Sesión Servei de Cardiologia -GREC Parc de Salut … · Intolerancia a las estatinas o Situación...

21/10/2016

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Tractament de la dislipèmia al 2016

Sesión Servei de Cardiologia - GRECParc de Salut Mar, 21 octubre 2016

Unitat de Lípids i Risc Vascular

Hospital del Mar

J. Pedro-Botet

TNT(Atv10mg)

NivelesdecLDL mg/dL (mmol/l)

TasadeEventos%

0

30

0 80

(2,1)

140

(3,6)

200

(5,2)

25

20

15

10

5

100

(2,6)

40

(1,0)

120

(3,1)

180

(4,7)

60

(1,6)

EstatinaPS

EstatinaPP

Placebo

160

(4,1)

ASCOT

AFCAPS

ASCOT

AFCAPS

WOSCOPS

WOSCOPS

Prevención

primaria

HPS

4S

4S

CARE

LIPIDHPS

CARE

LIPID

PROVE-IT

(Atv)PROVE-IT(Pra)

Prevención

secundaria

IDEAL

(Atv)

IDEAL

(Sim)

TNT

(Atv80mg)

JUPITER

PROVEIT-TIMI22substudy

JUPITER

"Cuantomásbajomejor”

CTTC trials (statin)

Niacin

Diet/unsat. Fatty acid

Ileal bypass

Bile acid resin

Ezetimibe

Fibrate

More LDL lowering and risk reduction

Red

uctio

n in

Car

diov

ascu

lar E

vent

s (%

)

0

10

20

30

40

50

IMPROVE-IT

-10

10 20 30 40 50 60 70 80Reduction in LDL-C (mg/dL)

ence BA et al. JACC 2012;60:2631–9

0%

10%

20%

30%

Prop

ortio

nal R

isk

Red

uctio

n (S

E)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

HMGCRrs12916

ABCG5/8rs12916

PCSK9rs11206510

LDLRrs2228671

SORT1rs646776

SORT1rs599839

APOErs4420638

LDLRrs6511720

PCSK9rs11591147

Lower LDL-C (mg/dL)

Effect of Naturally Random

Allocation to Lower LDL-C

Mediated by Polymorphisms in

NPC1L1, HMGCR or Both on the

Risk of Coronary Heart Disease:

a 2x2 Factorial Mendelian

Randomization Study

Rosenson RS. Expert Opin Emerg Drugs. 2004;9:269–279;

LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425–1435;

Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294:2437–2445.

Ference BA et al. JACC 2012;60:2631–9

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- Elevación del colesterol es un pre-requisito para la formación de la placa de ateroma.

- Múltiples estudios apoyan que niveles de cLDL <70 mg/dL (<50 mg/dL), se asocian con disminución de episodios cardiovasculares y regresión aterosclerosis.

- No se ha identificado ningún grupo de sujetos que no se beneficie de la disminución de los niveles de cLDL.

Puntos clave

Estatinas

• Atorvastatina• Rosuvastatina• Simvastatina

Reducen morbi/ mortalidad CV

Ácido nicotínico

• Niacina

Datos mixtos de morbi/mortalidad CV

Inhibidores absorción de colesterol

• Ezetimiba

Reduce morbi/ mortalidad CV

↓ cLDL~30-55%

↓ cLDL~15-20%

↓ cLDL~10-20%

Secuestradoras de ácidos biliares

• Colestiramina• Colestipol• Colesevelam

Reducen morbilidad CV

↓ cLDL~10-20%

Tratamientos farmacológicos hipolipemiantes actuales

ESC/EAS Guidelines. Eur Heart J. 2011;32:1769-818.

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� Enfermedad cardiovascular

o Sólo el 20% alcanza el objetivo cLDL < 70 mg/dL.

� Hipercolesterolemia familiar

o >80% con HF no están diagnosticados/tratados.

� Diabetes

o 45% no reciben estatinas.

� Intolerancia a las estatinas

o Situación clínica cada vez más frecuente

Nuestro mayor desafío es LO QUE NO HACEMOS

Pacientes que

parten de cLDL

muy alto: HFh

Pacientes con

objetivo cLDL muy

bajo: Alto RCV

Pacientes

intolerantes a los

tratamientos

actuales

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4

MRFIT

Goldstein JL, Brown MS. Cell. 2015;161:161-72.

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5

1984 1994 2004 2014

LRC

Reducir

LDL con

resinas evita

episodios CV

Reducir

LDL con

resinas evita

episodios CV

4S

Simvastatina

reduce

episodios y

mortalidad

Simvastatina

reduce

episodios y

mortalidad

PROVE-IT/ TNT

Estatinas más

potentes

incrementan

la reducción

de episodios

Estatinas más

potentes

incrementan

la reducción

de episodios

IMPROVE-IT

El descenso

de LDL con

un hipoCol

(no estatina)

evita el

mismo nº de

episodios

El descenso

de LDL con

un hipoCol

(no estatina)

evita el

mismo nº de

episodios

LRC: JAMA; 1984,25:351-64; 4S: Lancet. 1994;344:1383–9; PROVE-IT:N Engl J Med. 2004;350:1495–504;

TNT: N Engl J Med. 2005;352:1425–35. IMPROVE-IT: NEJM , 2015

1974

Akira

Endo

Descubrimiento

1ª estatina

Descubrimiento

1ª estatina

PCSK9

• PCSK9 (NARC-1) discovered

• PCSK9 GoF mutations associated with ADH

2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

• Adenoviral �expression in mice

• PCSK9 KO mouse � LDLc

• PCSK9 LoF mutations associated with 28% � LDLcand 88% � CHD risk

• Humans null for PCSK9 have LDLc~15 mg/dL

� LDLc in mice and non-human primates treated with anti-PCSK9 mAb

First subject treated with PCSK9 mAb

(Alirocumab)

First publication

of PoC in FH &

non FH patients

(NEJM)

Aliro/Evolocumab

submitted to FDA

and EMA

del descubrimiento en 2003 a la clínica en 2016

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Mutaciones PCSK9 e hipercolesterolemia familiar

Abifadel M, et al. Nat Genet. 2003;34:154-6.

Mutaciones PCSK9 con disfunción

Davignon J, et al. Curr Ather Report. 2010;12:308-15.

� Mutaciones con ganancia de función• Se asocian con un incremento cLDL y riesgo CV• Efectos aditivos• 2-3% de las hipercolesterolemias

� Mutaciones con pérdida de función• Se asocian con una disminución cLDL y riesgo CV• Prevalentes en distintas poblaciones

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Mutaciones PCSK9 con pérdida de función se asocian con �� cLDL y baja prevalencia de ECV

Cohen JC. N Engl J Med. 2006;354:1264–72

30

20

10

0 9,7%9,7%

PCSK9142x o PCSK9679X

No Si

12

8

4

0

0 50 100 150 200 250 300

30

20

10

00 50 100 150 200 250 300

Mutación sin sentido(N = 3278) Percentil 50th

cLDL en sujetos raza negra (mg/dL)

Fre

cuen

cia

(%)

1,2%1,2%

PCSK9142x o PCSK9679X

(N=85)

Enf

erm

edad

Car

diac

a C

oron

aria

(%

)Media 138 mg/dL

Media 100 mg/dL(-28%)

88% reducción en el riesgo de ECVs en 15 años de seguimiento

El cLDL es eliminado de la circulación vía rLDL

Jeon H, et al. Ann Rev Biochem. 2005;74:535-62.

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PCSK9: el promotor natural de la degradación rLDL

Lambert G, et al. J Lipid Res. 2012;53:2515-24.

Las estatinas incrementan PCSK9

Careskey HE, et al. J Lipid Res. 2008;49:394-8.

La expresión de rLDL y PCSK9 están reguladas al alta cuando el colesterol intracelular es bajo

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Tibolla G, et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2011;21:835-43.

PCSK9 diana terapéutica de la hipercolesterolemia

Lipman NS, et al. ILAR J. 2005;46:258-68.

Anticuerpos con finalidades terapéuticas

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Guijarro C. Clin Invest Arterioscl. 2016;28(Suppl.1):14-21.

Evolución de los anticuerpos monoclonales

Terapia biológica frente a tratamiento farmacológico convencional

Principales diferencias

Moléculas grandes

(biológicas)

Moléculas pequeñas

(fármacos)

Muy alta especificidad Buena especificidad

Administración parenteral Administración oral (en general)

Eliminación por endocitosis y fagocitosis,

mediadas por la diana

Eliminación renal

y hepática

Escasas interacciones Interacciones medicamentosas

relativamente frecuentes

Vida ½ larga (administración menos

frecuente)

Vida ½ corta (mayor frecuencia de

administración)

Obtención mediante ingeniería genética Síntesis química o purificación de fuentes

naturales

No suelen atravesar la barrera

hematoencefálica

Pueden atravesar la barrera

hematoencefálica

Guijarro C. Clin Invest Arterioscl. 2016;28(Suppl.1):14-21.

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Ac Mo anti-PCSK9

Pacientes hipercolesterolémicos tratados con estatinas + Ac Mo anti-PCSK9

CONSECUCIÓN DE LOS OBJETIVOS DE CLDL CON ATORVASTATINA EN MONOTERAPIA O

ASOCIADA A AC ANTI-PCSK9

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Ac Mo anti-PCSK9

Navarese EP, et al. Ann Intern Med. 2015;163:40-51.

24 RCTs con 10.159 pacientes

-65-55 -50 -51

-80

-60

-40

-20

0

Mortalidad global

Mortalidad CV

Infarto miocardiocLDL

%

IC 95% 84-50

IC 95% 0,23-0,86

IC 95% 0,23–1,10

IC 95%0,26–0,93

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Impacto de los AcM0 anti-PCSK9 sobre el metabolismo lipídico, mortalidad, ECV y episodios adversos

White CM. Ann Pharmacother. 2015;49:1327-35.

Chuanwei L, et al. J Am Heart Assoc. 2015;4:e001937.

Efecto de los AcM0 anti-PCSK9 en cLDL

Según esquema terapéutico

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Según tipo de pacientes



Según duración del tratamiento

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Efecto de los AcM0 anti-PCSK9

Efectos adversos




Efectos adversos graves

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Suspensión del tratamiento

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Cardiovascular Outcomes

0

1

2

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 365

HR 0,47; IC95% 0,28-0,78P= 0,003

Objetivo compuesto: muerte, IM, AI→→→→ hosp, revasc. coronaria, ictus, AIT, o IC→→→→ hosp.

Evolocumab + Tto convencional(N= 2.976)

Tto convencional(N= 1.489)

0,95%

2,18%

3

Días desde la randomización

Incide

ncia a

cumulad

a (%

)

↓cLDL 61%(120 - 48 mg/dL) (P<0,001)

Sabatine MS, et al. N Engl J Med. 2015;372:1500-9.

*Based on primary endpoint for the ODYSSEY OUTCOMES trial, including CHD death, non-fatal MI, fatal and non-fatal ischemic stroke,

and unstable angina requiring hospitalization.

Unstable angina requiring hospitalization was considered based on strict criteria / clear progression of ischemia.

Placebo + maximally tolerated statin± other LLT

Alirocumab + maximally tolerated statin ± other LLT

Cum

ulat

ive

pro

babi

lity

of e

vent

Time (weeks)

Cox model analysisHR = 0.52 (95% CI 0.31 to 0.90)Nominal p-value = 0.02

No. at riskPlacebo

Alirocumab788 776 731 700 670 653 644 597

1550 1533 1445 1392 1342 1306 12661170

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00 12 24 36 52 64 78 86

0.06

0.04

0.02

0.000 12 24 36 52 64 7886

Robinson J, et al. N Engl J Med. 2015;372:1489-99.

Post hoc analysis of adjudicated major adverse cardiovascular events*

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Mortality reduction with proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors—meta-analysis of randomized controlled trials.

Navarese EP, et al. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2016;2:44-53.

GLAGOV: diseño del estudio

• Primary endpoint: Nominal change in PAV from baseline to week 78

• Key secondary endpoints:

– Nominal change in TAV from baseline to week 78

– Percentage of patients demonstrating regression (any reduction from baseline) in either PAV

or TAV from baseline to week 78

Puri R, et al. Am Heart J. 2016;176:83-92.

Up to

4-week lipid

stabilization period

Assigned to

background statin

therapy

Placebo Placebo Placebo Placebo scscscsc

every monthevery monthevery monthevery month

Evolocumab Evolocumab Evolocumab Evolocumab

420 mg 420 mg 420 mg 420 mg scscscsc

every monthevery monthevery monthevery month

Ra

nd

om

iza

tio

n 1

:1R

an

do

miz

ati

on

1:1

Ra

nd

om

iza

tio

n 1

:1R

an

do

miz

ati

on

1:1

to s

tud

y d

rug

to s

tud

y d

rug

to s

tud

y d

rug

to s

tud

y d

rug

En

d O

f S

tud

y

Maximum 6 weeks D1 W4 W12 W24 W36 W52 W64 W76 W78 W80 EOS

Study drug was administered monthly at home or in the clinic

Study visits:

Screening and placebo runScreening and placebo runScreening and placebo runScreening and placebo run----in periodin periodin periodin period

• Clinically indicated coronary

angiogram

• IVUS based on coronary

angiogram results

• Sc injection of 3 mL placebo

2–4 weeks

Lastdose of studydrug

LastIVUS

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Puri R, et al. Am Heart J. 2016;176:83-92.

cLDL y aterosclerosis coronaria

Estudios IVUSM

ed

ian

a d

e c

am

bio

s e

n %

PA

V

2

–1

–2

0

1

REVERSAL

Prava 40 mg

CAMELOT

Placebo

STRADIVARIUS

Placebo

REVERSAL

Ator 80 mg

ASTEROID

Rosu 40 mg

SATURN Rosu 40 mg

SATURN Ator 80 mg

ILLUSTRATE

Ator + Placebo

¿GLAGOV?

Progresión

Regresión

1,0 2,82,62,32,32,11,81,61,3 3,1

cLDL alcanzado (mmol/L)

Sept 2016: AMGEN announces positive top-line results from phase 3 GLAGOV imaging study of evolocumab

TAV = total atheroma volume; TEAS = treatment emergent adverse events.

AMGEN press release, 20 September 2016.

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20

AlirocumabSANOFI

EvolocumabAMGEN

BococizumabPFIZER

Trial Name ODYSSEY Outcomes(secondary prevention)

FOURIER(secondary prevention)

SPIRE1(secondary prevention)

SPIRE2(primary prevention)

Nº of patients 18000 27500 12000 6300 Dosage SC, Q2W SC, Q2W and Q4W SC, Q2W SC, Q2WStart date Oct 2012 Jan 2013 Oct 2013 Oct 2013End date 2017 2016 2017 2017

Primary endpoint Time from randomization to the first occurrence of one of the following:

• CHD death• non-fatal MI• fatal and non-fatal • schemic stroke• high risk UA requiring

hospitalization

Time from randomization to the first occurrence of one of the following:

• CV death• MI• Stroke• hospitalization for UA• coronary revascularization

Time from randomization to the first occurrence of one of the following :

• CV death• non-fatal MI• non-fatal stroke• hospitalization for UA needing

urgent revascularization

Time from randomization to the first occurrence of one of the following:

• CV death• non-fatal MI• non fatal stroke• hospitalization for UA needing urgent

revascularization

Duration Up to Month 64 Up to 5 years Up to Month 60 Up to Month 60

Population Patients 4 to 52 wks post ACS• LDL-C ≥70 (1.8)

(on atorva 40-80 mg or rosuva 20-40 mg)

History of clinically evident CVD: MI, stroke or symptomatic PAD and ≥1 major RF or ≥ 2 minor RFs

• LDL-C ≥70 (1.8) or• non-HDL-C ≥100 (2.6) (on atorva

20 to 80 mg or equivalent)

High risk patients• LDL-C ≥70 (1.8) and <100 (2.6) or • non-HDL-C >100 (2.6) and <130

(3.4) and who are receiving background LLT

High risk subjects• LDL-C ≥100 (2.6) or• non-HDL-C ≥130 (3.4) and who are

receiving background LLT

Ac Mo anti-PCSK9

Estudios clínicos

Alirocumab (Praluent®)

Dosis 2sem (75mg,150mg)

4 sem (150mg,300mg)

Evolocumab (Repatha®)

Dosis 2sem (140mg)

4 sem (420 mg)

Ac Mo anti-PCSK9 disponibles

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Indicaciones de los Ac Anti-PCSK9

�HFHe

� EV ateroesclerótica (EVA) clínica (en prevención secundaria)

coronaria, cerebral o periférica.

- Tratamiento con estatina a la dosis máxima tolerada y otros

hipolipemiantes no alcancen objetivo (cLDL >100 mg/dL), una vez

descartada falta de adherencia al tratamiento y a las medidas

higiénico-dietéticas.

- Contraindicación o intolerancia a las estatinas y cLDL >100 mg/dL

Masana L, et al. Clin Invest Arterioscler. 2016;82:164-5.

Documento de consenso de la Sociedad Española de Arteriosclerosis

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Anguita M, et al. Rev Esp Cardiol. 2016 Sep 16. pii: S1885-5857(16)30222-5.

Lancet. 2014;383:60-8.

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23

Se dijo, pero no se escuchó.

Se escuchó, pero no se entendió.

Se entendió, pero no se aceptó.

Se aceptó, pero no se llevó a la práctica.

Se llevó a la práctica, pero ¿por cuanto tiempo?

Konrad Zacharias LorenzViena 1903 - 1989

Premio Nobel de Fisiología / Medicina en 1973

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