Síndrome de McCune-Albright 12v52n04a13073693pdf001

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Sndrome de McCune-Albright:otra forma de neoplasiasendocrinas mltiplesS. MARTNEZ-HERVS, J.T. REAL, R. LORENTE, A. PREZ, M. CATAL, J.F. ASCASO Y R. CARMENA

Servicio de Endocrinologa y Nutricin. Hospital ClnicoUniversitario de Valencia. Departamento de Medicina.Universidad de Valencia. Valencia. Espaa.

Presentamos el caso de una mujer con sndrome de McCune-Albrightcomo paradigma de afeccin tumoral en mltiples glndulas endocrinas.El diagnstico de la enfermedad se bas en la presencia de la tradaclsica (lesiones hiperpigmentadas cutneas de color caf con leche,pubertad precoz y displasia fibrosa). Durante su seguimiento presenthipertiroidismo secundario a bocio multinodular txico,hiperparatiroidismo, probablemente secundario a hiperplasiaparatiroidea, y acromegalia secundaria a adenoma hipofisario productorde hormona de crecimiento. Se comenta la base molecular de laenfermedad y su amplia expresin fenotpica.

Palabras clave: Sndrome de McCune-Albright. Neoplasia endocrina mltiple. Acro-megalia. Hiperparatiroidismo.

INTRODUCCIN

El sndrome de McCune-Albright (SMA) se describi en la d-cada de los treinta del siglo pasado y se define clsicamente comola asociacin de lesiones hiperpigmentadas cutneas nicas o ml-tiples de color caf con leche, planas y con bordes irregulares, pu-bertad precoz y displasia fibrosa1-6.

Los pacientes con SMA pueden presentar, tambin, otras ano-malas endocrinas y no endocrinas. Algunos pacientes presentanslo 2 de los hallazgos de la trada clsica o 1 y otra anomala, en-docrina o no endocrina4,5.

Dentro de las alteraciones de las glndulas endocrinas podemosencontrar tirotoxicosis, bocio, sndrome de Cushing, acromegalia,hiperprolactinemia, hiperparatiroidismo y raquitismo hipofosfat-mico hiperfosfatrico5-7. La endocrinopata ms frecuente es la pu-bertad precoz, que es isosexual; la segunda ms frecuente es el hi-pertiroidismo2,6.

Por lo que respecta a la afeccin sea, cualquier hueso puedeverse afectado, aunque las localizaciones ms frecuentes son loshuesos craneofaciales, las costillas, el fmur y la tibia2.

El SMA ocurre espordicamente y no aparece en las generacio-nes siguientes. Se debe a una mutacin que activa la subunidad de la protena G que conduce a una hiperactividad de la adenilci-clasa en diversos rganos1-4,8,9.

Notas clnicas

MCCUNE-ALBRIGHT SYNDROME:ANOTHER FORM OF MULTIPLEENDOCRINE NEOPLASIA

We report the case of a woman withMcCune-Albright syndrome as a paradigmof multiple endocrine neoplasia. Thediagnosis was based on the presence ofthe classical triad (cutaneoushyperpigmentation with caf-au-lait spots,precocious puberty, and fibrous dysplasiaof bone). In addition, during follow-up thepatient presented primary hyperthyroidismdue to multiple toxic goiter, primaryhyperparathyroidism probably duemultiple hyperplasia of parathyroid glandsand acromegaly due to growth hormone-secreting pituitary adenoma.We discuss the molecular bases of thedisease and its heterogeneous phenotypicexpression.

Key words: McCune-Albright syndrome. Multipleendocrine neoplasia. Acromegaly. Hyperparathy-roidism.

Correspondencia: Prof. R. Carmena.Servicio de Endocrinologa y Nutricin. Hospital Clnico de Valencia.Avda. Blasco Ibez, 17. 46010 Valencia. Espaa.Correo electrnico: [email protected]

Manuscrito recibido el 14-07-2004; aceptado para su publicacin el 8-11-2004.

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Presentamos el caso de una mujer con SMA comoparadigma de afeccin tumoral en mltiples glndulasendocrinas.

CASO CLNICO

Mujer de 42 aos diagnosticada de displasia fibrosa po-liosttica desde su juventud, con mltiples fracturas patol-gicas desde la infancia, que han ocasionado deformidades yrequerido mltiples intervenciones quirrgicas.

La paciente naci de parto normal, con un peso aproxi-mado de 4.000 g, y recibi lactancia materna. Ya desde elnacimiento llamaba la atencin la presencia de mltiplesmanchas caf con leche, de bordes dentados en la parte pos-terior del cuello y la espalda. Desde los 13 meses de edadpresent hemorragias vaginales de duracin y cuanta varia-ble, con menstruaciones regulares desde los 7 aos de edad.Tambin refiere aceleracin del crecimiento, con una tallafinal de 142 cm.

Desde la infancia present mltiples fracturas patolgicasque ocasionaron deformidad en ambas caderas, las tibias yel antebrazo izquierdo, lo que oblig a practicar varias inter-venciones quirrgicas: osteosntesis de la cadera derecha alos 10 aos de edad, osteosntesis de la cadera izquierda alos 11 aos, osteotoma de la pierna izquierda en 2 ocasio-nes, a los 12 y a los 24 aos. Exista tambin hiperostosiscortical en el crneo. En las figuras 1 y 2 se presentan algu-nos de los hallazgos radiolgicos seos. Adems, present 2episodios de pancreatitis aguda durante su juventud.

Fue vista por primera vez en el Servicio de Endocrinologade nuestro hospital a los 25 aos de edad, remitida por el Ser-vicio de Traumatologa, al aparecer durante la ltima interven-cin quirrgica present un episodio de taquicardia sinusal(180 lat/min) y clnica compatible con hipertiroidismo. Inte-rrogada, la paciente refiri que desde haca aproximadamente4 meses senta un temblor fino de manos, hipersudoracin, in-tolerancia al calor, taquicardia y palpitaciones, sin prdida depeso, insomnio ni alteraciones del ritmo defecatorio.

En la exploracin fsica presentaba una talla de 142 cm yun peso de 59 kg, piel grasa, sudorosa y caliente. Se obser-vaba un aumento del tamao de la glndula tiroides a ex-pensas del lbulo izquierdo, de superficie irregular. En laauscultacin cardaca, los tonos eran rtmicos a 110 lat/min,sin soplos, y la presin arterial era de 140/90 mmHg.

En el anlisis practicado destac una tiroxina (T4) libre de13,6 ng/dl y una triyodotironina (T3) total de 3,42 ng/dl, contirotropina (TSH) suprimida (0,01 U/ml). Los anticuerposantitiroideos fueron negativos. Se realiz ecografa cervicalque objetiv un lbulo izquierdo de gran tamao, con reasanecoicas. La gammagrafa tiroidea mostr una glndulaaumentada de tamao a expensas del lbulo izquierdo, concaptacin heterognea, que alternaba zonas de captacin in-tensa y disminuida, todo ello compatible con bocio multino-dular. Se procedi a tratamiento con 17,5 mCi de 131I, segui-do de una disminucin del tamao del bocio; la pacientepermaneci clnica y analticamente eutiroidea en todos loscontroles posteriores.

Ocho aos despus de ser vista por primera vez en nues-tro servicio, la paciente dej de acudir a los controles. Du-rante ese tiempo present galactorrea y, tras una biopsiamamaria, fue diagnosticada de carcinoma papilar in situ,por lo que se procedi a una mastectoma izquierda a los 36aos de edad en otro centro.

Tras 6 aos sin seguimiento por nuestra parte, acudi alservicio de urgencias, donde fue diagnosticada de diabetesmellitus tipo 2, y reinici los controles en la consulta exter-na de Endocrinologa y Nutricin de nuestro centro. Un aodespus fue diagnosticada de hiperparatiroidismo primario;en el anlisis destacaba: calcio, 11 mg/dl; fsforo, 2,9mg/dl; parathormona (PTH) intacta, 161 pg/ml (valores nor-males, 10-55); protenas totales, 7,1 mg/dl; calciuria, 654mg/24 h, y fosfaturia, 848 mg/24 h. Se realiz una gamma-grafa paratiroidea, donde no se observ ninguna lesin quesugiriera adenoma paratiroideo, y una resonancia magnti-ca, que result negativa.

Adems, se observ que presentaba aspecto acromegaloi-de, por lo que se realiz una determinacin de la hormona

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Fig. 1. En la radiologa convencio-nal (izquierda) y en la resonanciamagntica (derecha) se observanlas deformidades en el crneo.



de crecimiento (GH) basal, que fue de 9,4 ng/ml, y del fac-tor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1), quefue de 661 ng/ml (valores normales, 123-463). La sobrecar-ga oral con 75 g de glucosa objetiv una GH de 5,6 ng/mlposfrenacin, por lo que la paciente fue diagnosticada deacromegalia en actividad. Por ello, se realiz resonanciamagntica hipotlamo-hipofisaria, donde se observ unaglndula hipofisaria asimtrica con aumento de volumen dellbulo derecho, con expansin hacia el seno cavernoso; seapreci, adems, en el lbulo izquierdo, una lesin nodularhipocaptante de aproximadamente 3-4 mm. El estudio delas otras hormonas hipofisarias en situacin basal y traspruebas de estimulofrenacin fue normal. La paciente esta-ba pendiente de tratamiento quirrgico del hiperparatiroidis-mo primario y de la acromegalia, pero falleci poco des-pus, a los 42 aos de edad, por una neumona adquirida enla comunidad de etiologa no filiada.

DISCUSIN

El SMA es una enfermedad infrecuente, ms preva-lente en las mujeres2. Representa uno de los espectrosfenotpicos causados por una mutacin activadora en elgen GNAS 1, que codifica la protena Gs. Se trata deuna mutacin poscigtica en la posicin 201 de dichaprotena, que genera una deficiencia intrnseca de gua-nosn trifosfato (GTP) que conduce a una activacinpersistente de la produccin de adenilciclasa y adenosnmonofosfato (AMP) cclico. Ello estimula la prolifera-cin y la secrecin hormonales, y puede originar tumo-res endocrinos diferenciados con incremento en la tasade liberacin hormonal. Cada una de estas glndulasendocrinas perifricas funciona de forma autnoma, almargen de su respectiva hormona hipofisaria1-4,8,9.

El SMA es una enfermedad espordica, debida auna mutacin en las clulas somticas durante el desa-

rrollo embrionario. Se trata de mutaciones estructura-les que constituyen mosaicos y, por tanto, no estnpresentes en todas las clulas. Las que descienden dela clula mutada pueden dar lugar a manifestacionespropias del SMA, mientras que las procedentes de c-lulas no mutadas desarrollan tejidos normales. El mo-mento del desarrollo en el que acontece la mutacindetermina el nmero de tejidos afectados y la grave-dad de la expresin4. As, las mutaciones tempranasconducen a manifestaciones floridas mientras quelas tardas suponen una enfermedad ms focal. Gene-ralmente, las anomalas en el SMA estn restringidasal hueso, la piel y los rganos endocrinos; por tanto,afectan poco a la mortalidad. Sin embargo, algunospacientes tambin desarrollan una o ms anomalas noendocrinas que pueden aumentar de forma marcada lamorbimortalidad1,2,7. En el caso presentado no se pudoestudiar la base molecular del SMA.

Nuestra paciente cumpla los criterios diagnsticos:presentaba la trada clsica (manchas caf con leche,pubertad precoz y displasia fibrosa poliosttica), juntocon otras manifestaciones endocrinas: hipertiroidismoprimario por bocio multinodular, hiperparatiroidismoprimario y acromegalia por adenoma hipofisario. Laenferma present, adems, neoplasia de mama y pan-creatitis aguda. Actualmente, para establecer el diag-nstico se acepta la asociacin de 2 de los 3 hallazgospresentes en la trada clsica, ya que en la mayora decasos es un sndrome evolutivo y, dado que las prote-nas G estn ampliamente distribuidas, cualquier clulay tejido podran verse afectadas, por lo que se podrahablar de un tumor de mltiples glndulas endocrinas.

La variedad de presentacin de pacientes con SMArequiere considerar dicho diagnstico en todos los ni-os con pubertad precoz atpica. Tambin debera te-


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Fig. 2. Deformidades seas presen-tadas por la paciente en la pelvis, lacolumna vertebral lumbosacra y elantebrazo.



nerse en cuenta a la hora de realizar un diagnstico di-ferencial ante la aparicin de otras endocrinopatas enla infancia. Aunque es un cuadro infrecuente, es im-portante la sospecha diagnstica para poder realizarun tratamiento temprano y un cribado de las endocri-nopatas asociadas al sndrome con ms frecuencia,para evitar las complicaciones que se podran derivarde una ausencia de tratamiento. Es importante no olvi-dar, como ya se ha comentado, que el SMA es un sn-drome evolutivo, por lo que se deben realizar explora-ciones peridicas, ya que las alteraciones puedenaparecer a lo largo del tiempo. Conviene detectarlasprecozmente, sobre todo si existe displasia fibrosa,porque algunos de estos pacientes podran ser porta-dores de un SMA no diagnosticado10. Para ello, seratil la deteccin de la mutacin, sobre todo, en las for-mas parciales y atpicas del SMA, ya que permitiraun diagnstico temprano y un tratamiento adecuadode los nios. Sin embargo, a pesar de la elevada sensi-bilidad de los mtodos de deteccin (no disponiblesen todos los centros), algunas muestras pueden persis-tir negativas, dado que las clulas mutadas estn con-finadas nicamente a locus especficos de los tejidosafectados4. Se debe tener en cuenta, adems, que laafeccin depender del nmero de clulas implicadas,por lo que no es posible predecir su importancia y suextensin. Sugerimos que se debe estudiar a estos pa-cientes, considerndolos de forma independiente, yaque cada uno de ellos ser nico. En cuanto a las im-plicaciones que este sndrome podra tener en la des-cendencia, no es necesario el consejo gentico, ya quenunca es hereditario. La mutacin resulta letal si sepresenta en la lnea germinal, y todos los descendien-tes son completamente normales3,4,6,9.

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