Sistema Linfático

2.3      Los tejidos: el sistema Linfoide 

Los órganos linfoides se pueden clasificar en: órganos linfoides primarios o centrales y secundarios o periféricos (desde un punto de vista funcional) y encapsulados y difusos (desde un punto de vistaanatómico-estructural).

En los órganos linfoides primarios es donde se produce la diferenciación de linfocitos (linfopoyesis) T y B. La de linfocitos B ocurre en hígado fetal y médula ósea. La de linfocitos T sucede en el timo.

En los órganos linfoides secundarios se presentan los antígenos y se monta la respuesta inmune específica (ganglios linfáticos, bazo, MALT [tejido linfoide asociado a mucosas])

Los conductos linfáticos se distribuyen por todo el organismo, llegan a todas las zonas y tienen cadenas de ganglios intercalados. Destacan las cadenas ganglionares localizadas en la zona inguinal, axilar y amigdalar. El punto de conexión entre vasos linfáticos y vasos sanguíneos es el llamado Ducto (o conducto) torácico: la linfa se vuelca en la vena subclavia.

No hay que confundir el concepto de “ganglio linfático” con el de folículo linfoide. Estos últimos no son otra cosa que acumulaciones de linfocitos que adquieren forma esférica. Es un modo, pues, de organización de tejidos linfoides. Existen folículos linfoides en todos los órganos linfoides encapsulados: ganglios, bazo, timo. Además, en los órganos linfoides difusos (como el MALT) se han observado la presencia de folículos linfoides en unas estructuras denominadas Placas de Peyer, pero no en el resto del tejido.

2.4      Órganos Linfoides Primarios.

a)      Médula Ósea:

La médula ósea está formada por islotes de células hematopoyéticas situados en el interior de los huesos. Todas las células del sistema inmune se originan a partir de las células hematopoyéticas primordiales pluripotentes (células stem) de la médula ósea a través de los linajes mieloide y linfoide. Durante la edad fetal estas funciones se realizan por el hígado, que abandona esta actividad después del nacimiento. Además, la médula ósea actúa como órgano linfoide secundario (diferenciación final de células B a células plasmáticas).

b)      Timo:

Los precursores de los Linfocitos T llegan por vía arterial llegan a la corteza y a través de los capilares pasan a la médula. De la médula salen por los capilares venosos. Los linfocitos se diferencian en el trayecto de la corteza a la médula. La diferenciación consiste en la presentación por parte de las células epiteliales de sus proteínas HLA sucediendo la llamada selección positiva. Después las células dendríticas y los macrófagos enseñan a los timocitos los antígenos HLA con péptidos propios en su hendiduda (selección negativa).Con esta selección se eliminan el 95 % de los posibles linfocitos T. La selección positiva (elimina linfocitos T con receptores poco apropiados) se realiza en la corteza y en la selección negativa (médula ) se eliminan los linfocitos que reconocen elementos propios del organismo.

2.5      Órganos Linfoides secundarios:

a)      Ganglio Linfático:

Presenta dos vías; las de entrada son conductos linfáticos aferentes , venas postcapilares y arterias postcapilares. La de salida es un conducto linfático eferente. Existen tres zonas estructuralmente distinguibles:

-corteza , en esta zona existen células B y folículos linfoides. Estos folículos pueden ser primarios (presentan células B vírgenes en reposo) o secundarios (presentan centros germinales con Linfocitos B activados tras la presentación de antígenos)

-paracorteza, muy rica en linfocitos T.

-médula , en esta zona se encuentran los linfocitos maduros que están listos para salir del ganglio.

b)                   Bazo:

En la pulpa blanca se realiza la presentación de antígenos. Los linfocitos llegan por la arteria esplénica y capilares arteriales y salen por las venas y vasos linfáticos eferentes. En la pulpa blanca existen folículos linfoides.

c)                   Tejido Linfoide Asociado a Mucosas (MALT):

Son agrupaciones de tejido linfoide no encapsulado, situado en la lámina propia y áreas submucosas de los tractos gastro-intestinal (GALT), respiratorio (BALT) y tracto génito-urinario. Tiene particular interés (dada su extensión) el tejido asociado a la mucosa gastro-intestinal o GALT.

En las microvellosidades de los enterocitos existen redes capilares y vénulas además de un conducto linfático que recibe el nombre de “lacteal”. Los linfocitos están dispersos (tejido difuso) en todo el tejido, salvo en las placas de Peyer, donde existen folículos linfoides no encapsulados pero que aparecen agrupados.

 

2.6      Recirculación de linfocitos en el organismo:Hay 2 sistemas circulatorios en el cuerpo: la sangre y la linfa. La sangre llega hasta todos los tejidos a través de arterias, arteriolas y capilares arteriales. Parte del fluido sanguíneo de los tejidos drena y entra en los conductos linfáticos eferentes. Así los canales linfáticos forman una red, cuando confluyen varios canales se constituyen los núdulos linfáticos a los que llegan varios conductos aferentes (de entrada), y que drenan por un único eferente (de salida). Finalmente, la linfa encuentra el camino hacia el llamado Ducto torácico que es donde la linfa se vuelca a la sangre (el ducto torácico se funde con la vena subclavia). Una característica única de los linfocitos es que pueden cruzar el cuerpo a través de la sangre y la linfa. Este tráfico de sangre a linfa se denomina “recirculación linfocitaria”. Los linfocitos abandonan los tejidos infectados hacia los ganglios linfáticos regionales. Allí, son activados tras encontrar células presentadoras de antígeno. Una vez activados, vía conductos linfáticos se vuelcan en el ducto torácico a la circulación sanguínea. Y por último, a través de la circulación vuelven al tejido infectado para ejercer su función.

ÓRGANOS Y TEJIDOS LINFOIDES

Los órganos y tejidos del sistema linfático, distribuidos ampliamente en todo el cuerpo, se

clasifican en dos grupos con base en sus funciones. Los órganos linfáticos

primarios constituyen el ambiente idóneo para la división de las células madre y su

maduración en células B y T, o sea, los linfocitos que se encargan de las respuestas

inmunitarias. Dichos órganos son la médula ósea roja, que se encuentra en los huesos

planos y en las epífisis de los huesos largos de adultos, y el timo. Las células madre

pluripotenciales de la médula ósea roja son el origen de las células B maduras y las células

pre-T, de las cuales estas últimas emigran al timo y maduran en él. Los órganosy tejidos

linfáticos secundarios, donde tiene lugar gran parte de las respuestas inmunitarias,

comprenden los ganglios y folículos linfáticos y el bazo. Se considera que el timo, los

ganglios y el bazo son órganos porque los rodea una cápsula de tejido conectivo, mientras

que los folículos no lo son por carecer de ella. 

Timo 

Esta glándula por lo regular consta de dos lóbulos y se localiza en el mediastino, detrás del esternón. Una capa de tejido conectivo envuelve y mantiene unidos los dos lóbulos tímicos; mientras que una cápsula de tejido conectivo delimita por separado cada lóbulo. Las trabéculas son prolongaciones de la cápsula que penetran en los   lóbulos   y   los   dividen   enlobulillos.   Cada   uno   consta   de corteza externa,   que   se  tiñe  de   color   oscuro, y médula,  de color claro a la tinción. La corteza se compone de linfocitos estrechamente apiñados, células epiteliales denominadas epiteliales reticulares que rodean a grupos de linfocitos,  y macrófagos. La médula contiene ante todo células epiteliales reticulares, además de linfocitos muy dispersos. Aunque se conocen sólo algunas de sus funciones, las células reticulares producen hormonas tímicas, que, según se piensa, contribuyen a   la  maduración  de   las   células  T.  Además,   en   la  médula  existen   los corpúsculos del timo (  o  de Hassall) característicos,   los   cuales   son   capas   concéntricas   de   células   epiteliales   reticulares   aplanadas   y   llenas   de gránulos de queratohialina y queratina.

 

Ganglios linfáticos 

Se llama ganglios linfáticos a casi 600 órganos en forma de frijol dispuestos a lo largo de los vasos linfáticos. Están dispersos en todo el cuerpo, tanto en capas superficiales como profundas, usualmente en grupos. Los ganglios son abundantes cerca de las glándulas mamarias y en las axilas e ingles.

 

Bazo 

El bazo es un órgano oval  y  la masa más grande de tejido  linfático del  cuerpo.  Se situa en el  hipocondrio izquierdo,  entre el  estómago y el  diafragma.  Su cara superior,   lisa y  convexa,  se conforma a  la  superficie cóncava del diafragma. Los órganos adyacentes producen depresiones en la cara visceral del bazo: la impresión gástrica para el estómago, la renal para el riñón y la cólica para el ángulo esplénico del colon. Al igual que los ganglios linfáticos, el bazo posee un líquido, que cruzan la arteria y vena esplénicas, así como vasos linfáticos eferentes.

Una cápsula de tejido conectivo denso envuelve el bazo. Las trabéculas penetran desde la cápsula, que a su vez tiene el recubrimiento de una membrana serosa, el peritoneo visceral. Cápsula, trabéculas, fibras reticulares y fibroblastos constituyen el estroma del bazo, mientras que su parénquima consiste en dos tipos de tejido, las pulpas   blanca   y   roja.   La pulpa blancaconsta   de   tejido   linfático,   principalmente   linfocitos   y  macrófagos, dispuestos alrededor de ramas de la arteria esplénica, llamadas arterias centrales. Lapulpa roja está formada por senos venosos llenos de sangre y cordones de tejido esplénico, llamados cordones esplénicos ( de la pulpa roja o de Billroth). Éstos se componen de eritrocitos, macrófagos, linfocitos, células plasmáticas y granulocitos. Las venas guardan relación estrecha con la pulpa roja.

La sangre que fluye hacia el bazo por la arteria esplénica llega a las arterias centrales de la pulpa blanca. En ésta,   las   células  T  y  B   llevan  a  cabo   funciones   inmunitarias,  al  tiempo que   los  macrófagos  destruyen   los 

microbios patógenos provenientes de  la  sangre por  fagocitosis.  La pulpa roja del  bazo se encarga de tres funciones relacionadas con los elementos formes de la sangre:

1) Eliminación de células sanguíneas y plaquetas defectuosas, que efectúan los macrófagos.

2) Almacenamiento de plaquetas, que puede ser hasta un tercio del total.

3) Producción de células sanguíneas (hemopoyesis) durante la vida fetal.

El bazo es el órgano afectado con mayor frecuencia en caso de traumatismo abdominal. Su rotura produce hemorragia intraperitoneal grave y choque. La extirpación pronta del órgano (esplenectomía) es necesaria para evitar que el paciente se desangre hasta morir. Otras estructuras, en particular la médula ósea roja y el hígado, pueden encargarse de las funciones que normalmente realiza el bazo.

 

Folículos linfáticos Son concentraciones ovales de tejido linfático que no están rodeadas por una cápsula. Debido a que se encuentran dispersos en la lámina propia (tejido conectivo) de la mucosa que reviste los aparatos digestivo, urinario, reproductor y respiratorio, los folículos linfáticos también se denominan tejido linfoide relacionado con mucosas (TLRM).

Aunque muchos ganglios linfáticos son pequeños y están aislados, otros forman grandes agregados en partes específicas del cuerpo. Entre éstos se incluyen las amígdalas en la región faríngea y las placas de Peyer en el íleon. También se encuentran tales cúmulos en el apéndice. Por lo general hay cincoamígdalas en la unión de la boca con la bucofaringe y de la nariz con la nasofaringe. Así pues, las amígdalas están dispuestas estratégicamente para participar en respuestas inmunitarias contra sustancias extrañas inhaladas o ingeridas. La amígdala faríngea o tejido adenoide está incluido en la pared posterior de la nasofaringe. Las dos amígdalas palatinas se localizan en la parte posterior de la boca, una en cada lado, y son las que habitualmente se extraen en la amigdalectomía. El par de amígdalas linguales, situadas en la base de la lengua, también se extirpan a veces en dicha intervención quirúrgica.

Sistema Inmune Innato en vertebrados

En el sistema inmune innato de vertebrados intervienen principalmente dos componentes, el celular y el

humoral.

Celular inespecífico.  Los animales vertebrados mantienen el sistema inmune presente en invertebrados,

con células fagocíticas inespecíficas, pero incrementan la diversidad de este tipo celular, y están mejor

caracterizadas. De esta manera se encuentran no sólo macrófagos, sino tambiénneutrófilos, que van a jugar

un papel fundamental también como células fagocíticas, junto a eosinófilos, basófilos y mastocitos. Junto a

los macrófagos, como células fagocíticas y células presentadoras de antígeno, los vertebrados poseen otras

células accesorias como son las células dendríticas interdigitantes y las células dendríticas foliculares. Dentro

de la citotoxicidad natural, los animales vertebrados poseen células “natural killer” (NK).

Humoral inespecífico. Con respecto al complemento, a partir de los ciclóstomos (que sólo poseen C3 y sólo

pueden activar la cascada por la vía alternativa), se han caracterizado otros factores que participan en la

activación de la cascada clásica en tiburones, peces, anfibios, aves y mamíferos. Los vertebrados también

poseen otras sustancias con capacidad opsonizante como las proteínas de fase aguda (proteína C reactiva),

similares a las descritas en invertebrados, lectinas solubles, y gran cantidad de factores con actividad

antimicrobiana.

Dentro del Sistema Inmune Innato de los vertebrados, se han caracterizado distintas familias proteicas que

intervienen en el reconocimiento de patógenos, interactuando con sustancias presentes en una gran

variedad de patógenos, lo que se ha  denominado como “Reconocimiento de patrones” (Tabla 2). También se

han encontrado en vertebrados, sobre todo en ratones y humanos, gran cantidad de citocinas como

las interleucinas y las quimiocinas, producidas en su mayoría por linfocitos y macrófagos, que participan en

las respuestas inmunitarias (induciendo diferenciación celular, proliferación, inhibición, actividad

quimiotáctica, etc.), y  también sobre otros sistemas (hematológicos, nervioso, endocrino).

Sistema Inmune Específico o Adquirido

Los vertebrados son los únicos animales que poseen el sistema inmune adquirido o específico. Excepto los

agnatos (como la lamprea), el resto de animales vertebrados a partir de los peces cartilaginosos

(representados por el tiburón) poseen linfocitos T, B,  expresan moléculas de clase I y II del Complejo

Principal de Histocompatibilidad y producen anticuerpos.

Componente celular específico. Los animales vertebrados presentan elementos celulares más

evolucionados (linfocitos T y B), con receptores específicos en su membrana, que van a permitir el

reconocimiento de una gran diversidad de estructuras antigénicas, con capacidad para recordar exposiciones

previas (memoria) y de responder de forma más efectiva en segundas o posteriores exposiciones al mismo

antígeno (maduración de la respuesta).

Evolución de órganos linfoides. La existencia de linfocitos T y B en los animales vertebrados, está  asociado

con la presencia de órganos linfoides dedicados a la producción o diferenciación de estas células.

Sin embargo, aunque se encuentran tejidos y órganos linfoides en todos los vertebrados, éstos sufren una

gran evolución desde los peces hasta los mamíferos, tendiendo hacia un mayor grado de complejidad.

Mientras que se han encontrado agregados linfoides asociados al intestino en todos los animales vertebrados,

el timo se encuentra únicamente a partir de los tiburones, y se mantiene ya a lo largo de toda la escala

filogenética como órgano linfoide primario de linfocitos T.

Lo mismo ocurre con el bazo,

que se encuentra en todos los

animales vertebrados, excepto

en los agnatos (Figura 6). Con

respecto a las células

progenitoras, se ha visto que se

necesita una correcta estructura

ósea para el desarrollo de la

médula ósea y ésta no apareció

hasta que los vertebrados se

adaptaron al medio terrestre.

Así los peces no tienen médula

ósea, mientras que los anfibios

tienen ya restos de tejido

linfoide en sus huesos, siendo la médula ya totalmente funcional en anfibios (anuros), reptiles, aves y

mamíferos.

El riñón, en la porción del pronefros o riñón anterior, se comporta como órgano linfoide primario en peces y

algunos anfibios, supliendo la carencia de médula ósea y nódulos linfoides en estos animales. La médula ósea

también ejerce de órgano linfoide primario de linfocitos B en gran parte de los animales vertebrados. Como

excepciones se encuentran las aves, cuyo órgano linfoide primario para células B es la Bolsa de Fabricio (área

especializada de tejido linfoide intestinal), y en ovejas y cerdos, donde además de la médula ósea, se han

implicado a las placas de Peyer del intestino.

Como estructuras linfoides más organizadas aparecen más tarde en la escala filogenética los ganglios

linfáticos, constituidos por folículos primarios de células B, rodeadas de linfocitos T. Aparecen ya bien

definidos a partir de los anfibios anuros, y se encuentran en el resto de animales vertebrados, aunque con

ciertas diferencias entre ellos. Mientras que los anfibios presentan linfocitos alrededor de capilares

sinusoides, los reptiles tienen primitivos nódulos linfoides alrededor de grandes vasos como aorta y cava, y

las aves presentan unas formaciones linfoides equivalentes a los nódulos pero que carecen de cápsula.

Únicamente en aves y mamíferos, animales homeotermos de sangre caliente, surgen los centros

germinales o folículos linfoides secundarios en los órganos linfoides (Figura 6). Como bacterias y virus se

multiplican bien a esas temperaturas, es probable que haya sido necesario el desarrollo de una estructura

que permita la eliminación más efectiva y rápida de dichos patógenos en estos animales.

En estos centros germinales se produce una correcta cooperación entre linfocitos T y B, la generación de

linfocitos de memoria, y la incorporación de mutaciones en los genes de las inmunoglobulinas por un

mecanismo denominado Hipermutación Somática, que incrementa la afinidad del anticuerpo por el antígeno.

En la (Tabla 3) se muestra la afinidad de los anticuerpos por un antígeno específico, comparando aquellos

animales vertebrados de sangre fría (con afinidad baja) con los de sangre caliente (que incrementan la

afinidad de sus anticuerpos en 100 ó 1000 veces).

Componente humoral específico. Los animales vertebrados son los únicos animales capaces de generar

anticuerpos específicos frente a una gran diversidad de patógenos. Con respecto al número y tipo de

inmunoglobulinas que se encuentran en ellos, se observa una evolución hacia una mayor variedad y

complejidad de los anticuerpos en la escala filogenética, siendo los mamíferos los que mayor variedad de

clases de inmunoglobulinas poseen (Figura 7).

Los peces agnatos, los más primitivos

en la escala filogenética, no

presentan anticuerpos como los

descritos para el resto de vertebrados

(con dos cadenas pesadas y dos

cadenas ligeras iguales dos a dos),

sino que presentan anticuerpos

atípicos con cadena pesada m sin

puentes disulfuro (tienen enlaces

tioéster), y carecen de cadena ligera. Esto también se ha descrito para algunas subclases de Igs de camélidos

(camellos) que carecen también de cadena ligera.

El resto de vertebrados presentan todos ellos inmunoglobulina M, siendo en muchos de ellos la única

inmunoglobulina que producen. La inmunoglobulina Y, que aparece en peces pulmonados y se mantiene en

anfibios, reptiles y aves, se considera precursora de las IgE e IgG de los mamíferos por compartir algunas de

sus funciones como su participación en infecciones parasitarias y en la memoria antigénica, respectivamente.

Carece de región bisagra y aparece tanto de forma íntegra como truncada (sin porción Fc). La IgA es

producida por vez primera en las aves y se mantiene también en mamíferos. El mayor número de Igs

diferentes aparecen ya en mamíferos, donde surgen otras clases como la IgG, la IgE y la  IgD, con algunas

excepciones (conejos y cerdos carecen de IgD).

Genes de Igs, del TCR y del CM

La manera en que las moléculas de inmunoglobulinas y el receptor de la célula T están codificadas por

segmentos génicos, así como el tipo y estructura de estos segmentos, se encuentran conservados en los

vertebrados en toda la escala filogenética. Los vertebrados (excepto los agnatos) presentan segmentos

génicos V, (D), J y C, que deben de reagruparse para dar lugar finalmente al gen de la cadena pesada (Figura

8) o ligera de las inmunoglobulinas, o a cada una de las cadenas del receptor del linfocito T.

El gran salto cualitativo en la

escala filogenética, con respecto a

los anticuerpos y a su organización

genómica, se produce en los peces

cartilaginosos, donde ya aparecen

los anticuerpos y el receptor del

linfocito T, aunque la estructura

genómica de ambos se organiza

en múltiples clusters del tipo VDJC-

VDJC-VDJC-  a lo largo de diversos

cromosomas (Figura 8). Los

reptiles parece que también tienen

una organización génica de los

anticuerpos en grupos, de forma similar a los tiburones.

Sin embargo, los peces óseos ya presentan una mayor diversificación de los genes variables, permitiendo un

mayor repertorio de anticuerpos distintos, para posteriormente diversificarse también los genes constantes.

Los peces óseos, anfibios y mamíferos presentan una distribución de los segmentos en un único cromosoma

para cada una de las cadenas pesadas y ligeras de las inmunoglobulinas y para cada una de las cadenas del

receptor del linfocito T. La distribución de los segmentos agrupa a los genes V, seguidos de un grupo de

genes D, luego de genes J, y seguido por los segmentos constantes (V1-n, D1-n, J1-n, C). Las aves en cambio

presentan un único gen V funcional y diversos pseudogenes, que  se reagrupan por el mecanismo de

conversión génica para aumentar la diversidad de los anticuerpos.

El siguiente salto, que va a permitir un incremento de la afinidad de los anticuerpos, es la aparición en aves y

mamíferos de centros germinales en los órganos linfoides secundarios. Los mamíferos son los animales

vertebrados que presentan una mayor variedad de clases de anticuerpos distintos y los que pueden realizar

mejor una adecuada maduración de las respuestas inmunitarias (Figura 9).

Moléculas de Histocompatibilidad

Los genes que codifican las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) se han encontrado

en todos los vertebrados, sugiriendo que evolucionaron antes de la emergencia de los peces cartilaginosos.

Se ha conservado la estructura básica de las moléculas del CPH, así como la organización de sus genes, tanto

para las Moléculas de Histocompatibilidad de Clase I, II como para las de clase III (factores de

complemento). Gen ancestral común.

El grado de conservación de la estructura en

segmentos génicos V, D, J, C, en los animales

vertebrados a lo largo de la escala filogenética, así

como la existencia de diversas proteínas que

comparten homología estructural con el dominio

plegado de las inmunoglobulinas (forman parte de la

“superfamilia de las inmunoglobulinas”), sugieren la

existencia de un gen ancestral que pudiera dar

origen a los diversos miembros de la superfamilia.

En cuanto al origen de los genes de los anticuerpos

y del receptor del linfocito T, podrían haberse

originado a partir de la segmentación de

un exón que codificaba un único dominio V, en

elementos separados V y J para dar lugar a una proteína tipo cadena ligera (Figura 10). Ésto pudo estar

seguido por una segunda segmentación que originase las regiones D, y posteriores diversificaciones y

participación de trasposones o mecanismos de recombinación intragénica, permitiría originar la variedad de

segmentos génicos de las Igs y de los receptores de los linfocitos T.