SINDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO…

FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR???

ASESOR: DR. GONZALEZ VIRLA MB ENDOCRINOLOGIAR4E DRA. MANGUILAR / R3E DR. PAUL

INTRODUCCIÓN

Es un trastorno endocrino y metabólico, heterogéneo en su presentación clínica, de probable origen genético, pero también influenciado por factores ambientales como la nutrición y la actividad física.

Prevalencia del 3-7% en mujeres en edad reproductiva.

Representa hasta el 80% de los casos de mujeres con hiperandrogenismo.

Es la causa más común de hiperandrogenismo de comienzo peripuberal.

• J Clin Endocrinol Metab, November 2006, 91(11):4237–4245• Revista de Endocrinología y Nutrición Vol. 14, No. 1 Enero-Marzo 2006

2003, Criterios de Rotterdam

Oligomenorrea crónica/ anovulación.

Signos clínicos y bioquímicos de hiperandrogenismo.

Exclusión de otras etiologías: HSC, tumores secretores de andrógenos, Síndrome de Cushing.

1)Oligomenorrea y/o anovulación (irregularidad menstrual por mas de 6 meses)

2)Hiperandrogenismo (hirsutismo, acné) y/o hiperandrogenemia (LH/FSH>2, TT>10pg/ml)

3)Ovarios poliquísticos (más de 12 folículos 2-9 mm de diámetro localizados en la periferia, vol.ovárico>10cc) 55% casos .

1990, NIH

• The Rotterdam ESHRE/ASRM. Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and longterm health risks related to polycystic ovary syndrome. Fértil Steril 2004; 81: 19-25

• 20% de las pacientes pueden encontrarse eumenorreicas (anovulación subclínica)

• 80% de las pacientes presenta hiperandrogenemia• 20-40% de las pacientes tiene niveles de andrógenos circulantes

normales• Hasta el 60% de las mujeres de todo el mundo, de cualquier raza,

tienen un grado de hirsutismo• Solo el 75% de las mujeres con SOP tienen criterios por US

(transvaginal)

VARIOS FENOTIPOS…

G y J mayor disfunción metabólica.

J Clin Endocrinol Metab, November 2006, 91(11):4237–4245

FISIOPATOLOGÍA

FACTORES NEUROENDOCRINOS

EXP. INTRAUTERINA

Y RCIU

GENES

FACTORES METABÓLICOS

Factor intrínseco Anormalidades genéticas

Hiperactividad

FACTORES NEUROENDOCRINOS

Un folículo atrésico tiene aumentada la relación de andrógenos/ estrógenos.

Atresia folicular por exceso androgénico.

La reestimulación de LH produce un aumento en la producción de

andrógenos.

La FSH promueve el crecimiento folicular mediado por IGF 1 e

Insulina.

Alteraciones enzimáticas intraováricas que producen hiperandrogenismo ovárico (↑ acción de LH, ↑ IGF-1 ). Disrregulación de C p450 que↑ la esteroideogénesis tecal y la producción androgénica.

Fisiopatología

Fisiopatología

La insulina estimula la producción de andrógenos en el ovario y la glándula suprarrenal.

Reduce la síntesis hepática de la proteína transportadora de hormonas esteroideas (SHBG).

FACTOR METABÓLICO

Diagnóstico Hirsutismo, irregularidades

menstruales, obesidad

Historia clínica y examen físico dirigido

Antecedentes :

Familiares 1er grado SOP y DM2

Hirsutismo, infertilidad, RCIU

Evaluar irregularidades menstruales

Evaluar hirsutismo

Evaluar datos resistencia insulina o síndrome metabólico

Evaluar dislipidemias

Demostrar exceso de andrógenos

USG (solo ofrece datos en 23%) Volumen mayor de 10cc

Contenido 12 o más folículos de 2 a 9mm de diámetro

•Hiperandrogenemia

•TT y TL incrementadas

•DHEAS, Androstenediona incrementadas

•Rel LH/FSH > 2 ( 60-70%)

•17OHP

• Globulina fijadora de hormonas sexuales disminuida

Exploración física

Obesidad

IMC

Grado de Hirsutismo

Tanner

Genitales (virilización)

Se evaluó un total de 21 pacientes adolescentes con SOP, 11 adolescentes con tolerancia a la glucosa alterada y 10 con tolerancia normal a la glucosa.

Se midieron secreciones de insulina (en dos fases) durante un clamp hiperglucémico.

La producción hepática de glucosa fue significativamente mayor en las pacientes con IGT vs NGT.

Concluyeron que la intolerancia a la glucosa en pacientes con SOP está asociada con 1) disminución de la secreción de insulina en la primera fase, 2) disminución del índice de disposición de glucosa y 3) aumento de la producción hepática de glucosa.

Estas anomalías metabólicas son precursores de DM2 y están presentes en el curso temprano del SOP.

Un total de 2192 estudios fueron revisados y 35 fueron seleccionados para el análisis final.

Las mujeres con SOP tuvieron una mayor prevalencia de IGT (OR 2,48, IC 95% 1,63, 3,77; IMC emparejados por estudios o 2,54, IC 95% 1,44, 4,47), DM2 (OR 4,43, IC 95% 4,06, 4,82; IMC de concordancia estudios o 4,00, IC 95% 1,97, 8,10) y síndrome metabólico (OR 2,88, IC 95% 2,40, 3,45; IC del IMC emparejados por estudios o 2,20, IC del 95% 1,36, 3,56).

Un estudio evaluó la incidencia IGT/DM2 y no informó diferencias significativas en la incidencia de DM2 (OR 2,07, IC del 95%: 0,68; 6,30).

Concluyeron que las mujeres con SOP presentaban una mayor prevalencia de intolerancia a la glucosa, DM2 y síndrome metabólico.

Características Clínicas

Alt. Menstruales- Menarca temprana (53% <12 años)- Amenorrea primaria (14%)- Amenorrea secundaria (46%)- Oligomenorrea (19%)- Sangrado disfuncional (20%)

Hirsutismo (61-84%)

Acné (30%)

Obesidad central (20-83%)

Acantosis nigricans (1-13%)

• Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2006;20:193-205• Revista de Endocrinología y Nutrición Vol. 14, No. 1 Enero-Marzo 2006

Hiperandrogenismo clínico

Se define como las manifestaciones clínicas derivadas de un exceso o

una hipersensibilidad a los andrógenos.

Acné Hirsutismo Seborrea Alopecia Hiperhidrosis

• Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2006;20:193-205

Escala de Ferriman-Gallwey

Obesidad

Central 60-80%

Inicia en infancia

Exacerba en pubertad

Acantosis nigricans

Resistencia insulina 30-40%

Intolerancia a glucosa 40%

DM2 10%

Ovarios poliquísticos

Frecuencia 55% en adolescentes VS 75% en adultos.

Ovarios multifoliculares pueden ser normales.

USG transvaginal no es aprobado en

adolescentes núbiles.

Hiperandrogenismo bioquímico

La presencia de hiperandrogenismo tiene una prevalencia de 60 a 80%

• Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2006;20:193-205

Laboratorio

LH↑ (mayor de 10 Ul/L) FSH N o↓ LH/FSH (generalmente > 2) SHBG↓ Androstenediona↑ Testosterona ↑

Tratamiento

1) Modificar estilo de vida con pérdida de peso del 5-10% y ejercicio (PRIMERA LÍNEA)

2) Evitar tabaquismo

3) Corregir anormalidades lipoproteicas

4) Tratamiento farmacológico

5) Antiandrógenos

Medicamento Dosis Mecanismo de acción Efectos secundarios Indicación Efectos

Metformina 1-1.5 gr ↓ gluconeogénesis y absorción glucosa con ↑ sensibilidad a insulina

GI Distensión,Flatulencia,

Dolor abdominal,diarrea

Adolescente con SOPY Resistenciaa la insulina

resistenciainsulina

Flutamida Bloqueo Rcpt andrógenos

Ciproterona acetatoY etinilestradiol

(35mcg)2 mg21x7d

Inhibe unión de andrógenos a rcpt la glándula sebácea y conversión T a DHT

Troboembolismo,aumento peso

AntiAndAntiGn Mejora hirsutismo y acné

Espironolactona 50-200mgCompite con rcpt mineralocorticoide en

tubulo distalUnión a receptor de andrógenos y

previene acción DHT

Irregularidades menstruales AntiAndrogeno Resultados después

6 meses de tx

Medroxiprogesterona 5-10mg Progestágeno con escaso poder antiandrogénico y mayor efecto gluco y mineralocorticoide

Evitar la hiperplasia de endometrio por acción

persistente de estrógenos

Tratamiento farmacológico

Metformina

Adolescentes con datos de resistencia a la insulina

(-) producción hepática de glucosa , con menor secreción de insulina y secundariamente reducción en la producción de andrógenos

Corrige trastornos menstruales y fertilidad

Iniciar con dosis bajas e incremento paulatino

500mgs cada 12 hrs - Max 2000mgs diarios

METABÓLICO

Tratamiento farmacológico

Antiandrógenos

Espironolactona

Disminuye la estereidogenesis Inhibe la actividad de 5 a reductasa Dosis : 25-100mgs dos veces al día durante 6 meses Vigilar datos de hipercalemia

Flutamida: D: 250mgs x 6 m Puede potencializar la ovulación , su uso es limitado por su

hepatotoxicidad

HIRSUTISMO

Tratamiento farmacológico

Antiandrógenos:

Acetato de ciproterona: Antiandrógeno progestágeno, bloquea RA, con leve

efecto antiglucocorticoide

Finasteride:D: 5mgs c/24h Es un inhibidor competitivo de la enzima 5-alfa-

reductasa : Testosterona dihidrotestosterona

Tratamiento irregularidades menstruales

Son tratadas a causa de anovulación crónica asociada con incremento de riesgo de desarrollar hiperplasia endometrial y cáncer.

Progestinas Progesterona 100-200mgs diaria por la noche de 7 a 10 días 6 ciclos Cuando se utiliza para sangrado uterino disfuncional se

puede utilizar 2-3 semanas

Tratamiento farmacológico

Hirsutismo

Estético : Depilación

Eflornitina : Inhibición local del crecimiento Inhibidor de ornitina decarboxilasa, uso tópico

Electrolisis: Destrucción de la papila dérmica

Tratamiento farmacológico

Supresión hormonal :

Disminuye andrógenos ováricos, restaura ciclos menstruales, previene hiperplasia endometrial , mejora acné e hirsutismo

Ciproterona ( 2mg) + etinilestradiol 835 mcgrs) Efecto antiandrogénico y antigonadotrófico

Etinilestradiol (30 mcgs) + drospirenona (3mg)

Metformina con Flutamida.

Es un estudio de diseño transversal, cuyo objetivo fue comparar la prevalencia de síndrome metabólico entre una gran cohorte de pacientes con SOP y un grupo control con IMC normal.

Se estudiaron 1223 pacientes con SOP y 277 mujeres sanas.

La prevalencia del síndrome metabólico fue mayor en mujeres con SOP que en los controles cuando se aplicaron los criterios de definición del ATPIII.

La prevalencia de SM fue mayor en el grupo 1 que en los controles independientemente de la definición aplicada SM.

En contraste, la prevalencia de síndrome metabólico fue similar en el grupo 2 y en los controles sinde la definición aplicada SM.

En el análisis de regresión logística, SOP no predijo la presencia de síndrome metabólico.

Conclusión: El síndrome de ovario poliquístico per se no parece aumentar el riesgo de síndrome metabólico independientemente de la obesidad abdominal.

Los pocos ensayos controlados realizados hasta la fecha indican que la adición de metformina y / o flutamida a una dieta hipocalórica en pacientes mujeres obesas con síndrome de ovario poliquístico, efectivamente influye en diferentes aspectos fenotípicos del síndrome. Todos estos estudios sin embargo, se caracterizan por un corto período de tiempo de tratamiento.

El objetivo fue investigar los efectos a largo plazo de estas terapias. Se realizó un estudio prospectivo, aleatorizado, placebo-ensayo controlado.

De 80 mujeres con sobrepeso u obesas con SOP, 76 completaron el estudio.

Los pacientes fueron sometidos a una dieta hipocalórica por un mes y posteriormente a una dieta hipocalórica más placebo, Metformina (850 mg, por vía oral, dos veces al día), Flutamida (250 mg, por vía oral, dos veces al día), o Metformina más Flutamida para los siguientes 12 meses (20 sujetos en cada grupo). Se evaluaron las características clínicas informadas, TAC para valoración de la distribución de la grasa; andrógenos, lípidos, glucosa y niveles de insulina en línea de base y después de 6 y 12 meses de tratamiento.

Después de 6 meses, en comparación con placebo, la Flutamida logró disminución de grasa visceral (P 0,044), androstenediona (P 0,001), DHEA-S (P 0,001), y el hirsutismo (P 0,001); mientras que la metformina aumentó aún más la frecuencia de menstruación (P 0,039).

Después de 12 meses, mantuvo la flutamida efectos observados a los 6 meses en la grasa visceral (P0,033)y laandrostenediona (P 0,001), mientras que produjo una disminución adicional en DHEA-S (P 0,020) y la puntuación de hirsutismo (P 0,019);la Metformina mejoró aún más el patrón menstrual (P 0,013).

Por otra parte, después de 12 meses, la Flutamida mejoró más que el placebo el patrón menstrual (P 0,008), la sensibilidad a la insulina (P 0,001) y disminución de colesterol LDL (P 0,003), mientras que la metformina disminuyó los niveles de insulina estimulada por glucosa (P 0,014). La combinación de los dos fármacos mantiene el efecto específico de cada uno de los compuestos, sin ningún efecto aditivo o sinérgicos.

Estos resultados suman relevancia a la utilidad de la Metformina y la Flutamida en el tratamiento del sobrepeso-obesidad en mujeres con SOP. Proporcionan una base para la orientación terapéutica de acuerdo a los resultados deseados a largo plazo.