SINDROME DE LISIS TUMORAL(SLT)(SLT)

Dra. Carolina Ibáñez C.

RUTA:……….

• Importancia

• Definición – Evolución histórica

• Epidemiología – frecuencia tumoral

• Clínica – Laboratorio• Clínica – Laboratorio

• Patogénesis

• Estratificación de Riesgo

• Manejo

IMPORTANCIA

• Emergencia de pacientes con tumores onco-hematologicos

• Frecuente en enfermedades hematológicas mas que tumores sólidos.mas que tumores sólidos.

• Mortal

• Se puede prevenir

SLT: DEFINICIÓN

• Liberación a la sangre del contenido de las células tumorales segundaria a destrucción masiva de ellas.

– Espontánea – Espontánea

– Inducida por tratamiento

SLT: EVOLUCIÓN HISTÓRICA

• 1929 descrita en pacientes con Leucemia Crónica

• Bedrna et al, Med Klin. 1929;25:1700-1701

• 1977 descrito en forma espontanea en pac • 1977 descrito en forma espontanea en pac con Cáncer Gastrointestinal.

• Crittenden et al, Arch Intern Med. 1977;137-97-99

• 2004 Clasificacion de Cairo y Bishop• Cairo y Bishop, Br J Haematol 2004;127:3-11

SLT: EPIDEMIOLOGIA

• En 198 UCI europeas, 15% de pac. ingresados presentan patología neoplásica al ingresos.1

• 102 adultos con LNH incidencia SLT=42% y 6% clínica

• 218 niños (Burkitt III/IV ), tratados con allopurinol, • 218 niños (Burkitt III/IV ), tratados con allopurinol, hidratación y altos niveles de LDH, 16,1% desarrollaron SLT y 9.2% anuria .2

• Mortalidad: 21% tumores sólidos y 45% hemato-oncológica.3

1.Taccone SF, et al. Crit Care. 2009; 13:R15.2.Hande KR. Am J Med 1993;94:133

3.Soares M, et-al. Crit Care Med. 2010; 38:9-15.3.Azoulay E, et-al. Medicine. 2004; 83:360-70.

SLT: HALLAZGOS

• LABORATORIO

– Hiperuricemia

– Hiperkalemia

– Hipocalcemia

• CLINICA

– Insuficiencia Renal

– Arritmias cardiacas

– Convulsiones

– Hiperfosfatemia – Falla Multiorganica

– Muerte

PATOGENESIS

• HIPERKALEMIA: – 6 a 72 hrs después del inicio QT.

– Manifestación mas seria de SLT

– Alta concentración citoplasmática liberada a la – Alta concentración citoplasmática liberada a la sangre

– SINTOMAS:• Debilidad, parestesias, calambres, vómitos, diarrea y

anorexia

• Alteración ritmo cardiaco

• EKG: QRS ancho, ondas T picudas, Arritmia ventricular

The American J. of Medicine 2004;15:546-554

PATOGENESIS

• HIPERFOSFATEMIA – HIPOCALCEMIA:– 24 a 48 hrs posterior inicio QT 1

– Liberación gran cantidad de fosfato intracelular

– Cel. Tumoral contiene 4 veces más fosfato que cel. – Cel. Tumoral contiene 4 veces más fosfato que cel. normal2

– SINTOMAS: • calambres, tetania, convulsiones

• Arritmias cardiacas

• Falla renal por depósitos de fosfato calcico en túbulos renales

1The American J. of Medicine 2004;15:546-5542F lombaum et al, Semin Oncol. 2000;27:322-334

PATOGENESIS

• HIPERURICEMIA:– Desarrolla 48 – 72 hrs de iniciado tratamiento

– Liberación de ácidos nucleicos ac. Úrico.

– Alto recambio celular ac. Nucleicos– Alto recambio celular ac. Nucleicos

• INSUFICIENCIA RENAL : MULTIFACTORIAL– Depleción de volumen + Nefropatía por Ac Úrico

– Quimioterapicos

– Patologías asociadas

CATABOLISMO DE LAS PURINAS

Hochberg J , Cairo M S Haematologica 2008;93:9-13

NEFROPATIA AC URICO

Depleción de Volumen

Status pre-renal

Aumento concentración de Ac. Úrico

Sobrecarga de Ac Úrico + Hiperfosfatemia impide al nefrón autorregulaciónSobrecarga de Ac Úrico + Hiperfosfatemia impide al nefrón autorregulación

Disminuye flujo glomerular

Precipita Ac Úrico

Nefropatía por Ac Úrico(Relación Ac Urico : Creatinina >1.0 sugiere nefropatia apor Ac Urico)

N Engl J Med 2011;364:1844-54

CRISTALES DE AC. URICO, FOSFATO CALCICO Y OXALATO DE CALCIO

N Engl J Med 2011;364:1844-54

PATOGENESIS: INJURIA RENAL

Glomérulo: Filtrado Glomerular: Multifactorial

Túbulo renal: Isquemia, NTA, altera transporte solutos, alteración polaridad y células caen al lumen = Obstrucción flujo

Túbulo Distal: Concentración orina, acidez en porción distal favorece precipitación cristales AU y Uratos mono sódicos = Obstrucción ducto colector

The American J. of Medicine 2004;15:546-554

DEFINICION

HANDE-GARROW

CAIRO - BISHOP

HANDE – GARROW (1993)

• Sistema de Clasificación Clínica – Laboratorio

• Distinguir pacientes que requieren intervención vs no requieren intervención

• PROBLEMAS:• PROBLEMAS:

– Requerían aumento sobre el 25% de valor basal lo que no incluye pac con niveles anormales previo.

– Requiere que los cambios ocurran 4 días post al inicio del tratamiento. No incluye pac con SLT espontánea

CLASIFICACION: Cairo y Bishop

• Clínica

• Laboratorio

1)SLTL, síndrome de lisis tumoral de laboratorio1)SLTL, síndrome de lisis tumoral de laboratorio

2)SLTC, síndrome de lisis tumoral clínico

Br J Haematol 2004;127:3-11

CAIRO y BISHOP: SLT LABORATORIO

Dos o mas cambios de laboratorio dentro de tres días previo o 7 días después de iniciado tratamiento citotóxico.

J Clin Oncol 2008; 26:2767-2778

Br J Haematol 2004;127:3-11

CAIRO y BISHOP: SLT CLINICO

• Laboratorio de SLT acompañada de alteraciones que no estén relacionadas directamente o probablemente atribuible al agente terapéutico:

– Aumento de Creatinina sérica (>= 1.5 veces sobre el nivel normal), normal),

– arritmias cardiacas/muerte súbita, ó

– Convulsiones.

Br J Haematol 2004;127:3-11

Definiciones de laboratorio y clínica del síndrome de lisis tumoral*

Anormalidad metabólicaCriterio de clasificación de laboratorio

del SLTCriterio de clasificación clínica del SLT

HiperuricemiaAcido úrico >8 mg/dL en adultos o

>del límite superior normal en niños

HiperfosfatemiaFósforo > 4,5 mg/dL en adultos o >6,5

mg/dL en niños

HIperpotasemia Potasio > 6 mEq/LArritmias cardíacas o muerte súbita o

causada definitivamente por la hiperpotasemia

HIpocalcemiaCalcio corregido <7 mg/dL o calcio

ionizado <1,12 (0,3 mmol/L) ∞

Arritmias cardíacas, muerte súbita, convulsiones, irritabilidad

neuromuscular (tetania, parestesias, calambres musculares, espasmo carpopedal o, broncoespasmo),

HIpocalcemiaionizado <1,12 (0,3 mmol/L) ∞ carpopedal o, broncoespasmo),

hipotensión o, insuficiencia cardíaca probablemente o definitivamente

causada por la hipopotasemia

Lesión renal aguda ¥ No aplicable

Aumento de la creatininemia de 0,3 mg/dL (o un valor único >1,5 veces el límite superior normal cuando no se dispone de la creatininemia basal) u,

oliguria (diuresis <0,5 ml/kg/hora, durante 6 horas.

*En el SLT, deben estar presentes 2 o más alteraciones metabólicas durante el mismo período de 24 horas dentro de los 3 días previos al inicio del tratamiento y hasta los 7 días posteriores. El SLT clínico requiere la presencia del SLT de laboratorio plus el aumento de la creatininemia, convulsiones, arritmias cardíacas o

muerte. ∞La calcemia corregida en mg/dL + 0,8(4- albúmina en g/dL)

¥La lesión renal aguda se define como el aumento de la creatininemia de al menos 0,3 mg/dL o un período de oliguria ≥6 horas. Por definición, en presencia de lesión renal aguda, el paciente tiene un SLT clínico.

GRADOS DE SEVERIDAD

J Clin Oncol 2008; 26:2767-2778

RIESGO VITAL

SLT: “Redefiniciones”

1. 2 o mas alteraciones metabólicas estar presentes simultáneamente.

– Algs pac pueden desarrollar alteraciones segundarias a

otras patologías ej: Alteraciones del Ca+ asociada a

Sepsis.Sepsis.

2. 25% de cambio del basal no debería ser considerado criterio ya que tales aumentos son rara vez importantes clínicamente a menos que el valor ya se encuentre fuera del basal.

3. Cualquier hipocalcemia deberia ser constitutiva de SLT

N Engl J Med 2011;364:1844

GRADOS DE SEVERIDAD

• NCI-CTCAE v4.03:

– Grado 3: Presente

– Grado 4: Riesgo Vital: Requiere intervención urgenteurgente

– Grado 5: Muerte

INCIDENCIA Y FACTORES DE INCIDENCIA Y FACTORES DE RIESGO

INCIDENCIA

• 102 pac. LNH alto grado: 42% SLTL y 6% SLTC 1

• 1791 pac. Pediatricos (multicentrico) LNH:2

– 4,4% desarrollaron SLT

– 8,4% LLA-B, Burkitt– 8,4% LLA-B, Burkitt

• 30 pac con Burkitt, 27% desarrollo SLT, 4 muertes por HiperK3

• 433 pac adultos – 322 niños4

– Hiperuricemia: 18% niños,5% adultos

– SLT: 4,8% niños, 5,3% adultos1Hande Garrow, Am J Med 1993; 94.133-139

2Wössmann W et al. Ann Hematol 2003; 82:160-1653Aresenau et al. Am J Med 1975; 58:314-321

4 Annemas et al leuk Lymphoma 2003; 44:77-83

SLT: TUMORES SOLIDOSIncidencia 1977-2011 (100 casos)

Case Report in Medicine;2012:1-12

13 Ca cels. pequeñas12 Hepatocelular10 Mama8 Germinales7 Melanoma

SLT: ETIOLOGIA

Case Report in Medicine;2012:1-12

POR LO TANTO LA MAYORIA SON ONCO-HEMATOLOGICOS

FACTORES DE RIESGO:

• TUMOR

• CLINICOS

ETIOLOGIA : FACTORES DE RIESGORELACIONADOS AL TUMOR

• Alto grado de proliferación celular

• Tumor quimio sensible

• Gran carga tumoral:

– Enf Bulky (>10cm diámetro)– Enf Bulky (>10cm diámetro)

– Recuento Glob Bcos > 50.000 /ml

– LDH pre tratamiento > 2 veces Limite normal

– Infiltración órganos

– Compromiso Medula ósea

• Hiperuricemia Pre – tratamiento ó Hiperfosfatemia

• Nefropatía pre – existente ó exposición a nefrotoxinas

ETIOLOGIA : FACTORES DE RIESGOHECHOS CLINICOS

nefrotoxinas

• Oliguria

• Deshidratación, depleción de volumen.

Factores de riesgo de síndrome de lisis tumoral

Masa del cáncer

Volumen del tumor o extensión de la metástasis

Infiltración del órgano por las células cancerosas

Compromiso de la médula ósea Infiltración renal o obstrucción del tracto

de salida

Potencial de lisis

Tasa de proliferación de las células cancerosas elevada

Potencial de lisis celular Tasa de proliferación de las células cancerosas

elevada Sensibilidad de las células cancerosas al Sensibilidad de las células cancerosas al

tratamiento antineoplásico Intensidad del tratamiento antineoplásico

inicial

Características previas al cuadro de presentación

Características previas al cuadro de presentación

Neuropatía previa al diagnóstico de cáncer Deshidratación o depleción de volumen

Orina ácida Hipotensión

Exposición a nefrotoxinas

Tratamiento de apoyoHidratación inadecuada

Potasio exógeno Retardo en la eliminación del ácido

TUMORES COMUNMENTE ASOCIADOS A ALTO RIESGO

J Clin Oncol 2008; 26:2767-2778

Datos derivados de pacientes de alto riesgo para desarrollar SLT, enrolados para uso compasivo de Rasburicasa

ESTRATIFICACION DE RIESGO

J Clin Oncol 2008; 26:2767-2778

MANEJO

• PREVENCION:

– Hidratación

– Anomalias metabólicas

– Soporte– Soporte

• TRATAMIENTO FALLA RENAL

PREVENCION INJURIA RENAL AGUDA

• HIDRATACION EV

– MINIMIZAR OLIGURIA Y ACIDOSIS

– 2500 – 3000 ml/m2

– En caso de baja diuresis: Apoyo con diurético de – En caso de baja diuresis: Apoyo con diurético de asa. Lograr al menos 2ml/Kg/hr

– Ideal iniciar 2 dias previo QT y mantener 3 dias despues

AC. URICO…..

• Aumentar la eliminación del existente

• Disminuir el riesgo que aumente

• Demora >2 días en normalizar

• Disminución de Ac Úrico

– Allopurinol

– Rasburicasa

– Alcalinización de la Orina….?

ALCALINIZACION DE LA ORINA

• Aumenta solubilidad de Ac Urico

• Disminuye Solubilidad de Fosfato Calcico

• Debe evitarse en SLT (Sobre todo cuando existe Rasburicasa)existe Rasburicasa)

• En modelos animales no sugiere beneficio

• Si se usa, se debe descontinuar cuando aparece hiperosfatemia.

CATABOLISMO DE LAS PURINAS

Hochberg J , Cairo M S Haematologica 2008;93:9-13

ALLOPURINOL

• Inhibidor competitivo de la Xantino Oxidasa

• Vida media 60 – 180 min.

• Metabolito activo: Oxypurinol que permanece activo por 18 – 30 hrsactivo por 18 – 30 hrs

• Excreción Renal: Ajustar en insuficiencia

• Dosis 100 mg/m2 c/8 hrs. VO Máx 800 mg/d

ALLOPURINOL

LIMITACIONES.

- Sólo previene la nueva formación de Ac Úrico

- No reduce el Ac Úrico previo

- Aumento de los precursores (Hipoxantina – Xantina)

- Xantina menos soluble en Orina: precipita= Nefropatía - Xantina menos soluble en Orina: precipita= Nefropatía por Xantinas

- Reduce la degradación de otras purinas: 6-mercatopurina, azatioprina.

- Se recomienda disminución del 50-70% cuando se usa en concomitancia con ellas

URICOZIMA: Urato Oxidasa

• Catabolismo Ac Urico

• Mayoría mamíferos tiene la enzima.

– Nosotros NO

• Cataliza Ac úrico Alantoina• Cataliza Ac úrico Alantoina

• Alantoina es 5 – 10 veces mas soluble

• Uricozima: Asperigillus Flavus:

– “Muy Activa – Muy reactiva”

– 4,5 a 8,5 % reacciones Hipersensibilidad

FORMA RECOMBINANTE…

RASBURICASA: Urato Oxidasa recombiante

• Vida media:

• 16 hrs : dosis 0,15 mg/Kg

• 21 hrs : dosis de 0,2 mg/Kg

• No requiere ajuste con Clearence Creatinina.• No requiere ajuste con Clearence Creatinina.

• Riesgo de anafilaxis

• Prohibida en deficit de G6PD= Induce An Hemolitica

• Dosis:0,05 – 0,2 mg/kg IV en 30 min.

EFECTIVIDAD RASBURICASA

• Fase I/II (Piu et al):

– 131 pac <20 años con riesgo SLT

• Disminución de Ac Urico: 9,7 a 1,0 (65 pac)

• 4,3 a 0,5 (66 pac)• 4,3 a 0,5 (66 pac)

• Disminucion F en 48 hrs

• Normalizacion creatinina en 24 hrs

• Comparado con Allopurinol: a las 4 hrs. de administrada reducción de Ac Urico: 86% vs 12%

COMPARACIÓN ALLOPURINOL VS. RASBURICASA

Goldman et al, 2001

52 pac comparado Allop vs Rasburicasa, la disminucionde Ac urico fue 2,6 veces más para Rasburicasa que para AllpurinolEn 4 hrs: 86% disminucin AU en Rasburicasa y 12% Alopurinol

ACIDO URICO AUC 0–96HR MG/DL/HR COMPARANDO TODOS LOS PAC. VS SUBGRUPO CON HIPERURICEMIA.

Hochberg J , Cairo M S Haematologica 2008;93:9-13

GUIA RECOMENDACIÓN MANEJO AC URICO

ALLOPURINOL RASBURICASA

Nivel de Ac Úrico Normal Elevado

Tipo de Tumor No hematológico, LH, LMC

Burkitt, Linf Linfoblastico, LLA, LMA

Carga TumoralCarga Tumoral

Glob Bcos <=50 x 109/l >50 x 109/l

LDH <= 2 x Valor Normal > 2 x Valor Normal

Respuesta a QT Moderada Alta

Infiltración Tumoral Renal

Ausente Presentes

Bertrand Coiffier, et al. J Clin Oncol: 2008; 26: 2767 - 2778

Cairo, Bishop Br J Haematol 2004;127:3-11

PREVENCION DE ARRITMIAS E IRRITABILIDAD NEUROMUSCULAR

• HIPERKALEMIA– B2 Inhalador

– Bicarbonato : reduccion de acidosis

– Diuretico

– Resinas– Resinas

– Dialisis

• HIPOCALCEMIA – HIPERFOSFATEMIA– Asintomatica: No suplementar

– Sintomatica: Suplementar cuidadosamente para no aumentar depositos de fosfato de calcio.

FALLA RENAL AGUDA

• Congestion, Edema con falla cardiaca, sobrecarga de volumen.

• Oliguria/anuria, HTA

• Uremia• Uremia

• Severa Acidosis, Hiperfosfatemia, hiperkalemia

• DIALISIS – HEMOFILTRACION según los requerimientos

RESUMEN…

ALGORITMO DE FACTORES DE RIESGO

SE ENTENDIO?