Sesion Clinica. Paciente con Hiperplasis Suprarrenal Bilateral
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Ana Romero LluchAna Romero Lluch
Miguel Miguel ÁÁngel Mangas Cruzngel Mangas Cruz
8 de mayo de 20128 de mayo de 2012
SESISESIÓÓN DE CASO N DE CASO CLCLÍÍNICONICO
• Alergia a Betalactámicos.
• Natural de Haití. Enfermera.
• HTA.
• Hipercolesterolemia.
• Fumadora de 10 cigarrillos/día.
• DM tipo 2 de 6 años de
evolución, sin complicaciones
micro/ macrovasculares.
• Colecistectomizada.
Mujer de 56 aMujer de 56 añños remitida al HDD por os remitida al HDD por descompensacidescompensacióón de DM tipo 2n de DM tipo 2
ANTENCEDENTES PERSONALESANTENCEDENTES PERSONALES TRATAMIENTO HABITUALTRATAMIENTO HABITUAL
• Irbesartán 300 mg/día.
• AAS 100 mg/día.
• Merformina 1000
mg/Sitagliptina 50 mg, 1-0-1.
• Pérdida de peso involuntaria de 10 Kg en los últimos 4 meses. Previamente ganancia ponderal (20 Kg).
• Polidipsia y poliuria.
• No se realiza autocontroles. Aporta uno aislado de 260 mg/dL.
Enfermedad actual
EXPLORACIEXPLORACIÓÓNN
• Peso: 56 Kg
• Talla 1,65 m
• IMC 20,56 Kg/m2
• Bocio difuso grado II de superficie abollonada
• Glucemia capilar: 362 mg/dL
• HbA1c (capilar): >14%
• Ecografía tiroidea (aporta)
Pruebas complementarias
Aumento difuso del tamaño de la glándula tiroidea.
• TAC abdominal (aporta) Realizado por Cirugía hace 5 meses por pérdida de peso ¿Síndrome constitucional?
Pruebas complementarias
• Tumoración adrenal derecha de 40 x 34 mm.
•Tumoración adrenal izquierda de 23 x 12 mm.
Atenuación heterogénea. No permite su caracterización
como adenomas
¿Qué tenemos?
Bocio difusoBocio difuso
DescompensaciDescompensacióón de DM, n de DM,
con datos de con datos de insulinopeniainsulinopenia
IncidentalomasIncidentalomas
Adrenales Adrenales
Función tiroidea
•Se inicia insulinización en régimen bolo-basal (0,5 UI/kg)
•Educación diabetológica.
•Se solicita autoinmunidad y péptido C
RMN suprarrenales
• Mal control a pesar de buen adiestramiento y requerimientos progresivamente mayores de insulina.
• TA elevada y edemas en MMII con fóvea
Se añade HCTZ + Beta bloqueantes (mala tolerancia).
• Ganancia ponderal progresiva.
• Analítica:– Péptido C 1,12 ng/mL, posteriormente de 0,69; autoinmunidad
pancreática negativa confirmada. HbA1c 10%.
– TSH normal; AbTPO negativos.
– GOT 48, GPT 151, FA 123, GGT 175. Confirmadas.
– LDL 111 mg/dL, HDL 82 mg/dL, TG 50 mg/dL, EUA 112 mcg/mg (+) x2
Evolución
RMN: T1RMN: T1
STIRSTIR
T2T2
• Catecolaminas y metanefrinas en orina 24 h: normales.
• ARP/Aldosterona: normales.
• Andrógenos normales.
• Cortisol plasmático: 1065 nmol/L (normal hasta 536)
• Cortisol plasmático tras supresión con 1mg de Dxm: 882 nmol/L ó 31,9 mcg/dL (no suprime).
Estudio de funcionalidad de los incidentalomas
Hipercortisolismo endHipercortisolismo endóógeno geno confirmadoconfirmado
• ACTH: 1 pg/mL (7,2-63,3), confirmada.• CLU orina 24 h: 3830 nmol/24h, confirmado (diuresis de
2200 mL).• Cortisol en saliva nocturno: 121,7 nmol/L (muy alto)• Densitometría ósea: sin datos de osteopenia/osteoporosis.
• FSH, LH normales. Calcio y Vitamina D normales.
Estudio complementario
SSííndrome de ndrome de CushingCushing ACTHACTH--independiente por Hiperplasia adrenal independiente por Hiperplasia adrenal
bilateral bilateral macronodularmacronodular
¿¿ Y ahora quY ahora quéé hacemos?hacemos?
CAUSAS DE S. CUSHING ENDCAUSAS DE S. CUSHING ENDÓÓGENOGENO
SÍNDROME DE
CUSHING
ACTHACTH--INDEPENDIENTEINDEPENDIENTE
15-20%
ACTHACTH--DEPENDIENTEDEPENDIENTE
-- ACTH ectópica 15%
- Enfermedad de Cushing 70%
- Patología adrenal unilateral (adenomas o carcinomas): 85-90%
-Patología adrenal bilateral 10-15%
- Hiperplasia micronodularpigmentada (PPNAD)- C. Carney
- AIMAH (< 1% de las causas de S.C)
-Adenomas/Carcinomas bilaterales
Incidencia: 4-10 casos /millón hab/
año
I: Adenomas: 0,6 Carcinomas 0,2
HIPERPLASIA ADRENAL HIPERPLASIA ADRENAL MACRONODULAR ACTHMACRONODULAR ACTH--
INDEPENDIENTEINDEPENDIENTE
INTRODUCCIINTRODUCCIÓÓNN
• La hiperplasia adrenal bilateral ACTH- independiente (AIMAH) es una de las causas más raras de Síndrome de Cushing. < 1% de las causas de S.C Endógeno. (<o,o5/millón/año)
• Puede presentarse como Síndrome de Cushing Clínico óSubclínico.
• Se han encontrado varios receptores de membrana aberrantes en las glándulas adrenales de pacientes con AIMAH, implicados en la regulación de la esteroidogénesis.
• EUTÓPICOS
•ECTÓPICOS
CARACTERCARACTERÍÍSTICASSTICAS
• Distribución de edad bimodal:– 1eraño de vida: asociado a S. Mc Cune Albrigth.
– 5ª y 6ª década (diferencia con PPNAD y causa unilateral)
• Distribución similar entre sexos.
• Generalmente esporádico, pero hay casos familiares (herencia AD).
• Proceso benigno, no se han descrito casos de malignización o metástasis.
PRESENTACIPRESENTACIÓÓN CLN CLÍÍNICANICA• Hallazgo radiológico incidental o descubierto en el estudio de un
síndrome de hipersecreción adrenal (lo habitual SC).
• Demora diagnóstica de años (hasta 7,8) a pesar de signos y síntomas presentes.
• Producción de cortisol y mineralcorticoides; cortisol y estrona y raramente andrógenos.
�� CLU 24 horas, Cortisol plasmático, Cortisol en saliva elevados
�ACTH suprimida (< 5 pg/mL)
� No frenación de la producción de cortisol a pesar de altas dosis de dexametasona.
� Subclínico: ausencia de signos de SC, pero elevación de cortisol plasmático nocturno o salival, supresión con 1mg de Dxm > 50 nmol/L, ACTH parcialmente suprimida y CLU 24 horas normal.
HALLAZGOS RADIOLHALLAZGOS RADIOLÓÓGICOSGICOS
• TAC: masas adrenales bilaterales hasta de 5cm que desestructuran la glándula adrenal normal
• RMN: T1: imagen hipointensa respecto a hígado.
T2: Hiperintensa respecto a hígado.
• Gammagrafía con I131-6β-Iodometil-19-norcolesterol: captación bilateral.
•Las glándulas puedenser asimétricas.
ANATOMANATOMÍÍA PATOLA PATOLÓÓGICAGICA
• Peso glandular medio 132 g, pero puede llegar hasta 500 g (lo normal es que ambas pesen menos de 60g).
• Nódulos amarillos por su alto contenido lipídico. Hipertrofia o atrofia internodal.
• Nódulos > 5mm
FISIOPATOLOGFISIOPATOLOGÍÍAA
• Esteroidogénesis: ineficiente en AIMAH (alteración vías enzimáticas). El hipercortisolismo es el resultado de un mayor número de células adrenocorticales, pero < cantidad de cortisol/g de glándula.
• La secreción de cortisol en AIMAH está regulada por hormonas diferentes a ACTH que actúan a través de receptores de membrana aberrantes expresados en las glándulas adrenales.
• La mayoría de estos receptores pertenecen a la superfamilia de receptores de proteína G, que de forma aberrante se ligan a la esteroidogénesis.
RECEPTORES ABERRANTESRECEPTORES ABERRANTES
GIP*
Vasopresina: V1, V2*, V3*
β-Adrenérgico����
LH/hCG
Serotonina
(5-HT4����/ 5-HT7*)
Angiotensina (AT1)
*Ectópicos
���� En CN estimula la producción de aldosterona
RECEPTORES ABERRANTES RECEPTORES ABERRANTES
PROTOCOLO DE DETECCIPROTOCOLO DE DETECCIÓÓN DE N DE RECEPTORES ABERRANTESRECEPTORES ABERRANTES
• Test de estímulo secretor del ligando o con el ligando del receptor que queremos potenciar.
• En ayunas. Posición decúbito durante 1 hora.• Medimos ACTH y cortisol plasmático basal y cada 30
minutos durante 2-3 horas.• Respuesta parcial: incremeto de cortisol de 25 al 50%
respecto al basal en ausencia de incremento de ACTH.• Respuesta positiva: incremeto de cortisol > 50% respecto
al basal en ausencia de incremento de ACTH.• Repetir aquellos test que sean positivos (comprobar
reproductibilidad)
TRATAMIENTOTRATAMIENTO
Quirúrgico
Médico
Elección
Alternativa
TRATAMIENTO QUIRTRATAMIENTO QUIRÚÚRGICORGICO
• Cushing clínico Suprarrenalectomía bilateral
• Posible suprarrenalectomía unilateal:– Formas subclínicas.
– Seguro y eficaz.
– Estudios a 10 años han demostrado no crecimiento de la glándula contralateral.
– Mejora/Normaliza los niveles plasmáticos de cortisol, pero su persistencia en límites superiores a la normalidad se asocia a incremento de morbilidad.
– Esteroidogénesis poco eficiente, necesaria gran cantidad de tejido patológico para producir hipercortisolismo.
TRATAMIENTO FARMACOLTRATAMIENTO FARMACOLÓÓGICOGICO
• En pacientes seleccionados con receptores aberrantes identificados. Cushing subclínico.
• Tratamientos probados:– Receptores GIP: Octreótide. Efectivo a corto plazo, pero
inefectivo posteriormente.
– Receptores B-adrenérgicos: Propanolol. Reducción de cortisol a la mitad (normalización completa al asociar suprarrenalectomía unilateral).
– Receptores LH: Leuprolide. Normalización cortisol.
– Receptor de vasopresina (V1a): OPC-21268.
TRATAMIENTO FARMACOLTRATAMIENTO FARMACOLÓÓGICOGICO
• No reducen el tamaño adrenal.
• Necesaria investigación sobre nuevos receptores aberrantes y sus posibles antagonistas.
• Posible arma terapéutica en el futuro.
• Ketokonazol: inhibidor de la esteroidogénesis. Útil en prepración preoperatoria.
• Mitotane (adrenolítico) y metirapona (inhibidor de la 11- β-hidroxilasa).
CUSHING SUBCLCUSHING SUBCLÍÍNICO POR AIMAHNICO POR AIMAH
• Decidir tratamiento según: edad, morbilidad asociada al hipercortisolismo.
• Seguimiento anual bioquímico y con TAC, ya que se desconoce la historia natural del AIMAH subclínico
• Plantear screening familiar de pacientes diagnosticados de AIMAH (en mayores de 30 años, Supresión de cortisol con 1 mg de dexametasona).
Volviendo a nuestro Volviendo a nuestro casocaso……
Test de estTest de estíímulo con ACTHmulo con ACTH• Patrón a comparar.• Synacthen 250 mcg iv.
0200400600800
1000120014001600180020002200
Basal 30´ 60´ 90´ 120´ 150´
0
5
10
15 Cortisol(nmol/L)
ACTH(pg/mL)
Basal 30´ 60´ 90´ 120´ 150´Cortisol (nmol/L) 983,2 1825 1985 2110 1908 1720ACTH (pg/mL) 1,09 1,21 1,33 1,27 1 1,49
Test de estTest de estíímulo con desmopresinamulo con desmopresina
• Minurin 10 mcg iv.
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Basal 15´ 30´ 45´ 60´ 90´ 120´ 150´
0
5
10
15 Cortisol(nmol/L)ACTH(pg/mL)
Basal 15´ 30´ 45´ 60´ 90´ 120´ 150´Cortisol (nmol/L) 834,1 816,5 772,6 813 793,7 752 709 703,3ACTH (pg/mL) 1,38 1,52 1,6 1,65 1,78 1,89 1,46 1,62
Test de estTest de estíímulo con mulo con metoclopramidametoclopramida
• Primperan 10 mg oral.
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
Basal 30´ 60´ 90´ 120´ 150´
0
5
10
15 Cortisol(nmol/L)
ACTH(pg/mL)
Basal 30´ 60´ 90´ 120´ 150´Cortisol (nmol/L) 885,1 1559 1592 1588 1544 1413ACTH (pg/mL) 1,06 1 1,19 1 1,06 1
Test de Test de deambulacideambulacióónn• En reposo y tras caminar 1h
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
Basal 30´ 60´ 90´ 120´ 150´0
5
10
15 Cortisol(nmol/L)
ACTH(pg/mL)
Ba sa l 30´ 60´ 90´ 120´ 150´Cortiso l (nm o l/ 628 495,8 380,5 531,2 464,6 411,6ACTH (pg /m L) 1,56 1,63 2,07 2,44 2,44 1,95
Test de comida mixtaTest de comida mixta• 300 Kcal (60% HC, 15% Proteínas, 25% grasas)
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
Basal 30´ 60´ 90´ 120´ 150´0
5
10
15 Cortisol(nmol/L)
ACTH(pg/mL)
Basal 30´ 60´ 90´ 120´ 150´Cortisol (nmol/ 683,9 633,4 515,5 519,6 518,2 532,7ACTH (pg/mL) 1,58 1,68 1,3 1,14 1,14 1,46
DiagnDiagnóósticostico
1. DM en situación de insulinopeniadescompensada por hipercortisolismo endógeno.
2. Bocio difuso normofuncionante.
3. Síndrome de Cushing ACTH-independiente por hiperplasia adrenal macronodular (receptores anómalos para serotonina: 5-HT4).
Actitud terapActitud terapééuticautica
• No disponemos de antagonista para bloquear el receptor 5-HT4.
• Por el gran tamaño adrenal se decide suprarrenalectomía bilateral como única solución curativa.
• Se inicia tratamiento preoperatorio con Ketoconazol 200 mg cada 8 horas.
• Insulina Lantus 44 UI a las 23.00 horas, Novorapid 7-8-7 en D-A-C, Irbesartán 300 mg, Hctz 25 mg, Espirinolactona 50 mg, Manidipino 10 mg.
ConclusionesConclusiones
• El síndrome de Cushing por AIMAH es una causa extremadamente rara de hipercortisolismo endógeno.
• En su etiología, juegan un importante papel la presencia de receptores eutópicos/ectópicos para distintas hormonas que estimulan la producción de cortisol (Vasopresina y 5HT4: los más frecuentes)
• Se recomienda investigar la presencia de estos receptoresen los pacientes con AIMAH, pues puede implicar la existencia de alternativas terapéuticas a la cirugía, especialmente en los casos subclínicos.
ConclusionesConclusiones
• Tratamiento con Beta-Bloqueantes si se demuestranreceptores aberrantes beta-adrenérgicos (Grado 2C).
• Tratamiento con agonistas de GnRH (+ suplementaciónhormonal) en pacientes con AIMAH y receptores de LH/hCG (Grado 2C).
• Si no se identifican receptores aberrantes o no hay antagonista disponible:– Suprarrenalectomía bilateral en Cushing severo (Grado 1B).
– Suprarrenalectomía unilateral en pacientes con Cushing leve (< 2 veces valores de CLU (Grado 2C).
– Cushing subclínico:valorar comorbilidad
BibliografBibliografííaa
• Lacroix A. ACTH-independent macronodular adrenal hiperplasia. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 23 (2009) 245–259.
• Christopoulos S et al. Clinical and Subclinical ACTH-IndependentMacronodular Adrenal Hyperplasia and Aberrant HormoneReceptors. Horm Res 2005;64:119–131.
• Cartier D et al. Overexpression of Serotonin4 Receptors in Cisapride-Responsive Adrenocorticotropin-Independent Bilateral Macronodular Adrenal Hyperplasia Causing Cushing’s Syndrome. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.2003. 88(1):248–254.
• Cushing's syndrome due to ACTH-independent macronodularadrenal hyperplasia. UpTodate 2012.
• Aberrant Expression of Hormone Receptors in adrenal CushingSyndrome. Pituitari 7: 231-241, 2004.
• Evaluation and treatmente of Cushing´s syndrome. The americanJournal of medicine, 2005. 118, 1340-1346.