1 Síntesis de Oxazolinas y Oxazoles.

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICOFACULTAD DE QUIMICA

QUÍMICA ORGÁNICA I

“Síntesis de Oxazolinas y Oxazoles”

Por:

Jácome Barragán Fernando

Fecha de entrega: 21 de Noviembre 2012

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Oxazoles y Oxazolinas.

El oxazol es un compuesto del que se deriva una numerosa familia de compuestos orgánicos aromáticos heterocíclicos. Se trata de un azol con un oxígeno y un nitrógeno separados por un carbono.

La oxazolina es un anillo heterocíclico orgánico. Es uno de los componentes estructurales relacionados con los oxazoles. Son utilizados como ligantes en catálisis asimétrica y como grupos protectores de ácidos carboxilicos.

Ambos compuestos son importantes debido a su presencia en componentes biológicamente activos. Están presentes en compuestos farmacéuticos (anti proliferativos , antibióticos, inhibidor de VIH. hipoglucémico, etc.), además son excelentes ligantes catalíticos, proveen un estímulo continuo para el desarrollo de una versátil y común metodología sintética.

El descubrimiento de gran cantidad de productos naturales; principalmente metabolitos secundarios de origen marino, conteniendo uno o más sub-unidades de oxazoles, así como también, el uso de bis-oxazolinas como auxiliares en síntesis estereocontroladas, ha estimulado a una gran cantidad de químicos orgánicos a retomar investigaciones tendientes a lograr nuevos y mejores métodos para la síntesis de estos heterociclos, especialmente aquellos que resultan estar 2,4-disustituidos.

No existe un único método sintético para la construcción de éstas unidades, presentando cada uno de ellos sus ventajas así como también sus limitaciones. En los últimos años la ciclación de b-hidroxiamidas (en muchos casos mimetizando la biosíntesis de estos sistemas) ha sido objeto de intensos estudios, al punto tal que, resulta ser una de las más vías sintéticas más utilizadas hoy en día para la construcción de este tipo de anillos 2,4-disustituidos.

Las b-hidroxiamidas pueden ser preparadas fácilmente a través de metodologías clásicas de amidación a partir de los correspondientes ácidos, aminoalcoholes, y diferentes reactivos de acoplamiento. A punto de partida de las correspondientes

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b-hidroxiamidas, una secuencia de ciclodeshidratación y posterior oxidación nos conduce al sistema oxazólico. Esta secuencia puede ser realizada en dos pasos sintéticos, aislando la oxazolina intermediaria o bien en una sola etapa.

Aproximación de la síntesis de Oxazolinas y oxazoles.

Amidas Acetilénicas Metilenoxazolina Oxazoles

Un método conveniente para un enfoque directo para la síntesis selectiva y regio controlada de 2-oxazolinas y 2-oxazoles mediada por ZnI2 y FeCl3 se describe en este proyecto. Una ciclación promovida por un acido de Lewis de la amida acetilénica con varias funcionalidades es tolerado para dar 2-oxazolinas y 2-oxazoles en rendimientos de buenos a excelentes en condiciones de reacción suaves.

En años recientes, la ciclación de las amidas acetilénicas a sus correspondientes metilenoxazolinas y oxazoles ha sido un foco de interés. Estas transformaciones se han reportado con la mediación de metales de transición tales como Pd, Cu, Ag, W, Au, Ru, Ce; también mediante ácidos de Bronsted y bases fuertes. Sin embargo, la mayoría de estos métodos sufren por lo menos una de muchas limitaciones tales como un bajo rendimiento en la producción, tiempo prolongado de reacción, catalizadores costosos y regioselectividad pobre.

En décadas recientes, catálisis basadas en Zn y Fe han formado gran significado en la popularidad para promover un extenso rango de transformaciones orgánicas, debido a su abundancia, accesibilidad y al ser ecoamigables. En este caso, se reporta una ciclación promovida por ZnI2 y FeCl3 vía formación de enlace C-O para síntesis selectiva de ciclos de oxazoles y oxazolinas sustituidas de una amida acetilénica.

Para la optimización de una ciclación mediada por ácidos de Lewis de las Oxaza Heterociclos, investigadores de los departamentos de Química Medicinal y aplicada, Biotecnología y Farmacia de la Universidad Médica de Kaohsiung, Kaohsiung, Taiwán; realizaron una serie de experimentos, expresados en la siguiente tabla.

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Entrada Reactivo Disolvente Tiempo (h) Temperatura

(°C) Rendimiento 5a Rendimiento 6a

1 CuI CH₂Cl₂ 24 rt ------   ------  2 CuCl₂ CH₂Cl₂ 24 rt ------   ------  3 CuSO₄ CH₂Cl₂ 24 rt  ------   ------ 

4c,d CuI DMF 16 rt  ------   ------  5 ZnCl₂ CH₂Cl₂ 12 rt 75 trazash

6 ZnBr₂ CH₂Cl₂ 12 rt 72 trazash 7 ZnI₂ CH₂Cl₂ 4 rt 93  ------  8 FeCl₃ CH₂Cl₂ 24 rt   40 9  ------ Tolueno 24 130 trazas  ------ 

10  ------ 1,2-DCE 24 80  ------   ------  11 ZnI₂ 1,2-DCE 16 rt 84  ------  12 ZnI₂ CH₃CN 24 rt trazas  ------  13 ZnI₂ Tolueno 16 rt 85  ------  14 ZnI₂ THF 24 rt 68  ------  15e ZnI₂ CH₂Cl₂ 16 rt 85  ------  16f ZnI₂ CH₂Cl₂ 24 rt 68  ------  17 FeCl₃ CH₂Cl₂ 24 45  ------  64 18 FeCl₃ 1,2-DCE 2 80  ------  90 19 FeCl₃ THF 2 65  ------   ------  20 FeCl₃ Tolueno 2 80  ------  86 21 FeCl₃ CH₃CN 24 80  ------  66 22 FeCl₃ 1,2-DCE 20 80  ------  70 23e FeCl₃ 1,2-DCE 2 80  ------  96

24f FeCl₃ 1,2-DCE 3 80  ------  87

25g FeCl₃ 1,2-DCE 12 80  ------  81

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26c FeCl₃ 1,2-DCE 12 80  ------  78 a Todas las reacciones fueron llevadas a cabo con 1 mol de 4a 1 equivalente de reactivo y 2 mL de disolvente a menos que se indique lo contrario. b Por optimización, 4a fue aislado y estudiado. c 10% mol de reactivo. d Dímero de 4a. e 50% mol de reactivo. f 30% mol de reactivo. g 20% mol de reactivo. h Por 1H NMR.

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Los experimentos realizados permitieron demostrar la eficacia de una reacción de ciclación promovida por ZnI2 de las propargilo amidas para la síntesis de las oxazolinas, formando los siguientes compuestos:

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Por otra parte, se tiene la eficacia de una reacción de ciclación promovida por FeCl3 de las propargilo amidas para la síntesis de las oxazoles, dando lugar a los siguientes compuestos orgánicos:

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A partir de los resultados, los investigadores pudieron determinar un posible mecanismo de reacción para la formación de Oxazolinas (A) y Oxazoles (B), representado en el siguiente diagrama:

Procedimiento general para la síntesis de derivados de oxazolina.

A una solución enfriada de amino propargil en CH2Cl2 (5 mL), se agrega trietilamina (3 eqiv) y HCl (1 mmol).

La conclusión de la reacción es monitoreada por la desaparición de HCl en TLC.

Se diluye en agua. La fase acuosa se extrae con CH2Cl2, la fase orgánica se lava con salmuera.

Se concentra a presión reducida para obtener el crudo 4a-w. Este se disuelve en CH2Cl2 seguido por la adición de ZnI2(1 equiv), se

mantiene a temperatura ambiente de 3-16 horas y se analiza por TLC. Se diluye en agua. La fase acuosa se extrae con CH2Cl2 ,la fase orgánica se

lava con salmuera . La cromatoplaca se eluye con una mezcla (AcOEt/Hexano).

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Este procedimiento arroja los derivados de oxazolina deseados en 75%-97% de rendimiento.

Procedimiento general para la síntesis de derivados de oxazol.

Una solución enfriada de amino propargil en CH2Cl2 (5 mL), se agrega trietilamina (3 eqiv) y HCl (1 mmol).

La conclusión de la reacción es monitoreada por la desaparición de HCl en TLC.

Se diluye en agua. La fase acuosa se extrae con CH2Cl2 ,la fase orgánica se lava con salmuera.

Se concentra a presión reducida para obtener el crudo 4a-w. Este es disuelto en 1, 2-DCE seguido por la adición de FeCl3 (0.5 equiv) y

se mantiene a 80°C de 3-12 horas y se analiza por TLC. Se diluye en agua. La fase acuosa se extrae con CH2Cl2, la fase orgánica se

lava con salmuera. La cromatoplaca se eluye con una mezcla (AcOEt/Hexano).

Este procedimiento se lleva acabo dando los derivados de oxazol deseados en 65%-97% de rendimiento.

De todo esto cabe recalcar por ultimo la importancia de un conocimiento general de los procedimientos estudiados y descritos en cuanto a la química orgánica, dado que esta tiene gran peso dentro de la industria en general. Como lo muestra la información presentada en este trabajo, lo que se requiere es buscar métodos de obtención de diversos compuestos que permitan resultados fiables y convenientes en todo sentido (económicamente, alto rendimiento, etc), permitiendo así un desarrollo fructífero y eficaz que dé lugar a mejoras en medicamentos, alimentos, etc.

Bibliografía.

Journal Article: “Facile, Selective, and Regiocontrolled Synthesis of Oxazolines and Oxazoles Mediated by ZnI2 and FeCl3”, Organic Letters, 2012, Vol.14, No.17.

http://quiorgsint.blogspot.mx/2009/05/sintesis-de-oxazolinas-y-su-posterior.html