LES DUES CARES DE LA TELOMERASA:

CÀNCER i ENVELLIMENT

SEMINARI 3

FINAL DE LA REPLICACIÓ

• Bacteris → acabament dut a terme amb normalitat per DNA pol. I i lligasa.

• Eucariotes → problema amb la replicació dels

extrems (telòmers) → pèrdua de material genètic.

*Enzim telomerasa = n’allarga la longitud.

TELÒMERS• Complexos:

– Repetició de seqüències de DNA riques en bases G (TTAGGG en vertebrats).

– Proteïnes Shelterin (complexos de 6 proteïnes):• Protecció

• Manteniment de l’estructura

• Replicació i reparació

• Proteïnes Shelterin; funcions específiques:

- Heterodímer Pot1-TPP1 → protecció i prevenció fragilitat

- Proteïnes d’unió al telòmer (TRF 1 i TRF2) → regulació i capping

- Factors interactuants (RAP1 i TIN2) → regulació i prevenció recombinació

TELOMERASA

• Formada per:– Una molècula de RNA (Terc).– Subunitat catalítica amb activitat

transcriptasa inversa (Tert).– Proteïna Dkc1

• Reconeix els extrems 3’ protuberants i s’hi enllaça.

• Allarga la cadena motlle → la còpia es pot realitzar

sense perdre informació.

• Final → proteïnes d’extrem l’inhibeixen.

http://www.youtube.com/watch?v=nzlt8oit32o

Les cèl·lules mare adultes poden reparar teixits

FALTA TELOMERASA ENVELLIMENT EXCÉS TELOMERASA CÀNCER

La proteïna p53 evita que les cèl·lules mare amb telòmers massa curts puguin regenerar teixits. Agent antitumoral.

Els telòmers s’escurcen al llarg de la vida.

Un escurçament accelerat provoca l’envelliment prematur de l’organisme.

Les cèl·lules tumorals es divideixen ràpidament i perden longitud telomèrica.

Necessiten una sobreexpressió de la telomerasa per a recuperar els telòmers.

Un excés de telomerasa torna les cèl·lules tumorals immortals

LIFESPAN EXTENSION BY TELOMERASE

Subexpressió telomerasa Envelliment prematur i malalties degeneratives

Sobreexpressió telomerasa Càncer

Sobreexpressió telomerasa + Sobreexpressió gens supressors de tumors Retard en l’aparició de càncer, en l’envelliment i en les malalties degeneratives

Sp53 vs Sp53/TgTert

Sp53 vsSp53/Sp16/SArf/TgTret

Sp53/Sp16/Sarf vs Sp53/Sp16/SArf /TgTert

9%40,2%

26%

p53: Aturada del CC quan reconeix danys al DNA; Activació de reparació del DNA; Activació de l’apoptosi.

p16 i p19Arf: Estabilització del p53.

Tert: Telomerasa transcriptasa inversa (fragment de la telomerasa).

Sp53 vs Sp53/TgTert

Sp53 vsSp53/Sp16/SArf/TgTret

Sp53/Sp16/Sarf vs Sp53/Sp16/SArf /TgTert

18%50%

38%

Per tant, és evident que la sobreexpressió de la telomerasa està relacionada amb un augment de l'esperança de vida dels ratolins; tot i que no ho està amb un augment de la longevitat dels mateixos.

MODELS DE RATOLINS - ELIMINACIÓ DE SHELTERINS

TRF1Δ/Δ

Letal en blastocists

Shelterin proteinsDeleció en cèl·lules epitelials: TRF1Δ/Δ K5-Cre

- Detenció del cicle cel·lular per acumulació de DNA danyat- Nombroses fusions entre cromosomes i cromàtides germanes- Ratolins amb TRF1Δ/Δ K5-Cre: aparició de certes patologies i mort prematura

CONCLUSIÓ: TRF1 exerceix una funció protectora davant les activitats de la resposta al dany en el DNA i facilita la replicació del DNA telomèric

Supressió de p53: - Augment de la supervicència- Funcionalitat de les cèl·lules mare de l’epidermis- Més probabilitats de desenvolupar un carcicoma espontàniament.

MODELS DE RATOLINS - ELIMINACIÓ DE SHELTERINS

Tpp1Δ/Δ

-Dificultat en obtenir models amb supressió completa de Tpp1.

- Ratolins amb Tpp1Δ/Δ moren prematurament, a més de presentar hiperpigmentació severa i mala formació dels fol·licles pilosos

- p53 és l’efector principal dels defectes proliferatius associats a la deleció de Tpp1Δ/Δ.

Shelterin proteins

CONCLUSIÓ: Tpp1 protegeix els telòmers d’esdevenir fràgils

• Reprogramació de la cromatina telomèrica: l’allargament dels telòmers depèn totalment de l’activitat de la telomerasa.

• L'elongació dels telòmers té lloc en cèl·lules diferenciades provinents tant d'individus vells com de joves.

iPS (induced pluripotent stem cells)

•Es requereix una mínima llargada dels telòmers

•Barreres de reprogramació p53