COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

Dra. Hilda Centeno G.

La lucha por la supervivencia depende de la capacidad de

reconocer sustancias extrañas y responder frente a ellas.

Este papel en los seres vivos es asumido por un complejo sistema

denominado...

COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD • Es un grupo de genes estrechamente relacionados.• En el ser humano el CMH se localiza en el brazo corto

del cromosoma 6.• 3 Regiones.• Fx: Codificar proteínas que se expresan en la superficie de

todas las células nucleadas.

¿Qué es el Sistema HLA?

En el hombre el CMH es denominado HLA (Antígenos Leucocitarios Humanos).

Son glicoproteínas que se encuentran sobre las superficies de todas las células nucleadas.

Estos antígenos juegan un papel importante en el reconocimiento de antígenos extraños.

Antigenos de histocompatibilidad

•Las moléculas de clase I : Son expresadas por la mayoría de células con núcleo.

• Las moléculas de clase II : Son expresadas por linfocitos B, CPA (Células dendríticas y macrófagos activados) , linfocitos T activados y las células del endotelio vascular.

A RQB PC

B

A RQB PC

AC P Q R

B

A RQB PC

AC P Q R

I II

B

A RQB PC

AC P Q Q

I II

HLA

¿Cómo se hereda el HLA?

DR8

B7

A24

DR11

A2

B51MADRE

A1

B8

DR17 DR11

B51

A2

HIJO

A3

B14

DR10

A1

B8

DR17

PADRE

SON MOLECULAS QUEESTABLECEN

EL “YO” BIOLOGICO DE LAS CELULAS

Papá

a

b

HERENCIA HLA

Padre Mamá

a

b

c

d

HERENCIA HLA

Padre Madre

a

b

c

d

HERENCIA HLA

hijo1

Padre

Hijo 2

Madre

a c

d

HERENCIA HLA

hijo1

Padre

Hijo 2

Madre

hijo3

a

b

c

d

HERENCIA HLA

hijo1

Padre

Hijo 2

Madre

hijo3 hijo4

a c

d

HERENCIA HLA

hijo1

Padre

Hijo 2

Madre

hijo3 hijo4 5

a c

d

HERENCIA HLA

hijo1

Padre Madre

6

a

b

c

d

HERENCIA HLA

Padre

Hijo 2

Madre

hijo3 hijo4 5

6

a

b

c

d

HERENCIA HLA

hijo1

Estructura de las moléculas del Sistema HLA

Codifican entre otras dos tipos de glicoproteinas llamadas moléculas de Clase I y Clase II.

Implicadas en la respuesta inmune de aceptación o rechazo.

1 2

3b2-m

1

2

1

2

MOLECULA CLASE I MOLECULA CLASE II

HLA I: Estructura molecular

•4 DOMINIOS

1º dominio de unión al péptido

2º dominio similar a las Igs

3º dominio transmembrana

4º dominio citoplasmático o cola

90 aa

90 aa 90 aa

100 aa

25 aa

30 aa

ESTRUCTURA DE LA MOLECULA CLASE I

alfa 1alfa 1

alfa3alfa3

alfa2alfa2

beta2beta2

Mol de Clase I: Hendidura o surco•protuberancias y bolsillos

•Los aa que generan el polimorfismo se encuentran en las proximidades o en el interior del surco.

•Las variaciones de aa p/modificar las posiciones de los bolsillos, siendo ésta la base estructural ≠ de afinidad de unión con los péptidos.

•La unión a un péptido de una mol de clase I , está dada por enlaces de H

•Los lados de la hendidura formado por la hélice alfa CONVERGEN.

HLA I: Funcionalmente

•Heterotrímero: 1 cadena pesada α

ß2 microglobulina

1 péptido

•Fx: unir fragmentos de proteínas extrañas

formando complejos que pueden ser

reconocidos por los LT – CD8+

HLA II: Estructura molecular

•4 dominios:

1º dominio de unión al péptido

2º dominio similar a las Igs

3º dominio transmembrana

4º dominio citoplasmático o cola

∼90 aa ∼90 aa

∼90 aa ∼90 aa

∼25 aa

10-15aa

HLA II: Estructura molecular

alfa1alfa1

alfa2alfa2 beta2beta2

beta1beta1

HLA II: Hendidura o surco

•Se acoplan péptidos de > tamaño es más abierto.

• La unión del péptido + mol clase II, está dada por enlaces de hidrógeno, se encuentran distribuídos a lo largo de todo el péptido.

HLA II: Funcionalmente

•Heterotrímero: 1 cadena α

1 cadena β

1 péptido antigénico

•Fx: Unir fragmentos de proteínas extrañas formando complejos que pueden ser reconocidos por los LT- CD4+

2 1

3

1 1

2 2

CITOPLASMA

Características de los Genes HLA

Los genes Clase I y II están entre los sistemas genéticos más polimórficos conocidos.

Más de 150 productos pueden ser detectados por técnicas serológicas.

DR3

DR17

DRB1*0301

DRB1*0302

DRB1*0303

TIPO SEROLOGICO

DR3 = ESPECIFICIDAD AMPLIADR17 = SUBTIPODR18 = SUBTIPO

TIPO ADN

DRB1*0301 = ALELODRB1*0302 = ALELODRB1*0303 = ALELO

TIPO SEROLOGICO

DR3 = ESPECIFICIDAD AMPLIADR17 = SUBTIPODR18 = SUBTIPO

TIPO ADN

DRB1*0301 = ALELODRB1*0302 = ALELODRB1*0303 = ALELO

DR18

Moléculas de Clase III

La Región de Clase III codifica varias

moléculas estructural y funcionalmente

diversas: C4, 21-hidroxilasa, C2, factor B, la

proteína de shock térmico , HSP 70 y el factor

de necrosis tumoral.

FUNCIONES

•SON MOLECULAS PRESENTADORAS DE

ANTIGENO: RESPUESTA INMUNE.

•PERMITEN RECONOCER LO PROPIO DE LO

EXTRAÑO.

Bases estructurales de la unión al péptido

•Cada mol de clase I y II se unen sólo con un

péptido cada vez.

•Amplia especificidad: mol de clase I y II

•Fina especificidad: LT

Estructura de la molécula del CMH de clase I

Estructura de la molécula del CMH de clase II

Ubicación de los patógenos en la célula

CD4 CD8

II I

2 VIAS DE PROCESAMIENTO DE ANTIGENOS

•Tanto las proteínas extra celulares como las intracelulares son muestreadas a través de estas vías de procesamiento del antígeno, y los péptidos derivados de las proteínas normales propias y de las proteínas extrañas son expuestos por las moléculas del MHC para la vigilancia a través de los linfocitos T.

Sus residuos de anclaje se encuentran a diversas distancias del extremo de los péptidos

La expresión de la molécula MHC difiere entre los tejidos

Mapa detallado de la región MCH humano

La expresión de los genes del CMH son codominantes

ESTUDIO DEL HLA

Mediante anticuerpos:SEROLOGIA (Microlinfocitotoxicidad, ELISA, Citometría de Flujo,etc)

BIOLOGIA MOLECULAR:RFLP, PCR-SSP, PCR-SSO

NUMERO DE ANTIGENOS VS ALELOS

Aplicaciones del Estudio HLA

•En Trasplantes de órganos•Estudio de enfermedades sistémicas asociadas

a HLA.•Pruebas de paternidad•Estudios poblacionales•Experimentación

Experimentación: Vacunas

La expresión de un determinado alelo MHC clase II en un individuo determina su capacidad para responder frente a determinados antígenos.

Los caucásicos que son homocigotos para el haplotipo HLA B8,DR3, DQ2 son poco respondedores al antígeno de superficie del VHB,

Los heterocigotos para este haplotipo son muy respondedores lo que probablemente se deba a que los otros alelos confieren capacidad de respuesta frente a este ag.

RECEPTOR DE LAS CÉLULAS T

El receptor T se parece a un fragmento Fab

unido a membrana

Inmunogobulinas

Ig