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DEPARTAMENTO DE QUIMICA ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

1

QUIMICA FARMACEUTICA. SEMINARIOS UNIDAD 01 PROPIEDADES FISICO-QUIMICAS DE FÁRMACOS. 1) Piroxicam 1 es un compuesto analgésico y antiinflamatorio con estructura química de 1,2-

benzotiazin-carboxamida, y con un valor de pKa= 4.6).

SN

OH

NH

O

N

O OCH3

1.1 a) A la vista de su estructura química, decida si debe comportarse como un ácido o como

una base, a pH fisiológico, razonando la respuesta. b) ¿Qué ocurriría con su pKa, al sustituir el resto de pyridina por uno de benceno? Razone

la respuesta c) Calcular el porcentaje de fármaco ionizado a pH=2 y pH=8

2) Un conductor de camión va a la farmacia quejándose de alergia estacional. Pregunta por

un antihistamínico pero, debido a su trabajo, que no cause somnolencia. Indica que toma regularmente antiácidos, a causa de las comidas irregulares que hace en sus trayectos.

a) Identifique los grupos funcionales presentes en cetirizino y clemastino, y evalúe el efecto

de cada grupo funcional sobre la capacidad del fármaco para cruzar membranas lipófilas (por ej. la barrera hematoencefálica) Basándose en su opinión sobre la capacidad del producto para atravesar la barrera hematoencefálica (y por tanto, para causar somnolencia) justifique una razón para que el conductor tome cetirizino o clemastino.

b) Olopatadino se vende en forma de disolución acuosa de su clorhidrato. Modifique la estructura 1.4 para indicar como forma la sal. El producto se aplica sobre el ojo como colirio para disminuir la irritación ocular asociada a las alergias. Describa porqué este producto en el colirio, es soluble en agua.

c) Considere las características estructurales de 1.2 y 1.3. ¿En que compartimento se absorberá mejor cada uno de estos productos? (estomago, pH=1, o intestino, pH=7,5).

d) Los antiácidos neutralizan el contenido estomacal (pH estomacal =3,5). Basado en su respuesta 1c, determine si el conductor conseguirá el efecto antihistamínico total si toma su fármaco al mismo tiempo que los antiácidos. Razónelo.

NN

OOH

O

Cl

Cl

CH3

O NCH3

O

OH

O

NCH3

CH3

1.2 Cetirizino

1.3 Clemastino

1.4 Olopatadino


2

3. En una farmacia hospitalaria se recibe una prescripción intravenosa para un paciente que

incluye los dos fármacos indicados mas abajo. El farmacéutico no está seguro si puede mezclar los dos productos en el mismo contenedor de suero, y tampoco está seguro de cómo serán de hidrosolubles los dos productos.

a) La penicilina V potásica, está representada como sal, mientras que la codeína fosfato no.

Modifique la estructura para indicar como es la sal de la codeína fosfato. Indique el carácter ácido-base de los grupos funcionales presentes en los dos productos 1.5 y 1.6.

b) Tal como están representados ¿cuál de los dos productos será mas hidrosoluble? Racionalice su selección. En el caso de 1.5 ¿será mas hidrosoluble la sal o la base? Racionalice su respuesta en función de la estructura de la sal considerada.

c) ¿Cuál será la consecuencia química de mezclar las disoluciones acuosas de los dos fármacos indicados en la misma botella de suero? Racionalice la respuesta en términos del carácter ácido/base.

4. Determinar los Clog P de los compuestos siguientes:

N

S

O

CH3

CH3

OO

NHH H

OO

NH

H

OHO

OMe

CH3

K+

H3PO4

1.5 Penicilina V potásica 1.6 Codeína fosfato

CH3

O

OH

CH3

CH3N

OHOO

CH3

SH

O

OHOH

OH

NH

CH3

CH3CH3

N

S

Cl

O OH

O

NH

O

NH2

CH3

CH3

O

O

CH3

CH3

O

OH O

1.7 Ibuprofeno(AINE)

1.8 Captopril(antihipertensivo)

1.11 Nadolol(beta bloqueanteadrenérgico)

1.9 Cefaclor(antibiotico)

1.10 Lovastatin(hipolipemiante)


3

NH2

SNH

O

O

N

N

NH2

SNH

O

O

N

Sulfadiazina Sulfapiridina

5. Cuando se observa la molécula de un fármaco, hay una serie de grupos funcionales que contribuyen a las propiedades físico-químicas del producto. Indique, en las moléculas siguientes, los grupos funcionales que contribuyen, y en que forma, al coeficiente de reparto de cada producto.

6. En la tabla están representados algunos datos farmacocinéticos de sulfaetidol, expresándose su

excreción urinaria , en función de su porcentaje de ionización y semivida a diferentes pH PH urinario

5 8 %No ionizado 76 0.32 Semivida (h) 11.4 4.2 a) Decidir si el fármaco se comportará a pH fisiológico como un ácido o como una base, razonando la respuesta. b) Explicar su semivida plasmática en función del pH c) Calcular su pKa y porcentaje de fármaco ionizado a pH 7

7. Las sulfamidas que se indican, sulfadiazina y sulfapiridina pueden presentar como efecto secundario adverso una cristaluria renal, debido a que al pH de la orina (6 ó inferior en infecciones bacterianas) se pudieran encontrar en un gran porcentaje en forma no ionizada que, al ser insoluble en agua, precipita

a)Para solventar este problema se puede modificar el pH de la orina ¿En que sentido debe hacerse y mediante que aditivo? Razone la respuesta. b)¿Cuál de las dos presentará un mayor valor para su pKa. Razone la respuesta. c)¿Cuál de las dos presentará un mayor problema de cristaluria renal? Razone la respuesta

8. El señor JK se presenta con una receta, para su hija de seis meses, de Donatusina en gotas.

NN

CH3

Cl

NH

CH3O

F3C

OH OH

CH2

CH3

CH3CH3

CH3

CH3

OH

1.12 Meclizina 1.13 Fluoxetina1.14 1,25-dihidroxy vitamina D2

SNH

O O

S

NN

CH3

NH2


4

Quiere saber si esta medicación tendrá efectos sobre la actividad de la pequeña produciéndole somnolencia. Donatusina es una preparación de los fármacos siguientes: Adrenalina (anticongestivo), Clorfeniramina (antihistamínico) y Guaifenesina (expectorante).

a) Identifique los grupos funcionales o fragmentos de Adrenalina y Guaifenesina que

contribuyen a aumentar la solubilidad en agua (en una medicación administrada en gotas). Haga una lista de las interacciones de estos grupos con el agua e indique un ejemplo sobre una de las moléculas citadas.

b) Evalúe cada una de las tres moléculas para determinar si cada molécula contiene grupos funcionales que le permitan atravesar la barrera hematoencefálica, y finalmente, tener algún efecto sobre el estado de alerta de la niña. Haga una lista de los grupos funcionales relevantes de cada molécula. Basándose en su evaluación, ¿que fármaco le parece que puede tener efecto mas relevante?. ¿Qué propiedad es la más importante para que los fármacos crucen la barrera hematoencefálica?.

9. Sulfacetamida tiene la siguiente estructura y los siguientes valores de pK

SN CH3

O O

NH2

H

O

pKa= 1.8 (BH+)pKA= 5.4 (HA)

1.25

a)Calcular el porcentaje de ionización en estómago (pH= 2) b)Calcular el porcentaje de ionización en duodeno (pH= 5.5) c)Calcular el porcentaje de ionización en ileon (pH= 8)

10. Diversos medicamentos basados en los fármacos Timolol y Latanoprost se utilizan en el tratamiento del glaucoma. Habitualmente se utilizan en forma de gotas oculares acuosas, y el objetivo en ambos casos es un receptor en el ojo.

NHOH

CH3

OH

OH

N

Cl

NCH3

CH3 OCH3

OOH

OH

1.19 Adrenalina

1.20 Clorfeniramina

1.21 Guaifenesina

SNN

N

O

O

OH NH CH3

CH3

CH3

OH

OH

O

O CH3

CH3

CH3

1.26 Timolol

1.27 Lanatoprost


5

NH

NH

NH2

NH NH

1.28 Phenformin

a) ¿Cual es el carácter ácido-base de Timolol y Lanatoprost, tal como están representados? b) Timolol se formula habitualmente como sal del ácido maleico. Indique la forma en que el

producto estará salificado. c) ¿Cual de los grupos funcionales de cada una de estas moléculas aumenta su solubilidad

en agua? d) ¿Cual de estos dos fármacos espera Vd. que sea mas hidrofóbico y por ello se absorba

mas rapidamente en el ojo? e) Uno de estos fármacos se hidroliza rápidamente y por ello no puede administrarse por vía

oral. ¿Cuál es este producto e indique los productos de la hidrólisis?. 11.Phenformin es un antihiperglicemiante de uso oral, que posee como efecto adverso un

incremento de ácido láctico en suero, que algunas veces progresa a acidosis láctica. Un paciente que es tratado con este fármaco es ingresado inconsciente en urgencias de un hospital después de haber ingerido accidentalmente una sobredosis de Phenformin (pKa= 11.8). Después de serle realizado un lavado gástrico, se decide incrementar la eliminación renal del fármaco. El pH de la orina del paciente es 7.4

a) Decidir el carácter ácido o básico del Phenformin, razonando la respuesta. b) ¿Cúal será el porcentaje de fármaco ionizado en la orina del paciente? c) ¿Recomendaría la administración de una solución de cloruro amónico o de bicarbonato

sódico, en este caso. Razone la respuesta.


6

QUIMICA FARMACEUTICA. SEMINARIOS UNIDAD 02 FARMACOS QUIRALES


7


8


9


10


11


12

QUIMICA FARMACEUTICA. SEMINARIOS UNIDAD 02 FARMACOS QUIRALES Identifique los centros quirales de las moléculas indicadas, explicando su configuración.


13

CH3

OHNH

OS

OH

N

NH

O CH3

CH3

CH3

H

H

S

NNH2

NH

CH3

N

O

CH3

CH3

NH2

CH3CH3

O

O

OCH3

N CH3

NH

N

F

N

S O

O

OH

CH3

H HH

OHO

NCH3

CH3 CH3

CH3

OCH3

F

OHOH

O

O

NS S

SNH2

OO

NH

CH3

OO

OCH3 N

H

O

F3C

O

Cl

MeSO3H

2.1 NEFLINAVIR MESILATO(ANTIVIRAL)AGOURON (1997)

2HCl

2.2 PRAMIPEXOLE HIDROCLORURO(ANTIPARKINSONIANO)BOERINGHER INGELHEIM (1997)

MILNACIPRAN(ANTIDEPRESIVO)PIERRE FABRE (1997)

2HCl

2.4 MEBEFRADIL HIDROCLORURO(ANTIHIPERTENSIVO)ROCHE (1997)

2.5 FROPENAM(ANTIBIOTICO)SUNTORY (1997)

Na+

2.6 CERIVASTATINA(ANTIDISLIPÉMICO)BAYER (1997)

2.7 BRINZOLAMIDA(ANTIGLAUCOMA)ALCON (1998)

2.8 EFAVIRENZ(ANTIVIRÁSICO CONTRA SIDA)MERCK & CO. (1998)

2.3


14

S

N

OOCH3

Cl NH

O

OO

H

N

N

OH

OH

OH

OH

OHN

NH

CH3

CH3 O OH

O

O

CH3

2.9 CLOPIDOGREL HIDROGENOSULFATO(ANTITROMBOTICO)SANOFI (1998)

2.10 DOLASENTRON MESILATO(ANTIEMETICO)ROUSSEL (1998)

2.11 MIGLITOL(ANTIDIABETICO)BAYER (1998) 2.12 REPAGLINIDE

(ANTIDIABETICO)BOEHRINGER INGELHEIM (1998)

H2SO4

CH3SO3H


15

PRODUCTO ACTIVIDAD RELACION

EUDISMICA 1a

SH NH

OOH

O

Thiorphan

Inhibición de endopeptidasa 24.11

RE = 1,2

1b OHNH2

OHOH Noradrenalina

Actividad en receptores �1 en aorta de rata

RE = 33

1c

N

NCH3

H Nicotina

Constantes de afinidad en receptores de tálamo en cerebro de rata marcados con [3H]-(-)-nicotina

RE = 35

1d

NH

NCH3

CH3

Cl

(+)-Clorpheniramina

Valores de Ki para los receptores de lóbulo frontal de cerebro humano, marcados con [3H]-(-)-mepiramina

RE = 83

1e NH

OH H

CH3

(+)-Oxaprofilina

Valores IC50 de absorción de noradrenalina por sinaptosomas cerebrales de rata

RE = 1000

1f NHN

OOH

(+)-Dexetimida

Binding de [3H]-dexetimida a receptores muscarínicos cerebrales

RE = 2000

1g

NH3

2

H

HO

OCH3

Metilfenidato

Síndrome de déficit de atención en niños El racémico provoca insomnio y pérdida de apetito

Tomado de “The Practice of Medicinal Chemistry” by C. Wermuth Ed. Elsevier (2003)


16

QUIMICA FARMACEUTICA. SEMINARIOS UNIDAD 03 Indique los metabolitos de Fase I presumiblemente formados a partir de los productos siguientes:

NH

NH

O

O N

OCH3

CH3

O

OH

O Cl NCH3

N

O

O

CH3

EtO

NCH3

O

O

O CH3

NH

O

CH3

N

N

OCH3

Cl

NH

CH3

O

N

O OH

O

OH

N

NH

O

ON

NS

CH3

3.1 Difenilhidantoína(anticonvulsivante) 3.2 Indometazina

(antiinflamatorio)3.3 Ciproheptadina(neuroléptico)

3.4 Meperidina(analgésico)

3.5 Cocaína(anestésico local)

3.6 Fenmetrazina(anoréxico)

3.7 Diazepan(ansiolítico) 3.8 Enalaprilo

(anihipertensivo)

3.9 Tioperidona(tranquilizante)


17

QUIMICA FARMACEUTICA. SEMINARIOS UNIDAD 04. VARIACIÓN ESTRUCTURAL Indique que recursos de variación estructural de han utilizado para derivar los productos siguientes a partir del modelo indicado. 4.1) Análogos de clofibrato (hipolipemiantes). También actúan como hipolipemiantes el ácido nicotínico y la teofilina

O

CH3 CH3

OH

O

Cl

O

CH3 CH3

O

O

ClCH3

O

CH3 CH3

O

O

ClN

O

CH3CH3

O

O

Cl

O

CH3 CH3

O

O

Cl

O

CH3

OH

OO

CH3

OH

O

CH3CH3

O

CH3 CH3

O

O

CH3

CH3

O

Cl

O

CH3 CH3

OH

O

NH

O

Cl

O

CH3 CH3

OH

O

Cl Cl

O

CH3 CH3

O

O

Cl

O

O

N

O

CH3 CH3

O

O

Cl

O

O

NO

CH3 CH3

O

O

Cl

NOH

O

CH3

O

O

CH3

Cl

CH3

O

CH3 CH3

O

O

Cl O

O

O

O

N

N O

CH3 CH3

O

O

Cl

NN

N N

O

CH3

OCH3

ClO

CH3CH3

OOH

Ac. clofíbricoantihiperlipoproteinémico(1961, ICI)

Clofibratoantihiperlipoproteinémico(1966, ICI)

Nicofibratoantihiperlipoproteinémico(1967, Merck)

Simfibratoanticolesterolémico(1970, Yoshitomi)

Clinofibratoantihiperliporpoteinémico(1973, Sumitomo)

Fenofibratoantihiperproteinémico(1977, Orchimed)

Bezafibratoantihiperlipoproteinémico(1973, Boehringer)

Ciprofibratoantihiperlipoproteinémico(1974, Sterling)

Etofibratoantihiperlipoproteinémico(1973, Merz)

Ronifibratoantihiperlipoproteinémico(1973, Yamanouchi)

Pirifibratoantihiperlipoproteinémico(1975, Roussel)

Beclobratoantihiperlipoproteinémico(1975, Siegfried)

Binifibratoantihiperlipoproteinémico(1978, SEEFT)

Teofibratoantihiperlipoproteinémico(1976, Merckle)

Clobuzarit (1969, ICI)antirreumatico


18

4.2) Análogos de Piroxicam (antiinflamatorios)

4.3) Ansiolíticos derivados de Buspirona.

NS

O OCH3

O

NH

NOH

NS

O OCH3

O

NH

NOH

S

NS

O OCH3

O N

O

O

N

NS

O OCH3

O

NH

NO

O

NS

O OCH3

O

NH

OH N OCH3

NS

O OCH3

O

NH

OH N

S

CH3

Piroxicam (1970, Pfizer)Antiinflamatorio

Tenoxicam (1976, Hoffmann-La Roche)Antiinflamatorio

Droxicam (1983, Provesan/Esteve)Antiinflamatorio

Piroxicam cinamato (1987, SPA)Antiinflamatorio

Isoxicam (1972, Warner-Lambert)Antiinflamatorio

Meloxicam (19 )Antiinflamatorio

N

O

O N NN

N

CH3

CH3

N

O

O N NN

N

N

N NN

NS

O

O O

N

N NN

N

O

O

H

H

N

N NN

N

N

Cl

Buspirona (Bristol-Myers, 1983)Ansiolítico

Gepirona (Bristol-Myers, 1983)

Ipsapirona (Troponwerke, 1985)

Tandospirona (Sumitomo, 1985)

Lesopitron(Esteve, 1990)


19

4.4) Antifúngicos derivados de Clotrimazol

N

N

ClN

N

O

Cl

Cl

Cl N

N

O

Cl

Cl

Cl

Cl

N

N

Cl

Cl

N

NCl

S

N

N

OCH2

Cl

Cl

N

N

O

Cl

Cl

S

N

N

O

Cl

Cl

Cl

Cl

N

N

O

Cl

Cl

SCl

N

N

S

Cl

Cl

Cl

O

Cl

N

N

Cl

Cl

NCl

O

Cl

N

N

Cl

Cl

CH3O

3.16 Clotrimazol (Bayer, 1969)

3.17 Econazol (Janssen, 1970) 3.18 Miconazol

(Janssen, 1970)

3.21 Bifonazol (Bayer, 1976)

3.25 Butoconazol (Syntex, 1978)

3.20 Enilconazol (Janssen, 1971)

3.24 Fenticonazol (Recordati, 1979)

3.19 Isoconazol (Janssen, 1970)

3.22 Tioconazol (Pfizer, 1976)

3.23 Sulconazol (Syntex, 1976)

3.26 Oxiconazol (Siegfried, 1977)

3.27 Omoconazol (Siegfired, 1980)

IMIDAZOLES ANTIFUNGICOS

PROTOTIPOS


20

4.5) Antiestrógenos (inductores de ovulación, contraceptivos postcoitales, tratamiento de cáncer de mama o de ovario)

OHCH3

OH CH3

CH3 OH

OH CH3

CH3 OH

OHH

H

OH

O

O

CH3

N

CH3

CH3O

NCH3

CH3

CH3

ON CH3

CH3

ClO

N

CH3

CH3

Cl

ON

OCH3

OCH3

O

ON

SOH

O

ON

CH3

OO

ON

O

OCH3

CH3CH3

OCH3

CH3CH3

CH3

OOH

ON

OH

Estradiol(estrógeno)

Dietilestilbestrol(estrógeno)

Hexestrol(estrógeno)

Trifeniletileno(estrógeno débil)

Ethamoxytriphetol(antiestrógeno)

Tamoxifeno(ICI, 1985)(antiestrógeno)

Enclomipheno(antiestrogeno)

Zuclomipheno(antiestrógeno)

Nafoxidina(antiestrógeno)

Trioxyfeno(Lilly, 1980)(antiestrógeno)

Raloxifeno(Lilly, 1982)(antiestrógeno)

EM-800 EM-652(antiestrógeno)

AGONISTAS

ON CH3

CH3

Cl

ON

CH3

CH3

CH3

OH

O

CH3

N

I

O

CH3

N+

CH3

CH3CH3

CH3

OHO

ON

OH

Toremifeno(Farmos, 1983)(antiestrógeno)

Droloxifeno(Klinge, 1982)(antiestrógeno)

Idoxifeno(Nat. Res. Dev. Corp.1988)(antiestrógeno)

Trimetilamoxifeno(antiestrógeno)

GW 5638(antiestrógeno)

CP 336,156(antiestrógeno)


21

4.6) Acidos arilpropiónicos antiinflamatorios, desarrollados a partir del Ketoprofeno :

O CH3

OH

O O

O

OH

OCH3

OH

O

SO

CH3

OH

O

OS

CH3

OH

O

N

OCH3

OH

O

CH3

O

OHF

CH3

O

OHF

OCH3

CH3

O

OH

ON OH

O

N

CH3

O

OHO

Ketoprofeno(Rhone-Poulenc, 1968) TAI-901

Fenoprofeno(Lilly, 1970)

Suprofeno(Janssen, 1974) Ac. tiaprofénico

(Roussel-UCLAF, 1971)

Pranoprofeno(Yoshitomi, 1974)

Flurbiprofeno(1973, Boots)

MPC-7869 Flurizan(Myriad Genetics)Anti Alzheimer

Naproxeno(Fried&Harrison, 1975)

Ketorolac(Syntex, 1982)

Indoprofeno(1982, Ciba)


22

4.7) Análogos de Haloperidol como antipsicóticos.

FO

NOH

Cl FO

NO

Cl

OCH38

N

NH

FO

N

O

FO

NOH

CF3

FO

N NNH

O

F

N NNH

O

F

F

N

F

OH

CF3

Cl

F

N

F

N

NH

O

Haloperidol(Janssen, 1959 )

Haloperidol decanoato(Janssen )Inyectable 4-6 semanas

Spiperona(Janssen, 1964) )

Trifluperidol(Janssen,1969)

Droperidol(Janssen, 1964)

Pimozida(Janssen, 1965)Antiesquizofrenia Penfluridol

(Janssen, 1971)

Fluspirileno(Janssen, 1963)


23

QUIMICA FARMACEUTICA. SEMINARIOS UNIDAD 05. QSAR 5.1) El producto 1 se ha diseñado como profármaco para traspasar la barrera sangre-cerebro para liberar, por hidrólisis y descarboxilación del resto imidazolil-1-carbamato, TRH, hormona que regula la síntesis y secreción de tirotropina. TRH tiene una pobre penetración en el SNC y tiene una semivida muy corta en plasma (6-8 min). El modelo relaciona la semivida de productos 1, determinada en plasma humano a 37ºC. Analice las características del modelo, y como ejemplo, calcule la semivida de un derivado 1 con R = isopropilo.

NH

NH

O

O

N

N

N

NH2

O

OO

R

ONH

NH

O

O

N

N

NH

NH2

OO1

2 TRH

Log T1/2 = -0,51(±0,16)log P-1,83(±0,76)Es-2,64(±1,3)

n = 7, r2 = 0,953, s = 0,118

ACD clogP TRH= -3.66; ACDclogP TRH (CO2)iPro= -2.24 Tomado de C. Hansch y A. Leo “Exploring QSAR” American Chemical Society (1995). Pag. 391. 5.2) Los pirazoles 3 muestran inhibición de la ADH (Alcohol deshidrogenada hepática) de rata, y pueden tener utilidad para prevenir la conversión de metanol en formaldehído, para prevenir la intoxicación metanólica. El modelo relaciona la constante de inhibición con las características fisico-químicas de los sustituyentes. Analice las características del modelo y como ejemplo, calcule el Log 1/Ki para un derivado 3 en el que R = Cl.

NH

N

X

X = H, CN, NO2, NH2, NHCOCH3, OCH3, OEt, OPro, OiPro, I, CH3, C3H7, C5H11, C6H13

3

Log 1/Ki = 1,22 (±0,16) log P - 1,80(±0,78) �m + 4,87(±0,28) n = 14, r2 = 0,970, s = 0,316

ACD clogP pirazol= 0.317 Tomado de C. Hansch y A. Leo “Exploring QSAR” American Chemical Society (1995). Pag. 259. 5.3) Los carbamatos 4 muestran una actividad anticonvulsivante, expresada en el modelo como inhibidora de las convulsiones producidas por electroshock en ratones. El modelo relaciona la actividad con las características fisico-químicas de X, adicionando un parámetro binario –1 ó 0- que expresa la capacidad de X para establecer puentes de hidrógeno –1- como

O N

OCH3

CH3X

4


24

donador o como aceptor, y que toma valor 0 en caso contrario. Analice las características del modelo y como ejemplo, calcule el Log 1/C para un derivado 4 en el que X = OMe.

Log 1/C = 0,76(±0,39) Log P - 0,21(±0,07) (Log P)2 –0,32 (±0,17)σo + 0,18(±0,11) HB + 2.95(±0,54)

n = 18, r2 = 0,904, s = 0,099 Log Po = 1,82 (1,32-2,09) ACD clogP N,N-dimetilcarbamato de benzilo 2.218

Tomado de C. Hansch y A. Leo “Exploring QSAR” American Chemical Society (1995). Pag. 400. 5.4) La serotonina (5-HT) es un agente importante en el control del carácter, y por ello, la inhibición de este neurotransmisor está estudiándose por mucho grupos de trabajo. Fármacos para controlar la depresión, la ansiedad, la bulimia, la dependencia del alcohol o la migraña, están estudiándose a partir de la inhibición de 5. El modelo relaciona la inhibición de la acumulación de 5-[14C] HT en cerebro de ratón, in vitro, con las caracteristicas de X (MRX) y de R1-R2 (MRR). Analice las características del modelo y como ejemplo, calcule el Log 1/C para un derivado 4 en el que X = F, R1 = Pro y R2 = Me.

Log 1/C = 0,69(±0,44) MRX -1,94(±0,67) MRR + 10,34(±0,72)

n = 15, r2 = 0,785, s = 0,294 Tomado de C. Hansch y A. Leo “Exploring QSAR” American Chemical Society (1995). Pag. 405.

N

X

NR2R1

NH

OH

NH2

65 Serotonina


25

5.5 En una investigación sobre análogos de Misonidazol, la LD50 resultó modelizada con arreglo a la ecuación indicada: Log 1/LD50 = 0,68 (±0,50)log P+2,52(±0,45)

n = 7; r2 = 0,712; s = 0,329 A partir de estos datos: A) analiza el modelo. B) indica el LD50 para los productos 1 y 2 indicados.

. ACDc logP Misonidazol= 0.02 Tomado de C. Hansch y A. Leo “Exploring QSAR” American Chemical Society (1995). Pag. 338. 5.6 La reacción con fenol sulfotransferasa (PST) es uno de los mecanismos que los tejidos utilizan para solubilizar los sustratos con grupos fenólicos, formando el sulfato correspondiente. En el caso presente, diferentes fenetilaminas 11 han producido el modelo indicado en su reacción con PST humana termoestable, en donde la variable binaria IβOH es =1 cuando R = OH, y la IEt es = 1 cuando R’ = Et.

XOH

RNH

R'

OH

NH

Et

ClF OH

OHNH

Et

Cl

11 12 13

log 1/Km = 2,93 (±0,60) F2 + 1,16 (±0.42) π2 + 0,91 (±0,30)π3 - 0,82 (±0,37) MR2 - 0,59 (±0,26) IβOH + 1,29 (±0,23) IEt + 2,59 (±0,14)

n = 69; r2 = 0,908; s = 0,345

A partir de estos datos: A) analiza el modelo. B) indica el Log 1/Km para los productos 12 y 13 indicados. ¿Cuál será mas activo? Tomado de C. Hansch y A. Leo “Exploring QSAR” American Chemical Society (1995). Pag. 336.

N

N

OH

OCH3

O2N N

N

R

O2N N

N

OH

O

O2N

CH3

N

N

OH

O

O2N

7 Misonidazol

8-17

9 10


26

5.7 El siguiente modelo ha sido obtenido a partir de mostazas nitrogenadas como 14, relacionando sus características con la supervivencia de ratones con leucemia L1210. Donde I es una variable que toma valor 1 cuando X = 4-NO. Log 1/C = -0,35 (±0,13) Clog P – 1,31 (±0,43) σ + 3,08 (±0,61) I + 5,77 (±0,50) n = 16, r2 = 0,940; s = 0,296

SO

R

O

SO

R

ON

O

O

X

SO

CH3

O

SO

CH3

ON

O

O

ON

SO

CH2

O

SO

CH2

ON

O

O

Cl

CH3

CH3

14 15 16

ACDc logP 14 R=Me, X= H = 1.00. A partir de estos datos: A) analiza el modelo. B) indica el Log 1/C para los productos 15 y 16 indicados. ¿Cuál será mas activo? Tomado de C. Hansch y A. Leo “Exploring QSAR” American Chemical Society (1995). Pag. 369.


27

QUIMICA FARMACEUTICA. GRUPO B. SEMINARIOS UNIDAD 6 6.1 Indíquense los procesos de liberación del fármaco correspondiente a partir de los profármacos indicados. ¿Es posible indicar de que tipo de profármacos se trata? 6.2) Análogos de Piroxicam (antiinflamatorios). Identifique los profármacos entre los derivados de Piroxicam siguientes. Justifique su clasificación indicando los mecanismos por los que se liberan.

O

OCH3

CH3CH3O

N

S

O

O

CH3

CH3

NH

O

HNH2

O O

CH3

O

O

CH3

N

S

O

O

CH3

CH3

NH

O

HNH2

O

O

CH3

O

N

S

O

O

CH3

CH3

NH

O

HNH2

O

O

OO

N

S

O

O

CH3

CH3

NH

O

HNH2

OH

N

S

O

O

CH3

CH3

NH

O

HNH2

OH

N

S

O

O

CH3

CH3O

HN

NH

6.1.2 Talampicilina(1972, Yamanouchi)

6.1.1 Pivampicilina(1969, Leo Pharm)

6.1.4 Lenampicilina(1981, Kanebo)

6.1.3 Bacampicilina(1972, Astra)

Ampicilina(fármaco)

6.1.5 Hetacilina(1965, Bristol-Myers)

NS

O OCH3

O

NH

NOH

NS

O OCH3

O

NH

NOH

S

NS

O OCH3

O N

O

O

N

NS

O OCH3

O

NH

NO

O

NS

O OCH3

O

NH

OH N OCH3

NS

O OCH3

O

NH

OH N

S

CH3

NS

O OCH3

O

NH

NOH

SCl

6.2.1 Piroxicam (1970, Pfizer)Antiinflamatorio

6.2.3 Tenoxicam (1976, Hoffmann-La Roche)Antiinflamatorio

6.2.6 Droxicam(1983, Provesan/Esteve)

6.2.7 Cinnoxicam (1987, SPA)Antiinflamatorio

6.2.2 Isoxicam (1972, Warner-Lambert)Antiinflamatorio

6.2.5 Meloxicam (1980, Boehiringer Ingelheim )Antiinflamatorio

6.2.4 Lornoxicam (1979, Hoffmann-La Roche)Antiinflamatorio


28

6.3) Análogos de Losartan (Antihipertensivos). Identifique los profármacos entre los derivados de Losartan siguientes. Justifique su clasificación indicando los mecanismos por los que se liberan.

N

NO

CH3 CH3

OO

OCH3

OONN

H

NN

N

NO

CH3CH3

OHO

NNH

NN

N

N

OH

OH

CH3

CH3

CH3

O

NNH

NN

O

O

CH3

O

N

N

O

OH

CH3

CH3

CH3

O

NNH

NN

N

N

OH

CH3

NNH

NN

Cl

6.3.4. Candesartan cilexetilo(1993, Takeda)

6.3.3 Candesartan(1993, Takeda)

6.3.2. Olmesartan(Sankyo)

6.3.1. Losartan(1988, Du Pont)

6.3.5. Olmesartan medoxomilo(Sankyo&Forest)

6.4) El hemisuccinato de metilprednisolona es un profármaco de prednisolona diseñado para: a) Incrementar su absorción por vía oral b) Incrementar su solubilidad en agua c) Atravesar la barrera hematoencefálica d) Disminuir su toxicidad hepática e) Enmascarar una propiedad organoléptica adversa

Elija una de las alternativas justificando la respuesta. ¿Dentro de que tipo de profármacos puede clasificarse y mediante que proceso suministra el fármaco?

O

OHMe

Me

Me

O

OHOHNa

+

O

OHMe

Me

Me

O

OOH

OO

O

MetilprednisolonaHemisuccinato de metilprednisolona

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