CAPÍTULO 15:PRINCIPIOS BÁSICOS DE INMUNOLOGÍA EN UROLOGÍA

INTRODUCCIÓN

• El sistema inmunitario es escencial para el mantenimiento de la salud y para combatir las enfermedades.

• Los transtornos urológicos, como el desarrollo y la progresion del cancer urológico, las infecciones urinarias, el rechazo de organos transplantados, la transfusion de hemoderivados y las anomalias de la reproduccion masculina , estan implicados diversos mecanismos inmunitarios.

• La respuesta inmunitaria se caracteriza por su utilidad y adaptabilidad contra muchos invasores extraños diferentes, esto gracias a : 1.- La capacidad de identificar lo propio de lo no propio, 2.- especificidad, 3.- memoria y 4.-amplificacion rápida.

INMUNIDAD INNATA Y ADAPTATIVA

• INMUNIDAD INNATA:

• Contitucional y no mejora con el contacto repetido con el mismo agresor.

• Inespecífico , se basan en barreras fisicas , linfocitos fagociticos , linfocitos NK, complemento , proteinas de fase aguda, lisozima , y los interferones.

• La primera linea de defensa incluyen las barreras mecanicas , quimicas y biologicas , Ejem: la miccion intensa y periodica del tacto urinario ayuda a limitar el ascenso bacteriano a los riñones.

INMUNIDAD INNATA Y ADAPTATIVA

• INMUNIDAD ADAPTATIVA:

• Es específica , resutado de la exposicion repetida a un invasor y depende de grandes poblaciones de linfocitos , cada uno con su propia especificidad para un invasor.

• Expansión monoclonal específica después del primer contacto ,confiere memoria y capacidad de producir una respuesta más vigorosa con la exposicion posterior a la misma molécula extraña.

• FAGOCITOSIS: Respuesta innata inespecífica de neutrófilos y macrófagos circulantes que ingieren los microorganismos de manera activa y segregan toxinas antimicrobianas.

• COMPLEMENTO: Componente fundamental de la inmunidad innata; su activación produce un fenómeno en cascada en el cual el producto de una reacción es la enzima catalizadora del siguiente.

• ÓRGANOS Y TEJIDOS LINFOIDES:• Las células madre de la médula ósea se diferencian en linfocitos T y B inmunocompetentes en los

órganos linfoides primarios y luego colonizan los tejidos linfoides secundarios en los que tienen lugar las respuestas inmunitarias.

• Los órganos linfoides primarios son el timo, (la selección y la instrucción de los linfocitos T) y la médula ósea (instrucción del linfocito B).

• El tejido linfoide secundario o periférico incluye el bazo, los ganglios linfáticos y el tejido no encapsulado que recubre los aparatos digestivos, respiratorio y urogenital.

• El bazo filtra la sangre, los ganglios linfáticos drenan los tejidos corporales locales y los tejidos no encapsulados asociados con las superficies mucosas pueden segregar anticuerpos IgA.

POBLACIONES CELULARES QUE PARTICIPAN EN LA RESPUESTA INMUNITARIA

• Las respuestas inmunitarias mediadas por células se refieren al contacto intercelular y las respuestas inmunitarias humorales describen las que se deben sobre todo a la producción de anticuerpos -inmunoglobulinas).

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POBLACIONES CELULARES QUE PARTICIPAN EN LA RESPUESTA INMUNITARIA

• LINFOCITOS Se originan en la médula ósea o el timo, los ganglios linfáticos o el bazo. El 70% son recirculantes, el 30% está constituido por linfocitos T inmaduros, de vida corta.

• LINFOCITOS B

• Son los encargados de la producción de inmunoglobulinas o anticuerpos. Una vez activada por el antígeno unido a su anticuerpo de superficie, un linfocito B maduro se convierte en plasmocito que segrega el anticuerpo específico.

• LINFOCITOS T

• Se originan en la médula ósea y migran al timo donde sufren un proceso complejo de maduración.

• LINFOCITOS NATURAL KILLER

• Son linfocitos granulares grandes que pueden destruir diversas células nucleadas, incluidas las células tumorales y las infectadas por virus.

• GRANULOCITOS

• Los PMN tienen acción fagocítica y pueden ser atraídos a un sitio local por factores quimiotácticos, como la fracción C5a del complemento y FNT.

• MONOCITOS Y MACROFAGOS

• Derivadas de la médula ósea ,luego migran y se fijan en los tejidos donde maduran y se convierten en macrófagos.

• CELULAS PRESENTADORAS DE ANTIGENOS ( CPA )

• Puede procesar un antígeno proteico, romperlo en péptidos y presentarlo luego junto con moléculas del CMH sobre la superficie celular, donde pueden interactuar con los TCR apropiados.

• CELULAS ENDOTELIALES VASCULARES

• Responden mediante la expresión de moléculas de adhesión, selectinas, factores quimiotácticos y moléculas de CMH, necesarias para el reclutamiento de las células inmunitarias competentes.

• PRODUCCION DE ANTICUERPOS

• Hay 5 clases de anticuerpos denominadas isotipos, por sus cadenas pesadas diferentes y designadas IgM, IgG, IgA, IgD e IgE. En las 5 clases hay dos tipos de cadenas livianas kappa y lambda.

ACTIVACION DE LA SUPERFICIE CELULAR• La respuesta inmunitaria primaria es debil y tiene un período de retraso cerca de 7 a 10 días y. Una

respuesta secundaria (reexposición al mismo antígeno) es más rápida (1 a 5 días) y a menudo más vigorosa.

• COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD• Describe una región de genes localizada en el cromosoma 6 de los seres humanos que codifica proteínas

responsables del rechazo de tejido entre especies diferentes o miembros de la misma especie.

• Casi todas las células nucleadas expresan antígenos de clase I del HLA mientras que los antígenos de clase II se encuentran sobre todo en células B, monocitos, macrófagos.

• Cada individuo hereda dos antígenos de clase I y uno de clase II de cada padre, de modo que seis HLA constituyen el tipo de tejido de un individuo (tres de cada padre).

Antigenos Leucocitarios Humanos (HLA)

• RECEPTOR DEL LINFOCITO T ( TCR )• El TCR es la estructura de la superficie de la célula que interviene en los paso iniciales de la

activación del linfocito T en el encuentro con el antígeno.

• PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS• Los linfocitos T con CD8 programados para ser citotóxicos requieren que las CPA presenten el

antígeno en el contexto de las moléculas de clase I del CMH, mientras que los linfocitos T helper (Th) que expresan CD4 requieren que el antígeno se asocie con las moléculas de clase II del CMH sobre las CPA para activación.

• La activación requiere la coestimulación por proteínas sobre la CPA que se fijan a receptores específicos sobre la superficie del linfocito T. Posteriormente se produce la provisión de factores de crecimiento (IL-2 y 15) que inician el ciclo celular.

células presentadoras de antígenos ( CPA )

• RECONOCIMIENTO DE LOS ALOANTÍGENOS• Los aloantígenos crean un potencial singular para la activación de linfocitos T porque actúan por sí solos

como inmunógenos y además participan en la activación de la respuesta inmunitaria en el huésped.

• La vía directa determina sobre todo la iniciación del rechazo celular agudo de aloinjertos y las pruebas sugieren que los leucocitos pasajeros (las células dendríticas) desempeñan una función importante. También existe una vía de reconocimiento indirecto para los aloantígenos, con lo que los linfocitos T reconocen aloantígenos procesados, presentados por las CPA del receptor en asociación con las moléculas de clase II del CMH propias.

• ACTIVACIÓN DE LOS LINFOCITOS B • Requieren la colaboración de los linfocitos TCD4 para proliferar y diferenciarse en plasmocitos que

sintetizan y segregan anticuerpos específicos.

• La activación requiere una segunda señal coestimuladora para completar el proceso.

ACTIVACIÓN DEL LINFOCITO T Y FUNCIÓN EFECTORA

• La activación de los linfocitos T específicos y la generación de una respuesta inmunitaria requieren el transporte de los componentes antigénicos al tejido linfoide. Esto a su vez provoca la inducción de las células dendríticas que se esparcen a lo largo de los tejidos periféricos.

• Las células dendríticas intersticiales son activadas por el TNF-a para convertirse en células fagocíticas e ingerir trozos de material extraño y detritus celulares.

• El TNF-a producido durante la inflamación del tejido también estimula las células dendríticas para expresar los receptores para las citocinas quimiotácticas, o quimiocinas.

• CITOLISIS DE CELULAS DIANA MEDIADA POR LINFOCITOS T

• La función citolítica de los linfocitos TCD8+ es un componente fundamental de muchas respuestas inmunitarias contra tumores, virus y otros parásitos intracelulares.

• Durante la sensibilización en el tejido linfoide, los linfocitos TCD8+ pueden evolucionar a células que contienen gránulos intracelulares, incluidas una proteína denominada perforina y una familia de serinesterasas, de las cuales la granzima B es la enzima prototipo; los monómeros de perforina se polimerizan en la membrana de la célula lo que forma un poro, la granzima B ingresa en la célula diana y activa por vía enzimáticalas capasas intracelulares lo que conduce a la inducción de la apoptosis.

• CAMBIOS FENOTIPICOS EN LOS LINFOCITOS T• Una vez que los linfocitos T se sensibilizaron para el complejo péptido-CMH específico, es esencial

que pueda llegar a los sitios en el tejido periférico donde se requiere una respuesta inmunitaria.

• CÉLULAS DE MEMORIA• Durante la activación y la expansión clonal de los linfocitos T específicos, una parte de la dotación

evoluciona hacia una población de linfocitos T de memoria.

• Los linfocitos T de memoria tienen un umbral más bajo de activación y requieren menos complejo antígeno-CMH para convertirse en activados.

• APOPTOSIS

• VIA DEL RECEPTOR DE MUERTE• Las caspasas son las proteínas responsables de ejecutar el “suicidio programado”, y median las

alteracion es nucleares y citoplasmáticas.

• Fas y TNFR1 pertenecen a la superfamilia génica del receptor del factor de necrosis tumoral y contienen una secuencia citoplasmática denominada dominio de muerte.

• VIA MITOCONDRIAL• La familia de proteínas Bcl regula la apoptosis en el nivel mitocondrial. Los miembros

antiapoptósicos de este grupo (Bcl-2 y BclXl) estabilizan algunas de las señales que inician la secuencia; la familia (BAD, BAX) son proapoptósicos.

• TOLERANCIA DEL LINFOCITO• Se define como la incapacidad del sistema inmunitario para reaccionar a un determinante específico después

de un encuentro inicial con ese determinante.

• TOLERANCIA CENTRAL• Interviene en la tolerancia contra las proteínas propias, esta es la deleción de los linfocitos T y B autorreactivos

durante la maduración.

• La maduración de los linfocitos T se produce en el timo y las células que sufren este proceso denominado selección positiva abandonan el timo y siembran los tejidos linfoides periféricos.

• Los precursores de linfocitos B inmaduros que expresan receptores de inmunoglobulinas de superficie con reactividad hacia las proteínas propias se delecionan durante la maduración en la médula ósea.

• TOLERANCIA PERIFERICA• La selección negativa no produce deleción de todos los linfocitos T y B autorreactivos durante la maduración.

Las forma de compensación de la deleción incompleta de los linfocitos autorreactivos durante la maduración son los mecanismos que median la deleción o inactivación de los linfocitos T y B periféricos.

DELECION: ANOMALIA ESTRUCTURAL CROMOSOMICA CON PERDIDA DE ADN

• DELECION PERIFERICA DE LOS LINFOCITOS T• Es probable que el agotamiento clonal se produzca como respuesta a la gran cantidad de

proteínas propias en la periferia, que actúa como apoyo para eliminar los linfocitos T autorreactivos que escaparon a la selección negativa durante la maduración en el timo.

• ANERGIA CLONAL• La anergia clonal de linfocitos T es inducida por TCR (receptor de linfocito T) que fija los complejos

péptido-CMH en ausencia de señales estimuladoras. Puede inducirse mediante la fijación al TCR del antígeno específico-CMH presentado por las CPA(cel. presentadoras de antig.) no profesionales, que no expresan las moléculas coestimuladoras mediante las CPA profesionales en reposo; mediante la interacción con CPA fijadas en forma química o mediante el bloqueo mediado por las interacciones coestimuladoras.

• LINFOCITOS T REGULADORES• Un mecanismo activo de tolerancia mediada por linfocitos T con actividades supresoras o

reguladoras negativa también puede inducirse para inhibir las respuestas inmunitarias contra antígenos propios y exógenos.

• INTERACCION ENTRE EL LINFOCITO T Y LA CELULA ENDOTELIAL• La adhesión de los linfocitos T y otros leucocitos durante la respuesta a la inflamación en el

endotelio vascular es un proceso altamente regulado.

• Después, la unión de las integrinas a los contrarreceptores de la superfamilia de las inmunoglobulinas retiene a los linfocitos T en el endotelio vascular.

• CRUCE DE LA BARRERA ENDOTELIAL• Tras la detención del leucocito en el endotelio vascular, la célula atraviesa la barrera endotelial

hacia el interior del tejido periférico, denominándose diapédesis.

• La molécula de adhesión a las plaquetas o a las células endoteliales (PECAM, CD31) se expresa en las células endoteliales y se concentra en las uniones celulares n los vasos sanguíneos.

• QUIMIOCINAS Y RECLUTAMIENTO DE LEUCOCITOS EN EL TEJIDO PERIFERICO

• Las citocinas con propiedades quimiotácticas son fundamentales para mediar la adhesión y el tráfico de leucocitos a los sitios tisulares durante procesos fisiológicos como la inflamación y la homeostasis.

• INMUNOLOGIA TUMORAL• • PAPEL DE LOS LINFOCITOS T• Es probable que la generación de la respuesta inmunitaria antitumoral más efica dependa de la

activación de linfocitos TCD8+ que reconocen los antígenos asociados con el tumor; presentados por las moléculas de clase I del CMH y los linfocitos TCD4+ que responden a los TAA presentados por las moléculas de clase II del CMH.

• ANTIGENOS TUMORALES• Un grupo de antígenos tumorales se expresa en una variedad de tumores como melanomas,

tumores pulmonares, de mama, de cabeza y cuello y cáncer de vejiga.

• Los linfocitos T también pueden reconocer el antígeno carcinoembrionario, que está altamente expresado en muchos cánceres colorrectales, gástricos y pancreáticos.

• De pacientes con carcinoma de células renales se aislaron líneas y clones de linfocitos TCD4+ y CD8+ capaces de producir IFN-y y mediar la lisis como respuesta a los linfocitos tumorales autólogos.

• PAPEL DE LA INMUNIDAD INNATA.• Los linfocitos NK también pueden destruir las dianas tumorales por citotoxicidad mediada por

células dependiente de anticuerpos.

• SECRECION DE PRODUCTOS INMUNOSUPRESORES• El efecto inhibidor primaria se relaciona con la capacidad de regular de manera negativa la

expresión de moléculas de clase II del CMH sobre los monocitos y las células dendríticas, lo que produce una menor presentación del antígeno.

• INDUCCION DE LA APOPTOSIS EN LOS LINFOCITOS T POR ACCION DEL TUMOR

• Se demostró que las células malignas de diversos tumores sólidos, expresan FasL y los linfocitos que infiltran el tumor son dianas potenciales de las células tumorales que expresan FasL.

• INMUNOTERAPIA• La transferencia de linfocitos T se utilizó para el tratamiento del melanoma y el carcinoma de células renales

metastásicas. Esto implicó la administración de TIL que se habías expandido ex vivo con IL-2.

• CITOCINAS E INTERFERONES• Los agentes IFN-y e IL-2 producen regresiones reproducibles del tumor en el 10 al 15% de los pacientes con

carcinoma de células renales.

• VACUNAS CONTRA EL CANCER• Un enfoque promisorio en modelos animales con tumores involucra la inyección de tumores irradiados

manipulados por ingeniería genética para segregar varias citocinas como IL-2, IL-4, IFN-y, IL-12 y GM-CSF. Pépticos sintéticos que corresponden a los TAA definidos se utilizaron como vacunas en pacientes con cáncer, incluidos los que presentaban melanoma, carcinoma de pulmón, cáncer de páncreas y carcinoma de próstata.

• TRASPLANTE ALOGENICO DE MEDULA OSEA• Se esta probando el trasplante alogénico de médula ósea para inducir un efecto de injerto contra leucemia

mediado por linfocitos del donante.

• INMUNIDAD CONTRA LAS INFECCIONES• Los neutrófilos y los macrófagos proporcionan la primera línea de defensa del sistema inmunitario innato

mediante la fagocitosis, la destrucción y la digestión de bacterias y hongos.

• ANALISIS DE LA EXPRESIÓN GÉNICA EN ONCOLOGIA UROLOGICA• El análisis de expresión génica plantea posibilidades de avances significativos en el diagnóstico y la

clasificación, el pronóstico y el tratamiento de los cánceres renales.