SIMPOSIO LA EVOLUCIÓN CONTINÚA: NUEVAS EVIDENCIAS, …...Comentó que, al final de la reunión y...

LA EVOLUCIÓN CONTINÚA: NUEVAS EVIDENCIAS, NUEVOS RETOS

Ateneo de Madrid

30 de noviembre de 2011

SIMPOSIO

Roche Farma, S.A.C/ Euc al ipto, 33,28 0 16 Madr idTel . : 9 1 324 8 1 00Fax: 9 1 324 83 33www. roche.e s

Titulo Original:SIMPOSIO CMV 2.0La evolución continúa: nuevas evidencias, nuevos retos.30 de noviembre de 2011. El Ateneo de Madrid.

C/ Urano, 8 - Entreplanta D28850 Torrejón de Ardozwww.id-medica.com

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Bienvenida

Prof. Valentín Cuervas-Mons Martínez. Director de la Cátedra de Trasplantes UAM-Roche.Dª. Mª. José Sánchez Losada. Directora de la división de Atención Especializada, Roche.

Introducción Dr. Federico Oppenheimer. Servicio de Nefrología y Trasplante Renal. Hospital Clínic de Barcelona.

¿Qué significado clínico tiene la replicación de CMV? Moderadores:Dr. Julián de la Torre. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.Dr. Rafael Bárcena. Servicio de Hepatología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.Ponente:Dr. Óscar Len. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Vall d’Hebrón. Barcelona.

¿Existe la enfermedad tardía? Estrategias para evitarla Moderadores:Dr. Federico Oppenheimer. Servicio de Nefrología y Trasplante Renal. Hospital Clínic de Barcelona.Dr. Luis Almenar. Servicio de Cardiología. Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia.Ponente:Dr. Carlos Lumbreras. Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.

Estrategias de “individualización” del manejo del CMV en TOS Moderadores:Dr. Jordi Carratalá. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario de Bellvitge. Barcelona.Dra. Piedad Usseti. Servicio de Neumología. Hospital Universitario Puerta de Hierro-Majadahonda. Madrid.Ponente:Dr. Rafael San Juan. Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.

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ÍNDICE

Discusión interactiva Moderadores:Dr. José María Aguado. Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.Dr. Ángel Alonso. Servicio de Nefrología. Hospital Juan Canalejo. A Coruña.

¿Son necesarios los niveles de ganciclovir? Ponente: Dra. Mercé Brunet. Servicio de Farmacología y Toxicología. Hospital Clínic de Barcelona.

Relevancia de la resistencia del CMV Ponente: Dr. Carlos Cervera. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Clínic de Barcelona.

Conferencia magistral. Presentación del documento de consenso CMV GESITRA-SEIMC/REIPI

Moderadora:Dra. Carmen Fariñas. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander.Ponente:Dr. Julián de la Torre. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.

Conclusiones y cierre Dr. Jordi Carratalá. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario de Bellvitge. Barcelona.

Bibliografía

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CMV 2.0 La evolución continúa: nuevas evidencias, nuevos retos

BIENVENIDA

El profesor Cuervas-Mons agradeció el apoyo recibido desde Roche Farma para la realización de la Cátedra de Trasplantes en la Universidad de Madrid y por la colaboración en la formación continuada de los médicos. Además, felicitó a los coordinadores de la reunión, los doctores Oppenheimer y Carratalá, por el diseño del programa y la selección de los ponentes.

Doña Mª. José Sánchez, en nombre de Roche Farma, agradeció la asistencia de todos los médicos y transmitió el interés de la compañía en seguir apoyando la formación continuada en trasplantes, como viene haciendo desde hace muchos años. También, reafirmó el compromiso de su compañía de continuar investigando en este campo para conseguir desarrollar nuevos fármacos. Finalmente, dio las gracias a los coordinadores del programa científico, por su esfuerzo y trabajo en la preparación de la reunión.

Prof. Valentín Cuervas-Mons MartínezDirector de la Cátedra de TrasplantesUAM-Roche.

Dª. Mª. José Sánchez LosadaDirectora de la división deAtención Especializada, Roche.

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30 de noviembre - Ateneo de Madrid

El doctor Oppenheimer inició su presentación resumiendo las razones por las que la infección por el CMV tiene una gran relevancia en el trasplante:

INTRODUCCIÓN

El ponente introdujo algunos de los aspectos más interesantes que se debatirán durante la jornada: ¿cuál es la mejor estrategia para prevenir las complicaciones: realizar una profilaxis universal a todos los pacientes o individualizar los tratamientos, en función de la detección de la infección o enfermedad, realizando un tratamiento anticipado?

Otras de las cuestiones importantes a discutir serán las implicaciones que supone para los pacientes e, incluso, para el propio sistema sanitario de salud realizar una profilaxis prolongada en el tiempo, en referencia a las relaciones coste/eficacia y coste/beneficio, y durante cuánto tiempo sería aconsejable realizarla. Además, se debatirán otros aspectos que se están poniendo de manifiesto, como la infección subclínica, las nuevas formas de aparición de la enfermedad y la importancia de reconocer que no solo se trata de prevenir y detectar la infección, sino también de conocer los efectos indirectos que provoca. Todos estos temas tendrán un gran impacto a largo plazo, aún estando la enfermedad controlada. Finalmente, se tratarán ciertos aspectos que pueden hacer fracasar el tratamiento como pueden ser las mutaciones, las resistencias y los factores que pueden provacarlas. Asimismo, se hablará también sobre los niveles plasmáticos.

Otros aspectos muy importantes a tener en consideración, por su influencia sobre la variabilidad clínica, y que se discutirán durante la jornada serán:

Debido a la elevada incidencia y prevalencia en la población.

La infección aparece en el momento más crítico para el paciente, por su situación inmunodeprimida.

Es una enfermedad potencialmente grave, incluso mortal.

Puede comprometer la viabilidad del injerto que se trasplanta.

Dr. Federico OppenheimerServicio de Nefrologíay Trasplante Renal.Hospital Clínic de Barcelona.

Tras la introducción, el especialista expuso una serie de cuestiones para que se contestaran en el momento–mediante voto electrónico–, con el objetivo de conocer la práctica clínica o la actitud de los asistentes frente a diversas situaciones. Comentó que, al final de la reunión y tras conocer las últimas novedades científicas, se repetirían las mismas preguntas para compararar si la actitud de los asistentes se modificaba, debido a un mejor conocimiento de la enfermedad.

El tipo de trasplante.

La carga de inmunosupresión total y el tipo de inmunosupresor que se utilizará.

Los métodos diagnósticos.

La utilidad de la profilaxis.

El tiempo de aparición de la infección para determinar los tipos de complicaciónque podrían acontecer.

La coinfección con otros virus.

El rechazo del injerto.

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El doctor Len inició su presentación especificando que el objetivo de su ponencia sería responder algunas de las cuestiones clave sobre la replicación del CMV y, asimismo, intentar proporcionar conclusiones claras sobre ella.

El CMV es un virus que entra por contacto a las células epiteliales, pasando a un estado de infección latente en los monocitos y en las células CD34+. Una vez se encuentra en el núcleo de dichas células, no se podrá detectar en sangre circulante. Sin embargo, diferentes causas –la administración de diversos fármacos, la coinfección por otros virus herpes, el rechazo, la sepsis o la propia cirugía– producen unos parámetros inflamatorios que condicionan que este monocito pase al estado de macrófago, activando así el proceso de la replicación del CMV.

Este virus será procesado por la célula dendrítica de manera que se presentarán los antígenos correspondientes mediante dos respuestas celulares diferentes: por un lado, se activarán las células NK y, por otro, los linfocitos T, CD8 y CD4, que serán fundamentales en la respuesta inmunitaria para volver a la fase inicial de latencia. Durante esta fase de replicación, se puede detectar la presencia de virus en los tejidos, bien por la detección del ADN viral –mediante la técnica de la PCR–, bien por la detección de diferentes proteínas a través de la antigenemia (Figura 1).

¿QUÉ SIGNIFICADO CLÍNICO TIENE LA REPLICACIÓN DE CMV?

Replicación del CMV

Dr. Julián de la TorreServicio de EnfermedadesInfecciosas.Hospital Universitario ReinaSofía. Córdoba.

MODERADORES PONENTE

Dr. Rafael BárcenaServicio de Hepatología.Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.

Dr. Óscar LenServicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Vall d’Hebrón. Barcelona.

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REPLICACIÓN CMVFigura 1

Durante la vida del paciente, el virus puede alternar, de forma consecutiva, períodos de latencia con períodos de replicación, en los cuales se podrá valorar la carga viral del CMV. Esto es importante, pues la replicación viral del CMV provoca efectos directos, relacionados con la propia infección, e indirectos, a través de la producción de citoquinas y células inflamatorias que pueden estimular la alorreactividad.

Dentro de los efectos directos se encuentran el síndrome viral y la enfermedad por CMV. Los indirectoscomprenden el rechazo agudo del injerto, la intolerancia crónica en sus diferentes versiones según el órgano trasplantado, la diabetes mellitus, las coinfecciones fúngicas o bacterianas y la recurrencia del VHC. En resumen, los efectos indirectos causan una menor supervivencia del injerto y, probablemente, del paciente.

Efectos de la replicación viral del CMV

Evidencias sobre la replicación del CMV y sus efectos directosLa replicación viral se relaciona de forma directamente proporcional con la presencia de enfermedad.1-5

Desde el año 1975, Stagno et al.1 confirmaron que, en la infección congénita natal, los pacientes que presentan infección por CMV tienen una carga viral en orina mayor que los asintomáticos, y que los que poseen enfermedad más tardía mantienen una relación directa entre la infección y la carga viral del CMV.

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Más adelante, Murray et al.,2 mediante la detección del antígeno-CMV por inmunofluorescencia en los leucocitos, observaron esta correlación cuando había enfermedad por CMV, tanto en el recuento inicial como en el momento de mayor replicación, encontrando de forma significativa mayores concentraciones de CMV respecto a los pacientes con infección asintomática o en relación a aquellos que no presentaban infección. Además, detectaron que, al tratar a los enfermos, la carga viral del CMV descendía progresivamente hasta desaparecer.

Con la aparición de nuevas técnicas mucho más sensibles, como la PCR, Fox et al.3 también observaron que los pacientes con infección por CMV sintomáticos presentan una mayor carga viral que los que tienen una infección asintomática. Posteriormente, el grupo de Emery et al.4 consiguió demostrar que el aumento de la carga viral en 0,25 log10 es predictor de enfermedad por CMV, es decir, que no solo es importante la carga viral inicial y su pico máximo, sino que también es significativo determinar la rapidez con que esta se incrementa a lo largo del tiempo.

“La replicación viral se relaciona de forma directamente proporcional con la presencia de enfermedad. El aumento de la carga viral en 0,25 log10 es

predictor de enfermedad por CMV”

La probabilidad de tener enfermedad aumenta en la medida en que se incrementa la carga viral en sangre, de tal manera que entre los 4 y 6 log10 se acrecenta rápidamente la posibilidad de presentarla.5 En otro estudio, Emery et al.6 demostraron que, en los pacientes con inmunidad previa, el tiempo que tarda el CMV en doblar su carga viral es significativamente mayor que en los que no la poseen. De esta manera, si se planteara realizar un tratamiento anticipado en los pacientes con inmunidad previa, se podrían espaciar las visitas de control, a diferencia de los pacientes sin inmunidad previa, a los que se debería seguir de una forma más estrecha.

Asberg A. et al.7 demostraron que los pacientes en los que la carga viral no negativiza antes de los 21 días, aparece de forma significativa una mayor recurrencia que en los enfermos en los que sí se consegue la negativización. Lisboa LF et al.8 sostienen que esto ocurre tanto si las determinaciones se realizan en muestras de sangre total como en plasma y, además, que en aquellos pacientes que tienen una mayor carga viral se observa de forma significativa un mayor índice de recurrencias.

En referencia a las resistencias, Boivin G et al.9 afirman que los pacientes en los que no se consigue negativizar la replicación viral antes del día 21 se correlacionan de forma significativa con la aparición de resistencias. Couzi et al.10 publicaron como punto de corte el valor de 5,25 log10 , cifra a partir de la cual el 75% de los pacientes desarrolló resistencias, mientras que el 75% de los enfermos con cifras por debajo del punto de corte no las tuvo.

Una vez comentadas las evidencias que existen en cuanto a la replicación viral del CMV y los efectos que esta produce, el doctor Len planteó una serie de dudas no resueltas acerca del diagnóstico de la enfermedad, del tratamiento anticipado y de los efectos indirectos que esta produce, cuestiones que consideró importantes para discutir en el debate posterior.

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Los criterios establecidos desde 2002 eran bastante estrictos y sostenían que, para diagnosticar la enfermedad, se necesitaría demostrar la presencia de CMV en tejido por aislamiento, tinción o inmunohistoquímica, lo que obligaría a realizar una biopsia a todos los pacientes.11

El concepto de infección por CMV se define como la evidencia de replicación viral en pacientes asintomáticos, mientras que se considera la enfermedad por CMV, por un lado, como la presencia de síndrome viral (paciente con fiebre, leucopenia o trombocitopenia, y que tiene evidencia de replicación de CMV en sangre) y, por otro, como la presencia de enfermedad orgánica (evidencia de replicación no diagnóstica, excepto en el sistema nervioso central [SNC]).

Posteriormente, se publicó un estudio anatomo-patológico, realizado por Mattes et al.12 en el que demuestran que el 100% de los pacientes con inclusiones citomegálicas tiene el ADN-CMV detectable en tejido, de manera que existe una correlación directa entre la carga viral y la presencia de inclusiones citomegálicas, estableciéndose el límite, nuevamente, en 5 log10. Con ello, se confirma el diagnóstico de enfermedad orgánica.

En 2005, Preiksaitis et al.13 publicaron los nuevos criterios de diagnóstico de la enfermedad por CMV. Estos consideran que la presencia de replicación viral ayuda a diagnosticar la enfermedad. Así, el consenso canadiense, de la misma manera que ha sucedido con las guías españolas, considera como diagnóstico probable la presencia de síntomas junto la replicación viral y como definitivo la demostración por inmunohistoquímica o hibridación in situ de CMV en la biopsia del tejido afecto.

Diagnóstico de la enfermedad: ¿es necesariala anatomía patológica para diagnosticarla?

Tratamiento anticipado: ¿existe un puntode corte definido para iniciarlo?

Cuando se realiza una reacción en cadena de la polimerasa (PCR, en sus siglas en inglés) a tiempo real, se debe tener en consideración que, en caso de efectuarse la determinación en muestra de sangre, los niveles de carga viral del CMV serán más altos de forma estadísticamente significativa que si la determinación se hace en plasma.14 Además, parece que la determinación en sangre, aún siendo más laboriosa, correlaciona mejor la replicación viral con la antigenemia y, aún más, el resultado de la cinética viral es más uniforme que cuando se realiza la determinación en plasma.

“La técnica de determinación de la carga viral del CMV mediante PCR ha venido a solventar, en parte, la gran variabilidad que existía en los resultados

obtenidos mediante la técnica de la antigenemia, incluso en el mismo laboratorio, debido a su mayor reproducibilidad intra e intercentros”

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Efectos indirectos del CMV

No existe ninguna evidencia que demuestre que el CMV, por sí solo, tiene un papel sobre los efectos indirectos en el trasplante de órganos sólidos. De todas formas, en una revisión publicada por Cainelli et al.,18 basada en grandes cohortes de pacientes, se mostraba, por un lado, que los que presentaban infección por CMV perdían el injerto en mayor proporción que los que no la poseían. Por otro lado, los enfermos que recibían profilaxis del CMV tenían una mayor supervivencia que los que no la recibían.18 Por tanto y en base a grandes estudios epidemiológicos, parece que sí hay una relación entre la infección por CMV y los efectos indirectos sobre el trasplante.

En los últimos años han aparecido nuevos datos de estudios prospectivos y ensayos clínicos que comparan la aparición de efectos indirectos en pacientes que han tenido enfermedad frente a los que no la han tenido. Los resultados muestran que no hay diferencias en cuanto a la aparición de efectos indirectos19-21 (rechazo agudo, pérdida del injerto, aparición de diabetes mellitus).

Posteriormente, otros estudios se han diseñado para observar la replicación del CMV en los compartimentos en los que actúa directamente, en lugar de observar la replicación en sangre. Los pacientes que, siendo asintomáticos para la infección, tienen replicación en dichos compartimentos, con cargas virales superiores a 100.000 copias/mL, desarrollan bronquiolitis obliterante (rechazo crónico en trasplante pulmonar) de una forma significativamente mayor que aquellos en los que no se observa replicación.22

Para finalizar su presentación, el doctor Len destacó tres líneas de investigación sobre la replicación viral del CMV:

La respuesta innata está implicada en la replicación viral.23

La diferente producción de interferón gamma por parte de los CD8 y CD4 influiráy estará relacionada con la mayor o menor aparición de replicación viral del CMV.24

En los pacientes que adquieren inmunidad específica frente al CMV tras eltrasplante, se produce un aclaramiento de la replicación viral progresivo posteriora dicha inmunidad.25

Para iniciar el tratamiento anticipado, Gerna et al.15 proponen como punto de corte en sangre total la cifra de 300.000 copias, momento en el que se considera muy probable la aparición de enfermedad.

Por el contrario, el estudio de Levitsky et al.16 obtuvo como punto de corte, también en sangre total, las 10.000 copias, de forma que el 83% de los pacientes con una carga viral mayor que 10.000 copias presentaba enfermedad por CMV. En el caso de realizar las determinaciones en plasma, hay estudios que demuestran17 que el punto de corte se encuentra entre 2.000 y 5.000 copias, con un valor predictivo negativo del 96% pero, sin embargo, con un valor predictivo positivo de tan solo el 60%.

En conclusión, el punto de corte para definir el momento en que se debe iniciar el tratamiento anticipado no se encuentra nada claro.

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¿EXISTE LA ENFERMEDAD TARDÍA?ESTRATEGIAS PARA EVITARLA

Dr. Federico OppenheimerServicio de Nefrología y Trasplante Renal.Hospital Clínic de Barcelona.

MODERADORES PONENTE

Dr. Luis AlmenarServicio de Cardiología.Hospital Universitarioy Politécnico La Fe de Valencia.

Dr. Carlos LumbrerasUnidad de EnfermedadesInfecciosas.Hospital Universitario12 de Octubre. Madrid.

El doctor Lumbreras inició su intervención confirmando que sí existe la enfermedad tardía por CMV en el trasplante de órgano sólido. Su exposición se estructuró en tres bloques bien diferenciados:

Antes de adentrarse en el concepto de enfermedad tardía, el ponente enfatizó en que, si no se realiza ningún tipo de profilaxis frente a la enfermedad por CMV, el 56% de la población en situación de donante positivo y receptor negativo (D+R-) en trasplante de riñón padecerá enfermedad por CMV y un mayor porcentaje se infectará. Mientras que, en situación D-R+, al menos en un 20% aparecerá enfermedad y más del 60% tendrá infección por CMV.26

El concepto de enfermedad tardía y su frecuencia.

Los factores de riesgo que la provocan y las consecuencias que produce.

Las posibles estrategias para prevenir la enfermedad tardía.

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En condiciones de ausencia de profilaxis tras el trasplante y en la situación de inmunosupresión a la que se somete al paciente, la historia natural del CMV muestra su aparición durante los primeros tres meses. Para cambiar esto, se administran fármacos que, en algunos casos, evitan su aparición pero, en otros, lo único que consiguen es retrasarla. En las situaciones en las que la enfermedad por el CMV aparece entre los tres meses y el año después del trasplante, es cuando se habla de enfermedad tardía.

La enfermedad tardía es un concepto relativamente reciente, publicado por Ajit P. Limaye et al.27-28 y se relaciona con la aparición de fármacos orales que permiten realizar profilaxis realmente efectivas de la enfermedad por CMV en el trasplante.

La enfermedad tardía por CMV en el trasplante de órganos sólidos, tras tres meses de profilaxis universal, aparece con una frecuencia variable según los diferentes estudios (oscila entre el 19% y el 39% de los pacientes). Es decir, con una profilaxis universal durante tres meses, el porcentaje de pacientes en los que aparece la enfermedad disminuye en más de la mitad de los casos, en comparación con lo que sucede si no se realiza (Figura 2).

Concepto de enfermedad tardía por CMV

“Realizando una profilaxis universal durante tres meses, el porcentaje de pacientes en los que aparece enfermedad por CMV disminuye en más de la

mitad de los casos”

Autor-año Número Tipo de Tx % CMV

Paya, 2004

Doyle, 2006

Limaye, 2006

Arthurs, 2008

Humar, 2010

Fallatah, 2010

Luan, 2011

177

39

38

185

163

158

131

19

31

26

28

37

39

24

Varios

Riñón

Hígado

Riñón

Riñón

Páncreas

Páncreas/riñón

Figura 2FRECUENCIA DE LA ENFERMEDAD TARDÍA POR CMV EN EL TOS TRAS TRES MESES

DE PROFILAXIS UNIVERSAL

13


Fi

Los factores de riesgo más rápidos de identificar y que guiarán más fácilmente al clínico en el manejo diario de los pacientes serán los agentes clínicos. De esta forma, el más relevante será la situación de D+/R-, pues incrementa el riesgo de padecer enfermedad tardía en unas doce veces.29

Existen otros factores clínicos que también incrementan la posibilidad de producir enfermedad tardía, como son el rechazo agudo en los primeros tres meses y el tipo de trasplante, siendo el de pulmón y, en menor medida, el de páncreas los que más favorecen su aparición. Este hecho probablemente se encuentra relacionado con el tratamiento inmunosupresor que se utiliza en estos casos.

Desde el punto de vista inmunológico, la enfermedad tardía se relaciona especialmente con la ausencia o retraso de una respuesta específica –aunque esto resulta difícil de medir– y con una hipogammaglobulinemia. Desde una perspectiva virológica, se relaciona con la presencia de coinfección con otros virus y con la existencia de replicación viral durante la profilaxis, habiéndose demostrado que, cuanto mayor es la replicación viral, mayor es el riesgo de aparición de enfermedad tardía.

Las consecuencias de la aparición de enfermedad tardía por CMV, lógicamente, no son buenas para el paciente, pues aunque es conocido que hoy día no muere directamente por CMV, sí se ha demostrado claramente que la enfermedad tardía es un factor de riesgo que provoca, a medio o largo plazo, un incremento significativo de muerte y de disfunción del injerto.30-31

Factores de riesgo y consecuencias

“La enfermedad tardía es un factorde riesgo que provoca, a medio o largo plazo, un incremento significativode muerte y de disfunción del injerto”

14


Incrementar la duración de la profilaxis

Una de las primeras soluciones para prevenir la aparición de la enfermedad tardía es prolongar la duración temporal de la profilaxis.

En esta línea, se han realizado investigaciones observacionales prospectivas,32-33 entre las que destaca el estudio IMPACT. Este trabajo aleatorizado compara la eficacia de realizar una profilaxis con valganciclovir durante 200 días, frente a realizarla durante 100 días, en una población de alto riesgo (situación de D+/R-) en trasplante renal.

El end point primario fue la eficacia de la profilaxis, definida como la no aparición de enfermedad por CMV tardía durante el primer año postrasplante. Las características basales de los pacientes fueron similares y los resultados estadísticamente superiores a favor de realizar una profilaxis durante 200 días. De esta manera, se reduce en más de la mitad el porcentaje de pacientes que presentan enfermedad tardía (16,1% vs. 36,8% p < 0,0001),33 sin que aparezcan mayores porcentajes de efectos secundarios ni de suspensiones de tratamientos (Figura 3).

El ponente anticipó que realizaría una revisión de las estrategias más relevantes en relación con la enfermedad tardía por CMV, centrándose en cuatro:

Estrategias para prevenir la enfermedadtardía y evidencias que existen

Incrementar la duración de la profilaxis.

Realizar un tratamiento anticipado.

Realizar una estrategia híbrida: profilaxis más tratamiento anticipado.

Manipular inmunológicamente.

EFICACIA Y SEGURIDAD, DURANTE 200 DÍAS, DE LA PROFILAXIS CON VALGANCICLOVIR FRENTE A LA APARICIÓN DE CMV EN PACIENTES DE ALTO RIESGO EN TRASPLANTE RENAL Figura 3

Humar A. Am J Transplant 2010; 10: 1-10.

16%

37%

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Study day

Even

t - fr

ee p

roba

bility

15


“El estudio IMPACT ha demostrado que realizar una profilaxis prolongada con valganciclovir durante 200 días, comparado con 100 días, reduce

significativamente la enfermedad tardía por CMV en una situación de D+/R-”

Posteriormente, han aparecido los datos a largo plazo de este mismo estudio, tras dos años de seguimiento, en los que se demuestra que las diferencias siguen manteniéndose de forma significativa a favor de realizar una profilaxis prolongada durante 200 días.34 Además, no aparecieron nuevas mutaciones que confieran resistencias a ganciclovir.35 Otro aspecto a tener en consideración, demostrado mediante un estudio fármaco-económico realizado a partir de los resultados del estudio IMPACT, es que esta prolongación de la profilaxis con valganciclovir de 100 a 200 días es efectiva en relación al coste.36

Otro estudio prospectivo, abierto, doble ciego, aleatorizado, multicéntrico y realizado en una poblaciónde alto riesgo –pacientes con trasplante de pulmón– comparó la profilaxis con valganciclovir durante tres meses, frente a 12, y valoró como end point primario la aparición de enfermedad por CMV durante los primeros 13 meses postrasplante.37 Los resultados fueron significativamente mejores en el grupo que recibía la profilaxis durante 12 meses. En él, la incidencia de aparición de enfermedad por CMV fue de tan solo el 4% vs. 32% (p < 0,001). En referencia a la aparición de infección por CMV, también se observaron diferencias significativas a favor de realizar una profilaxis extendida a 12 meses, apareciendo infección solo en el 10% de los pacientes, frente al 64% en el brazo con profilaxis durante tres meses (p < 0,001).

Finalmente, se realizó un seguimiento de todos los pacientes y se prolongó el estudio a tres años paraevaluar los resultados a largo plazo. Se demostró que estos favorecían la opción de realizar una profilaxis extendida durante 12 meses38 (Figuras 4 y 5).

Palmer SM. Ann Intern Med 2010; 152: 761-69.

64%

10%

Time From Randomization,

mo

Prob

abili

ty o

f Any

CM

V

Infe

ctio

n, %

10.90.80.70.60.50.40.30.20.1

0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

P < 0.001

. , PROFILAXIS PROLONGADA DE VALGANCICLOVIR PARA LA PREVENCIÓN DEL CMV

EN TRASPLANTE DE PULMÓN. ENSAYO ALEATORIZADO Y CONTROLADOFigura 4

16


Realizar un tratamiento anticipado

El tratamiento anticipado se basa en permitir que el paciente se infecte por CMV y evitar que desarrolle la enfermedad mediante un tratamiento previo a su aparición. Para ello, se necesita un test de laboratoriosuficientemente sensible como para que detecte la infección antes de que el individuo adquiera la enfermedad. También es necesario que transcurra el suficiente tiempo para poder intervenir. Esto no siempre es fácil, pues en una situación de D+/R-, la cinética viral evoluciona muy rápidamente, por lo que obligaría a realizar un seguimiento del enfermo estricto y frecuente.

¿Cuáles son los inconvenientes del tratamiento anticipado en la situación de poblaciones con mayores índices de aparición de enfermedad (D+/R-)?

El primer inconveniente es la dificultad para reproducir los datos de unos estudios a otros, así como de unos centros a otros, debido a la propia variabilidad de las técnicas que se utilizan. Esto conlleva una ausencia de estudios comparativos de calidad.

Otro inconveniente importante es la logística que requiere pues, en muchas ocasiones, los pacientes trasplantados viven muy alejados del propio centro, lo que dificulta en gran medida poder realizar su seguimiento estricto.

Finalmente, otro inconveniente es la posible aparición de efectos indirectos motivados por la existencia de replicación viral de forma continua.

TRASPLANTE DE PULMÓN: PROFILAXIS CON VGCV 3 vs. 12 MESES. SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO

12%

55%

Days Post Randomization

Extended-Course Prophylaxis

Short-Course Prophylaxis

Free

dom

from

CM

V

0 500 1.000 1.500 2.000

1

0.75

0.50

0.25

0

Ashley FC. J Heart Lung Transplant 2011; 30: 990-6.

Figura 5

A pesar de estos inconvenientes, hay estudios prospectivos que demuestran los beneficios del tratamiento anticipado como una estrategia útil para prevenir la enfermedad tardía.

17


De esta forma, Singh et al.39 realizaron una investigación con un seguimiento estricto, de dos veces por semana durante los tres primeros meses, con el objetivo de demostrar que permitir la exposición del paciente al CMV es beneficioso, pues este se muestra capaz de crear su propia respuesta inmune frente al CMV antes de iniciar el tratamiento, con lo cual se evita la aparición de enfermedad tardía. También el grupo de Trasplantes de Sevilla40 demostró este nuevo concepto en un estudio muy bien planteado, realizado en 21 pacientes D+/R-. Efectuando un seguimiento semanal durante los primeros tres meses y de dos veces por semana en los siguientes tres, midió la respuesta inmunológica específica frente a CMV y demostró que, al aparecer la respuesta inmune adquirida, la viremia se reduce de forma progresiva.

Pese a ello, el ponente afirmó, basándose en su experiencia, que: “la realidad en la práctica clínica diaria en pacientes de alto riesgo es que, al realizar una estrategia de tratamiento anticipado, los resultados son peores que practicando una profilaxis universal”. Prueba de ello es que los dos consensos más importantes que han aparecido recientemente –el Internacional41 y el español42– acordaron que, en una situación D+/R-, la estrategia de realizar una profilaxis universal era mejor, aunque el grado de evidencia no llegara al I. Además, en el caso del trasplante pulmonar, intestinal, de páncreas y de los pediátricos, la estrategia de un tratamiento anticipado todavía no ha sido valorado de manera adecuada, por lo que la recomendación es la de realizar una profilaxis universal también en ellos.

La profilaxis retrasada

Consiste en esperar unos días antes de iniciar la profilaxis universal, con el objetivo de tener un gran beneficio: permite que el propio paciente genere una inmunidad específica durante las dos primeras semanas postrasplante, momento en el que la inmunosupresión todavía no es muy elevada y el enfermo está totalmente controlado.

En este sentido, se está llevando a cabo en España un estudio multicéntrico para comparar una estrategia de profilaxis universal frente a otra basada en una profilaxis retrasada.

Estrategias híbridas

Se basan en realizar una profilaxis universal solo durante tres meses, en lugar de la profilaxis extendidadurante 12 y, posteriormente, efectuar un tratamiento anticipado. En este sentido, un grupo suizo43

realizó un estudio sin que pudiera demostrar su beneficio.

Estrategias basadas en la manipulación inmunológica

Se están evaluando diferentes vacunas, así como estrategias de modificación de los fármacos inmunosupresores, pero todavía se encuentran en fases muy preliminares.

El doctor Lumbreras finalizó su participación comentando las principales conclusiones sobre laenfermedad tardía y las posibles estrategias a seguir para evitarla. Estas podrían resumirse en:

La profilaxis prolongada durante 12 meses reduce de manera significativa el riesgode enfermedad tardía por CMV en receptores de un trasplante de órgano sólido.

Existen datos contradictorios sobre la eficacia del tratamiento anticipadoen la prevención de la enfermedad tardía.

La vacunación y la medición de la respuesta inmunológica específica frente el CMVpueden ser herramientas vitales en el manejo de esta complicación.

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ESTRATEGIAS DE “INDIVIDUALIZACIÓN”DEL MANEJO DEL CMV EN TOS

Dr. Jordi CarrataláServicio de EnfermedadesInfecciosas.Hospital Universitario de Bellvitge.Barcelona.

MODERADORES PONENTE

Dra. Piedad UssetiServicio de Neumología.Hospital Universitario Puertade Hierro-Majadahonda. Madrid.

Dr. Rafael San JuanUnidad de EnfermedadesInfecciosas.Hospital Universitario12 de Octubre. Madrid.

El doctor San Juan inició su presentación comentando que se centraría en el grupo de pacientes de riesgo moderado, puesto que todavía no está clara la estrategia óptima de prevención de la enfermedad por CMV para ese conjunto de enfermos. Además, quiso avanzar que en los últimos años se han generado nuevos avances en el conocimiento de los factores de riesgo individuales inmunogenéticos y en el conocimiento de la dinámica de respuesta inmune al CMV, lo cual podría constituir la primera herramienta para intentar individualizar el manejo de la enfermedad por CMV. El ponente especificó que su presentación se estructuraría en tres grandes bloques:

Revisión de los factores individuales implicados en el desarrollo de la enfermedadpor CMV.

Estrategias de monitorización del riesgo individual que puedan existir en la actualidad.

Estrategias de manejo preventivo individualizado.

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La enfermedad por CMV es antecedida por una dinámica viral, existiendo un distanciamiento entre laviremia y la presencia de enfermedad. En esta situación, aparecen unos factores que pueden condicionar un riesgo añadido a su desarrollo, como son los tipos de trasplante e inmunosupresión, la propia predisposición genética y los diferentes genotipos del CMV que podrían convivir en el mismo paciente seropositivo.

Asimismo, pueden ocurrir acontecimientos a lo largo del trasplante, que no se pueden predecir y que serán mucho más difíciles de identificar, como son el papel de la inmunosupresión de mantenimiento, el tratamiento del rechazo y los genotipos mixtos que pueden convivir a lo largo del trasplante.

Hay una serie de trasplantes que producen una mayor incidencia de enfermedad por CMV, como el de pulmón (20-35%), intestino (25-40%) y páncreas (10-40%)44-48. Aunque todavía no se conoce el motivo, se sabe que se da en órganos con una mayor concentración de tejido linfoide y de macrófagos en el propio injerto, y que, probablemente, los propios esquemas de inducción de la inmunosupresión podrían influir en esta situación.

El papel de los diferentes inmunosupresores de inducción y el mantenimiento sobre la enfermedad por CMV parecen ser variables. Son los anticuerpos antilinfocitarios los tratamientos más relacionados con la aparición de enfermedad por CMV.

El doctor San Juan también insistió en el papel de los factores inmunogenéticos de los propios pacientes como condicionantes individuales implicados en el desarrollo de la enfermedad por CMV y, entre ellos, destacó:

Factores individuales implicadosen el desarrollo de enfermedad por CMV

En referencia a los antígenos leucocitarios humanos (HLA) y al riesgo de enfermedad por CMV, aunque la mayoría de los estudios son retrospectivos, se han podido determinar una serie de HLA de riesgo y otros que producirían una cierta protección frente a la enfermedad por CMV (Figura 6).

El propio HLA del receptor.

El tipo de haplotipo de los receptores KIR.

Algunos polimorfismos concretos (SNP) en ciertos genes que condicionan un mayor riesgo de enfermedad por CMV.

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Los receptores KIR están compuestos por 15 genes, de los cuales algunos son inhibidores (haplotipo AA), que producen un mayor riesgo de enfermedad por CMV, y otros son activadores o protectores frente a la enfermedad (haplotipo B).49-51

Desde 2001, año en el que se terminó la secuenciación completa del genoma humano, varios grupos han intentado comprobar si pequeñas alteraciones en los genotipos de diferentes genes podrían condicionar el riesgo de padecer mayor enfermedad por CMV. Entre los múltiples estudios aparecidos en esta línea, cabría destacar los realizados en pacientes con polimorfismos en el TLR 2 y 4, en enfermos con polimorfismos en el MBL y en aquellos con polimorfismos en los genes codificadores de interleukinas activadoras (IL12) o inhibidoras (IL10) que se presentan en la Figura 7.

HLA riesgo HLA “protectores”

Hodge WG, Can J. Ophthalmol 2004; Fan J. Hepatobiliary Pancreat Dis Int; Roenhorst HW. Br Med J (Clin Res Ed) 1985; Kraat YJ. Transpl Int 1994; Boland GJ. Clin Exp Immunol 1993; Yamada S. Bone Marrow T ransplant 2000; G émez E . Lancet 1993; R etiere C . Transplantation 2003; Varga M. Nephrol Dial Transplant 2008.

HLA-Bw4, HLA-A2,HLA-DR6, HLA-DR7,HLA-DR11, HLADR15,HLA-B51, HLA-B52, HLA-A11, HLA-A32, HLA-A24.

HLA-Cw7, HLA-B16,HLA-B55, HLA-A11,HLA-B51.

HLA Y RIESGO CMV EN TOSFigura 6

Tipo Riesgo inf/enf CMV Referencia

TLR 2 y 4

MBL

IL12 (+)

IL10 (-)

PD-1 (-)

TLR2: HR: 1,9 de Enf (TxH).TLR4: OR: 1,5-6 de Enf (TxR).Más evidente en D+/R- .

Más riesgo enf. en Tx renal.Tx Ho (Don.): Riesgo inf. x 3-5.

Aumento riesgo inf. en Tx renalseropositivos.

Donante: protección (HR: 0,3) frente aenf. CMV en D+/R- (TxR).

Hiperexpresión relacionada con mayorriesgo inf/enf (TxHo).

Kijpittayarit S. CID 2007.Cervera C. Transplantation 2007.Ducloux D. Kidney Int 2005.

Manuel O. Transplantation 2007.Cervera C. Transplantation 2007.Worthley DL. CID 2009.de Rooij BJ. J Hepatol 2011.

Hoffmann TW. Transplantation 2008.

Alakulppi NS. Transpl Immunol 2006.

Hoffmann TW. J Med Genet 2010.Krishnan A. Transpl Inf Dis 2010.La Rosa C. J Infect Dis 2008.

SNP Y CMVFigura 7

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En ocasiones, se producen acontecimientos a lo largo del trasplante que, a veces, condicionan también un riesgo individual en cada paciente. Uno de los más conocidos y sobre el que se puede influir más claramente es la inmunosupresión de mantenimiento.

Otro aspecto novedoso son las infecciones mixtas en pacientes seropositivos, pues un enfermo con un genotipo concreto puede, durante o después del trasplante, infectarse por otro genotipo distinto, ante lo cual las inmunidades celular y humoral podrían tener algunos problemas para controlar la enfermedad.

En esta línea, el estudio de Manuel et al.52 evaluó el papel que ejerce valganciclovir en el tratamiento de la enfermedad por CMV. En él, utilizaron los sueros de todos los pacientes para realizar un estudio de la dinámica viral. Demostraron que la infección mixta es un evento muy frecuente (49%) y que es más común en los pacientes seropositivos que en los seronegativos (p < 0,001). Además, este estudio demostró que los pacientes con una enfermedad mixta tenían mayor dificultad para aclarar el virus.

Estrategias de monitorización del riesgo individual

Una vez comentados cuáles son los factores individuales implicados en el desarrollo de la enfermedad, el objetivo es establecer –mediante un marcador biológico a lo largo del trasplante– qué pacientes presentan mayor riesgo.

Para ello, una de las estrategias es monitorizar la viremia mediante técnicas adecuadas, la antigenemia y la PCR, pues es una forma indirecta de monitorizar todos los factores previos, entendiendo que detectar la viremia de forma precoz y realizar un tratamiento anticipado puede prevenir la enfermedad. En los últimos años, se ha añadido a la monitorización la posibilidad de determinar la respuesta inmune específica de estos pacientes frente a CMV.

Realmente, la monitorización inmunológica se puede realizar de forma inespecífica, determinando la hipogammaglobulinemia o valorando la disminución de respuesta linfocitaria inespecífica, evaluando así el grado de inmunosupresión a través de la técnica InmunoKnow®. Este procedimiento mide de forma inespecífica la producción de ATP por linfocitos activados y, aunque no está clara su relación con la infección por CMV, una respuesta disminuida se relaciona positivamente con un mayor riesgo de infecciones.

Otra forma de realizar una monitorización inmunológica es a través de la enzima IDO, pues esta indica una activación linfocitaria, de manera que tener niveles bajos de la enzima IDO condiciona un mayor riesgo de enfermedad por CMV.

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La determinación de la respuesta de forma específica frente a CMV se puede realizar por dos métodos: por un lado, monitorizando mediante esquemas genotípicos –como son los tetrámeros o el HLA– o, por otro, con métodos funcionales, cuantificando a partir de muestras biológicas las citoquinas que responden tras un estímulo de linfocitos T con antígenos de CMV.

En este sentido, cabe destacar el estudio publicado por Gerna et al.53 en el que los autores concluyen que:

La respuesta inmune linfocitaria específica a CMV permite el control de la infección por CMV.

Un recuento de ≥ 0,4 clasT/L en sangre es un factor protector frente la enfermedad por CMV.

La respuesta inmune puede revertirse durante los dos primeros meses postrasplante.

La respuesta de linfocitos T CD4 se considera crítica.

Las pautas con rapamicina se relacionan con una recuperación precoz de la inmunidad a CMV.

El tratamiento con esteroides puede revertir la respuesta inmune específica a CMV.

“Se han identificado distintas variantes inmunogenéticas que podríandeterminar un riesgo individual de presentar enfermedad por CMV”

Estrategias del manejo preventivo individualizado

El ponente avanzó que no hay evidencias publicadas basadas en este tipo de estrategias y que, por tanto, su planteamiento se basaría en hipótesis.

En pacientes de alto riesgo, las guías aconsejan una profilaxis universal, mientras que en aquellos conriesgo moderado una alternativa es seleccionar los casos seropositivos en los que la inmunidad innata es de genotipo mixto y realizar una profilaxis universal.

Una opción basada en la viremia consiste en realizar un tratamiento anticipado, aunque el problema de esta estrategia, como ya se ha comentado, es que existe una alta tasa de escape debido a que la monitorización que se requiere es muy elevada y difícilmente asumible.

La estrategia más racional, quizás, se debería basar en una profilaxis inmunoguiada, puesto que la inmunidad antecede a una viremia de riesgo. De esta manera, se puede prevenir la enfermedad de una forma más racional y dirigida, tratando a los pacientes en la fase de riesgo.

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Las ventajas potenciales de este método son:

Para finalizar, el doctor San Juan resumió su exposición en cuatro puntos clave:

La profilaxis universal se administra solo en los pacientes receptores con respuestainadecuada de inmunidad específica frente a CMV.

Se evita la fase de viremia “permisiva” por CMV y sus efectos indirectos.

Se puede retirar la profilaxis cuando el paciente receptor recupera la inmunidadespecífica frente al CMV.

Puede existir un ahorro en el tratamiento antiviral en aquellos pacientes receptorescon una respuesta adecuada.

No queda claro cuál es la mejor estrategia preventiva frente a CMV en pacientesseropositivos receptores de trasplante de órganos sólidos.

Se han identificado distintas variantes inmunogenéticas que pueden determinar unriesgo individual de presentar enfermedad por CMV.

Se han producido avances importantes en la monitorización de la respuesta inmuneespecífica frente a CMV.

La validación de un método de profilaxis inmunoguiada permite la individualizaciónde las estrategias preventivas frente a CMV.

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La doctora Brunet inició su presentación comentando que no pretendía realizar una revisión exhaustiva de todos los datos publicados en farmacocinética o en estudios poblacionales realizados con ganciclovir.Por el contrario, sus objetivos serían exponer cuál es el papel del análisis farmacocinético o, en su caso, el estudio de la relación entre la exposición al fármaco y el efecto antiviral/toxicidad, y detallar cuál es el papel de la monitorización virológica en la elección de la dosis y del tiempo de tratamiento más adecuados para prevenir la enfermedad por CMV.

En cuanto a las características farmacológicas de valganciclovir, señaló que es un fármaco oral que se hidroliza muy rápidamente a ganciclovir.

En referencia a los aspectos farmacocinéticos, destacan su elevada biodisponibilidad (60-80%) y su aclaramiento en el organismo que tendrá lugar, básicamente, a través de la vía renal, concretamente por filtración glomerular y por secreción tubular activa. De ahí que la función renal sea el parámetro que se utiliza, casi exclusivamente, para el ajuste de dosis de este fármaco.

DISCUSIÓN INTERACTIVA

¿Son necesarios los niveles de ganciclovir?

Dr. José María AguadoUnidad de Enfermedades Infecciosas.Hospital Universitario 12 de Octubre.Madrid.

MODERADORES

Dr. Ángel AlonsoServicio de Nefrología.Hospital Juan Canalejo. A Coruña.

PONENTEDra. Mercé BrunetServicio de Farmacologíay Toxicología.Hospital Clínic de Barcelona.

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Valganciclovir, administrado en una dosificación de 900 mg/d, ofrece una exposición sistémica del fármaco con una AUC de 42,69 mgh/L equivalente a la que se podría observar con ganciclovir iv: AUC de 47,61 mgh/L.54.

Es importante especificar que, cuando se miden las concentraciones plasmáticas de valganciclovir, en realidad se están analizando las concentraciones del profármaco.A pesar de ello, parece que no tiene ningún impacto, como sucede con la mayoría de fármacos inmunosupresores.

En referencia a esto, el estudio de Wiltshire et al. 55 demostró la correlación entre la exposición de valganciclovir y el efecto que este produce, pues en los pacientes con una AUC de 30 gh/ml de ganciclovir, la incidencia de viremia se sitúa en alrededor del 20%, mientras que en los enfermos con una AUC de 50 gh/ml, la incidencia de viremia disminuye alrededor del 10% (Figura 8).

Al intentar establecer una asociación entre exposición al fármaco y hematotoxicidad, se puede observarque valores de AUC > 60 gh/ml de ganciclovir se asocian con una mayor incidencia de neutropenia. Por lo tanto, los pacientes con valores de AUC entre 40 y 60 gh/ml tienen una mayor probabilidad de conseguir un efecto terapéutico controlando la viremia y, a la vez, una menor probabilidad de desarrollar efectos adversos importantes. De esta forma, al realizar un tratamiento de profilaxis con valganciclovir en pacientes con una función renal estable, se administrará la dosis convencional de 900 mg/día. Sin embargo, en enfermos con función renal muy comprometida (10-24 ml/min) se administrarán 450 mg de valganciclovir dos veces por semana.56-57

Figura 8 ¿CUÁL ES EL DESTINO DE LAS AUC PARA PREVENIR LA VIREMIA?

AUC (µg·h/ml)

Relaciones PK/PD en PV16000: viremia al cuarto mes

20% (33 µg·h/ml)

10% (50 µg·h/ml)

Viremia (33)

240 D+ R- SOTGCV exposición sistemática vs. CMVViremia

VGC 900 mg/d o ral GCV 3 g/d

Prob

abili

dad

de d

esar

rolla

r vi

rem

ia (%

)

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0 No viremia (164)

Wiltshire H et al. Transplantation 2005; 79:1477-83.

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

26


La monitorización farmacológica es el resultado de la combinación de la monitorización farmacocinética (PK) y farmacodinámica (PD).

La monitorización de la PK evalúa la exposición de valganciclovir mediante la medición de la concentración predosis matinal o gracias a estudios poblacionales, cuyos objetivos son evaluar las asociaciones entre la PK y la PD del fármaco, conociendo todas aquellas variables como, por ejemplo, el tipo de trasplante, la inmunosupresión que recibe, la edad y el sexo del paciente. Esta información posee una incidencia importante en la correlación de exposición al fármaco y el efecto que produce.

La monitorización de la PD valora el efecto antiviral que provoca y su respuesta individual, es decir, la diferente susceptibilidad que cada paciente muestra frente a la terapia que se le está administrando.

En este sentido, los estudios de la PD son totalmente necesarios para conocer la correlación entre PK y PD. Sirven también para establecer el tiempo del tratamiento (negativización de la viremia), pues –como se ha comentado durante las presentaciones anteriores– el factor temporal puede resultar el biomarcador de elección para conocer el riesgo de desarrollar la enfermedad y, a la vez, conocer la respuesta individual al tratamiento. La combinación de ambos tipos de monitorización sería la más óptima y, si ello no fuera posible, al menos se debería hacer un esfuerzo para mejorar la monitorización de la PD.

La monitorización sistemática de las concentraciones plasmáticas de ganciclovir predosis matinal noestá justificada clínicamente y es un aspecto que no se aborda en ninguno de los consensos de las guías internacionales,41 ni españolas.42 En cambio, algunos de los trabajos aparecidos en la literatura58-63 defienden que una monitorización de la PK más exhaustiva y que contemple estudios poblaciones sería de interés en poblaciones específicas como podrían ser las pediátricas o en aquellos pacientes que, por diferentes motivos, tengan una función renal muy variable.

“La combinación de la monitorización de la carga viral junto con los niveles de valganciclovir sería la opción más óptima aunque, si ello no fuera posible, se debería hacer un esfuerzo para mejorar la monitorización de la viremia del

CMV”

Monitorización farmacológicade valganciclovir

Ajustes de dosis de valganciclovir

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Al hablar de la eficacia de un tratamiento, no solo se debe conseguir una exposición adecuada al fármaco, sino que hay que esforzarse en que esta se mantenga en el tiempo, ya que una fluctuación importante favorecería su ineficacia.

Los estudios poblacionales son de interés para evaluar nuevas estrategias de tratamiento y para conocer si es mejor utilizar dosis convencionales o más bajas. Igualmente, es importante realizar estudios de correlación entre cinética y dinámica que permitan conocer mejor el impacto de las diferentes variables sobre dicha correlación.

En el momento de elegir un fármaco para iniciar un tratamiento previo al trasplante, la decisión se toma en base a la serología. El objetivo es valorar el riesgo que presentará el paciente de desarrollar enfermedad. La decisión postrasplante se toma en base a la antigenemia, a la carga viral y, aunque no esté introducido todavía en la práctica clínica, a la monitorización inmunológica. Por supuesto, siempre hay que tener en consideración la función renal y que la inmunosupresión va a inmunomodular cualquiera de los biomarcadores que se escojan.

En referencia al trasplante renal, el consenso español es muy detallado y, tomándolo como ejemplo, ladoctora Brunet enfatizó que la pauta que se establece para realizar la profilaxis universal en pacientes D+Res de valganciclovir 900 mg/d durante seis meses, y no tres como opinó la mayoría de los asistentes.

Se podría utilizar la antigenemia o la carga viral para saber cuándo detener el tratamiento (14-21 días) pero,para ello y en caso de no monitorizar la PK de valganciclovir, la ponente especificó que: “la monitorización de la viremia debe ser más exhaustiva y servir para mejorar la eficacia del tratamiento. Soy partidaria de realizar, por lo menos, una monitorización semanal de los pacientes”.

La población pediátrica forma un conjunto muy diferente que ofrece dificultad para la administración de ganciclovir endovenoso y para ingerir todas las pastillas orales de valganciclovir. Además, son pacientes que poseen diferentes distribución y capacidad metabólica. Por tanto, no siempre lo evaluado en adultos se puede aplicar a los niños.

Por este motivo, Roche ha desarrollado una nueva formulación: solución oral para poder ajustar mejor la dosis, obteniéndose unos resultados buenos con unas AUC óptimas, muy similares a las logradas con las tabletas (alrededor de 50 gh/ml,64 que son las concentraciones que se aconsejan).

A pesar de ello, el consenso español sigue recomendando, para la población pediátrica, iniciar la profilaxis con ganciclovir iv 5 mg/kg/12 h, durante 2-4 semanas, seguido de valganciclovir a dosis de 7 BSA m2 CrCL, durante 3-6 meses.42

“La monitorización de la viremia debe ser más exhaustiva y servir para mejorar la eficacia del tratamiento. Además, se debe realizar semanalmente”

28


Para finalizar su presentación, la doctora Brunet quiso reseñar los puntos clave que,a su juicio, deberían ser considerados para la discusión en el debate posterior:

Hay una tendencia a explorar la utilización de dosis bajas de valganciclovirpara la profilaxis (450 mg/d).

El ajuste de dosis es necesario para optimizar el tratamiento, para prevenirla toxicidad y para predecir resistencias.

El ajuste de dosis de valganciclovir se realizará exclusivamente en base a la funciónrenal o en algunas poblaciones especiales. Al menos, se considerará en basea la exposición del fármaco o a su efecto.

La duración de la profilaxis durante 100 o 200 días.

Relevancia de la resistencia del CMVEl doctor Cervera inició su intervención comentando que el hecho de que aparezca una cepa resistente a CMV en un paciente en tratamiento siempre es relevante, pero hay que evaluar las situaciones en que sucede.

Antes de profundizar en el tema, consideró importante hablar de los fármacos que tienen actividad frente a CMV y cuáles son sus mecanismos de acción. En este sentido, existen cuatro fármacos aprobados: ganciclovir, valganciclovir, cidofovir y foscarnet. El mecanismo de acción de estos antivirales se centra en dos posibles proteínas, la quinasa UL97, codificada por el gen UL97, y la polimerasa ADN UL54, codificada por el gen pol.

En los casos de ganciclovir y valganciclovir, cuando un paciente se tomauna dosis, la forma inactiva se fosforila tres veces gracias a la acción, en primer lugar, de la quinasa UL97 y, posteriormente, por la acción de quinasas celulares hasta transformarse en ganciclovir trifosforilado, que será el fármaco activo que actuará sobre la polimerasa ADN UL54, inhibiendo la replicación del CMV.

PONENTEDr. Carlos CerveraServicio de EnfermedadesInfecciosas.Hospital Clínic de Barcelona.

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Con cidofovir, la fosforilación se produce mediante quinasas celulares para que su forma activa puedaactuar sobre la misma polimerasa ADN UL54. Por el contrario, foscarnet actúa directamente sobre la misma polimeras

Las mutaciones en la UL97 son las más frecuentes y confieren resistencia exclusivamente a ganciclovir. Sin embargo, ciertas mutaciones en la polimerasa del ADN del CMV confieren resistencias, tanto a ganciclovir, como a cidofovir o a foscarnet y, en algunas ocasiones, producen resistencias combinadas que ocasionan oposiciones a los tres fármacos. Afortunadamente, estas son poco frecuentes.

Una resistencia se define como aquella mutación del gen UL97 o del gen pol que provoca que la IC50

de la cepa del virus a un determinado fármaco se incremente, consiguiendo así una ineficacia del fármaco antiviral.

Las mutaciones se producen con mayor probabilidad en las siguientes situaciones:

Hay que sospechar la aparición de una resistencia virológica cuando aparecen cargas virales en progresión o estables tras dos semanas de tratamiento antiviral apropiado. Por otro lado, se debe pensar en la aparición de una resistencia clínica cuando persisten los síntomas tras dos semanas de tratamiento antiviral apropiado.

Existen dos métodos para determinar las resistencias del CMV:

D+R-.

Cuando hay una exposición prolongada a fármacos antivirales.

Cuando se produce un uso de antivirales a dosis subinhibitorias.

En tratamientos intermitentes.

Cuando hay cargas virales elevadas.

Cuando se produce una intensa inmunosupresión.

El método fenotípico, es costoso y lento. Consiste en la determinación de laconcentración antiviral que es necesaria para reducir un determinado crecimientodel virus en un cultivo celular. Gracias a este método, se compara la IC50 del virusmutado con la IC50 del virus sensible.

Mucho más utilizado y sencillo es el método genotípico a través del cual se detectan mutaciones de los genes UL97 y pol asociadas a resistencia.

30


En referencia a los estudios publicados sobre mutaciones que confieren resistencias, cabría destacar el de Limaye et al.65 sobre ganciclovir oral. En él observa que las mutaciones aparecen en cinco de cada 240 pacientes (3%), que todas ellas son tardías, en D+/R- y afectando al gen UL97. Se pueden encontrar datos similares en gran diversidad de estudios realizados con valganciclovir en profilaxis, entre los que se observan unas incidencias de resistencias entre el 1 y el 4%.35-37-48-56-66-67

También se han publicado resultados de estudios de resistencias tras realizar un tratamiento anticipado, en lugar de una profilaxis. En este sentido, cabría destacar el trabajo de Myhre et al.68 en el que, de 1.244 pacientes trasplantados, se evaluaron 209 en situación D+R-, en los que se realizó un tratamiento anticipado. Finalmente, se sospechó resistencia clínica en 30. Se podría concluir que realizar una estrategia de tratamiento anticipado en pacientes D+R- se asocia con una incidencia de resistencias a ganciclovir bastante alta.

En otro estudio publicado por Couzi et al.69 se incluyen pacientes con trasplante renal D+R-. En él, secompara la estrategia de una tratamiento anticipado (n = 80) frente profilaxis (n = 32). Los resultados muestran que, en el brazo de profilaxis, solo un paciente presentó resistencia (3%), mientras que en el brazo de tratamiento anticipado aparecieron resistencias en 13 (16%). Por lo tanto, parece que, cuando se realiza un tratamiento anticipado en una situación D+R-, la probabilidad de aparición de resistencias es más elevada que si se lleva a cabo una profilaxis. Esta probabilidad, además, es más alta cuanto mayor es la carga viral.

“Las mutaciones de resistencia más frecuentes se producen en el genUL97 y, con menor frecuencia, en el UL54, pudiendo conferir resistencia

a ganciclovir, foscarnet y/o cidofovir”

GCV

CDV

FOS

CDVC DV

P

P P

GCV P P

P

P

GCV P

P PQuinasacelular

Quinasacelular

Quinasacelular

Quinasacelular

Resistencia UL97

M460I Ratio GCV: 5M460V Ratio GCV: 8,3H520Q Ratio GCV: 10C592G Ratio GCV: 2,9A594V Ratio GCV: 8,3L595S Ratio GCV: 9,2

Resistencia UL54 Exo I:

GR/FS/CR

Exo II:

GR/FS/CR

IV:

GS/FR/CS

Exo III:

GR/FS/CR

II:

GS/FR/CS

VI:

GR/FR/CS

III:

GR/FR/CS

V:

GR/FR/CR

Polimerasa ADNCMV

Inhibición replicación CMV

UL97 quinasa

MUTACIONES DE RESISTENCIA MÁS FRECUENTESFigura 9

Las resistencias más frecuentes aparecen en la UL97 quinasa y se muestran en la Figura 9.

D+R-.

Cuando hay una exposición prolongada a fármacos antivirales.

Cuando se produce un uso de antivirales a dosis subinhibitorias.

En tratamientos intermitentes.

Cuando hay cargas virales elevadas.

Cuando se produce una intensa inmunosupresión.

El método fenotípico, es costoso y lento. Consiste en la determinación de laconcentración antiviral que es necesaria para reducir un determinado crecimientodel virus en un cultivo celular. Gracias a este método, se compara la IC50 del virusmutado con la IC50 del virus sensible.

Mucho más utilizado y sencillo es el método genotípico a través del cual se detectan mutaciones de los genes UL97 y pol asociadas a resistencia.

31


En caso de sospecha de CMV resistente, el algoritmo propuesto en el consenso internacional,41 aunque es algo complejo, afirma que se debe sopesar dicha posibilidad si el paciente presenta factores de riesgo y persistencia de clínica, es decir, cargas virales persistentemente altas o en progresión después de dos semanas del inicio del tratamiento. En este caso, se debería plantear un descenso del régimen inmunosupresor para evaluar, posteriormente, los factores de riesgo de resistencias y la severidad de la enfermedad. En caso de presentar enfermedad grave, se debería cambiar el tratamiento a foscarnet. Sin embargo, si el paciente no padece una enfermedad grave, la alternativa propuesta es utilizar dosis altas de ganciclovir.

Al mismo tiempo, se debe realizar un análisis genotípico de la resistencia en el gen UL97 de manera que, si hay una mutación mayor (IC50 > 5), se recomienda cambiar el tratamiento a foscarnet. Si la mutación es menor (IC50 < 5), se aconseja elevar las dosis de ganciclovir y testar la presencia de resistencias en el gen de la polimerasa.

Las recomendaciones del consenso español,42 en caso de sospecha de CMV resistente, son más claras y prácticas, y se resumen en la Figura 10.

Finalmente, el Dr. Cervera concluyó:

Mutaciones Ratio IC50 GCV Interpretación Respuesta

M460V/I, H520Q,A594V, L595S, C603W

C592G, A594T, L405P

N597D, L600I

Q449K, H469Y, D605E

5-10

2-3

< 2

< 1,5

Resistencia alto grado.

Resistencia bajo grado.

No resistencia.

Cambio a FOS.

Incrementar dosis GAN.Si mutación UL54, cambio a FOS.

Continuar GCV.

Continuar GCV.

J. Torre-Cisneros et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2011.

TRATAMIENTO DE CMV RESISTENTEFigura 10

La resistencia de CMV es un problema real.

El método más práctico es la secuenciación del gen UL97 en una primera fase.

Las mutaciones de resistencia más frecuentes se producen en el gen UL97 y menos en el gen UL54, pudiendo este último conferir resistencia a ganciclovir, foscarnet y/o cidofovir.

La aparición de resistencias es más frecuente con ganciclovir oral que con valganciclovir.

El tratamiento anticipado en situación de D+R- se asocia con una elevada tasa deresistencia, aunque no sucede lo mismo en la situación de D+R+.

El tratamiento del CMV resistente es complejo y requiere, probablemente, el usocombinado de diferentes estrategias.

32


El doctor de la Torre inició su presentación comentando que resumiría los resultados del esfuerzo y trabajo realizados por un grupo multidisciplinar de expertos que forma parte del equipo de trabajo de GESITRA-SEIMC/ REIPI y que, finalmente, este se había plasmado en las recomendaciones sobre el manejo de la infección por CMV en pacientes trasplantados de órganos sólidos.42

La publicación del documento de consenso de 2011 contiene 24 páginas impresas con más de 250 citas bibliográficas y un año y medio de trabajo. Por ello, el ponente insistió en que resulta muy difícil resumirlo en una pequeña presentación. Por tanto, su objetivo será exponer las líneas generales y una selección de los mensajes que, a su juicio, son más novedosos e interesantes con respecto de las recomendaciones anteriores del año 2005.

CONFERENCIA MAGISTRAL.Presentación del documento deconsenso CMV GESITRA-SEIMC/REIPI

Dra. Carmen FariñasServicio de Enfermedades Infecciosas.Hospital Universitario Marqués de Valdecilla.Santander.

MODERADORA PONENTE

Dr. Julián de la TorreServicio de Enfermedades Infecciosas.Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.

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Monitorización virológica

La mayor parte de los expertos recomienda la realización de una monitorización virológica mediante métodos moleculares, es decir que, aunque la antigenemia continúa siendo aceptable (BIII), hoy día se recomienda realizar una monitorización mediante PCR.

Es posible realizar tratamiento anticipado siempre que los centros dispongan de una técnica de monitorización de la carga viral adecuada (AII) y si, además, existe la posibilidad de realizar una determinación semanal durante el ingreso y a lo largo del período de mayor riesgo. Si no fueran factibles estas dos circunstancias, la recomendación sería no llevar a cabo un tratamiento anticipado.

Se recomienda realizar estudios de resistencias mediante los test genotípicos.

En cuanto a la monitorización inmunológica de la respuesta T CMV-específica, se abre la posibilidad de que sea potencialmente útil para la individualización de los tratamientos futuros, aunque actualmente no existen suficientes evidencias para recomendar su utilización asistencial, aunque sí una clara sugerencia para seguir profundizando en investigaciones.

Realmente hay pocas novedades en este apartado, aunque se incide sobre los factores clásicos: D+R-, trasplantes de pulmón, páncreas e intestino.

Se menciona de forma especial el riesgo que existe al utilizar tratamientos de inducción y altas dosis de esteroides y, por primera vez, se incluye el efecto protector de los inhibidores de la mTOR y su posible utilidad en ciertas circunstancias de difícil manejo de la infección por CMV, aunque no hay una recomendación específica de su uso para evitar la infección por CMV.

“Es posible llevar a cabo un tratamiento anticipado siempre que los centros dispongan de una técnica de monitorización de la carga viral adecuada y si, además, existe la posibilidad de realizar una determinación semanal durante

el ingreso y a lo largo del período de mayor riesgo”

Factores de riesgo

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“En una situación de riesgo D+/R-, es necesario realizar, como prevención, una profilaxis universal de tres a seis meses. Además, es posible practicar una

terapia anticipada de tres a seis meses, tras la profilaxis universal”

PrevenciónSe produjo un gran debate en cuanto a la utilización de profilaxis universal frente a terapia anticipada. Los expertos decidieron que, si el objetivo final es evitar la enfermedad por CMV y ambas estrategias se realizan de forma adecuada, las dos opciones pueden resultar útiles (AI). Otro problema lo constituye lo que cada grupo piense sobre los efectos indirectos o sobre el tipo de monitorización que se considere necesario para hacer un tratamiento anticipado adecuado.

En una situación de alto riesgo D+/R-, todos los expertos estuvieron de acuerdo en que se debe realizar una profilaxis universal en trasplante pulmonar, intestinal, pancreático y de páncreas-riñón. Mientras que, en los trasplantes de órganos de bajo riesgo, es posible hacer una terapia anticipada bajo condiciones adecuadas, si bien es cierto que la mayoría también recomienda, por lo general, la profilaxis universal.

Por primera vez, se comenta la posibilidad de realizar una profilaxis universal de tres a seis meses (AI) y,además, se deja abierta la posibilidad de practicar una terapia anticipada de tres a seis meses, tras la profilaxis (CIII).

La bibliografía acumulada es amplia y se ha podido realizar una buena revisión sobre el rechazo agudo y crónico, la vasculopatía del injerto en el trasplante cardíaco, el síndrome de bronquiolitis obliterante en el trasplante pulmonar, el aumento del número de infecciones oportunistas bacterianas y fúngicas, la enfermedad linfoproliferativa postrasplante, la enfermedad cardiovascular y la diabetes mellitus.

Desde el panel de expertos, se ha hecho un trabajo importante que detalla cuáles de estos efectos indirectos se correlacionan con la infección por CMV, decidiendo que sí existe relación entre el rechazo agudo en trasplante renal y el riesgo de infección por CMV (BII). Además, se ha señalado una asociación entre la infección por CMVy las infecciones oportunistas, y también con la enfermedad linfoproliferativa postrasplante (CIII).

Por el contrario, el panel de expertos no alcanzó un consenso para el resto de efectos indirectos.

Efectos indirectos

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En los pacientes en situación de R+, se recomienda la terapia anticipada (BII), excepto en el caso de trasplantes de alto riesgo y en centros en los que no es posible la monitorización de la carga viral.

Resulta difícil lograr un consenso a la hora de definir cuál es el punto de corte de la carga viral a partir del cual se aconseja iniciar el tratamiento anticipado. Los centros deberían establecerlo considerando, de forma individualizada, cada uno de los pacientes en función de su riesgo, complicaciones y situación.

Cualquier evidencia de replicación viral que aparezca será suficiente para tomar la decisión de iniciar el tratamiento anticipado, es decir, que los grupos que decidan darle importancia a la replicación persistente con niveles de carga viral bajos, recibirán el amparo del consenso, porque estarán haciendo las cosas de forma adecuada, especialmente si se trata de un paciente de riesgo.

Desde el punto de vista virológico, el objetivo final es la negativización de la carga viral y, para conseguirla, el fármaco de elección es valganciclovir, ajustando las dosis en base a la función renal del paciente.

En referencia a la prevención cuando se utilizan anticuerpos monoclonales y esteroides a altas dosis, se recomienda, con una evidencia grado AI, realizar una profilaxis aunque no existen datos concluyentes sobre la duración, las dosis óptimas y si debe emplearse ganciclovir iv o valganciclovir.

En cuanto a la prevención en el trasplante hepático en situación D+/R-, se considera la posibilidad de realizar una profilaxis universal al menos de tres meses. En caso de utilizarse valganciclovir oral y debido a que podría ser problemático en la fase de mala absorción, se puede reemplazar por ganciclovir iv o realizar un comienzo retrasado de la profilaxis con la pauta oral a partir de los 10 días. Si se practica una terapia anticipada y se detecta replicación viral, las dosis de ganciclovir iv o de valganciclovir oraldeberán ser terapéuticas.

En el trasplante renal, la prevención que se recomienda en situación de D+/R- es una profilaxis universal(AI), dejando abierta la opción de terapia anticipada con valganciclovir, durante un máximo de seis meses.

En relación a la prevención en el trasplante pulmonar, la situación es distinta. Se recomienda la profilaxisuniversal iniciando rápidamente el tratamiento con ganciclovir iv, seguido de valganciclovir, en situación de R+ durante seis meses y, en situación D+/R-, durante 12 meses (AII). Existen, además, ciertas evidencias sobre la utilidad de la gammaglobulina (BII) en pacientes seleccionados.

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En pacientes R+, se recomienda la profilaxis universal entre tres y seis meses (CIII).

En los pacientes con trasplante de páncreas-riñón, la prevención que se propone en situación de D+/R-, consiste en una profilaxis de tres a seis meses (CII). Además, esta misma profilaxis universal debe utilizarse en pacientes a los que se realiza una inducción con anticuerpos antilinfocitarios y en aquellos en tratamiento de rechazo agudo con anticuerpos antilinfocitarios o esteroides a altas dosis (CIII), recomendando continuar estas pautas con una terapia anticipada otros tres meses (CIII).

En los pacientes en situación R+, se puede utilizar una terapia anticipada (CIII).

La prevención en pacientes con trasplante de corazón es especialmente importante. La enfermedad recidivante por CMV en enfermos con hipogammaglobulinemia (BIII) obliga a revisar los niveles de IgG en los candidatos a este tipo de trasplante y en los postrasplantados, para añadirles a su tratamiento la gammaglobulina en los casos necesarios (BII).

Hay que presentar una especial atención a este tipo de trasplante con la viremia de brecha, por lo que se recomienda la monitorización virológica en cada visita, aún estando el paciente en profilaxis y, en caso de detección de viremia, un tratamiento con dosis terapéuticas.

Asimismo, se aconseja continuar con una terapia anticipada durante dos años, realizando una determinación de la carga viral en cada visita y, en situación de la carga D+/R-, de la carga viral cada dos semanas, hasta el noveno mes y, posteriormente, la determinación de la carga viral en cada visita. Se debe tener especial cuidado con los incrementos de la inmunosupresión que, en ese caso, deben acompañarse de una terapia anticipada (CIII).

En el caso del trasplante intestinal en situación de D+/R-, se recomienda una profilaxis universal duranteun mínimo de seis meses, especialmente porque en este tipo de pacientes se utiliza alemtuzumab como tratamiento de inducción, sugiriendo monitorizar el recuento de CD4, de manera que se prolongue la profilaxis hasta que las cifras de CD4+ > 100 cel/mm3. También parece que estaría recomendada la utilización de gammaglobulina específica anti-CMV, en función de las características del paciente (CIII).

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Cuando la enfermedad por CMV es leve o moderada, se recomienda el tratamiento con valganciclovir (AI). Ahora bien, en los casos graves, la recomendación de los expertos es iniciar el tratamiento con ganciclovir iv y, cuando el paciente esté estable, pasar rápidamente a una terapia secuencial utilizando valganciclovir oral, monitorizando siempre la función renal e intentando, especialmente en los casos graves, no reducir las dosis por leucopenias. En estos, se deben utilizar factores estimulantes de colonias G-CSF (BIII).

El objetivo del tratamiento es la curación virológica, por lo que no hay un tiempo determinado de tratamiento. Este se extiende hasta que la carga viral sea negativa (AII).

El consenso también define situaciones en las que se recomienda una profilaxis secundaria y algunasconsideraciones sobre la enfermedad “compartimentada” y la enfermedad “recurrente”. El documentoofrece consideraciones específicas en caso de tratamiento del CMV con resistencias a ganciclovir y revisa las opciones de terapias alternativas. También se repasan las posibilidades de realizar terapias de base inmunológica y las novedades sobre la vacunación frente a CMV.

Para finalizar, el doctor de la Torre comentó que, en el consenso, también se incluye un apartado en el que se revisan las peculiaridades pediátricas, que podrían centrarse, básicamente, en que los niños menores de 18 meses deberían considerarse como pacientes de alto riesgo D+/R- (AIII). Para ellos, se recomienda la profilaxis con ganciclovir iv, durante 2-4 semanas, seguida de una profilaxis extendida con valganciclovir durante 3-6 meses (AII). Asimismo, el experto también indicó que se alerta sobre la importancia que tiene la hipogammaglobulinemia (Blll).

Con el cierre de su exposición, el especialista quiso agradecer a todos los colaboradores que han hecho posible la publicación del consenso en 2011.

Tratamiento de la enfermedad por CMV

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Para finalizar la reunión, el doctor Carratalá revisó las preguntas formuladas al inicio de la reunión, con el objetivo de valorar si la audiencia –tras las exposiciones de los ponentes– había cambiado de opinión acerca de cuestiones relevantes. Terminó el ecuentro comentando que las conclusiones más importantes de todo lo expuesto quedaban resumidas, precisamente, en el magnífico documento de consenso expuesto por el doctor Julián de la Torre.

Siguiendo el título de la reunión: “Nuevas evidencias y nuevos retos”, el doctor Carratalá comentó que: “las nuevas evidencias han quedado expuestas en las recomendaciones del consenso y lo importante sería que cada uno de los asistentes las pudieran implementar en sus respectivos centros, pues la guía española es muy minuciosa, incluso más que las guías internacionales”.

Para terminar su intervención, el doctor señaló que el éxito de la reunión se produjo gracias a los ponentes y al gran trabajo realizado preparando las intervenciones, y que el único mérito de los presidentes había sido escoger muy bien a los moderadores de las mesas redondas y, junto a ellos, realizar una magnífica selección de especialistas.

Agradeció, finalmente, la presencia de todos los asistentes y su activa participación en las preguntas,comentarios y discusiones. Asimismo, reconoció la presencia del profesor Valentín Cuervas-Mons, por su responsabilidad como director de la Cátedra de Trasplantes UAM-Roche, y a Roche, por la organización de la reunión.

CONCLUSIONES Y CIERRE

“Los nuevos retos pasan por incrementar los conocimientos en cuanto a la categorización del riesgo de los pacientes para desarrollar infección y

enfermedad por CMV”

Dr. Jordi CarrataláServicio de Enfermedades Infecciosas.Hospital Universitario de Bellvitge.Barcelona.

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