CABOZANTINIB Segunda línea en cáncer renal

ÁLVARO PINTO Servicio de Oncología Médica

Hospital Universitario La Paz – IdiPAZ, Madrid

Cabozantinib es un fármaco oral, inhibidor de múltiples tirosín-quinasas, entre las que se encuentran:

MET

AXL

VEGFR-1, 2, 3

Cabozantinib, al no limitarse a bloquear las señales mediadas por VEGF, tiene un mecanismo de accion más amplio: Lo que podría ser útil para superar

mecanismos de resistencia al tratamiento antiangiogénico

HGF

Angiogenesis

VEGF

AXL

MET

Gas

6

Célula tumoral

Progresión tumoral

Crecimiento, invasión, metástasis Resistencia a inhibición de VEGF

Papel de MET, AXL y VEGF

Inactivación de VHL:

Sobreexpresión de MET, VEGF y AXL

Inactivación de

VHL

Cabozantinib

Tratamiento con Sunitinib seguido de Cabozantinib en xenograft

• * = p<0.05; ** = p<0.01

Zhou et al. Oncogene 2016

Ctrl Suni Suni+Cab

** *

**

** *

**

wk14 wk13 wk12 wk11 wk10 wk9 wk8 wk7 wk6 wk5 wk4 wk3 0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

Tum

ou

r si

ze (

mm

3)

Start Sunitinib/ Saline treatment

Start Cabozantinib treatment

Choueiri et al. NEJM 2015

Choueiri et al. NEJM 2015

Characteristic Cabozantinib (n=330) Everolimus (n=328) Median age, years (range) 63 (56‒68) 62 (55‒68)

Male, % 77 73

Enrollment Region, %

Europe / North America / APAC+LA 51 / 36 / 14 47 / 37 / 16

ECOG Performance Status, % 0 / 1 68 / 32 66 / 34

MSKCC risk group, %

Favorable 45 46

Intermediate 42 41

Poor 12 13

Metastatic sites per IRC, % Lung 62 65

Liver 27 31

Bone 23 20

Choueiri et al. NEJM 2015

Choueiri et al. NEJM 2015

OBJETIVO PRINCIPAL

PFS

Choueiri et al. NEJM 2015

Cabozantinib (n=330) Everolimus (n=328)

IRC Investigator IRC Investigator

ORR, % (95% CI) 17 (13–22)* 24 (19–29) 3 (2–6) 4 (2–7)

Complete response, % 0 0 0 0

Partial response, % 17 24 3 4

Stable disease, % 65 63 62 63

Progressive disease, % 12 9 27 27

Not evaluable or missing, % 5 4 8 7

Median time to first response, months (95% CI)

1.91 (1.6, 11.0)

1.91 (1.3, 9.8)

2.14 (1.9, 9.2)

3.50 (1.8, 5.6)

Median duration of response by IRC, months (95% CI)

NE (7.2–NE)

7.4 (1.9–NE)

Choueiri et al. NEJM 2015

OBJETIVO SECUNDARIO: TASA DE RESPUESTAS

Choueiri et al. Lancet Oncol 2016

21.4 vs 16.5 months

OBJETIVO SECUNDARIO

OS

Choueiri et al. NEJM 2015

Choueiri et al. NEJM 2015

Choueiri et al. NEJM 2015

Cella et al. J Clin Oncol 2018

CABOZANTINIB

• ¿Aumento de supervivencia global?

• ¿Aumento de supervivencia libre de progresión?

• ¿Aumento de tasa de respuestas?

• ¿Toxicidad – calidad de vida?

Metástasis óseas - PFS

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 3 6 9 12 18 15

Patients Without Bone Metastases

Pro

bab

ility

of

PFS

Median (mo)

Cabozantinib (n=253) 7.4

Everolimus (n=263) 4.2

Hazard ratio 0.57 (95% CI 0.45-0.71)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Patients With Bone Metastases

Median (mo)

Cabozantinib (n=77) 7.4

Everolimus (n=65) 2.7

Hazard ratio 0.33 (95% Cl 0.21-0.51)

Months

0 3 6 9 12 18 15

Months

Metástasis óseas - OS

Bone Metastases Bone and Visceral Metastases

HR = 0.54 (95% CI 0.34–0.84)

Pro

bab

ility

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Cabozantinib

Everolimus

0 3 6 9 12 27 30

Months

15 18 21 24

HR = 0.45 (95% CI 0.28–0.72)

Pro

bab

ility

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 3 6 9 12 27 30

Months

15 18 21 24

Cabozantinib

Everolimus

Median (mo)

Cabozantinib (N=88) 20.1

Everolimus (N=83) 10.7

Median (mo)

Cabozantinib (N=77) 20.1

Everolimus (N=65) 12.1

MSKCC risk - OS

Favorable Risk Poor Risk

Median (mo)

Cabozantinib (N=139)

19.9

Everolimus (N=135)

14.9

Median (mo)

Cabozantinib (N=41)

10.5

Everolimus (N=43) 6.5

HR 0.66 (95% CI 0.46-0.96)

HR 0.67 (95% CI 0.48-0.94)

HR 0.65 (95% CI 0.39-1.07)

Median (mo)

Cabozantinib (N=150)

NE

Everolimus (N=150) 19.3

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Pro

bab

ility

Months

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Months

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Months

Intermediate Risk

Subgroup N Median OS by IRC (months) Hazard Ratio for OS (95% CI)

Cabozantinib Everolimus

Sum of target lesion diameters

<median (65 mm) 328 22.0 19.3 0.76 (0.54 – 1.08)

≥median (65mm) 329 18.1 12.2 0.60 (0.45 – 0.80)

Involved organs

1 115 NE 20.8 0.72 (0.39 – 1.34)

2 178 NE 19.6 0.73 (0.47 – 1.16)

≥3 358 18.1 13.0 0.65 (0.49 – 0.86)

Visceral + bone mets

No 546 NA NA 0.73 (0.57 – 0.93)

Yes 112 NA NA 0.45 (0.28 – 0.72)

Carga tumoral - OS

Cabozantinib Better Everolimus Better

0.125 0.25 1 2 4 0.5

Subgroup N Median OS by IRC (months) Hazard Ratio for OS

Cabozantinib Everolimus

Visceral (lung or liver)

metastases

No 172 NE 19.4 0.70

Yes 486 21.3 16.1 0.66

Bone metastases

No 516 NE 17.5 0.71

Yes 142 20.1 12.1 0.54

Localización de metástasis - OS

Favors Cabozantinib Favors Everolimus

0.125 0.25 1 2 4 0.5

• EFICACIA:

– Beneficio en los 3 endpoints: OS, PFS, RR

– Baja tasa de progresión como mejor respuesta

– Eficaz independientemente del grupo pronóstico

– Eficaz en subgrupos especiales

• Afectación ósea

• Alta carga tumoral

• SEGURIDAD:

– No deterioro en calidad de vida

– Toxicidad de TKI, ya conocida

• HTA (15% G3-4)

• Diarrea (11% G3-4)

• Astenia (9% G3-4)

• EPP (8% G3-4)

CONCLUSIONES

• Tratamiento estándar en 2ª línea

• Eficacia demostrada tras fracaso a TKI

• Activo en diferentes subgrupos de pacientes

• Toxicidad conocida y manejable

• Desarrollo futuro:

– Aprobación en 1ª línea

– Ensayo fase III en 1ª línea en combinación con Nivolumab

MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN

ÁLVARO PINTO Servicio de Oncología Médica

Hospital Universitario La Paz – IdiPAZ, Madrid