INVESTIGACIN DE SNDROMES PLAQUETARIOS Y TRANSTORNOS DE LOS GRNULOS

SNDROME DE CHEDIAK HIGASHIManifestaciones clnicas.En el SCH, el albinismo oculocutneo es casi constante, aunque su manifestacin en la piel es heterognea, la tonalidad puede ir de un blanco lechoso a un tono grisceo. Las biopsias cutneas observan melanosomas gigantes dispuestos perinuclearmente y que se transfieren escasamente desde los melanocitos a los queratinocitos o clulas epiteliales. Con relativa frecuencia presentan lesiones como nevus y lntigos. Por otra parte, el color del cabello puede oscilar entre rubio y moreno claro, pero en la mayora de los casos presenta una ptina metalizada caracterstica. El estudio microscpico del cabello muestra grandes acmulos de pigmento distribuidos homogneamente a lo largo de la mdula, mientras que el anlisis con espectrofotometra pone de manifiesto un aumento de la reflectancia. El iris tiene frecuentemente tonalidad gris o verdosa. En el iris, la coroides y el epitelio ciliar existe una hipopigmentacin de grado variable, mientras que las clulas epiteliales de la retina estn prcticamente desprovistas de pigmento. Los pacientes pueden presentar reduccin tanto del campo como de la agudeza visual, y fotofobia y nistagmo rotatorio u horizontal secundarios a la hipopigmentacin.Desde estadios tempranos, las infecciones pigenas de repeticin constituyen la manifestacin ms frecuente del SCH; afectan ms frecuentemente a la piel y al tracto respiratorio y con alguna menor frecuencia a las mucosas y al tracto digestivo. En la piel pueden manifestarse como un pioderma superficial, abscesos subcutneos profundos, incluso como lceras profundas que remedan un pioderma gangrenoso. Otras manifestaciones pueden ser celulitis periorbitarias, sinusitis, otitis medias, neumonas y gingivitis. Los grmenes ms frecuentemente implicados sonStaphylococcus aureus(el de mayor incidencia) y hemoltico,Streptococcus pyogenesyPneumococcus especies. Son tambin patgenos frecuentes los bacilos gramnegativos y las especies deCandidayAspergillus.Los pacientes con SCH tienen alteraciones moderadas de la hemostasia que cursan con frecuentes equimosis, hemorragia mucosa y epistaxis. Los estudios de la coagulacin que evalan tanto la va extrnseca como la intrnseca son normales. Habitualmente, a pesar de un recuento de plaquetas normal o moderadamente descendido, el tiempo de hemorragia est prolongado como consecuencia de la alteracin de la agregacin plaquetaria derivada de la disminucin de los grnulos densos, lo que explica que: a) en estudios de PFAse observen anomalas en la segunda onda de la agregacin plaquetar; b) en estudios con citometra de flujo se observe un descenso de expresin de CD63; c) en estudios con radioistopos se demuestre una reducida captacin de14C-serotonina y de mepacrina, y d) en estudios ultraestructurales se aprecie descenso en el nmero de grnulos densos con grnulos conservados. En las fases iniciales de la enfermedad la ditesis suele ser mnima o moderada, pasa a ser grave en la fase del SCHA2.La mayora de los pacientes (>80%) afectados del SCH infantil acaban por desarrollar la denominada fase del SCHA. Su aparicin puede ocurrir en cualquier momento despus del nacimiento y se caracteriza por proliferacin linfohistioctica que remeda un linfoma y que afecta a mltiples rganos (el hgado, el bazo y la mdula sea). Caractersticamente, los pacientes presentan poliadenopatas, hepatoesplenomegalia y fiebre alta en ausencia de infeccin bacteriana. Adems, desarrollan pancitopenia y la clnica hemorrgica se hace ms marcada a consecuencia tanto de la trombocitopenia como de la disfuncin heptica. En ltimo trmino, aumenta la susceptibilidad a infecciones, cursan con afectacin progresiva del estado general y fallo multiorgnico, y conduce, en la mayora, al fallecimiento.Como se ha indicado, la fase del SCHA semeja un linfoma, si bien estudios histolgicos y moleculares han evidenciado que se trata de un proceso reactivo. Histolgicamente, la arquitectura de los tejidos afectados est preservada, si bien se observa infiltracin por linfocitos bien diferenciados, histiocitos perivasculares y clulas mononucleares que recuerdan la histologa de la mononucleosis; tambin puede observarse un cuadro hemofagoctico reactivo. El desencadenamiento de la fase acelerada se ha vinculado a una respuesta anmala de los linfocitos NK y T citotxicos y, finalmente, de los macrfagos ante una infeccin vrica causada por EBV u otros virus.En la evolucin natural de la enfermedad, pocos pacientes llegan a la edad adolescente y an ms raramente a la edad adulta. En estos, la clnica neurolgica es predominante y puede incluir neuropata perifrica y de pares craneales, dficits sensoriales, debilidad y convulsiones. Se han descrito casos de individuos en fases muy avanzadas de la enfermedad con parquinsonismo y ataxia cerebelosa. Alrededor de un 10% de los pacientes con SCH (aquellos con la forma adulta) tienen un curso relativamente benigno, sin infecciones de repeticin ni fase acelerada, y sus nicas manifestaciones clnicas son las neurolgicas, particularmente con debilidad progresiva.El diagnstico se establece por sospecha clnica y por observacin de vesculas citoplasmticas de gran tamao en prcticamente todas las lneas celulares. En la prctica, el diagnstico se confirma (o se establece en algunos casos) mediante estudio citolgico, por la observacin de grandes inclusiones en todas las lneas de la hematopoyesis, particularmente en las series mieloide neutrfila y eosinfila, lo que se aprecia en las tinciones panpticas y se magnifica con la tincin de peroxidasa. El estudio citogentico parece ser normal. El estudio ultraestructural y, sobre todo, el estudio molecular con deteccin de mutaciones del genLYSTson confirmatorios.La revisin del frotis de sangre perifrica evidencia la presencia de granulacin azurfila anmala en los polimorfonucleares neutrfilos y granulacin anmala en las plaquetas. En la mdula sea la serie mieloide presenta granulacin azurfila de gran tamao (34m), que en los elementos ms maduros coexiste con la granulacin secundaria. La granulacin atpica se presenta en nmero variable (de 3 a 15 por clula) y tiene cierta heterogeneidad en el contorno y coloracin con la tincin de Giemsa; cabe destacar las formas seudocristalinas y formaciones en anillo. Las series mieloides eosinfila y basfila pueden presentar megagrnulos de mayor tamao que en la serie neutrfila. En la serie monoctica y en los linfocitos tambin puede observarse grnulos prpura atpicos nicos. En los megacariocitos pueden observarse megagrnulos que corresponden a granulacin densa. La tincin de peroxidasa es marcadamente positiva en la mayora de los grnulos anmalos, si bien alguna estructura anular puede ser negativa.En el estudio ultraestructural, las clulas mieloides presentan grnulos primarios gigantes junto a grnulos especficos de tamao normal. Los grnulos gigantes pueden observarse ya desde las fases de mieloblasto/promielocito y siempre presentan membrana, aunque pueden variar en su morfologa ultraestructural: pueden tener forma oval, redondeada o irregular y una subestructura relativamente homognea o, por el contrario, ser sta muy heterognea y puede contener estructuras lamelares o figuras mielnicas. Los monocitos pueden presentar organelas en forma de anillo. En los linfocitos, los grnulos gigantes suelen tener una subestructura heterognea. En las plaquetas se aprecian grnulos de aspecto normal y grnulos densos gigantes.El diagnstico definitivo del SCH se basa en el hallazgo de mutaciones del genLYST, lo que requiere su secuenciacin. Es aconsejable confirmar la mutacin en heterocigosis en los padres; en este sentido, debe recordarse que los individuos heterocigotos no presentan clnica ni se los puede detectar con otros estudios que no sean los moleculares.Diagnstico diferencial clnicoLa existencia de albinismo parcial, hemorragia anmala, infecciones recurrentes y, finalmente, clnica neurolgica obliga al diagnstico diferencial con los sndromes de Griscelli (SG) (tipo 2) y de Hermansky-Pudlak (tipo 2) y, en menor grado, con el sndrome de Wiscott-Aldrich. Ninguna de estas 3 entidades cursa con granulacin gigante.El SG es una infrecuente enfermedad autosmica recesiva con 3 variantes moleculares que tienen en comn un trastorno de grado variable de la pigmentacin ocular y en la piel y en el cabello, aunque en contraste con el SCH el albinismo puede estar limitado al pelo. Se han descrito 3 subtipos: el SG1, ligado a mutaciones deMYO5A,cursa principalmente con clnica neurolgica, aunque raramente con neuropata perifrica; el SG2, que es la variante con la que debe efectuarse el diagnstico diferencial con el SCH, est ligado a mutaciones deRAB27Ay su principal manifestacin es la inmunodeficiencia, que suele seguirse de una fase del SCHA que cursa con proliferacin linfohistioctica sistmica, fiebre y hepatoesplenomegalia, suele acabar con pancitopenia y ditesis hemorrgica y puede originar manifestaciones neurolgicas secundarias por infiltracin del sistema nervioso; el SG3 est ligado a mutaciones de MLPH y su clnica est restringida a la hipopigmentacin.El sndrome de Hermansky Pudlak cursa con albinismo oculocutneo, ditesis hemorrgica y depsito de lipofuscina en diversos rganos. Como en el SCH, los pacientes cursan con un grado variable de hipopigmentacin ocular, en el cabello y en la piel. El recuento de plaquetas suele ser normal. La ditesis hemorrgica resulta de alteraciones en la agregacin, consecuencia de la ausencia de grnulos densos plaquetares. A diferencia del SCH, los pacientes no cursan con infecciones recurrentes ni desarrollan fase del SCHA; tampoco, o muy raramente, presentan clnica neurolgica. El sndrome de Hermansky Pudlak tipo 1 se ha asociado a HPS1, localizado en 10q23 y el tipo 2 se ha asociado a HPS2, que codifica la subunidad 3A del complejo adaptador 3, implicada en el movimiento de vesculas en el interior de la clula.El sndrome de Wiskott-Aldrich es un trastorno ligado al cromosoma X en Xp11.211.3 y se relaciona con mutaciones del gen que codifica la protena WASP, un regulador clave tanto de la sealizacin como de la reorganizacin del citoesqueleto actnico en las clulas hematopoyticas. Los pacientes presentan en grado variable eccema, inmunodeficiencia humoral y celular (que puede ser grave), macrodismorfia y trombocitopenia plaquetar (con disminucin en elpoolde almacenamiento) que se asocia a ditesis hemorrgica. A diferencia del SCH no presentan albinismo oculocutneo.

Diagnstico diferencial citolgicoEl diagnstico diferencial citolgico y ultraestructural, por presencia de inclusiones gigantes, debe establecerse con la anomala de Alder-Reilly y con diversas entidades incluidas en el sndrome de plaquetas gigantes tambin denominado enfermedades relacionadas con MYH9: la anomala de May-Hegglin y los sndromes de Sebastin, particularmente su variante, y de Fechtner. Estas 3 entidades parecen formar parte de una misma alteracin que tiene un espectro heterogneo de presentaciones clnicas. Las 3 tienen en comn el tener herencia autosmica dominante y originarse en mutaciones deMHY9que conllevan alteraciones de la miosina IIA no muscular. Tambin debe considerarse en el diagnstico diferencial la presencia de inclusiones tipo Dhle en pacientes spticos.SNDROME DE WISKOTT-ALDRICHLa enfermedad se origina cuando existe una alteracin molecular en la WASP secundaria a una mutacin en gen que codifica para ella. El gen WASP se asigna a la regin Xp 11.22-Xp 11.3.41 y codifica una protena de 502 aminocidos que se expresa exclusivamente en las clulas hematopoyticas. WASP es un miembro de las protenas que participan en la transduccin de seales desde la superficie celular al citoesqueleto de actina.

Estructura y funciones de PWASPWAS es un polipptido de 502 aminocidos con un peso molecular de 65 kDa. PWAS se expresa nicamente en clulas hematopoyticos como las clulas progenitoras hematopoyticas de la mdula sea (CD34+). Hay evidencia de que PWAS juega un papel en la regulacin del citoesqueleto de actina en las clulas hematopoyticas.Otros homlogos de la familia PWAS incluyen N-WASP (neuronales) y WAVE (verprolin-protena homloga). Todas las protenas de la familia PWAS contienen una caracterstica del dominio C-terminal capaz de activar la protena relacionada con actina (Arp) 2/3 complejo para iniciar la formacin de nuevos filamentos de actina. Arp 2 es capaz de mediar la polimerizacin de nuevos filamentos de actina.PWAS se une a Cdc42 la cual es una GTPasa necesaria para la formacin de actina que contiene extensiones filopoidales en los fibroblastos y macrfagos. WASP tambin puede transducir seales de receptores de protenas de tirosin quinasa, a travs de la interaccin con Nck y Grb.La funcin defectuosa de PWAS da lugar a una deficiencia humoral y celular, lo que resulta en mayor susceptibilidad a infecciones graves potencialmente mortales.La funcin inmunolgica defectuosa incluye linfopenia generalizada, proliferacin anormal de clulas T y poca respuesta a antgenos polisacridos.La migracin defectuosa de actina contribuye a la inmunodeficiencia caracterstica del SWA.La funcin alterada de WASP afecta a las clulas efectoras del sistema inmune innato como, fagocitos, monocitos y macrfagos. Adems de altera la activacin de clulas T a travs de CD3 y con ello la activacin de linfocitos.La respuesta inmune efectiva depende de la correcta cooperacin y funcin de todos los linajes de clulas del sistema inmune. Mientras que la inmunidad innata es importante para las primeras etapas de una infeccin, la adaptativa permite mantener la proteccin y memoria a largo plazo. Tanto las clulas de la inmunidad innata como de la adaptativa requieren de una funcin adecuada en el citoesqueleto de actina. La captacin de antgenos a travs de endocitosis y pinocitosis por neutrfilos y macrfagos, requieren la retraccin de la membrana plasmtica la cual est regulada por el citroesqueleto. La captacin de antgenos por clulas dendrticas en un ambiente inflamatorio depende de la maduracin y la migracin de stas a travs de los linfticos donde son presentados a las clulas T. Las clulas T posteriormente junto con los macrfagos ejercen funciones como la muerte de patgenos por clulas T citotxicas, y para estos procesos nuevamente el citoesqueleto de actina es esencial.Durante la infancia, el nmero de linfocitos circulantes puede ser normal o estar moderadamente disminuidos.En el estudio de Park, Kob y colaboradores que incluye a 27 pacientes de edades entre un mes a 54 aos, reporta que el nmero de linfocitos B y T es bajo en los pacientes con SWA desde edades tempranas, incluso desde el nacimiento, lo que es concordante con el inicio temprano de infecciones recurrentes.Estudios recientes sugieren que la funcin de clulas B est afectada, lo que induce una mayor susceptibilidad a infecciones por virus, entre ellos, el de Epstein Barr.En un estudio multicntrico retrospectivo, la respuesta de anticuerpos a una variedad de antgenos proteicos incluyendo toxoide diftrico y tetnico y la vacuna paraHemophilus influenzaetipo b, demostr que no hay una adecuada produccin de anticuerpos en la mayora de los pacientes SWA.La trombocitopenia asociada a la disminucin del volumen y tamao de las plaquetas es un hallazgo constante en los pacientes con mutaciones en PWAS. El nmero de plaquetas puede variar de un paciente a otro, dentro de una familia, o en pacientes individuales, con un nmero de plaquetas tan bajo como cinco mil hasta 50 000/mmLa destruccin acelerada de las plaquetas podra ser causada por un defecto intrnseco en el citoesqueleto de plaquetas PWAS deficientes o podra estar mediado por una reaccin de tipo autoinmune con presencia de anticuerpos antiplaquetarios. La destruccin en el bazo de plaquetas en estos pacientes es debido a una alteracin en su estructura, funcin y metabolismo la cual se ha reportado mejora posterior a la esplenectoma.La concentracin srica de IgG es generalmente normal, IgM est ligeramente disminuida y la de IgA e IgE est normal o aumentada.Lo que pudiera contribuir al desarrollo de alergias. Recientemente se ha descrito un desequilibrio en la produccin de citocinas de Th1 hacia Th2.1El eccema tiende a ser ms severo en familias con antecedentes de atopia, lo que sustenta el desequilibrio hacia Th2 en estos pacientes.Hasta ahora, los mecanismos de autoinmunidad en SWA no estn claros. Una causa posible es la prdida de la tolerancia central o perifrica a los auto-antgenos. Se ha descrito recientemente una produccin defectuosa en las clulas T reguladoras en estos pacientes. Los pacientes con frecuencia tienen mltiples manifestaciones autoinmunes al mismo tiempo. El desarrollo de la autoinmunidad puede tener un valor pronstico. La inmunodeficiencia, la autoinmunidad y la funcin defectuosa de las clulas NK pueden contribuir a la gnesis de tumores.Manifestaciones clnicasLas manifestaciones clnicas de SWA pueden estar presentes desde el nacimiento y en un inicio consisten en petequias, hematomas y diarrea con sangre y un riesgo elevado de hemorragia intracraneal durante el parto vaginal, hemorragia posterior a circuncisin, lo cual puede ser una clave para el diagnstico temprano. Las caractersticas clsicas del paciente con SWA son el eccema, la trombocitopenia y plaquetas pequeas, as como infecciones incluyendo las de piel, otitis media con drenaje de material purulento, neumona causada por bacterias las cuales pueden presentarse desde los primeros seis meses de vida. Se ha reportado un mayor riesgo para el desarrollo de autoinmunidad y linfomas en estos pacientes.Debido a la profunda deficiencia inmune celular y humoral, las infecciones son manifestaciones comunes del SWA. Las infecciones de las vas areas tanto superiores como inferiores son las ms frecuentes, ocurren hasta en 78% de los pacientes, sinusitis en 24%, y neumona en 45%, adems de la diarrea en 8% de los pacientes. Otro tipo de infecciones que se han encontrado en estos pacientes son sepsis 24%, meningitis 7%, infecciones recurrentes porHerpes simple12% y en raras ocasiones neumona porPneumocystis jirovenci(9%). Las infecciones por hongos son relativamente raras (10%) y en su mayor parte consiste en infecciones porCndida. Otros agentes fueronPolioma-virus(7%), Molusco contagioso (4%).Entre las manifestaciones clnicas, de SWA las hemorragias ocupan 80% y van desde epistaxis (16%), petequias y prpura (78%), as como hematemesis y melena (28%) hemoptisis (6%) y hemorragia intracraneal (2%) las cuales ponen en riesgo la vida. La muerte en 21% de los casos de SWA es causada por hemorragias.El eccema en los pacientes con SWA desde la etapa de lactante y la infancia se desarrolla hasta en 80% de los casos, y es heterognea tanto en severidad como en persistencia. En su forma ms grave puede ser resistente al tratamiento, persistir hasta la edad adulta y facilitar infecciones oportunistas en piel.La incidencia de autoinmunidad en los pacientes con SWA es alta, reportndose en los Estados Unidos y Europa entre 40% hasta 72% respectivamente, mientras que en Japn ocurre en 22%. Las manifestaciones clnicas ms comnmente reportadas son anemia hemoltica autoinmune (14%), vasculitis cutnea (13%), artritis (11%) y nefropata (12%). Menos comn se presentan enfermedad inflamatoria intestinal (3%), prpura de Henoch-Schonlein (5%), angioedema, trombocitopnica idioptica, uvetis, vasculitis cerebral y neutropenia (9%).Aunque pueden presentarse tumores en estos pacientes, por lo general se desarrollan despus de los 20 aos, con una incidencia de 13% a 22%, especialmente mielodisplasias y linfomas. El linfoma de clulas B asociado a virus deEpstein-Barres el ms reportado.Expresin de WAS y su relacin con las manifestaciones clnicasLa expresin de PWAS se correlaciona con las caractersticas clnicas, pacientes con PWAS positivo se definen con expresin normal protena detectada por Western Blot. Los pacientes con PWAS negativo se definen como aquellos con PWAS no detectable.En relacin a las anormalidades en las plaquetas la proporcin de pacientes con magacariocitos indetectables fue mayor en los paciente PWAS negativos que en los positivos (46%vs.8%), as como los episodios de hemorragia intracraneal e intestinal las cuales ponen en peligro la vida de estos pacientes.Con respecto a la severidad del eccema se ha observado que se relaciona con la expresin de PWAS, tan slo uno de 27 pacientes con PWAS positivo tenan eccema grave en comparacin 11 de 23 con PWAS negativo. Tambin se encontraron concentraciones altas de IgE srica (ms de 1000 UI/mL) en los pacientes con PWAS negativo, comparados con los positivos (62% y 25%, respectivamente).Las manifestaciones autoinmunes e inflamatorias son similares para los pacientes PWAS negativos y PWAS positivos (22% y 26%, respectivamente), la nefropata por depsitos de IgA se encontr slo en pacientes PWAS positivo.En este estudio solamente cinco de los pacientes con PWAS negativa, desarrollaron neoplasias (linfoma y mielodisplasia).DiagnsticoEl SWA debe sospecharse en pacientes varones con hemorragia, eccema moderado o grave e infecciones recurrentes, que pueden ocurrir desde el nacimiento.El diagnstico se corrobora con exmenes de laboratorio, biometra hemtica, plaquetopenia y un volumen plaquetario bajo. Por citometra de flujo el nmero de linfocitos circulantes puede ser normal, discretamente disminuido o francamente disminuido a expensas de linfocitos T, los linfocitos B pueden estar normales o moderadamente disminuidos.Los niveles de IgG se encuentran frecuentemente normales; la IgM puede estar aumentada o disminuida, y las inmunoglobulinas IgA e IgE se encuentran elevadas. La anemia hemoltica con Coombs positivo es un hallazgo frecuente. El diagnstico definitivo es mediante la deteccin de la mutacin en el genWASP.SNDROME DE BERNAR SOULIEREstructura y funcin del complejo GP IX-V-Ib.El complejo GPIb-IX-V es un complejo de receptor central en la hemostasis y trombosis.En la unin del factor von Willebrand (VWF), que media la adhesin contacto inicial de las plaquetas a subendotelio vascular expuesto o placa rota en vasos daados con los caudales de alto cizallamiento (> 800s-1).GPIb-IX-V / interaccin FVW. Tambin un evento crtico en la trombosis venosa profundaEl complejo GPIb-IX-V se compone de cuatro subunidades, GPIba unido por disulfuro a dos subunidades GPIb, GPix y GPV en una proporcin de 2: 4 y 2: 1, respectivamente.Cada subunidad contiene aprox. 24 aminocidos, repeticiones ricas en leucina, disulfuro-bucle-N y secuencias de tapado C-terminal, una secuencia de transmembrana y un dominio citoplasmtico.GPIba tambin contiene un dominio de mucina como elevar el principal dominio de unin a ligando ubicado dentro de los N-terminales 282 residuos.Adems de su papel principal en la unin de vWF, este dominio N-terminal de GPIba es un importante sitio de unin para mltiples ligandos que median las interacciones de plaquetas con matriz y otros tipos de clulas en la trombosis y la inflamacin.Otros ligandos adhesivas incluyen P-selectina,que es expresada sobre la superficie de plaquetas activadas y clulas endoteliales activadas, y la integrina leucocitaria, M2(tambin denominado Mac-1 o CD11b / CD18).Estas dos interacciones son fundamentales para la diafona entre plaquetas y leucocitos, incluyendo los que implican micropartculas de plaquetas y derivadas de leucocitos, tanto en la trombosis y la respuesta inflamatoria co-asociado.El complejo de GPIb-IX-V es tambin un receptor clave en la mediacin de la coagulacin dependiente de plaquetas, particularmente con respecto para la va intrnseca de la coagulacin, y ha sitios dentro del dominio N-terminal de GPIba para alto peso molecular (HMW) quiningeno de unin, los factores XI y XII y -trombina.La GPIb-IX-V tambin juega un papel en el mantenimiento de forma de las plaquetas mediante la vinculacin de la superficie de las plaquetas a una red sub-membranosa de filamentos de actina, el esqueleto de la membrana plaquetaria.Esto implica la porcin central de la cola citoplsmica de GPIba, particularmente Phe568 y Trp570, que proporciona un sitio de unin para la protena actina asociado, filamina A.Otras protenas que se sabe que se unen a la cara citoplsmica de GPIb-IX-V, ya sea directamente o indirectamente a travs de socios de unin unido incluyen calmodulina y la protena de ensamblaje de sealizacin, 14-3-3, as como otras protenas potencialmente implicados en la propagacin de seales aguas abajo de enganche / VWF GPIb-IX-V tales como PI 3-quinasa, TRAF4, Hic -5, la subunidad p47 de oxidasa NADPH, la quinasa de la familia Src, Lyn, y Syk.unin de vWF al complejo GPIb-IX-V inicia una cascada de sealizacin que conduce a la activacin de la integrina de plaquetas, IIb3(GPIIb-IIIa), y la agregacin plaquetaria.La protena de sealizacin del receptor de la mayor parte proximal identificado es la quinasa Src familia, Lyn.VWF se considera un agonista dbil, con la activacin de plaquetas completo que requiere el aumento de las seales a travs del tromboxano A2 y vas de sealizacin ADP-dependientes.Manifestaciones clnicasSndrome de Bernard-Soulier se caracteriza clnicamente por una historia de epistaxis, hemorragia gingival y cutnea, y el trauma post hemorragia.En las mujeres tambin puede estar asociada con la menorragia grave. La presentacin clnica incluye una piel prolongado tiempo de hemorragia, trombocitopenia y plaquetas grandes en frotis de sangre perifrica, y como tal, los casos de BSS se diagnostica con frecuencia como la prpura trombocitopnica idioptica (PTI), en ausencia de una mayor investigacin clnica.Los perfiles clnicos de los primeros cincuenta y cinco informes de la literatura de SRS pacientes / familias se ha informado anteriormente en detalle.Plaquetas SRS se caracterizan por deficiencia de plaquetas de aglutinacin ristocetina dependiente como un sustituto de laboratorio clnico para la evaluacin de GPIb-IX-V / VWF interaccin.Las subunidades componente del complejo GPIb-IX-V estn presentes, salvo en muy raras excepciones, ya sea en niveles muy bajos o son indetectables por citometra de flujo o por anlisis de SDS-gel y transferencia Western.Una excepcin interesante es el Bolzano variante de BSS, que implica una mutacin A156V en la que las plaquetas expresan niveles esencialmente normales del complejo GPIb-IX-V que es, sin embargo, disfuncional y no puede unirse VWF.Por lo tanto uno o ambos ausentes de la agregacin plaquetaria inducida por ristocetina- o ausente o cerca ausente contenido GPIb-IX-V idealmente deben emplearse para confirmar el diagnstico de BSS.Adems de estas anomalas, las plaquetas BSS muestran defectos funcionales adicionales, tales como aumento de la deformabilidad de la membrana, la pobre respuesta de agregacin a bajo, pero no de alta, las dosis de -trombina, y disminucin de la capacidad para apoyar la generacin de trombina durante la coagulacin dependiente de plaquetas (menos de protrombina se convierte a la trombina).La agregacin plaquetaria a otros agonistas de plaquetas tales como colgeno y ADP es normal con respecto a las plaquetas de un individuo normal al mismo recuento de plaquetas.La mayora de estas diferencias fenotpicas en plaquetas BSS puede explicarse en trminos de la funcin conocida del complejo GPIb-IX-V.La aglutinacin de plaquetas inducida por ristocetina-muy pobre o ausente es debido a la ausencia del complejo GPIb-V-IX y por lo tanto el sitio de unin de VWF en GPIba, mientras que el tiempo de sangrado prolongado de la piel presumiblemente refleja una combinacin de este defecto junto con el bajo de plaquetas contar y disminucin de la produccin de trombina.Las plaquetas grandes y bajo recuento de plaquetas en BSS son presumiblemente debido a la ausencia de GPIba y la filamina un sitio de unin que une el complejo GPIb-IX-V para el esqueleto de la membrana de las plaquetas ya que el gran defecto de plaquetas y bajo recuento de plaquetas que tambin se produce en BSS ratones (GPIba knockout) son empleados en gran medida por expresin de una -subunidad de GPIb en la que la mayor parte de la secuencia de extracitoplasmatica ha sido sustituido por un dominio aislado de la -subunidad del receptor de la interleucina-4 humana pero en el que la secuencia citoplasmtica es normal.La ausencia de la interaccin normal con GPIba filamina tambin parece ser la causa para el aumento de la deformabilidad de la membrana visto en las plaquetas BSS. La pobre respuesta de las plaquetas a SRS -trombina es consistente con la evidencia que la unin de -trombina a GPIba mejora la capacidad de -trombina para activar las plaquetas a travs del receptor de trombina de plaquetas PAR-1.Finalmente, la disminucin de la capacidad de las plaquetas BSS para apoyar la generacin de trombina es consistente con un papel para el complejo GPIb-IX-V en facilitar la activacin de la va intrnseca de la activacin plaquetaria, proporcionando un sitio de plaquetas para Factores XI y XII de unin.TROMBASTENIA DE GLANZMANN.La trombastenia de Glanzmann (TG) es un trastorno de las plaquetasmuy raro. Afecta a una en cada milln de personas. Igual que con los dems trastornos de la coagulacin presentados en La Gua, las personas nacen con este trastorno y ste afecta tanto a hombres como a mujeres.Las personas con TG o no tienen suficiente GPIIb/IIIa en sus plaquetas o el que tienen no funciona bien. El fibringeno no se puede adherir a las plaquetas y hacerlas agrupar juntas. Las plaquetas se pueden adherir a las paredes del sitio lesionado, pero no se pueden adherir unas a otras.Subtipos de la trombastenia de GlanzmannEstos son los tres subtipos de la trombastenia de Glanzmann: En el Tipo I, la cantidad deGPIIb/IIIaes menor de 5% de lo normal. En el Tipo II, la cantidad de GPIIb/IIIa es entre 5% y 20% de lo normal. En el Tipo III, hay una cantidad normal de GPIIb/IIIa pero sta no funciona correctamente.

Sntomas

Los sntomas de la trombastenia de Glanzmann varan considerablemente de una persona a otra, desde hemorragias muy leves hasta aquellas que podran poner en peligro la vida. Las seales del trastorno por lo general se notan por primera vez durante la infancia.Las personas con trombastenia de Glanzmann pueden presentar: Propensin a los moretones Hemorragias nasales Hemorragia de las encas Periodos menstruales abundantes o prolongados (menorragia) o hemorragia posterior al parto Hemorragias anormales posteriores a cirugas, circuncisin o trabajos dentales En raras ocasiones, vmito de sangre o sangre en heces u orina debido a hemorragias gastrointestinales o en el tracto genitor-urinario (riones, urteres, vejiga y uretra)La trombastenia de Glanzmann a menudo provoca ms problemas en mujeres que en varones debido a la menstruacin y al parto.DiagnsticoEl diagnstico de los trastornos de la funcin plaquetaria requiere de un cuidadoso historial mdico y de una serie de pruebas que debera realizar un especialista en un centro de tratamiento de hemofilia.En personas con trombastenia de Glanzmann: El tiempo de sangrado (una prueba estandarizada del tiempo que tarda en dejar de sangrar una herida pequea) es mayor al normal. Esta prueba podra ser difcil de realizar en nios pequeos. El tiempo de cierre (una prueba que mide el tiempo que tarda en formarse un tapn plaquetario en una muestra de sangre) es mayor al normal. Las plaquetas no se aglutinan del modo en que deberan hacerlo con diferentes sustancias qumicas en una prueba de laboratorio (agregacin plaquetaria). La glicoprotena IIb/IIIa no es detectable en muestras de sangre (usando una prueba llamada citometra de flujo)Etiopatogenia. Presenta la GPIIb-IIIa ausente o deficiente. Lo que causa una disminucin o ausencia de agregacin plaquetaria lo que inhibe la formacin del tapn hemosttico.

Bibliografa. Francisco Jos Ortuo, Jos Luis Fuster, Andrs Jerez; Servicio de Hematologa y Oncologa Mdica, Hospital Universitario JM Morales Meseguer, Murcia, EspaaServicio de Pediatra, Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, Espaa, Vol.135. Nm.11. Octubre 2010 Wiskott-Aldrich Syndrome: An updated review. Lizbeth Blancas-Galicia, Cecilia Escamilla-Quiroz, Marco Antonio Yamazaki-Nakashimada Investigadora, Unidad de Investigacin en Inmunodeficiencias, Instituto Nacional de Pediatra, Mxico D. F.Inmunloga, Hospital Infantil de Especialidades, Chihuahua, Chih. Mxico. Inmunlogo, Servicio de Inmunologa, Instituto Nacional de Pediatra, Mxico D. F. Bernard-Soulier de Enfermedades (Sndrome de plaquetas gigante) Autor mdica: David Perlstein, MD, MBA, FAAP Editor mdico: William C. Shiel Jr., MD, FACP, FACR. WHF, WORLD FEDERATION OF HEMOPHILIA, http://www.wfh.org/en/page.aspx?pid=657, Actualizado 05 2012, CONSULTADO 02/06/2015.