

escolha a isoniazida 3, também vem sendo bastante estudado. 21, 22 Uma série de derivados benzimidazol-5-carboidrazida (21a-i) foi

sintetizada por Camacho e colaboradores. Estes derivados foram testados

quanto a sua atividade in vitro frente ao M. tuberculosis e os resultados

mostraram que o derivado 21b apresentou CIM de 12,5 µM, quando

comparado aos fármacos de referência isoniazida 2 e rifampicina 3, CIM 0,063

e 32 µM, respectivamente. 21

Malhotra e colaboradores sintetizaram uma série de derivados (E)-N’-

(substituído-benzilideno)isonicotinoidrazida (22a-r) com o objetivo de avaliar

sua atividade in vitro contra o M. tuberculosis. O estudo mostrou que sete

derivados 22a, 22b, 22e, 22h, 22L, 22m e 22q foram tão potentes quanto o

fármaco de referência a isoniazida 2, com destaque para o derivado 22q que

apresentou uma inibição de 78% a uma concentração de 0,23 µM. 22

21 Camacho, J.; Barazarte, A.; Gamboa, N.; Rodrigues, J.; Rojas, R.; Vaisberg, A.; Gilman, R.; Charris, J., Synthesis and biological evaluation of benzimidazole-5-carbohydrazide derivatives as antimalarial, cytotoxic and antitubercular agents., Bioorg. Med. Chem., 2011, 19, 2023-2029. 22 Malhotra, M.; Sharma, R.; Monga, V.; Deep, A.; Sahu, K.; Samad, A., Synthesis, Characterization of (E)-N’-(substituted-benzylidene)isonicotino-hydrazide Derivatives as Potent Antitubercular Agents., Lett. Drug Des. Discovery, 2011, 8, 575-579.

(21a-i)

a: H

b: Ph

c: 3-ClPh

d: 4-ClPh

e: 3-MeOPh

f: 3,4-MeOPh

g: 3,4,5-MeOPh

h: 3-PhOPh

i: 3-OH-2-Naftil

NH

N ON

O

H

N

O

HNO2R

R

15

Novos derivados de hidrazida (23a-g) foram sintetizados avaliados

quanto a sua atividade frente ao M. tuberculosis, por Torres e colaboradores.

Desta série de derivados sintetizados quase todos foram ativos frente as cepas

resistentes de M. tuberculosis, destacando-se o derivado 23a com IC90 de 1,32

µM. 23

23 Torres, E.; Moreno, E.; Ancizu, S.; Barea, C.; Galiano, S.; Aldana, I.; Monge, A.; Pérez-Silanes, S., New 1,4-di-N-oxide-quinoxaline-2-ylmethylene isonicotinic acid hydrazide derivatives as anti-Mycobacterium tuberculosis agents, Bioorg. Med. Chem., 2011, 21, 3699-3703.

(22a-r)

a. H 3-F

b. H 4-F

c. H 2-I

d. H 2,4-NO2

e. H 2-OCH3

f. H 3-OCH3

g. H 4- OCH3

h. H 2-OC2H5

i. H 3-OC2H5

j. H 4- OC3H7

k. H 3,4-OCH3

l. H 3-OCH3,4-OH

m. H 4-OH

n. H 4-N(CH3)2

o. CH3 4-OH

p. CH3 3-NH2

q. CH3 4-NH2

r. C6H5 -

r. C6H5 4-Br

R R1 R1R

R1

NN

O

H R

N+

N+

NN

N

O

O-

O-

H

R1

R2 (23a-g)

R1 R2

a: H H

b: H Cl

c: H OCH3

d: H CH3

e: CH3 CH3

f: H F

g: H CF3

16

II - OBJETIVOS E JUSTIFICATIVAS

2.1- Objetivo Geral

Este trabalho tem como objetivo a síntese de novos derivados

bispirazóis candidatos à atividade antituberculose.

2.2 – Objetivos Específicos

Os seguintes objetivos específicos foram planejados:

� Síntese dos derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis(1H-pirazol-4-

carboidrazidas) (IV).

� Síntese dos derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis(N’-fenil-1H-pirazol-4-

carboidrazidas) (V).

� Avaliação da atividade antituberculose dos derivados inéditos das séries

(IV) e (V).

n=1, 2 e 3

n=1, 2 e 3

NN (CH2)n N

N

ONH

NH2 NHO

NH2

NN (CH2)n N

N

ONH

NH NHO

NH

(IV)

(V)

17

2.3 – Justificativa

A tuberculose está entre as 10 maiores causas de morte em todo o

mundo, sendo responsáveis pela morte de mais de 12% da população

mundial.6

Como consequência da pouca disponibilidade de medicamentos no

mercado e dos fracassos na cura desta doença seja por abandono ou erros na

administração, surgiram pacientes portadores de bacilos multirresistentes aos

medicamentos de primeira escolha e, em alguns casos, também a

medicamentos de segunda escolha.2 E mesmo com o avanço no

desenvolvimento de fármacos que possam atuar no controle da TB, um imenso

número de mortes está relacionada à resistência que as bactérias vêm

apresentando. 1,2

Desta forma, é extremamente necessário o desenvolvimento de novos

fármacos que sejam mais ativos, menos tóxicos e capazes de combater os

micro-organismos resistentes, sempre com o objetivo de cura e também

prevenção de disseminação da TB.

Em relação à busca de novos fármacos ativos frente ao M. tuberculosis,

escolheu-se o núcleo pirazol devido a sua importância na química medicinal,

destacando-se os fármacos celecoxibe, anti-inflamatório, e a dipirona,

antipirético. A literatura relata inúmeras atividades biológicas como:

antituberculose, anticâncer, antidiabético e antileishmania. 15, 24, 25, 26

Para os novos protótipos (IV) e (V), Figura 3, o núcleo pirazólico foi

mantido pelos bons resultados do derivado inédito 13. 14

O grupo farmacofórico carboidrazida foi inserido nos derivados IV e V,

pois está presente na Isoniazida 2, um fármaco de primeira escolha usado até

os dias atuais no tratamento da TB. 20, 21

24 Magedov, L. V., Manpadi, M., Van Slambrouck, S., Steelant, W. F. A., Rozhkova, E., Przhevalískii, N. M., Rogelj, S., Kornienko, A., Discovery and Investigation of Antiproliferative Analogues Accessible by a One-Step Multicomponent Synthesis. J. Med. Chem. 50, 2007, 5183-5192. 25

Kees, K.L., Fitzgerald Jr., J.J., Steiner, K.E., Mattes, J.F., Mihan, B., Tosi, T., Mondero, D., Mc Caled, M.L., J. Chem. 39, 1996, 3920-3928. 26

Bernardino, A.M.R., Gomes, A.O., Charret, K.S., Freitas, A.C., Machado, G.M.C., Canto-Cavalheiro, M.M., Leon, L.L., Amaral, V.F., Eur. J. Méd. Chem., 41, 2006, 80-87.

18

Estas modificações propostas para os sistemas IV e V, visam à busca de

novos protótipos com potencial atividade antituberculose.

Figura 3: Planejamento dos derivados propostos para avaliação da atividade

antituberculose.

n=1, 2 e 3

n=1, 2 e 3

NN

NH N

F

ON

NHONH2

(13)(2)

NN (CH2)n N

N

ONH

NH2 NHO

NH2

NN (CH2)n N

N

ONH

NH NHO

NH

(IV)

(V)

19

III – ANÁLISE RETROSSINTÉTICA

Para a síntese dos derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis(1H-pirazol-4-

carboidrazidas) (IVa-c) e dos derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis(N’-fenil-1H-

pirazol-4-carboidrazidas) (Va-c), visualizou-se a análise retrossintética

mostrada no Esquema 1.

Esquema 1: Análise retrossintética para os derivados propostos.

Os derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis(N’-fenil-1H-pirazol-4-carboidrazidas)

(Va-c) e 1,1’-alcano-1,n-diilbis(1H-pirazol-4-carboidrazidas) (IVa-c) remetem

aos intermediários ácidos 1,1’-alcano1,n-diilbis(1H-pirazol-4-carboxílicos) (IIIa-

c) por interconversão de grupo funcional. Os intermediários (IIIa-c), por de

NN (CH2)n N

N

O

H OH

(II)

NN (CH2)n N

N

(I)

N NH

IIa: n=1IIb: n=2IIc: n=3

Ia: n=1Ib: n=2Ic: n=3

(V)

Va: n=1Vb: n=2

Vc: n=3

(IV)

IVa: n=1IVb: n=2IVc: n=3

NN (CH2)n N

N

OOH

OHO

(III)

IIIa: n=1IIIb: n=2IIIc: n=3

NN (CH2)n N

N

ONH

NH2 NHO

NH2

NN (CH2)n N

N

ONH

NH NHO

NH

20

interconversão de grupo funcional, remetem aos derivados 1,1’-alcano-1,n-

diilbis(1H-pirazol-4-carbaldeídos) (IIa-c), que por sua vez, através de remoção

de grupo funcional remetem aos derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis-1H-pirazóis

(Ia-c) que são obtidos a partir do 1H-pirazol.

21

IV – RESULTADOS E DISCUSSÃO

A rota sintética utilizada para a obtenção dos derivados 1,1’-alcano-1,n-

diilbis(1H-pirazol-4-carboidrazidas) (IVa-c) e 1,1’-alcano-1,n-diilbis(N’-fenil-1H-

pirazol-4-carboidrazidas) (Va-c), está ilustrada nos Esquema 2.

Inicialmente para a obtenção dos derivados bispirazóis, foi realizada

uma reação de substituição nucleofílica (SN2) entre o pirazol e dibrometos de

alquila correspondentes. Na segunda etapa foi realizada uma reação de

formilação dos bispirazóis, através da metodologia descrita por Duff, de

maneira que foi possível obter os derivados bispirazolcarbaldeídos. Em

seguida, estes foram submetidos à reação de oxidação com permanganato de

potássio e terc-butanol, obtendo-se os intermediários chaves ácidos

bispirazolcarboxílicos. Finalmente, para a obtenção dos derivados 1,1’-alcano-

1,n-diilbis(1H-pirazol-4-carboidrazidas) (IVa-c) e dos derivados 1,1’-alcano-1,n-

diilbis(N’-fenil-1H-pirazol-4-carboidrazidas) (Va-c), foram obtidos através de

reação entre os intermediários IIIa-c com as hidrazinas correspondentes.

22

Esquema 2: Rota sintética para a obtenção dos derivados propostos.

NN (CH2)n N

N

O

H OH

NN (CH2)n N

N

OOH

OHO

(IIIa - c)


NN (CH2)n N

NN

N (CH2)n NN

O

H OH

(IIa - c)


HMTA, TFA

900C, 6h

N NH

Br (CH2)n Br NN (CH2)n N

N

(Ia - c)

Ia: n=1Ib: n=2Ic: n=3KOH, DMSO/ 90

0C

NN (CH2)n N

N

OOH

OHO

(Va - c)

Va: n=1Vb: n=2Vc: n=3

NN (CH2)n N

N

OOH

OHO (IVa - c)


NN (CH2)n N

N

ONH

NH NHO

NH

NN (CH2)n N

N

ONH

NH2 NHO

NH2

1)KMnO4/H

2O/t-butanol,

70-80°C/ 3h

2) KOH 10%

3) HCl 37,5%

1) SOCl2 sob refluxo, 30min

2) Hidrato de hidrazina, 0°C

2


2) Fenilidrazina, 0°C

(Ia - c)

(IIa - c)

(IIIa - c)

(IIIa - c)

23

4.1 – Síntese dos Derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis-1H-pirazóis (Ia-c)

Três brometos de alquila foram utilizados como matérias primas na

obtenção dos derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis-1H-pirazol (Ia-c), através de

reação de substituição nucleofílica com o 1H-pirazol, Esquema 3. 27

Esquema 3: Síntese dos derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis-1H-pirazol (Ia-c)

Trata-se de uma reação de substituição nucleofílica alifática ao carbono

saturado bimolecular (SN2). Fez-se necessário o uso de meio básico (KOH),

devido ao fato do pirazol ser um nucleófilo fraco, e nestas condições, ocorre

desprotonação deste anel, aumentando assim seu caráter nucleofílico,

contribuindo para que houvesse um rápido avanço no curso reacional.

Os derivados obtidos Ia-c foram purificados através de destilação a

pressão reduzida e suas estruturas foram confirmadas através de análise por

espectroscopia na região do infravermelho (IV) [KBr, ν (cm-1)] e ressonância

magnética nuclear de hidrogênio (RMN -1H).

Através de análise dos espectros de absorção na região do

infravermelho (anexos páginas 65, 67, 69) pôde-se observar as absorções

características das deformações axiais das ligações C=C e C=N em torno de

1513 e 1436 cm-1.

Os rendimentos, valores de ponto de ebulição observados (PE em mm

Hg) e as principais absorções na região do IV para os derivados 1,1’-alcano-

1,n-diilbis-1H-pirazol sintetizados, encontram-se listados na Tabela 1.

27 Potapov, A. S.; Domia, G. A.; Khlebnikov, A. I.; Ogorodnikov, V. D., Facile Synthesis of Flexible Bis(pyrazol-1-yl)alkane and Related Ligands in a Superbasic Medium. Eur. J. Org. Chem. 2007, 5112-5116.

N NH


N

(Ia - c)


0C

24

Tabela 1: Rendimentos, PE (mm Hg) e principais absorções na região do IV

dos derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis-1H-pirazol (Ia-c)

Derivado R(%) PEObs. (mm Hg) IV(cm-1)

Ia 85 162ºC a 12 mmHg 1513 e 1436 (νC=C/ νC=N)

Ib 92 182ºC a 12 mmHg 1512 e 1438 (νC=C/ νC=N)

Ic 80 153ºC a 1,6 mmHg 1512 e 1439 (νC=C/ νC=N)

Tabela 2: Dados de RMN- 1H (500,0 MHz, solvente DMSO-d6) dos derivados

1,1’-alcano-1,n-diilbis-1H-pirazol Ia, Ib e Ic (δ em ppm; J em Hz) relativos ao TMS ou

ao solvente. (Anexos, págs. 66, 68, 70)

H

Ia: n=1 Ib: n=2 Ic: n=3

δ 1H (m; J Hz) δ 1H (m; J Hz) δ 1H (m; J Hz)

3 7,82 (d; 2,1) 7,79 (d; 2,1) 7,77 (d; 2,1)

4 6,36 (t; 2,0) 6,32 (t; 2,0) 6,31 (t; 2,0)

5 7,57 (d; 1,4) 7,53 (d; 1,5) 7,51 (d; 1,3)

1a 4,20 (t; 6,9) 4,21 (t; 6,5) 4,18 (t; 7,0)

2a 2,44 – 2,32 (m) 1,82 – 1,77 (m) 1,93 – 1,83 (m)

3a - - 1,32 – 1,22 (m)

Para os átomos de hidrogênios H3 e H5 do anel pirazol foram

observados dupletos em δH 7,82 ppm (J=2,1 Hz) e 7,57 ppm (J=1,4 Hz) para o

derivado Ia, δH 7,79 ppm (J=2,1 Hz) e 7,53 ppm (J=1,5 Hz) para o derivado Ib e

δH 7,77 ppm (J=2,1 Hz) e 7,51 ppm (J=1,3 Hz) para o derivado Ic, devido ao

acoplamento destes, com o hidrogênio H4.

Os prótons H4 do anel pirazol foram assinalados como tripletos em δH

6,36 ppm (J=2,0 Hz) para o derivado Ia, δH 6,32 ppm (J=2,0 Hz) para o

derivado Ib e δH 6,31 ppm (J=2,0 Hz) para o derivado Ic, em função do

acoplamento deste hidrogênio com os prótons H3 e H5.

N

N

N

NN

N

N

NN

N

N

N

3

4

5 1a

2a

3

4

5 1a

2a

3

4

5 1a

2a

3a

Ia Ib Ic

25

Para os prótons da cadeia intermediária alifática com diferentes

espaçadores (n=1, 2 e 3), os hidrogênios H1a foram assinalados como tripletos

em δH 4,20 ppm (J=6,9 Hz) para o derivado Ia, δH 4,21 ppm (J=6,5 Hz) para o

derivado Ib e δH 4,18 ppm (J=7,0 Hz) para o derivado Ic, em função do

acoplamento destes com os átomos de hidrogênios H2a.

Os hidrogênios H2a foram observados como multipletos na faixa de δH

2,44 – 2,32 ppm para o derivado Ia devido ao acoplamento destes hidrogênios

com os hidrogênios H1a simétricos. Para o derivado Ib, o multipleto foi

assinalado na faixa de δH 1,82 – 1,77 ppm em função do acoplamento destes

hidrogênios com os hidrogênios H1a e H2a vizinhos simétricos e finalmente

para o derivado Ic, o multipleto foi observado na faixa de δH 1,93 – 1,83 ppm

devido ao acoplamento destes hidrogênios com os hidrogênios H1a e H3a.

Para o derivado IIIa, com espaçador n=3, foi observado um multipleto na

faixa de δH 1,32 – 1,22 ppm, correspondente ao H3a, devido ao acoplamento

destes prótons com os prótons simétricos vizinhos H2a.

4.2 – Síntese dos derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis-(1H-pirazol-4-carbaldeídos)

(IIa-c)

Para a obtenção dos derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis-(1H-pirazol-4-

carbaldeído) (IIa-c), realizou-se reação de formilação de Duff, reagindo-se os

derivados bispirazóis Ia-c com hexametilenotetramino (HMTA), em ácido

trifluoroacético, Esquema 4.28

Esquema 4: Síntese dos derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis-(1H-pirazol-4-carbaldeídos)

(IIa-c)

28 Tang, J.; Quian, K.; Zhan, B.; Chen, Y.; Xia, P.; Yang, Z.; Chen, C.; Natschke, S. L.; Lee, K. Anti-AIDS Agents 82: Synthesis of Seco-(3’R,4’-di-O-(S)-camphanoyl-(+)-cis-khellactone (DCK) Derivatives as Novel Anti-HIV Agents. Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 4363-4373.

NN (CH2)n N

NN

N (CH2)n NN

O

H OH

(Ia - c) (IIa - c)


HMTA, TFA

900C, 6h

26

Dentre as reações de obtenção de aldeídos aromáticos descritas na

literatura pode-se citar o método desenvolvido por Anton Vilsmeier e Albrecht

Haack, reação orgânica que ficou conhecida como reação de Vilsmeier-

Haack.29 Esta reação é utilizada para inserir em um anel aromático ou em um

núcleo heteroaromático, um grupo formil, utilizando-se oxicloreto de fósforo

(POCl3) e dimetilformamida (DMF) como reagentes 30.

Apesar de ser muito utilizada para formilações de diversos sistemas, a

reação de Vilsmeier-Haack tem se mostrado bastante ineficiente em alguns

casos, por levar a degradação de grande parte dos produtos.31 Além disso,

este método apresenta uma limitação importante, que seria a difícil aquisição

do reagente oxicloreto de fósforo (POCl3), no Brasil. Desta forma, pensou-se

em explorar a reação de formilação de Duff, para a síntese dos novos

derivados bispirazóis formilados IIa-c.

Esta reação química foi desenvolvida por James Cooper Duff e

consiste na formação de aldeídos aromáticos utilizando-se

hexametilenotetramino (HMTA) e ácido acético.32, 33, 34

Foram realizadas reações utilizando-se ácido acético com baixos

rendimentos na faixa de 22 a 33%. A reação foi otimizada com o uso do ácido

trifluoroacético, um ácido mais forte, que possibilitou a obtenção dos produtos

com melhores rendimentos (50-55%) indicado na Tabela 3.

Com relação ao mecanismo desta reação, propõe-se que o reagente

HMTA doa um grupo metino a um núcleo aromático através de uma série de

reações de equilíbrio com o íon imínium, como intermediário, para a formação

dos derivados bispirazóis formilados conforme indicado na Figura 4.

29 Vilsmeier, A.; Haack, A. Über die Einwirkung von Halogenphosphor auf Alkyl-formanilide. Eine neue Methode zur Darstellung sekundärer und tertiärer p-Alkylamino-benzaldehyde. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1927, 60, 119-122. 30 Meth-Cohn, O.; Stanforth, S. P., Vilsmeier–Haack reaction. Comp. Org. Syn. 1991, 2, 777-794. 31 Masurier, N.; Moreau, E.; Lartigue, C.; Chezal, J. M.; Heitz, A.; Teulade, J. C.; Chavignon, O., New Opportunities with the Duff Reaction. J. Med. Chem. 2008, 73, 5989-5992. 32 Duff, J. C.; Bills, E. J., Reactions between hexamethylenetetramine and phenolic compounds.Part I. A new method for the preparation of 3- and 5-aldehydosalicylic acids. J. Chem. Soc. 1932, 1987. 33 Duff, J. C.; Bills, E. J., A new general method for the preparation of o-hydroxyaldehydes from phenols and hexamethylenetetramine. J. Chem. Soc. 1941, 547-550. 34 Duff, J. C.; Bills, E. J., A new method for the preparation of p-dialkilaminobenzaldehydes. J. Chem. Soc. 1945, 276.

27

N NN

N

HOAc

N NN

N+

H

: N N+

N

NHCH2

NN

R

¨ N NN

NH

N

N+

R

H

N NN

NH

N

N RHOAc

N NN

N+

N

N

H

H R

¨

N NN

+

CH2

N

N

NH2

H R

:

N N+

N

CH3

N

N

NH2

R H3O+

AcO-

NN

R

O

H

N NHN

NH2

CH3

+

Figura 4: Proposta mecanística para obtenção dos derivados

bispirazolcarbaldeídos (IIa-c)

Os derivados bispirazolcarbaldeídos IIa-c obtidos nesta etapa foram

purificados por recristalização em etanol e posteriormente seus pontos de

fusão (PF) foram determinados. Suas estruturas foram confirmadas através de

análise por espectroscopia na região do infravermelho [KBr, ν (cm-1)],

ressonância magnética nuclear de hidrogênio (RMN- 1H) e de carbono (RMN-13C).


infravermelho (Anexos páginas 71, 75, 78) destacam-se as absorções relativas

a deformação axial da ligação C=O (carbonila) de aldeídos, na faixa de 1714 e

1674 cm-1.

Os valores de rendimentos, PF e principais absorções na região do IV

para os derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis-(1H-pirazol-4-carbaldeídos) (IIa-c),

encontram-se listados na Tabela 3.

Tabela 3: Rendimentos, PF e principais absorções na região do IV dos

derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis-(1H-pirazol-4-carbaldeídos) (IIa-c)

28

Derivado R(%) PF (ºC) IV(cm-1)

IIa 50 116-117 1714 (νC=O)/ 1514 e 1399 (νC=C/ νC=N)

IIb 53 83-84 1674 (νC=O)/ 1545 e 1441 (νC=C/ νC=N)

IIc 55 Óleo 1674 (νC=O)/ 1542 e 1373 (νC=C/ νC=N)


1,1’-alcano-1,n-diilbis-(1H-pirazol-4-carbaldeídos) IIa, IIb e IIc (δ em ppm; J em Hz)

relativos ao TMS ou ao solvente. (Págs. 72, 76, 79).

H

IIa: n=1 IIb: n=2 IIc: n=3


3 8,11 (s) 8,09 (s) 8,08 (s)

5 8,56 (s) 8,56 (s) 8,54 (s)

1a 4,32 (t; 6,9) 4,31 (t; 5,5) 4,27 (t; 6,9)

2a 2,51-2,44 (m) 1,94-1,73 (m) 2,01-1,84 (m)

3a - - 1,37-1,17 (m)

CHO 9,91 (s) 9,90 (s) 9,89 (s)

Os hidrogênios do anel pirazol, H5 e H3 foram assinalados como

simpletos em δH 8,56 e 8,11 ppm para o derivado IIa, δH 8,56 e 8,09 ppm para

o derivado IIb e δH 8,54 e 8,08 ppm para o derivado IIc.

Os prótons alifáticos com diferentes espaçadores (n=1, 2 e 3), foram

assinalados com base nos seus valores de multiplicidade e integração. Os

N

N

N

N

OHC CHO

N

N

N

N

OHC CHO

N

N

N

N

OHC CHO

3

5 1a

2a

3

5 1a

2a

3

5 1a

2a

3a

IIa IIb

IIc

29

hidrogênio H1a foram observados como tripletos em δH 4,32 ppm (J= 6,9 Hz)

para o derivado IIa, δH 4,31 ppm (J=5,5 Hz) para o derivado IIb e δH 4,27 ppm

(J=6,9 Hz) para o derivado IIc, em função do acoplamento destes com os

hidrogênios H2a.

Os átomos de hidrogênios H2a foram observados como multipletos na

faixa de δH 2,51 – 2,44 ppm para o derivado IIa devido ao acoplamento destes

hidrogênios com os hidrogênios H1a simétricos. Para o derivado IIb, observou-

se um multipleto na faixa de δH 1,94 – 1,73 ppm, em função do acoplamento

destes hidrogênios com os hidrogênios H1a e há vizinhos simétricos e por

último, para o derivado IIc, foi observado um multipleto em δH 2,01- 1,84 ppm,

devido ao acoplamento com os hidrogênios H1a e H3a.

Para o derivado IIc, foi observado um multipleto na faixa de δH 1,37-1,17

ppm devido ao acoplamento destes prótons com os prótons vizinhos simétricos

H2a.

Observou-se um simpleto mais desblindado no espectro, referente ao

hidrogênio da carbonila de aldeído em δH 9,91 ppm para o derivado IIa, δH 9,90

ppm para o derivado IIb e δH 9,89 ppm para o derivado IIc.

Os dados de RMN de 13C (125 MHz, solvente DMSO) dos derivados IIa

e IIb estão descritos na tabela 5 (anexos, páginas 73, 77, 80).

Tabela 5: Dados de RMN- 13C (125,0 MHz, solvente DMSO-d6) dos derivados

1,1’-alcano-1,n-diilbis-(1H-pirazol-4-carbaldeídos) IIa, IIb e IIc (δ em ppm; J em Hz)

relativos ao TMS ou ao solvente (anexos, Págs. 73, 77, 80)

30

A seguir serão feitos comentários sobre alguns dos valores de

deslocamentos químicos de carbono dos derivados bispirazolilcarbaldeídos IIa,

IIb e IIc.

Pode-se destacar os valores de δC atribuídos ao átomo de carbono da

carbonila de aldeído, que são os sinais mais desblindados do espectro, devido

a ligação com o átomo de oxigênio que é bastante eletronegativo.

O valor de δC atribuído aos carbonos 3, 5, 1a, 2a (para os derivados IIa e

IIb) e 3a (para o derivado IIc), foram todos assinalados através de suas

correlações diretas com os átomos de hidrogênios H3, H5, H1a, H2a e H3a no

espectro bidimensional HSQC (13C x 1H) J1 C-H. Os valores de δC foram

atribuídos aos C4 destes derivados a partir de análise no espectro

bidimensional HMBC (13C x 1H) J3 C-H, pois tratava-se do único carbono com

relação a duas ligações, com os átomos de hidrogênio H3 e H5.

C


δ 13C (m; J Hz) δ 13C (m; J Hz) δ 13C (m; J Hz)

3 140,1 139,9 139,9

4 123,7 123,8 123,8

5 134,8 134,6 134,5

1a 49,0 51,1 51,5

2a 29,8 26,5 28,8

3a - - 22,7

CHO 184,7 184,7 184,7

N

N

N

N

OHC CHO

N

N

N

N

OHC CHO

N

N

N

N

OHC CHO

3

5 1a

2a

3

5 1a

2a

3

5 1a

2a

3a

IIa IIb

IIc

31

4.3 – Síntese dos derivados ácidos 1,1’-alcano1,n-diilbis(1H-pirazol-4-


Os intermediários ácidos 1,1’-alcano1,n-diilbis(1H-pirazol-4-carboxílicos)

(IIIa-c) foram obtidos através da interconversão dos grupamentos funcionais

aldeído-ácido carboxílico pela reação de oxidação com permanganato de

potássio, KMnO4, Esquema 5. 35

Esquema 5: Síntese dos derivados ácidos 1,1’-alcano1,n-diilbis(1H-pirazol-4-


O grupo formil dos derivados (IIa-c) é oxidado a ácido enquanto que o

Mn+7 , no permanganato, é reduzido para Mn+4, que precipita como dióxido de

manganês (MnO2), de coloração marrom.

Os derivados obtidos IIIa-c foram isolados e suas estruturas foram

confirmadas através de análise por espectroscopia na região do infravermelho

(IV) [KBr, ν (cm-1)] e ressonância magnética nuclear de hidrogênio (RMN -1H) e

de carbono (RMN-13C).



largas características das deformações axiais das ligações O-H na faixa de

3200-2500 cm-1, C=O de ácidos carboxílicos na faixa de 1697-1686 cm-1 e C-O

na faixa de 1223-1221 cm-1.

35 Datterl, B.;Tröstner, N.; Kucharski, D.; Holzer, W., Heterocyclic Analogues of Xanthone and Xanthione.1H-Pyrano[2,3-c:6,5-c]dipyrazol-4(7H)-ones and Thiones: Synthesis and NMR Data. Molecules, 2010, 15, 6106-6126.

NN (CH2)n N

N

O

H OH

NN (CH2)n N

N

OOH

OHO

(IIa - c) (IIIa - c)


1)KMnO4/H

2O/t-butanol

70-80°C/ 3h

2) KOH 10%

3) HCl

32

Os rendimentos, valores de ponto de fusão observados e as principais

absorções na região do IV para os derivados ácidos 1,1’-alcano1,n-diilbis(1H-

pirazol-4-carboxílicos) sintetizados, encontram-se listados na Tabela 6.

Tabela 6: Rendimentos, PF (°C) e principais absorções na região do IV dos

derivados ácidos 1,1’-alcano1,n-diilbis(1H-pirazol-4-carboxílicos) (IIIa-c)

Derivado R(%) PF (°C) IV(cm-1)

IIIa 50 291 3091-2557(νO-H, larga)/ 1697(νC=O)/ 1223 (νC-O)/

1555 e 1407 (νC=C/ νC=N)

IIIb 51 210 2954-2522(νO-H, larga)/ 1685(νC=O)/ 1221 (νC-O) e

1557 e 1404 (νC=C/ νC=N)

IIIc 53 222 2943-2541(νO-H, larga)/ 1694(νC=O)/ 1222 (νC-O) e

1556 e 1405 (νC=C/ νC=N)

33


ácidos 1,1’-alcano1,n-diilbis(1H-pirazol-4-carboxílicos) IIIa, IIIb e IIIc (δ em ppm; J em

Hz) relativos ao TMS ou ao solvente. (Anexos Págs. 82, 87, 90)

N

N

N

N

HOOC COOH

N

N

N

N

HOOC COOH

N

N

N

N

HOOC COOH

3

5 1a

2a

3

5 1a

2a

3

5 1a

2a

3a

IIIa IIIb

IIIc

H

IIIa: n=1 IIIb: n=2 IIIc: n=3


3 7,80 (s) 7,77 (s) 7,77 (s)

5 8,23 (s) 8,21 (s) 8,21 (s)

1a 4,14 (t;6,8) 4,10 (t;7,0) 4,10 (t;6,9)

2a 2,39 – 2,25 (m) 1,89 – 1,68 (m) 1,90 – 1,66 (m)

3a - - 1,20 – 1,02 (m)

COOH 8,52 (s) 9,77 (s) 9,77 (s)


simpletos em δH 8,23 e 7,80 ppm para o derivado IIIa, δH 8,21 e 7,77 ppm para

o derivado IIIb e δH 8,21 e 7,77 ppm para o derivado IIIc.




para o derivado IIIa, δH 4,10 ppm (J=7,0 Hz) para o derivado IIIb e δH 4,10 ppm

(J=6,9 Hz) para o derivado IIIc, em função do acoplamento destes com os

hidrogênios H2a.


faixa de δH 2,39 – 2,25 ppm para o derivado IIIa devido ao acoplamento destes

hidrogênios com os hidrogênios H1a simétricos. Para o derivado IIIb, observou-

se um multipleto na faixa de δH 1,89 – 1,68 ppm, em função do acoplamento

destes hidrogênios com os hidrogênios H1a e há vizinhos simétricos e por

34

último, para o derivado IIIc, foi observado um multipleto em δH 1,90- 1,66 ppm,

devido ao acoplamento com os hidrogênios H1a e H3a.

Para o derivado IIIc, foi observado um multipleto na faixa de δH 1,20-1,02


H2a.

Observou-se um simpleto mais desblindado no espectro, referente ao

hidrogênio da hidroxila de ácido carboxílico em δH 8,52 ppm para o derivado

IIIa, δH 9,77 ppm para o derivado IIIb e δH 9,77 ppm para o derivado IIIc.

Os dados de RMN de 13C (125 MHz, solvente DMSO) dos derivados IIIa

e IIIb estão descritos na tabela 8 (anexos, págs. 83, 88, 91).

Tabela 8: Dados de RMN- 13C (125,0 MHz, solvente DMSO-d6) dos derivados ácidos

1,1’-alcano1,n-diilbis(1H-pirazol-4-carboxílicos) IIIa, IIIb e IIIc (δ em ppm; J em Hz)


N

N

N

N

HOOC COOH

N

N

N

N

HOOC COOH

N

N

N

N

HOOC COOH

3

5 1a

2a

3

5 1a

2a

3

5 1a

2a

3a

IIIa IIIb

IIIc

C

IIIa: n=1 IIIb: n=2 IIIb: n=3


3 140,6 140,5 140,4

4 114,8 115,0 114,6

5 133,7 133,9 133,5

1a 48,8 51,7 51,1

2a 30,0 29,3 28,9

3a - - 22,8

COOH 168,7 164,2 163,8

35


deslocamentos químicos de carbono dos derivados ácidos

bispirazolilcarboxílicos IIIa, IIIb e IIIc.


carbonila de ácido carboxílico, que são os sinais mais desblindados do

espectro, devido a ligação com o átomo de oxigênio que é bastante

eletronegativo.

O valor de δC atribuído aos carbonos 3, 5, 1a, 2a (para os derivados IIIa

e IIIb) e 3a (para o derivado IIIc), foram todos assinalados através de suas






4.4 – Síntese dos derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis(1H-pirazol-4-carboidrazidas)

(IVa-c).

Os derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis(1H-pirazol-4-carboidrazidas) (IVa-c)

foram obtidos através da reação de substituição nucleofílica à carbonila,

Esquema 6.36

Esquema 6: Síntese dos derivados ácidos 1,1’-alcano-1,n-diilbis(1H-pirazol-4-

carboidrazidas) (IVa-c)

36 SHRINER, L.R., FUEON, R.C., CURTIN, D.Y., MORRIL, C.T. Identificação Sistemática de Compostos Orgânicos – Manual de Laboratório. Guanabara Dois, 6ª edição, 1983, página 147.

NN (CH2)n N

N

OOH

OHO

(IIIa-c)(IVa-c)


NN (CH2)n N

N

ONH

NH2 NHO

NH2



36

Primeiramente reagiu-se os derivados ácidos bispirazolcarboxílicos (IIIa-

c) com cloreto de tionila (SOCl2), formando-se os cloretos de ácidos

correspondentes (in situ).

O mecanismo da reação de substituição nucleofílica ao grupo acil pode

ser visualizado na figura 5.37

Figura 5: Mecanismo para conversão do ácido em cloreto de acila.

Logo em seguida, estes cloretos de ácidos foram reagidos com hidrato

de hidrazina, obtendo-se os produtos finais 1,1’-alcano-1,n-diilbis(1H-pirazol-4-

carboidrazidas) (IVa-c).

37 SOLOMONS, T.W.G.; FRYHLE, C.B. Química Orgânica. LTC, 8ª edição, volume 2, 2006, página 112, 121.

S

Cl

Cl

O

+

+

+HCl SO2

Cl-

O

O

HR

O+

O

S

H

Cl

Cl

O-

R

O+

O

S

H

Cl

OR

O

ClRO

S

H

Cl

O

Cl

O-

O+

R SCl

OH

37

As substituições nucleofílicas acílicas seguem o mecanismo em dois

estágios, descrito na figura 6, e ocorrem por meio de um intermediário

tetraédrico.37

Figura 6: Mecanismo para substituição nucleofílica no grupo acila.

Os derivados obtidos IVa-c foram isolados e suas estruturas foram

confirmadas através de análise por espectroscopia na região do infravermelho

(IV) [KBr, ν (cm-1)], ressonância magnética nuclear de hidrogênio (RMN -1H) e

de carbono (RMN-13C).



características das deformações axiais das ligações N-H e NH2 em torno de

3300-3200 cm-1, C=O na faixa de 1644-1618 cm-1, e C-N em torno de 1018 cm-

1.

Os rendimentos, valores de Ponto de Fusão observados e as principais

absorções na região do IV para os derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis(1H-pirazol-

4-carboidrazidas) (IVa-c) sintetizados, encontram-se listados na Tabela 9.

NH2NH2

+

+ +

O

ClR

O-

N+

HNH2H

R Cl

O

N+

HH

NH2R

O

NHRNH2NH2

NH2

NH2NH3Cl

lenta

Intermediário Tetraédrico

rápida

38

Tabela 9: Rendimentos, PF (°C) e principais absorções na região do IV dos

derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis(1H-pirazol-4-carboidrazidas) (IVa-c)

Derivado R(%) PF (°C) IV(cm-1)

IVa 45 212 3307-3272 (νN-H/ NH2)/ 1644(νC=O) e 1566(ν Amida II)

IVb 43 226 3271-3196 (νN-H/ NH2)/ 1637(νC=O)/ 1018(νC-N) e

1560(ν Amida II)

IVc 40 132 3314-3272 (νN-H/ NH2)/ 1618(νC=O)/ 1018(νC-N) e

1562(ν Amida II)


1,1’-alcano-1,n-diilbis(1H-pirazol-4-carboidrazidas) IVa, IVb e IVc (δ em ppm; J em Hz)

relativos ao TMS ou ao solvente. (Anexos Págs. 93, 98, 101)

N

N

N

N

O

NHNH2 NH

O

NH2

N

N

N

N NH

O

NH2

O

NHNH2

N

N

N

NO

NHNH2 NH

O

NH23

5 1a

2a

3

5 1a

2a

3

5 1a

2a

3a

IVa IVb

IVc

H

IVa: n=1 IVb: n=2 IVc: n=3


3 7,84 (s) 7,83 (s) 7,81 (s)

5 8,11 (s) 8,11 (s) 8,10 (s)

1a 4,09 (t;6,8) 4,10 (t;5,4) 4,07 (t; 6,9)

2a 2,34 – 2,23 (m) 1,72 – 1,65 (m) 1,82-1,71 (m)

3a - - 1,21-1,09 (m)

NH 9,30 (s) 9,31 (s) 9,26 (s)


simpletos em δH 8,11 e 7,84 ppm para o derivado IVa, δH 8,11 e 7,83 ppm para

o derivado IVb e δH 8, e 7, ppm para o derivado IVc.

39




para o derivado IVa, δH 4,10 ppm (J=5,4 Hz) para o derivado IVb e δH 4,07 ppm

(J= Hz) para o derivado IVc, em função do acoplamento destes com os

hidrogênios H2a.


faixa de δH 2,34 – 2,23 ppm para o derivado IVa devido ao acoplamento destes

hidrogênios com os hidrogênios H1a simétricos. Para o derivado IVb,

observou-se um multipleto na faixa de δH 1,72 – 1,65 ppm, em função do

acoplamento destes hidrogênios com os hidrogênios H1a e há vizinhos

simétricos e por último, para o derivado IVc, foi observado um multipleto em δH

1,82- 1,71 ppm, devido ao acoplamento com os hidrogênios H1a e H3a.

Para o derivado IVc, foi observado um multipleto na faixa de δH 1,21-1,09


H2a.

Observou-se um simpleto bastante desblindado no espectro, referente

ao hidrogênio NH da amida em δH 9,30 ppm para o derivado IVa e δH 9,31 ppm

para o derivado IVb e δH 9,26 ppm para o derivado IVc.

Os dados de RMN de 13C (125 MHz, solvente DMSO) dos derivados IVa,

IVb e IVc estão descritos na tabela 11 (anexos, págs.94, 99, 102).

40

Tabela 11: Dados de RMN- 13C (125,0 MHz, solvente DMSO-d6) dos derivados 1,1’-

alcano-1,n-diilbis(1H-pirazol-4-carboidrazidas) IVa, IVb e IVc (δ em ppm; J em Hz)


N

N

N

N

O

NHNH2 NH

O

NH2

N

N

N

N NH

O

NH2

O

NHNH2

N

N

N

NO

NHNH2 NH

O

NH23

5 1a

2a

3

5 1a

2a

3

5 1a

2a

3a

IVa IVb

IVc


deslocamentos químicos de carbono dos derivados bispirazóis-4-

carboidrazidas IVa, IVb e IVc.


carbonila da carboidrazida, que são os sinais mais desblindados do espectro,

devido a ligação com o átomo de oxigênio que é bastante eletronegativo.

O valor de δC atribuído aos carbonos 3, 5, 1a, 2a (para os derivados IVa

e IVb) e 3a (para o derivado IVc), foram todos assinalados através de suas






C



3 138,3 138,2 137,9

4 116,6 116,6 116,4

5 131,0 131,1 130,7

1a 48,6 50,9 51,2

2a 30,2 26,8 28,9

3a - - 22,7

C=O 162,1 162,2 162,0

41

4.5 – Síntese dos derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis(N’-fenil-1H-pirazol-4-

carboidrazidas) (Va-c).

Os derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis(N’-fenil-1H-pirazol-4-carboidrazidas)

(Va-c) foram obtidos através da reação de substituição nucleofílica à carbonila,

Esquema 7.36

Esquema 7: Síntese dos derivados ácidos 1,1’-alcano-1,n-diilbis(N’-fenil-1H-pirazol-4-

carboidrazidas) (Va-c)

Primeiramente reagiu-se os derivados ácidos bispirazolcarboxílicos (IIIa-

c) com cloreto de tionila, SOCl2, formando-se os cloretos de ácidos

correspondentes (in situ). Logo em seguida adicionou-se fenilidrazina, obtendo-

se os produtos finais 1,1’-alcano-1,n-diilbis(N’-fenil-1H-pirazol-4-carboidrazidas)

(Va-c).

Os derivados Va-c obtidos nesta etapa foram purificados por

recristalização em etanol e posteriormente seus pontos de fusão (PF) foram

determinados. A reação será otimizada e a caracterização de suas estruturas

por técnicas espectroscópicas e de ressonância magnética nuclear, encontra-

se em andamento (IV, RMN-1H e 13C).

Os rendimentos, valores de ponto de fusão observados para os

derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis(N’-fenil-1H-pirazol-4-carboidrazidas) (Va-c)

sintetizados, encontram-se listados na Tabela 12.

(IIIa-c)

NN (CH2)n N

N

OOH

OHO

(Va-c)


NN (CH2)n N

N

ONH

NH NHO

NH



42

Tabela 12: Rendimentos e PF (°C) dos derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis(N’-


Derivado R(%) PF (°C)

IVa 16 216

IVb 22 206

IVc 29 202

43

V – CONCLUSÕES E PERSPECTIVAS

5.1 – Conclusões

Neste trabalho foram sintetizados 15 derivados bispirazóis, sendo 9

destes inéditos na literatura. Dentre os quais destacam-se 3 derivados ácidos

1,1’-alcano1,n-diilbis(1H-pirazol-4-carboxílicos) (IIIa-c), 3 derivados 1,1’-alcano-

1,n-diilbis(1H-pirazol-4-carboidrazidas) (IVa-c) e 3 derivados 1,1’-alcano-1,n-

diilbis(N’-fenil-1H-pirazol-4-carboidrazidas) (Va-c). A rota sintética foi

considerada eficiente, pois os produtos sintetizados foram obtidos de maneira

satisfatória e com ótimos graus de pureza.

Em virtude da reação de formilação de Vilsmeyer-Haak utilizar reagentes

de difícil aquisição (POCl3), optou-se pela metodologia de Duff e os aldeídos

desejados foram obtidos com sucesso.

A caracterização estrutural (análise dos espectros de IV e RMN) das

carboidrazidas Va-c encontra-se em andamento.

5.2 – Perspectivas

• Análise dos espectros de IV e RMN-1H e 13C dos derivados Va-c.

• Envio dos produtos sintetizados ao Laboratório de Antibióticos,

Bioquímica, Ensino e Modelagem molecular (LABiEMol) da Universidade

Federal Fluminense para avaliação da atividade antituberculose e

antibacteriana, sob supervisão da Profa. Dra. Helena Carla Castro;.

• Apresentação do trabalho desenvolvido em Congressos.

• Elaboração de artigos referente ao trabalho desenvolvido em periódicos

Qualis CAPES.

44

VI – EXPERIMENTAL

6.1 – Materiais e Métodos

Os solventes e reagentes utilizados neste trabalho foram adquiridos das

empresas Vetec, Aldrich ou Across Organics.

As reações foram monitoradas através de Cromatografia em Camada

Fina (CCF), utilizando-se cromatofolhas de alumínio da Kieseigel 60 F-254,

com espessura de 0,25 mm com sílica gel em poliéster e indicador para

Ultravioleta (UV) (254 nm), marcas Sigma e Merck. Os eluentes utilizados

foram preparados volume a volume (v/v) e a visualização das substâncias

sintetizadas em CCF foi realizada em lâmpada de UV (254-366 nm).

Os espectros de infravermelho foram realizados em espectrofotômetro

de Infravermelho marca PERKIN-ELMER, modelo Spectrum One FT-IR, de

feixe duplo, com pastilhas de KBr anidro. Os valores para as absorções foram

expressos em número de onda, utilizando-se como unidade o centímetro

recíproco (cm-1).

Os espectros de Ressonância Magnética Nuclear foram obtidos em

aparelho Varian operando com frequência de 500,00 MHz para próton e 125,70

MHz para carbono. As amostras foram dissolvidas em solventes especificados

CDCl3 ou DMSO-d6.

6.2 – Síntese dos Derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis-1H-pirazol (Ia-c)

6.2.1) Método Geral

Em um balão de fundo redondo adaptado com funil de adição,

adicionou-se 0,02 mol do pirazol, 0,04 mol de hidróxido de potássio pulverizado

e 15 mL de DMSO. A mistura foi deixada sob agitação magnética por 1 hora, e

N NH


N

(Ia-c)


0C

45

logo em seguida, foi adicionado por gotejamento uma suspensão de 0,01 mol

do reagente dibromado correspondente em 10 mL de DMSO. A mistura

permaneceu sob agitação por 3 horas e após o término da reação, evidenciado

por CCF, foi resfriada e vertida em um bécher com uma pequena quantidade

de água e gelo finamente dividido. O produto foi extraído com clorofórmio (3

porções de 30 mL), e o óleo formado purificado através de destilação a pressão

reduzida.

6.2.2) Características

� 1,1’-propano-1,3-diilbis-1H-pirazol Ia

- Líquido incolor

- Ponto de Ebulição: 162ºC a 12 mmHg

- Rendimento: 85%

- IV (KBr) cm-1/ ν max (anexo, Pág. 65): 1513 e 1436 (νC=C/ νC=N). Outros

valores: 1397, 1282, 1212, 1143.

- RMN-1H [anexo, Pág. 66 (500,00 MHz; DMSO-d6, δH em ppm, J em Hz)]:

2,44-2,32 (m, 2H), 4,20 (t, 4H, 6,9), 6,36 (t, 2H, 2,1), 7,57 (d, 2H, 2,1), 7,82 (d,

2H, 2,1).

� 1,1’-butano-1,4-diilbis-1H-pirazol Ib

- Líquido incolor

- Ponto de Ebulição: 182ºC a 12 mmHg

- Rendimento: 92%


valores: 1396, 1281, 1209, 1090.


1,82-1,77 (m, 4H), 4,21 (t, 4H, 6,5), 6,32 (t, 2H, 2,0), 7,53 (d, 2H, 2,0), 7,79 (d,

2H, 2,0).

46

� 1,1’-pentano-1,5-diilbis-1H-pirazol Ic

- Líquido incolor

- Ponto de Ebulição: 153ºC a 1,6 mmHg

- Rendimento: 80%


valores: 1398, 1283, 1209, 1134.


1,32-1,22 (m, 4H), 1,93-1,83 (m, 4H), 4,18 (t, 4H, 7,0), 6,31 (t, 2H, 2,0), 7,51 (d,

2H, 2,0), 7,77 (d, 2H, 2,0).

6.3 – Síntese dos Derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis-(1H-pirazol-4-carbaldeídos)

(IIa-c)


Em um balão de fundo redondo, adicionou-se 7,3 mmol do derivado

bispirazol, 0,0365 mol de HMTA e aproximadamente 20 mL de ácido

trifluoroacético. A mistura foi agitada a 90ºC por um período de tempo de seis

horas, e o término da reação foi evidenciado por CCF. A seguir, o conteúdo do

balão foi vertido em um bécher com uma pequena quantidade de água e gelo

finamente dividido. O óleo formado foi extraído com clorofórmio (3 porções de

30 mL) e após evaporação do solvente, o sólido formado foi purificado por

recristalização utilizando-se etanol.

NN (CH2)n N

NN

N (CH2)n NN

O

H OH

(Ia-c) (IIa-c)


HMTA, ácido trifluoroacético

900C, 6h

47


� 1,1’-propano-1,3-diilbis-(1H-pirazol-4-carbaldeído) IIa

- Sólido amarelo claro

- Ponto de Fusão: 116-117 ºC

- Rendimento: 50%

- IV (KBr) cm-1/ ν max (anexo, Pág. 71): 1714 (νC=O); 1514 e 1399 (νC=C/

νC=N). Outros valores: 1373, 1254, 1162, 1092.


2,51-2,44 (m, 2H), 4,32 (t, 4H, 6,9), 8,11 (s, 2H), 8,56 (s, 2H), 9,91 (s, 2H).

- RMN- 13C [anexo, Pág. 73 (125,70 MHz, DMSO-d6, δC em ppm)]: 29,83;

49,04; 123,86; 134,80; 140,06; 184,70.

� 1,1’-butano-1,4-diilbis-(1H-pirazol-4-carbaldeído) IIb

- Sólido branco

- Ponto de Fusão: 83- 84ºC

- Rendimento: 53%


νC=N). Outros valores: 1398, 1290, 1169.


1,94-1,73 (m, 4H), 4,31 (t, 4H, 5,5), 8,09 (s, 2H), 8,56 (s, 2H), 9,90 (s, 2H).

- RMN- 13C [anexo, Pág. 77 (125,70 MHz, DMSO-d6, δC em ppm)]: 26,52;

51,09; 123,75; 134,56; 139,99; 184,71.

� 1,1’-pentano-1,5-diilbis-(1H-pirazol-4-carbaldeído) IIc

- Óleo castanho

- Rendimento: 55%


νC=N). Outros valores: 1330, 1197, 1155, 1015.

48


1,37-1,17 (m, 2H), 2,01-1,84 (m, 4H), 4,27 (t, 4H, 6,9), 8,08 (s, 2H), 8,54 (s,

2H), 9,89 (s, 2H).

- RMN- 13C [anexo, Pág. 80 (125,70 MHz, DMSO-d6, δC em ppm)]: 23,04,

29,24, 52,04, 90,71, 114,46, 136,40, 142,46.

6.4 – Síntese dos derivados Ácidos 1,1’-alcano-1,n-diilbis(1H-pirazol-4-



Em um balão de 250 mL foram adicionados 5 mmol do derivado

bispirazolcarbaldeído correspondente em uma solução de 15 mL H2O/terc-

butanol 1:1. Acoplou-se ao balão um funil de adição contendo uma solução de

14 mmol de KMnO4 em 20 mL de H2O, e então adicionou-se a solução por

gotejamento durante 3 horas a 70-80 °C. Em seguida, desligou-se o

aquecimento e adicionou-se uma solução aquosa de KOH 10%, até pH 10.

Filtrou-se a mistura e acidificou-se o filtrado com ácido clorídrico concentrado

até pH 2 com precipitação do ácido. Filtrou-se a vácuo em funil de Buchner,

lavou-o com água gelada e foi colocado para secagem.

NN (CH2)n N

N

O

H OH

NN (CH2)n N

N

OOH

OHO

(IIa - c) (IIIa - c)


1)KMnO4/H

2O/t-butanol

70-80°C/ 3h

2) KOH 10%

3) HCl

49


� Ácido 1,1’-propano-1,n-diilbis(1H-pirazol-4-carboxílico) IIIa

- Sólido branco

- Ponto de Fusão: 291°C

- Rendimento: 50%

- IV (KBr) cm-1/ ν max (anexo, Pág. 81): 3091-2557 (νO-H, larga); 1697 (νC=O);

1223 (νC-O); 1555 e 1407 (νC=C/ νC=N).

Outros valores: 1407, 1355, 1172, 1051, 985, 742.


2,39-2,25 (m, 2H), 4,14 (t, 4H, 6,8), 8,23 (s, 2H), 7,80 (s, 2H), 8,52 (s, 2H).

- RMN- 13C [anexo, Pág. 83 (125,70 MHz, DMSO-d6, δC em ppm)]: 30,0; 48,8;

133,7; 114,8; 140,6; 168,7.

� Ácido 1,1’-butano-1,n-diilbis(1H-pirazol-4-carboxílico) IIIb

- Sólido branco


- Rendimento: 51%


1221 (νC-O); 1557 e 1404 (νC=C/ νC=N).

Outros valores: 1404, 1303, 1148, 1017, 986, 747.


1,89-1,68 (m, 2H), 4,10 (t, 4H, 7,0), 8,21 (s, 2H), 7,77 (s, 2H), 9,77 (s, 2H).


115,0; 133,9; 140,5; 164,2.

50

NN (CH2)n N

N

OOH

OHO

(III)(IV)


NN (CH2)n N

N

ONH

NH2 NHO

NH2



� Ácido 1,1’-pentano-1,n-diilbis(1H-pirazol-4-carboxílico) IIIc

- Sólido branco


- Rendimento: 53%


1222 (νC-O); 1556 e 1405 (νC=C/ νC=N).

Outros valores: 1405, 1334, 990, 886, 742.


1,90-1,66 (m, 2H), 1,20 – 1,02 (m, 4H), 4,10 (t, 4H, 6,9), 8,21 (s, 2H), 7,77 (s,

2H), 9,77 (s, 2H).


51,1; 133,5; 114,6; 140,4; 163,8.

6.5 – Síntese dos derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis(1H-pirazol-4-carboidrazidas)

(IVa-c)


Em um balão de 25 mL adicionou-se 0,4 mmol do derivado ácido

bispirazolcarboxílico correspondente e 3 mL de cloreto de tionila. Manteve-se a

mistura reacional sob refluxo durante 30 min, com formação do cloreto de

ácido. Em seguida, evaporou-se todo excesso de cloreto de tionila. Ao cloreto

de ácido não isolado, adicionou-se lentamente 3 mL de hidrato de hidrazina,

sob agitação. Após o término da reação, obteve-se um sólido. Este precipitado

foi filtrado e seco. O derivado IVc após o término da reação não precipitou

51

imediatamente. A mistura reacional foi deixada em repouso na geladeira por

dois dias, e posteriormente foi observada a precipitação deste.


� 1,1’-propano-1,n-diilbis(1H-pirazol-4-carboidrazida) IVa

- Sólido branco


- Rendimento: 45%

- IV (KBr) cm-1/ ν max (anexo, Pág. 92): 3307 e 3272 (νN-H, NH2); 1644 (vC=O);

1566 (v Amida II).

Outros valores: 3099; 1620, 1523, 1457, 1399, 1278.


2,34-2,23 (m, 2H), 4,09 (t, 4H, 6,8), 8,11 (s, 2H), 7,84 (s, 2H), 9,30 (s, 2H).


116,6; 131,0; 138,3; 162,1.

� 1,1’-butano-1,n-diilbis(1H-pirazol-4-carboidrazida) IVb

- Sólido branco


- Rendimento: 43%


1018 (νC-N); 1560 (v Amida II).

Outros Valores: 3098, 1523, 1462, 1297, 992.


1,72-1,65 (m, 2H), 4,10 (t, 4H, 7,0), 8,11 (s, 2H), 7,83 (s, 2H), 9,31 (s, 2H).


116,6; 131,1; 138,2; 162,2.

52

� 1,1’-pentano-1,n-diilbis(1H-pirazol-4-carboidrazida) IVc

- Sólido branco


- Rendimento: 40%


1018 (νC-N); 1562 (v Amida II).

Outros valores: 3099, 1524, 1462, 1285, 1102, 986.


1,82-1,71 (m, 2H), 4,07 (t, 4H, 6,9), 8,10 (s, 2H), 7,81 (s, 2H), 9,23 (s, 2H).


51,2; 116,4; 130,7; 137,9; 162,0.

6.6 – Síntese dos derivados 1,1’-alcano-1,n-diilbis(N’-fenil-1H-pirazol-4-

carboidrazidas) (Va-c).

6.6.1) Método

Geral

Em um balão de 25 mL adicionou-se 0,4 mmol de ácido

bispirazolcarboxílico correspondente e 3 mL de cloreto de tionila. Manteve-se a

mistura reacional sob refluxo durante 30 min. Em seguida, evaporou-se todo

excesso de cloreto de tionila e adicionou-se lentamente 3 mL de fenilidrazina

ao balão. E então, Filtrou-se o precipitado e recristalizou-os em etanol.

(III)

NN (CH2)n N

N

OOH

OHO

(V)


NN (CH2)n N

N

ONH

NH NHO

NH



53


� 1,1’-propano-1,n-diilbis(N’-fenil-1H-pirazol-4-carboidrazida) Va

- Sólido amarelo


- Rendimento: 16%

� 1,1’-butano-1,n-diilbis(N’-fenil-1H-pirazol-4-carboidrazida) Vb

- Sólido amarelo


- Rendimento: 22%

� 1,1’-pentano-1,n-diilbis(N’-fenil-1H-pirazol-4-carboidrazida) Vc

- Sólido amarelo


- Rendimento: 29%

54

VII – REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1- Abreu, P. A.; Medeiros, C. A.; Borges, J.C.; Bernardino, A. M. R.; Rodrigues, C. R.; Castro, H. C., Tuberculosis, an Old Disease Lacking New Therapeutic Drugs. Curr. Drug Ther., 2013, 8, 88-98.

2- Souza, M. V. N.; Vasconcelos, T. R. A., Fármacos no Combate à

Tuberculose: Passado, Presente e Futuro. Quim. Nova, 28, 2005, 678-682. 3- Daniel, T. M., The History of Tuberculosis. Respir. Med., 2006, 100, 1862-

1870.

4- Lapausa, M. R.; Pareja, J. F. P.; Péres, M. A.; Pérez, J. L. V.; Asensio, A. N., Evolución y tratamiento de pacientes com tuberculosis multirresistente. Med. Cli., 2012, 138, 643-649.

5- Branco, F. S. C.; Pinto, A. C.; Boechat, N., A Química Medicinal de Novas

Moléculas em Fase Clínica para o Tratamento da Tuberculose. Rer. Virtual Quim. 2012, 4, 287-328.

6- Sítio da Organização Mundial da Saúde. Global Tuberculosis Control: Who

Report. 2013 Disponível em: <http://www.who.int/tb/publications/global_report/en/> Acessado em: 10 Março de 2014.

7- http://portalsaude.saude.gov.br/tuberculose, Acessado em: 11 de Maio de

2014.

8- Villemagne, B.; Crauste, C.; Flipo, M.; Baulard, A. R.; Déorez, B.; Willand, N., Tuberculosis: The drug development pipeline at a glance. Europ. J. of Med. Chem., 2012, 51, 1-16.

9- Thomas, J. P.; Baughn, R. C.; Wilkinson, R. G.; Shepherd, R. G., A new

synthetic compound with antituberculous activity in mice: ethambutol (dextro-2,2'-(ethylenediimino)-di-l-butanol). Am. Rev. Respir. Dis. 1961, 83, 891-893.

10- Binda, G.; Domenichini, E.; Gottardi, A.; Orlandi, B.; Ortelli, E.; Pacini, B.;

Fowst, G. Rifampicin, a general review. Arzneimittelforschung, 1971, 21, 1907-1977.

11- Maggi, N.; Pasqualucci, C. R.; Ballota, R.; Sensi, P., Rifampicin: A New

Orally Active Rifamycin, Chemoterapy, 1966, 11, 285-292.

12- Malone, L.; Schurr, A.; Lindh, H.; Mckenzie, D.; Kiser, J. S.; Williams, J. H., The effect of pyrazinamide (Aldinamide) on experimental tuberculosis in mice., Am. Rev. Tuberc. 1952, 65, 511-518.

55

13- Arbex, M. A.; Varella, M. C. L.; Siqueira, H. R.; Mello, F. A. F. Drogas antituberculose: Interações medicamentosas, efeitos adversos e utilização em situações especiais. Parte 2: Fármacos de segunda linha. Jornal Brasileiro de Pneumologia, 2010, 36, 641.

14- Kumar, K.; Awasthi, D.; Lee, S.; Zanardi, I.; Ruzsicska, B.; Knudson, S.;

Tonge, P. J.; Slayden, R. A.; Ojima, I. Novel Trisubstituted Benzimidazoles, Targeting Mtb FtsZ, as a New Class of Antitubercular Agents J. Med. Chem., 2011, 54, 374-381.

15- Khunt, R. C.; Khedkar, V. M.; Chawda, R. S.; Chauhan, N. A.; Parikh, A. R.;

Coutinho, E. C., Synthesis, antitubercular evaluation and 3D-QSAR study of N-phenyl-3-(4-fluorophenyl)-4-substituted pyrazole derivatives, Bioorg. Med. Chem., 2012, 22, 666-678.

16- Prathap, K. J.; Himaja, M.; Mali, S. V.; Munirajasekhar, D., J., Synthesis of

New (Pyrazol-3-yl)-1,3,4-oxadiazole Derivatives by Unexpected Aromatization During Oxidative Cyclization of 4,5-Dihydro-1H-pyrazole-3-carbohydrazones and Their Biological Activities. Heterocycl. Chem. 2013.

17- Syed, M. A.; Ramappa, A. K.; Alegaon, S., Synthesis and Evaluation of

Antitubercular and Anti Fungal Activity of Some Novel 6-(4-Substituted Aryl)-2-(3,5-Dimethyl-1H-Pyrazol-1-Yl) Imidazo[2,1-B] [1,3,4]Thiadiazole Derivatives, Asian J. Pharm. Clin. Res., 2013, 6, 47-51.

18- Maurya, H. K.; Verma, R.; Alam, S.; Pandey, S.; Pathak, V.; Sharma, S.;

Srivastava, K. K.; Negi, A. S.; Gupta, A., Studies on substituted benzo[h]quinazolines, benzo[g]indazoles, pyrazoles, 2,6-diarylpyridines as anti-tubercular agents, Bioorg. Med. Chem., 2013, 23, 5844-5849.

19- Samala, G.; Devi, P. B.; Nallangi, R.; Yogeeswari, P.; Sriram, D.,

Development of 3-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[4,3-c] pyridine derivatives as novel Mycobacterium tuberculosis pantothenate synthetase inhibitors., Eur. J. Med. Chem., 2013, 69, 356-364.

20- Pandit, U.; Dodiya, A., Synthesis and antitubercular activity of novel

pyrazole-quinazolinone hybrid analogs, Med. Chem. Res., 2013, 22, 3364-3371.

21- Camacho, J.; Barazarte, A.; Gamboa, N.; Rodrigues, J.; Rojas, R.; Vaisberg,

A.; Gilman, R.; Charris, J., Synthesis and biological evaluation of benzimidazole-5-carbohydrazide derivatives as antimalarial, cytotoxic and antitubercular agents., Bioorg. Med. Chem., 2011, 19, 2023-2029.

22- Malhotra, M.; Sharma, R.; Monga, V.; Deep, A.; Sahu, K.; Samad, A.,

Synthesis, Characterization of (E)-N’-(substituted-benzylidene)isonicotino-hydrazide Derivatives as Potent Antitubercular Agents., Lett. Drug Des. Discovery, 2011, 8, 575-579.

56

23- Torres, E.; Moreno, E.; Ancizu, S.; Barea, C.; Galiano, S.; Aldana, I.; Monge, A.; Pérez-Silanes, S., New 1,4-di-N-oxide-quinoxaline-2-ylmethylene isonicotinic acid hydrazide derivatives as anti-Mycobacterium tuberculosis agents, Bioorg. Med. Chem., 2011, 21, 3699-3703.

24- Magedov, L. V., Manpadi, M., Van Slambrouck, S., Steelant, W. F. A.,

Rozhkova, E., Przhevalískii, N. M., Rogelj, S., Kornienko, A., Discovery and Investigation of Antiproliferative Analogues Accessible by a One-Step Multicomponent Synthesis. J. Med. Chem. 50, 2007, 5183-5192.

25- Kees, K.L., Fitzgerald Jr., J.J., Steiner, K.E., Mattes, J.F., Mihan, B., Tosi,

T., Mondero, D., Mc Caled, M.L., J. Chem. 39, 1996, 3920-3928.

26- Bernardino, A.M.R., Gomes, A.O., Charret, K.S., Freitas, A.C., Machado, G.M.C., Canto-Cavalheiro, M.M., Leon, L.L., Amaral, V.F., Eur. J. Méd. Chem., 41, 2006, 80-87.

27- Potapov, A. S.; Domia, G. A.; Khlebnikov, A. I.; Ogorodnikov, V. D., Facile

Synthesis of Flexible Bis(pyrazol-1-yl)alkane and Related Ligands in a Superbasic Medium. Eur. J. Org. Chem. 2007, 5112-5116.

28- Tang, J.; Quian, K.; Zhan, B.; Chen, Y.; Xia, P.; Yang, Z.; Chen, C.;

Natschke, S. L.; Lee, K. Anti-AIDS Agents 82: Synthesis of Seco-(3’R,4’-di-O-(S)-camphanoyl-(+)-cis-khellactone (DCK) Derivatives as Novel Anti-HIV Agents. Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 4363-4373.

29- Vilsmeier, A.; Haack, A. Über die Einwirkung von Halogenphosphor auf

Alkyl-formanilide. Eine neue Methode zur Darstellung sekundärer und tertiärer p-Alkylamino-benzaldehyde. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1927, 60, 119-122.

30- Meth-Cohn, O.; Stanforth, S. P., Vilsmeier–Haack reaction. Comp. Org. Syn.

1991, 2, 777-794. 31- Masurier, N.; Moreau, E.; Lartigue, C.; Chezal, J. M.; Heitz, A.; Teulade, J.

C.; Chavignon, O., New Opportunities with the Duff Reaction. J. Med. Chem. 2008, 73, 5989-5992.

32- Duff, J. C.; Bills, E. J., Reactions between hexamethylenetetramine and

phenolic compounds.Part I. A new method for the preparation of 3- and 5-aldehydosalicylic acids. J. Chem. Soc. 1932, 1987.

33- Duff, J. C.; Bills, E. J., A new general method for the preparation of o-

hydroxyaldehydes from phenols and hexamethylenetetramine. J. Chem. Soc. 1941, 547-550.

34- Duff, J. C.; Bills, E. J., A new method for the preparation of p-

dialkilaminobenzaldehydes. J. Chem. Soc. 1945, 276.

57

35- Datterl, B.;Tröstner, N.; Kucharski, D.; Holzer, W., Heterocyclic Analogues of Xanthone and Xanthione.1H-Pyrano[2,3-c:6,5-c]dipyrazol-4(7H)-ones and Thiones: Synthesis and NMR Data. Molecules, 2010, 15, 6106-6126.

36- SHRINER, L.R., FUEON, R.C., CURTIN, D.Y., MORRIL, C.T. Identificação Sistemática de Compostos Orgânicos – Manual de Laboratório. Guanabara Dois, 6ª edição, 1983, página 147.

37- SOLOMONS, T.W.G.; FRYHLE, C.B. Química Orgânica. LTC, 8ª edição, volume 2, 2006, página 112, 121.

58

VIII – ANEXOS

Anexo I

• Trabalhos

59

SÍNTESE DE BISPIRAZÓIS-4-CARBALDEÍDOS A PARTIR DA REAÇÃO DE FORMILAÇÃO DE

DUFF.

Roberta K. F. Marra1 (PG), Thais B. da Silva1 (IC), Julio C. Borges1 (PG), Helena C. Castro2 (PQ), Cesar D. de Oliveira1 (PQ), Mauricio S. dos Santos3 (PQ), Alice M. R. Bernardino1 (PQ)*.

1 Departamento de Química Orgânica, Instituto de Química, Programa de Pós-graduação em Química, Universidade

Federal Fluminense, Outeiro de São João Baptista, CEP 24020-141, Niterói, RJ, Brasil.

2 LABioMol, GCM – IB, Universidade Federal Fluminense, Outeiro de São João Baptista, CEP 24020-141, Niterói, RJ,

Brasil.

3 Universidade Federal de Itajubá – Depto. de Física e Química – Instituto de Ciências Exatas – Av. BPS, 1303 - Pinheirinho, 37500-

903, Itajubá/MG. [email protected]

Palavras Chaves: Pirazol, Atividade Biológica

Introdução

O pirazol é um composto heterocíclico que desperta cada vez mais o interesse de diversos pesquisadores no mundo todo devido ao seu grande potencial biológico como fármaco. Dentre suas principais atividades podemos citar antitumoral, anti-inflamatória e antibacteriana.1, 2,3

Os bispirazóis são compostos que possuem dois anéis pirazólicos ligados através de um derivado carbonílico, um grupo alquílico ou diretamente entre si. Sua importância farmacêutica já foi relatada, onde principalmente é utilizado como hipoglicêmico4. A funcionalização desta molécula permite a obetnção de diferentes derivados contendo o núcleo pirazol. Normalmente a reação de formilação é feita através do método de Vilsmeier-Haack, porém para alguns sistemas, este método tem se mostrado bastante ineficiente por levar a degradação de grande parte dos produtos5. Além disso, nesta metodologia, utiliza-se como reagente o oxicloreto de fósforo (POCl3) que é de difícil aquisição. Com base nisso, nosso grupo de pesquisa resolveu explorar a reação de formilação de Duff para a síntese de novos bispirazóis.6

Resultados e Discussão

Os compostos foram obtidos através da seguinte rota sintética: Figura 1. Síntese dos bispirazóis formilados. A síntese dos derivados 1,1’-alcano-1n-diibis(1H-pirazol) (IIa-c) ocorre pela reação do 1H-pirazol (I) com os dibrometos de alquila correspondentes em meio básico e DMSO7. Os produtos foram extraídos em clorofórmio e após a evaporação do solvente, foram obtidos com 85%

de rendimento. Estes intermediários foram caracterizados por ressonância magnética nuclear de hidrogênio (1H-RMN). Para a obtenção dos derivados 1,1’-alcano-1n-diibis(1H-pirazol-4-carbaldeído) (IIIa-c) foi utilizada a reação de formilação de Duff onde os bispirazóis reagiram com hexametilenotetramina (HMTA) em ácido acético sob refluxo6.

Os compostos obtidos foram caracterizados por técnicas espectrométricas, como espectrometria de absorção no infravermelho (IV) e 1H-RMN. Nos espectros de IV pôde-se observar a absorção relativa à carbonila do aldeído em torno de 1730 cm-1. Nesta etapa, os derivados foram obtidos com rendimentos na faixa de 50-55%.

Conclusões

A reação de formilação de Duff demonstrou-se viável uma vez que possibilitou a síntese de 3 derivados bispirazóis carbaldeídos inéditos (IIIa-c). A versatilidade sintética destes derivados justifica a obtenção por esta rota, uma vez que todos os compostos foram obtidos com bons rendimentos e graus de pureza.

Agradecimentos

CNPq, FAPERJ, CAPES, PG em Química – UFF. ____________________ 1 Fustero, S., Sanchez-Rosello, M. et al. Chemical Reviews. 2011, 111, 6984–7034. 2 Santos, M. S., Bernardino, A. M. R. et al. Journal of Brazilian Chemical Society, 2010, 22, 352-358. 3 Borges, J. C., Bernardino, A. M. R. et al. J. Braz. Chem. Soc. 2007, 8, 1571-1574. 4 Wright, J. B., Dulin, W. E. et al. J. Med. Chem. 1964, 7, 102. 5 Masurier, N., Moreau, E., et al. J. Org. Chem. 2008, 73, 5989. 6 Tang, J., Quian, K. et al. Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 4363. 7 Potapov, A. S., Domina, A. G., et al. Eur. J. Org. Chem. 2007, 5112.

NN

Br Br NN

NN

NN

NN

CHOOHC

n

KOH, DMSOn

HMTA

AcOHn

(I)



60

NH

N N Nn NN

N Nn NN

OHC CHO

N Nn NN

CNNC

2

I IIa:n=1; IIb:n=2; IIc:n=3

IIIa:n=1; IIIb:n=2; IIIc:n=3IVa:n=1; IVb:n=2; IVc:n=3

a

b

c

Reagentes: a. BrCH2(CH2)nCH2Br/KOH; b. AcOH/HMTA; c. NH2OH/HCO2H

Ciências Exatas e da Terra

Síntese de Novos Derivados Bispirazóis-4-carbaldeídos: Excelentes Building

Blocks na Preparação de Compostos Heterocíclicos.

Thaís de Brito da Silva (IC), Roberta K. F. Marra (PG), Julio C. Borges (PQ), Cesar D. Oliveira (PQ) e Alice M. R. Bernardino (Orientadora).

Universidade Federal Fluminense – Depto. de Química Orgânica – Instituto de Química – Outeiro São João

Batista, s/n-Valonguinho, 24020-141, Niterói/RJ – Laboratório de Síntese de Heterociclos (LASINTHET)

INTRODUÇÃO:

Atualmente o interesse na química de pirazóis aumentou significativamente principalmente devido à publicação de um grande número de artigos relatando seu grande potencial biológico como fármaco. Dentre suas principais atividades podemos citar antitumoral, anti-inflamatória e antibacteriana.1,2,3 Os bispirazóis possuem dois anéis pirazólicos ligados por um grupo alquílico ou diretamente entre si.

Desta forma, a busca por novas moléculas contendo o anel pirazol justifica o estudo sintético dos derivados bispirazóis a serem sintetizados pertinentes a esta classe de heterociclo. A funcionalização destes, permite a obtenção de diferentes compostos contendo o núcleo pirazol. Normalmente a reação de formilação é feita através do método de Vilsmeier-Haack, porém para alguns sistemas, este método tem se mostrado bastante ineficiente por levar a degradação de grande parte dos produtos.4 Além disso, nesta metodologia, utiliza-se como reagente o oxicloreto de fósforo (POCl3) que é de difícil aquisição. Com base nisso, nosso grupo de pesquisa resolveu explorar a reação de formilação de Duff para a síntese de novos bispirazóis-4-carbaldeídos.5 Nesta reação, primeiramente é gerado um sal de imínio entre a hexametilenotetramina (HMTA) e o composto aromático em questão, que numa etapa posterior é hidrolisado ao aldeído correspondente. A interconversão do grupo funcional carbaldeído da posição 4 leva a obtenção dos bispirazóis 4-carbonitrilas, que servem como ponto de partida para a preparação de vários núcleos heterocíclicos, como tetrazóis e tiadiazóis.6,7

RESULTADOS E DISCUSSÕES:

A síntese dos derivados 1,1’-alcano-diilbis-1H-pirazol (IIa-c) ocorre pela reação do 1H-pirazol (I) com os dibrometos de alquila correspondentes em meio básico e DMSO.8 Os produtos foram extraídos em clorofórmio e após a evaporação do solvente, foram obtidos na faixa de 85-92% rendimento. Estes intermediários foram caracterizados por ressonância magnética nuclear de hidrogênio (1H-RMN) e por espectrometria de absorção na região do infravermelho (IV).

Para a obtenção dos derivados 1,1’-alcano-diil-bis-1H-pirazol-4-carbaldeído (IIIa-c) foi utilizada a reação de formilação de Duff onde os bispirazóis reagiram com hexametilenotetramina (HMTA) em ácido acético sob refluxo.9

As moléculas foram obtidas através da seguinte rota sintética (figura1).

Figura 1: Rota sintética dos derivados bispirazóis-

4-carbonitrilas. Os compostos obtidos foram caracterizados por

técnicas espectrométricas, como espectrometria de absorção no infravermelho (IV) e 1H-RMN. Nos espectros de IV pôde-se observar a absorção relativa a carbonila do aldeído em torno de 1730 cm-1. Nesta etapa, os derivados foram obtidos com rendimentos na faixa de 50-55%.

CONCLUSÕES:

Neste trabalho foram sintetizados 3 derivados Bispirazóis-4-carbaldeídos inéditos na literatura. As metodologias escolhidas mostraram-se eficientes, uma vez que todos os produtos foram obtidos com bons rendimentos e graus de pureza satisfatórios.

Como perspectivas, tem-se a preparação dos derivados Bispirazóis-4-carbonitrilas a partir dos aldeídos correspondentes.

AGRADECIMENTOS: Ao CNPq, PIBIC - PROPPI, UFF.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

1. Fustero, S., Sanchez-Rosello, M. et al. Chemical Reviews. 2011, 111, 6984–7034.

61

2. Santos, M. S., Bernardino, A. M. R. et al. Journal of Brazilian Chemical Society, 2010, 22, 352-358.

3. Borges, J. C., Bernardino, A. M. R. et al. J. Braz. Chem. Soc. 2007, 8, 1571-1574.

4. Masurier, N., Moreau, E., et al. J. Org. Chem. 2008, 73, 5989.

5. Tang, J., Quian, K. et al. Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 4363.

6. Teimouri, A., Chermahini, A. N. Polyhedron. 2011, 30, 2606.

7. Noei, J., Khosropour, A. R. Tetrahedron Letters. 2012, in press.


Santos, M.S., Oliveira, M.L.V., Bernardino,

A.M.R., de Léo, R.M., Amaral, V.F., Carvalho,

F.T., Leon, L.L., Canto-Cavalheiro, M., Bioorg.

Med. Chem. Lett. 21, 2011, 7451-7454.

62

NH

N N Nn NN

N Nn NN

OHC CHO

N Nn NN

CNNC

2

I IIa:n=1; IIb:n=2; IIc:n=3

IIIa:n=1; IIIb:n=2; IIIc:n=3IVa:n=1; IVb:n=2; IVc:n=3

a

b

c

Reagentes: a. BrCH2(CH2)nCH2Br/KOH; b. AcOH/HMTA; c. NH2OH/HCO2H

Ciências Exatas e da Terra

Síntese de Novos Derivados Bispirazóis-4-carbonitrilas: Excelentes

Building Blocks na Preparação de Derivados Heterocíclicos.

Thaís de Brito da Silva (IC)1, Roberta K. F. Marra (PG)1, Julio C. Borges (PQ)1, Cesar D. Oliveira (PQ)1 e Alice M. R. Bernardino (Orientadora)1.

1 Universidade Federal Fluminense – Depto. de Química Orgânica –

Instituto de Química – Outeiro São João Batista, s/n-Valonguinho, 24020-141, Niterói/RJ – Laboratório de Síntese de Heterociclos (LASINTHET). INTRODUÇÃO:

Na última década o interesse na química de

pirazóis aumentou principalmente devido à descoberta de um número significativo de atividades biológicas de derivados contendo o anel pirazol. Dentre suas principais atividades podemos citar antitumoral, anti-inflamatória e antibacteriana.1,2,3

Desta forma, a busca por novas substâncias biologicamente ativas, contendo o anel pirazol justifica o estudo sintético de novos derivados bispirazóis, uma classe de substâncias que possue dois anéis pirazólicos ligados por um grupo alquílico. Neste trabalho, uma série de bispirazóis funcionalizados foi sintetizada.

Inicialmente a reação de formilação foi realizada através do método de Vilsmeier-Haack, porém para alguns sistemas, este método tem se mostrado bastante ineficiente por levar a degradação de grande parte dos produtos.4 Além disso, nesta metodologia, utiliza-se como reagente o oxicloreto de fósforo (POCl3), que é controlado pelo Exército e de difícil aquisição. Com base nisso, nosso grupo de pesquisa resolveu explorar a reação de formilação de Duff para a síntese de novos bispirazóis-4-carbaldeídos.5 A interconversão do grupo funcional carbaldeído da posição 4 leva a obtenção dos bispirazóis-4-carbonitrilas, que servem como ponto de partida para a preparação de vários núcleos heterocíclicos, como tetrazóis e imidazóis.6,7

RESULTADOS E DISCUSSÕES:

A síntese dos derivados 1,1’-alcano-di-ilbis-1H-pirazol (IIa-d) ocorre pela reação do 1H-pirazol (I) com os dibrometos de alquila correspondentes em meio básico e DMSO.8 Os produtos foram extraídos em clorofórmio e após a evaporação do solvente, foram obtidos na faixa de 85-92% rendimento. Estes intermediários foram caracterizados por ressonância magnética nuclear de hidrogênio (RMN de 1H) e por espectrometria de absorção na região do infravermelho (IV).

Para a obtenção dos derivados 1,1’-alcano-di-ilbis-(1H-pirazol-4-carbaldeídos) (IIIa-d) foi utilizada a reação de formilação de Duff onde os bispirazóis reagiram com hexametilenotetramina (HMTA) em ácido trifluoroacético sob refluxo.9 Ao final da reação

os produtos foram extraídos por acetato de etila e obtidos com rendimentos na faixa de 50-60%. Os derivados tiveram suas estruturas confirmadas através de análise por IV, onde foram encontradas absorções características das deformações axiais das ligações C=O do grupo aldeído, em torno de 1730 cm-1.

Os derivados 1,1’-alcano-di-ilbis-(1H-pirazol-4-carbonitrila) (IVa-d) foram obtidos através de metodologia adaptada, já utilizada pelo nosso grupo de pesquisa, reduzida a uma única etapa e com a utilização de ácido fórmico.10

As moléculas foram obtidas através da seguinte rota sintética apresentada na Figura 1.

Figura 1: Rota sintética dos derivados bispirazóis-

4-carbonitrilas.

Os compostos obtidos foram caracterizados por IV e RMN de 1H. Análises dos espectros de IV demonstraram absorções características do grupo nitrila, como as deformações axias da ligação C≡N em torno de 2200 cm-1. Nesta etapa, os derivados foram obtidos com rendimentos na faixa de 70-85%.

CONCLUSÕES:

Neste trabalho foram sintetizados seis derivados inéditos na literatura sendo 3 derivados Bispirazóis-4-carbaldeídos e 3 derivados Bispirazóis-4-carbonitrilas. As metodologias utilizadas mostraram-se eficientes, uma vez que todos os produtos foram obtidos com bons rendimentos e graus de pureza satisfatórios.

63

AGRADECIMENTOS: Ao CNPq, FAPERJ, PIBIC – PROPPi/UFF. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

9. Fustero, S., Sanchez-Rosello, M. et al. Chemical Reviews. 2011, 111, 6984–7034.

10. Santos, M. S., Bernardino, A. M. R. et al. Journal of Brazilian Chemical Society, 2010, 22, 352-358.

11. Borges, J. C., Bernardino, A. M. R. et al. J. Braz. Chem. Soc. 2007, 8, 1571-1574.

12. Masurier, N., Moreau, E., et al. J. Org. Chem. 2008, 73, 5989.


14. Teimouri, A., Chermahini, A. N. Polyhedron. 2011, 30, 2606.

15. Noei, J., Khosropour, A. R. Tetrahedron Letters. 2012, in press.


17. Santos, M.S., Oliveira, M.L.V., Bernardino, A.M.R., de Léo, R.M., Amaral, V.F., Carvalho, F.T., Leon, L.L., Canto-Cavalheiro, M., Bioorg. Med. Chem. Lett. 21, 2011, 7451-7454.

Finar, I. L. e Lord, G.H. J. Chem. Soc. 1957, 3314-

3315.

64

Anexo II

• Espectros

65

Espectro 1: Espectro de absorção na região do infravermelho (KBr) do derivado Ia.

N

N

N

N3

4

5 1a

2a

66

Espectro 2: Espectro de RMN de 1H (500,00 MHz; DMSO-d6) do derivado Ia.

N

N

N

N3

4

5 1a

2a

67

Espectro 3: Espectro de absorção na região do infravermelho (KBr) do derivado Ib.

N

N

N

N

3

4

5 1a

2a

68

Espectro 4: Espectro de RMN de 1H (500,00 MHz; DMSO-d6) do derivado Ib.

N

N

N

N

3

4

5 1a

2a

69

Espectro 5: Espectro de absorção na região do infravermelho (KBr) do derivado Ic.

N

N

N

N3

4

5 1a

2a

3a

70

Espectro 6: Espectro de RMN de 1H (500,00 MHz; DMSO-d6) do derivado Ic.

N

N

N

N3

4

5 1a

2a

3a

71

Espectro 7: Espectro de absorção na região do infravermelho (KBr) do derivado IIa.

N

N

N

N

OHC CHO

3

5 1a

2a

72

Espectro 8: Espectro de RMN de 1H (500,00 MHz; DMSO-d6) do derivado IIa.

N

N

N

N

OHC CHO

3

5 1a

2a

73

Espectro 9: Espectro de RMN de 13C - APT (125,00 MHz; DMSO-d6) do derivado IIa.

N

N

N

N

OHC CHO

3

5 1a

2a

74

Espectro 10: Espectro de HSQC J1 C-H do derivado IIa.

N

N

N

N

OHC CHO

3

5 1a

2a

75

Espectro 11: Espectro de absorção na região do infravermelho (KBr) do derivado IIb.

N

N

N

N

OHC CHO

3

5 1a

2a

76

Espectro 12: Espectro de RMN de 1H (500,00 MHz; DMSO-d6) do derivado IIb.

N

N

N

N

OHC CHO

3

5 1a

2a

77

Espectro 13: Espectro de RMN de 13C - APT (125,00 MHz; DMSO-d6) do derivado IIb.

N

N

N

N

OHC CHO

3

5 1a

2a

78

Espectro 14: Espectro de absorção na região do infravermelho (KBr) do derivado IIc.

N

N

N

N

OHC CHO

3

5 1a

2a

3a

79

Espectro 15: Espectro de RMN de 1H (500,00 MHz; DMSO-d6) do derivado IIc.

1.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0f1 (ppm )

N

N

N

N

OHC CHO

3

5 1a

2a

3a

80

Espectro 16: Espectro de RMN de 13C - APT (125,00 MHz; DMSO-d6) do derivado IIc.

N

N

N

N

OHC CHO

3

5 1a

2a

3a

81

Espectro 17: Espectro de absorção na região do infravermelho (KBr) do derivado IIIa.

N

N

N

N

HOOC COOH

3

5 1a

2a

82

Espectro 18: Espectro de RMN de 1H (500,00 MHz; DMSO-d6) do derivado IIIa.

N

N

N

N

HOOC COOH

3

5 1a

2a

83

Espectro 19: Espectro de RMN de 13C - APT (125,00 MHz; DMSO-d6) do derivado IIIa.

N

N

N

N

HOOC COOH

3

5 1a

2a

84

Espectro 20: Espectro de HSQC J1 C-H do derivado IIIa.

N

N

N

N

HOOC COOH

3

5 1a

2a

85

Espectro 21: Espectro de HMBC J3 C-H do derivado IIIa.

N

N

N

N

HOOC COOH

3

5 1a

2a

86

Espectro 22: Espectro de absorção na região do infravermelho (KBr) do derivado IIIb.

N

N

N

N

HOOC COOH

3

5 1a

2a

87

Espectro 23: Espectro de RMN de 1H (500,00 MHz; DMSO-d6) do derivado IIIb.

88

Espectro 24: Espectro de RMN de 13C - APT (125,00 MHz; DMSO-d6) do derivado IIIb.

89

Espectro 25: Espectro de absorção na região do infravermelho (KBr) do derivado IIIc.

N

N

N

N

HOOC COOH

3

5 1a

2a

3a

90

Espectro 26: Espectro de RMN de 1H (500,00 MHz; DMSO-d6) do derivado IIIc.

N

N

N

N

HOOC COOH

3

5 1a

2a

3a

91

Espectro 27: Espectro de RMN de 13C - APT (125,00 MHz; DMSO-d6) do derivado IIIc.

N

N

N

N

HOOC COOH

3

5 1a

2a

3a

92

Espectro 28: Espectro de absorção na região do infravermelho (KBr) do derivado IVa.

N

N

N

N NHNHNH2

O O

NH23

5 1a

2a

93

Espectro 29: Espectro de RMN de 1H (500,00 MHz; DMSO-d6) do derivado IVa.

N

N

N

N NHNHNH2

O O

NH23

5 1a

2a

94

Espectro 30: Espectro de RMN de 13C - APT (125,00 MHz; DMSO-d6) do derivado IVa.

N

N

N

N NHNHNH2

O O

NH23

5 1a

2a

95

Espectro 31: Espectro de HSQC J1 C-H do derivado IVa.

N

N

N

N NHNHNH2

O O

NH23

5 1a

2a

96

Espectro 32: Espectro de HMBC J3 C-H do derivado IVa.

N

N

N

N NHNHNH2

O O

NH23

5 1a

2a

97

Espectro 33: Espectro de absorção na região do infravermelho (KBr) do derivado IVb.

N

N

N

N

NH NH

O

NH2

O

NH23

5 1a

2a

98

Espectro 34: Espectro de RMN de 1H (500,00 MHz; DMSO-d6) do derivado IVb.

N

N

N

N

NH NH

O

NH2

O

NH23

5 1a

2a

99

Espectro 30: Espectro de RMN de 13C - APT (125,00 MHz; DMSO-d6) do derivado IVb.

N

N

N

N

NH NH

O

NH2

O

NH23

5 1a

2a

100

Espectro 36: Espectro de absorção na região do infravermelho (KBr) do derivado IVc.

3

5 1a

2a

3a

N

N

N

N

O

NHNH2 NHNH2

O

101

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.5

3.984.004.024.044.064.084.104.12 1.101.201.301.401.501.601.701.80

Espectro 37: Espectro de RMN de 1H (500,00 MHz; DMSO-d6) do derivado IVc.

3

5 1a

2a

3a

N

N

N

N

O

NHNH2 NHNH2

O

102

0102030405060708090100110120130140150160170

Espectro 38: Espectro de RMN de 13C - APT (125,00 MHz; DMSO-d6) do derivado IVc.

3

5 1a

2a

3a

N

N

N

N

O

NHNH2 NHNH2

O

SÍNTESE DE NOVOS DERIVADOS BISPIRAZÓIS CANDIDATOS À ...

Documents

Transcript of SÍNTESE DE NOVOS DERIVADOS BISPIRAZÓIS CANDIDATOS À ...