S.E.F.H. · Control y Gestión de los Medicamentos en Investigación 3.1. ... ciones legales que...

2F U N D A C I O N

P R O M O C I O N M E D I C A

FORM

ACIÓN

CONT

INUAD

A PAR

A FAR

MACÉ

UTICO

S DE H

OSPIT

AL

ENSAYOS CLÍNICOS Y FARMACIA DE HOSPITAL.

PRODUCTOS SANITARIOS: ASPECTOSLEGALES Y PERSPECTIVAS DE FUTURO.

FARMACOECONOMÍA PARA EL FARMACÉUTICO DE HOSPITAL.

MEDICAMENTOS EXTRANJEROS.

USO COMPASIVO.

TERAPÉUTICA: TRATAMIENTO DEL DOLOR.

ENSAYOS CLÍNICOS Y FARMACIA DE HOSPITAL.

PRODUCTOS SANITARIOS: ASPECTOSLEGALES Y PERSPECTIVAS DE FUTURO.

FARMACOECONOMÍA PARA EL FARMACÉUTICO DE HOSPITAL.

MEDICAMENTOS EXTRANJEROS.

USO COMPASIVO.

TERAPÉUTICA: TRATAMIENTO DEL DOLOR.

2

PARA FARMACEUTICOS DE HOSPITAL

FORMACIÓN CONTINUADA

F U N D A C I O N


Curso acreditado por laS.E.F.H.

F U N D A C I O N


ENSAYOS CLÍNICOS Y FARMACIA DE HOSPITAL.Dr. Eduardo C l iment Grana

Farmacéut ico Ad junto . Servic io de Farmacia .Hospi ta l General Un iversi tar io de A l icante .

PRODUCTOS SANITARIOS: ASPECTOS LEGALESY PERSPECTIVAS DE FUTURO.

Dra. Mª de l Carmen Abad LunaSubdirectora General de Productos Sani tar ios. Min is ter io de Sanidad y Consumo.

Dra. Mª Jesús Canta lap iedra San JoséConsejera Técnica de la Subdirección General de Productos Sani tar ios.

Min is ter io de Sanidad y Consumo.

FARMACOECONOMÍA PARA EL FARMACÉUTICO DE HOSPITAL.Dr. Josep R ibas Sa la

Consul tor Senior. Jefe Servic io de Farmacia . Hospi ta l C l ín ic . Barcelona.

MEDICAMENTOS EXTRANJEROS.Dra. Carmen Laguna de Francisco

Jefe de l Servic io de Sumin is tros de Medicamentos.D irección General de Farmacia y Productos Sani tar ios.

USO COMPASIVO.Dra. Mª Anton ia Monedero Mateo

Jefe de Servic io de As istenc ia Farmacéut ica .D irección General de Farmacia y Productos Sani tar ios. Madrid .

TERAPÉUTICA: TRATAMIENTO DEL DOLOR.Dr. Sebast ián Ibáñez · Servic io de Farmacia .

Dr. Rafae l Gá lvez · Unidad de Do lor.Dr. Miguel A . Ca l le ja · Servic io de Farmacia .

Dr. P lác ido J. Moreno · Servic io de Farmacia .Hospi ta l Un iversi tar io Virgen de las Nieves. Granada.

PARA FARMACÉUTICOS DE HOSPITAL


Dr. Eduardo Climent GranaFarmacéutico Adjunto.Servicio de Farmacia.

Hospital General Universitario de Alicante.

ENSAYOS CLÍNICOSY FARMACIA DE HOSPITAL.

2.1F U N D A C I O N

P R O M O C I O NM E D I C A

Nápoles, 222-22408013 BarcelonaTel. 93 208 15 60Fax 93 476 05 80

Dirección

José Mª Suñé Arbussá

Elvira Bel Prieto

Diseño gráfico

Estudi de Publicitat LP

Impresión

Gráficas Jurado

D.L.B.

PARA FARMACÉUTICOS DE HOSPITAL


Edición llevada a cabo

gracias a la

colaboración de

F U N D A C I O N


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SUMARIO

1. Introducción

2. El Servicio de Farmacia y los Ensayos Clínicos

2.1. Funciones del Servicio de Farmacia

2.2. Recursos materiales y humanos

2.3. Cualidades del farmacéutico responsable

2.4. Tareas y responsabilidades

3. Control y Gestión de los Medicamentos en Investigación

3.1. Suministro

3.2. Conservación y almacenamiento

3.3. Manejo

3.4. Dispensación

3.5. Devolución

3.6. Inventario

3.7. Informes y estadísticas

4. Formación del Residente de Farmacia Hospitalaria

4.1. Conocimientos a adquirir

4.2. Actividades de aprendizaje

4.3. Participación del residente

4.4. Actitudes a desarrollar

5. Proceso Administrativo para las Solicitudes de Autorización de Ensayos Clínicos

6. Protocolo de Ensayo Clínico. Estructura, contenido y Evaluación

6.1. Resumen

6.2. Indice

6.3. Información general

6.4. Justificación y objetivos

6.5. Tipo de ensayo clínico y diseño del mismo

6.6. Selección de los sujetos

6.7. Descripción del tratamiento experimental y control

6.8. Desarrollo del ensayo y evaluación de la respuesta

6.9. Acontecimientos adversos

6.10. Aspectos éticos

6.11. Consideraciones prácticas

6.12. Análisis estadístico

6.13. Anexos

6.14. Cuestionarios para la evaluación de protocolos de ensayo

7. Evaluación de Ensayos Clínicos Publicados

7.1. Niveles de evidencia científica

7.2. Un método práctico para leer un ensayo clínico publicado

8. Definición de Términos

9. Bibliografía de Ensayos Clínicos

10. Cuestionario

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la utilización de las mismas según lo conteni-do en el protocolo de ensayo.El Servicio de Farmacia, en virtud de sucarácter central y coordinador, y su ampliaexperiencia en el uso racional de los medica-mentos, es el lugar idóneo para asumir unaserie de funciones básicas que permitan elcumplimiento de los objetivos del ensayo.

2. El Servicio de Farmacia y los ensayos clínicos

2.1. Funciones del Servicio de Farmacia

Las funciones de un Servicio de Farmacia enlos ensayos clínicos se pueden agrupar encinco niveles:

(1) Control y gestión de los medicamentosen investigación.

Las muestras de medicamentos en investiga-ción constituyen un punto crítico en lasecuencia de actividades a realizar en elensayo clínico.Los principales errores detectados en los ensa-yos clínicos (almacenamiento inadecuado,roturas de stock, rotura del carácter dobleciego, administración inadecuada, deterioro delas muestras, contabilidad inadecuada, falta decumplimentación de documentos y registros)pueden invalidar los resultados del ensayo.El área de ensayos clínicos del Servicio deFarmacia sirve de apoyo a los investigadoresprincipales de los estudios y garantiza unadecuado almacenamiento y conservaciónde las muestras de medicamentos en investi-

gación, un control de inventario y el acceso ala información de los medicamentos objetode ensayo. Sus funciones básicas en lo refe-rente al control y gestión de las muestras demedicamentos en investigación son:

(a) Recepción, custodia, conservación ycontrol de inventario de las muestras.

(b) Preparación, dispensación, manejo ycontrol de las muestras.

(c) Devolución de la medicación sobrante ala finalización del estudio.

(d) Mantenimiento de los registros de movi-miento de la medicación.

(e) Elaboración de normas y procedimientosescritos.

Los aspectos de esta función básica del far-macéutico se tratan con detalle en un aparta-do posterior de este capítulo.

(2) Actividades clínicas.

La participación del farmacéuticio en la fasede ejecución del ensayo clínico abarca nosólo las actuaciones orientadas a conseguiruna correcta distribución y control de lasmuestras de ensayo sino también actividadesclínicas como la información y el seguimientodel ensayo.La utilización de los perfiles farmacoterapéu-ticos disponibles en el Servicio de Farmaciafacilita la actuación del farmacéutico enaspectos tales como la monitorización yseguimiento de los sujetos participantes,colaboración con el equipo investigador en larecogida o determinación de parámetros ana-líticos (p.ej. niveles de fármacos en fluidos

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1.Introducción.

Un ensayo clínico es toda investigaciónefectuada en seres humanos con el finde determinar o confirmar los efectosclínicos, farmacológicos y/o los demásefectos farmacodinámicos de uno ovarios medicamentos en investigación,y/o de detectar las reacciones adversasa uno o varios medicamentos en inves-tigación, y/o de estudiar la absorción,distribución, metabolismo y la elimina-ción de uno o varios medicamentos eninvestigación con el fin de determinar suinocuidad y/o su eficacia.Los ensayos clínicos deben realizarse demodo que se cumplan los principios éti-cos de la investigación en humanos quese recogen en la Declaración de Helsinkiy en el Informe Belmont, que se concre-tan en los tres principios básicos de auto-nomía, beneficiencia y justicia.También deben respetarse las disposi-ciones legales que tienen implicacionesdirectas para la investigación en cien-cias de la salud. En primer lugar, deberespetarse la Ley Orgánica para laRegulación del Tratamiento Automati-zado de Datos de Carácter Personal, queestablece el deber de secreto de todoslos investigadores involucrados de lainformación de carácter personal. Ensegundo lugar, deben cumplirse los requi-sitos recogidos en el Real Decreto 561/93referentes al contenido del protocolo, elprocedimiento administrativo para la auto-rización del mismo, la aprobación por elComité Etico de Investigación Clínica y la

necesidad de suscribir una póliza deseguro de responsabilidad civil.También deben realizarse bajo plantea-mientos científicos y metodológicoscorrectos que aseguren la validez de losresultados, habida cuenta que éstosserán utilizados para avalar el registrode comercialización de dichos medica-mentos y servirán para apoyar la tomade decisiones clínicas en la asisitenciadiaria de los pacientes. Está demostra-do que la validez de un estudio estáfuertemente asociada a la calidad conque se han obtenido los datos y a laforma de documentar todo el proceso.Las denominadas normas de BuenaPráctica Clínica son una serie de reglasde buen hacer que pretenden asegurarla calidad y la integridad de los datos delos ensayos y al mismo tiempo protegerlos derechos de las personas sanas oenfermas en las que se realizan talesensayos. Los ensayos clínicos debenhacerse bajo estas normas de BuenaPráctica Clínica.Por último, no hay que olvidar que loserrores de medicación cometidos duran-te el desarrollo de un ensayo compro-meten la validez de los resultadosademás de vulnerar los principios éticosde beneficiencia y no maleficiencia.Pues bien, para garantizar que los ensa-yos clínicos se realizan según las nor-mas éticas, legales y de buena prácticaclínica citadas anteriormente, es nece-sario establecer un sistema de controlespecial de las muestras de medica-mentos en investigación que garantice

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hospital y dotación de recursos del servicio deFarmacia:

(a) Espacio físico adecuado.(b) Recursos humanos suficientes.(c) Recursos materiales adecuados.(d) Recursos económicos.(e) Compensación económica

según el tipo de servicio prestado.(f) Análisis y decisión sobre la memoria

económica.

2.3. Cualidades del farmacéutico responsable

Todo el proceso deberá estar dirigido por unfarmacéutico de plantilla que reúna una seriede cualidades para la investigación con medi-camentos:

· Experiencia y habilidades en metodolo-gía, planificación y realización de ensa-yos clínicos.

· Dominar las técnicas de comunicación oraly escrita.

· Buen conocimiento de la estadística ydiseño experimental.

· Familiarizado con el proceso electrónicode datos.

· Experiencia en farmacia clínica.

· Familiarizado con la legislación nacional yeuropea sobre ensayos clínicos.

2.4. Tareas y responsabilidades

El farmacéutico responsable deberá encar-garse de la gestión diaria de los ensayos clí-nicos lo que supone una serie de tareas oresponsabilidades:

Redactar unas normas y procedimientosnormalizados de trabajo.

· Elaborar los indicadores periódicosde actividad.

· Promover la informatizacióndel proceso.

· Diseñar un programade garantía de calidad.

En resumen, la experiencia acumulada hademostrado que una adecuada atención far-macéutica en el campo de los ensayos clíni-cos es esencial para cerrar el proceso degarantía de calidad de las muestras de medi-camentos en investigación.El hecho de facilitar el cumplimiento de laspartes con sus objetivos ofrece beneficios atodos los actores implicados: administracióndel hospital, investigadores, enfermería, pro-motores, y por supuesto a los principales pro-tagonistas del ensayo, los pacientes.

3. Control y Gestión de los medicamentosen investigación

La recepción, control y dispensación de lasmuestras de medicamentos en investigaciónconstituye una actividad fundamental en laparticipación del servicio de Farmacia en losensayos clínicos.Es necesario establecer unas directrices ynormas adecuadas que aseguren que losensayos clínicos se desarrollan de acuerdocon la normativa legal vigente y las buenasprácticas clínicas.A continuación se exponen los pasos que sesiguen durante el proceso de control y gestión.

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biológicos), registro y análisis de lasreacciones adversas que aparecen a lolargo del ensayo, intentando establecerla relación causal de las mismas.Asimismo, la información disponible enel Servicio de Farmacia sobre todos losaspectos del protocolo permite efectuartareas de información al equipo investi-gador y a los propios pacientes que ayu-den al cumplimiento del protocolo.

(3) Actividades de investigación.

El farmacéutico de hospital debería efec-tuar trabajos de investigación propios oen colaboración con otros servicios, pre-parar y revisar propuestas y protocolosde investigación, participar en la recogi-da de datos y análisis de los mismos,diseñar listas de aleatorización, etc.Muchos de los medicamentos registra-dos y, por supuesto, los productos enfase de investigación clínica, carecen deestudios de estabilidad, compatibilidad,biofarmacia y farmacocinética, en lascondiciones de empleo, lo que abre uncampo muy interesante a la investiga-ción farmacéutica aplicada.

(4) Miembro del Comité Etico deInvestigación Clínica.

Según el artículo 41 del Real Decreto561/93, al menos uno de los miembrosdel Comité Etico de InvestigaciónClínica deberá ser un farmacéutico dehospital. Además de las funciones enco-mendadas al citado comité por el artícu-

lo 42 del Real Decreto 561/93, el farma-céutico, como experto en los medica-mentos, puede presentar un análisis ydiscusión sobre aspectos farmacológi-cos y técnicos de los medicamentos eninvestigación que mejoren la evaluacióndel protocolo por el propio Comité.Dada la importancia de esta funciónbásica del farmacéutico, en un apartadoposterior se tratará con más detalle laestructuración, contenido y evaluaciónde un protocolo de ensayo.

(5) Actividades docentes.

La implantación y funcionamiento en elServicio de Farmacia de un área específi-camente orientada a los ensayos clínicosha llegado a constituirse en una auténticaespecialización clínica del farmacéutico.La formación del residente de FarmaciaHospitalaria en este campo de la inves-tigación clínica le permitirá adquirir nue-vos conocimientos y habilidades en laasistencia al paciente.En un apartado posterior se tratará conmás detalle el contenido y los objetivosde la rotación de los residentes en elárea de los ensayos clínicos.

2.2. Recursos materiales y humanos

El desarrollo y operatividad del servicioprestado depende de una adecuada pla-nificación y una dirección continuada yefectiva. Sin embargo, los servicios pro-porcionados a investigadores y adminis-tración deben adecuarse al tipo de

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·

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3.1. Suministro

Según el artículo 18 del Real Decreto561/1993, es obligación del promotorsuministrar el medicamento en investiga-ción a través del Servicio de Farmacia.El promotor no debería suministrar lasmuestras de medicación hasta que hayapresentado en el Servicio de Farmaciatoda la documentación requerida:

(a) Copia actualizada del protocolo delestudio y del manual del investigador.

(b) Copia del compromiso delinvestigador principal.

(c) Copia de la conformidad del director del hospital.

(d) Copia del certificado de aprobacióndel CEIC.

(e) Copia de la autorización de laAgencia Española del Medicamento(AEM).

(f) Copia de la comunicación a la AEMde la incorporación del centro.

(g) Certificados de análisis queaseguren la identidad, pureza ypotencia de los productos enfase de investigación.

La recepción de las muestras siempredeberá ser confirmada por el farmacéu-tico responsable mediante el corres-pondiente acuse de recepción. Eloriginal del acuse quedará archivado enel servicio de Farmacia y la copia delmismo será enviada al promotor. En laactualidad, se ha extendido el uso desistemas interactivos de reconocimien-

to de voz (sistemas IVRS) para confir-mar la recepción de la medicaciónmediante conexión telefónica.La documentación del procedimiento sehará mediante el correspondiente for-mulario de suministro de la medicacióndel ensayo al farmacéutico (Anexo 1),donde conste la identificación del pro-motor y del estudio, fecha, descripciónde las muestras, código de las mues-tras, si procede (p.e. números de alea-torización), cantidad, número de serie ode lote, fecha de caducidad, nombre delmonitor y del investigador del estudio ynombre del farmacéutico responsable.En situaciones especiales podrán auto-rizarse ensayos en los que se contem-plen otras vías de suministro. En estoscasos el promotor y el farmacéutico res-ponsable elaborarán los procedimien-tos de trabajo donde se indique deforma detallada el circuito de la medica-ción objeto de ensayo.El promotor establecerá un mecanismoque asegure un suministro de muestrassuficiente de acuerdo con la duracióndel estudio.Según el artículo 18 del Real Decreto561/1993, los medicamentos en investi-gación deben ir envasados y acondicio-nados convenientemente de forma quese evite la contaminación o deteriorodurante el transporte y almacenamien-to, así como etiquetados de forma quepermitan su perfecta identificación, sucorrecta dispensación y el uso adecua-do por el personal de enfermería y elpropio paciente. Para ello, el director

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Servicio de Farmacia Anexo 1Hospital __________________Dirección _________________ Ciudad y Código Postal ______Tel:(__)______ Fax:(__)______

FORMULARIO DE RECEPCION DE MEDICAMENTOS EN INVESTIGACION

Ensayo nº: Código:

Título:

Promotor : Nº Ref. AEM :

Investigador principal: Servicio:

Fecha de recepción:

Con esta fecha se ha recepcionado en este Servicio de Farmacia la medicación detallada a continuación, correspondiente al ensayo clínicoarriba indicado:

Fecha recepción Medicamento Envases Unidades galénicas Nº de lote Fecha caducidad

Total recibido: ______ ______________

Los resultados de conformidad de la recepción de las muestras han sido los siguientes:

Acondicionamiento X Adecuado X InadecuadoEtiquetado X Adecuado X InadecuadoEnvasado X Adecuado X InadecuadoCantidad X Adecuado X InadecuadoCadena de frío X Adecuado X InadecuadoDocumentación X Adecuado X Inadecuado

Observaciones:

Nombre y apellidos del Farmacéutico: Nombre y apellidos del Monitor:Firma del Farmacéutico: Firma del Monitor:Fecha: ___/___/____ Fecha: ___/___/____

Original para el Servicio de Farmacia Copia para el Investigador Copia para el Promotor

des. Las muestras caducadas son devueltasal promotor. Cuando los estudios de estabili-dad permiten la prolongación en la fecha decaducidad el promotor deberá notificarloacompañando el correspondiente certificadode análisis y las nuevas etiquetas para pro-ceder al reetiquetado de las muestras.

3.3. Manejo

En el protocolo deberá constar toda la informa-ción referente al correcto manejo y utilizaciónde las muestras. Teniendo en cuenta quemuchos estudios precisan la manipulación dela medicación deberá disponerse de la siguien-te información:

(a) Condiciones de almacenamientorequeridas antes y después de su preparación.

(b) Tipo y cantidad de diluyentesrecomendados para la reconstitucióny administración y la concentraciónfinal resultante de principio activo.

(c) Tipo de material para elacondicionamiento (vidrio, plástico).

(d) Necesidad de filtración.(e) Estabilidad del producto preparado

(reconstituido y diluido).(f) Compatibilidad con otros productos.(g) Sensibilidad a la luz.(h) Instrucciones especiales para

la preparación y administración

Toda esta información deberá estar disponiblepor el personal que maneja la medicación, porlo que deberá incluirse en una hoja resumen delestudio (Anexo 2).

3.4. Dispensación

Las muestras recepcionadas y confirmadaspor el farmacéutico responsable son dispensa-das al investigador o al propio paciente, segúnlas normas de dispensación para cada ensayo.En aquellos casos en los que se acuerdeefectuar dispensaciones en bloque al investi-gador, será éste quien se responsabilice deladecuado almacenamiento y conservaciónde las muestras hasta su dispensación alpaciente. Para ello, deberá disponer de unarmario cerrado bajo llave para la custodia delas muestras. Las muestras serán ordenadaspor ciclo de tratamiento y por paciente.Es preferible integrar la dispensación de losmedicamentos en investigación dentro delsistema general de dispensación, teniendoen cuenta sus características especiales.Para ello deberá diseñarse una hoja o dia-grama del esquema de dispensación.La prescripción médica debe permitir identifi-car el ensayo de que se trata y aportar infor-mación suficiente para que su revisiónprospectiva permita verificar que se ajusta alprotocolo. Idealmente, debería comprobarseque se ha obtenido el consentimiento informa-do del paciente. El original de la prescripcióndebe quedar en la historia clínica y una copiadebe archivarse en la carpeta de farmacia.En la dispensación directa al paciente la infor-mación que tiene que proporcionarse debecentrarse en aspectos referentes a: condicio-nes de conservación, esquema de dosifica-ción, toma de la medicación con relación a losalimentos, instrucciones sobre hábitos de vidaque puedan ser relevantes para el estudio, ins-trucciones para que devuelva las dosis no

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técnico responsable de la elaboraciónde las muestras garantizará la fabrica-ción, envasado, etiquetado y codifica-ción según las normas de correctafabricación.El etiquetado y rotulación de las mues-tras seguirán la normativa legal vigentesobre ensayos clínicos. Los datos míni-mos que deben constar son: código delprotocolo, número de unidades y formagalénica, vía de administración, nombrey dirección de la entidad farmacéuticaelaboradora, nombre del director técni-co responsable, número de lote, fechade caducidad, condiciones especialesde conservación, si las hubiera, y la ins-cripción <<Muestra para InvestigaciónClínica>>.En los estudios a doble ciego puedeobviarse el número de lote para nodesenmascarar las muestras y la fechade caducidad que conste será la másrestrictiva. En estos casos, el sistemade codificación para las muestras inclu-ye un mecanismo (sobres secretos deasignación de tratamiento) que permitela rápida identificación del medicamentoen caso de emergencia, pero que nopermite roturas indetectables del dobleciego. Es deseable que los sobressecretos de asignación de tratamientose custodien en el Servicio de Farmacia.En el acuse de recepción de las mues-tras se anotará cualquier anomalía enel acondicionamiento de las mismas.Si durante el curso del ensayo clínico seproduce un cambio significativo de laformulación del medicamento en investi-

gación o en el medicamento control, elpromotor deberá informar al CEIC de losresultados de estudios adicionales conla nueva formulación (p.e. estabilidad,disolución, biodisponibilidad) que permi-tan conocer si estos cambios alteransignificativamente el perfil biofarmacéu-tico y farmacocinético del medicamento.

3.2. Conservación y almacenamiento

El promotor determinará las condicio-nes de almacenamiento de los medica-mentos en investigación, el margen detemperatura aceptado para el almace-namiento, la caducidad, las condicionesy procedimientos de reconstitución ydilución, y los equipos de administra-ción, si procede.El promotor informará en el protocolode ensayo de estas determinaciones yadoptará las medidas para garantizarque las muestras sean estables duran-te el período de uso.Las muestras quedan depositadas en elServicio de Farmacia hasta su dispen-sación por lo que se elaborarán unasinstrucciones muy claras sobre las con-diciones de conservación y almacena-miento para evitar confusiones ydeterioro de los medicamentos a faltade estudios exhaustivos de estabilidad.Las muestras deben colocarse en unlugar separado del resto de medicamen-tos del hospital y clasificadas por proto-colo. La elaboración de una guía delocalización de las mismas facilita el tra-bajo y permite controlar las caducida-

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RESUMEN DEL PROTOCOLO DE ENSAYO CLINICO

RESUMEN DEL ENSAYO (Nº _____)0. Tipo de solicitud1. Identificación del promotor2. Título del ensayo clínico3. Código del protocolo4. Investigador principal. Dirección de su centro de trabajo7. Nombre y calificación de la persona responsable de la monitorización8. Fármaco experimental y control, y grupo terapéutico9. Fase del ensayo clínico10. Objetivo principal (eficacia, seguridad, farmacocinética, búsqueda de dosis, etc)11. Diseño (aleatorizado, controlado, doble ciego, ...)12. Enfermedad o trastorno en estudio13. Variable principal de valoración14. Población en estudio y número total de pacientes15. Duración del tratamiento16. Calendario y fecha prevista de finalización

17. PROCESO ADMINISTRATIVOFecha autorización CEIC: Fecha autorización AEM: Fecha comunicación centro:Fecha conformidad Director: Fecha compromiso Investigador: Fecha de inicio: Situación del ensayo: Fecha de cierre:

18. CONTROL Y GESTION DE LOS MEDICAMENTOSFarmacéuticoRecepciónLocalizaciónPrescripciónDispensaciónDevoluciónDestrucción

19. PRESENTACION DE LAS MUESTRASMedicamento Envases por embalaje Unidades por envase Conservación Director técnico responsable

20. ESQUEMA DE DISPENSACIONGrupo de tratamiento Medicamento Visita de dispensación Días (de… a…) Envases Unidades galénicas

21. ESQUEMA POSOLOGICOMedicamento Vía administración Dosis Intervalo de dosificación Duración del tratamiento

22. MANIPULACION DE LAS MUESTRASMedicamento Procedimiento Reconstitución TER Dilución TED

OBSERVACIONES:

Hoja resumen elaborada por: Fecha redacción: Fecha modificación:

utilizadas en futuras visitas y cumplimen-tación de cuestionarios de autoevalua-ción. Esta información se reforzarámediante instrucciones escritas, dondeademás consten las personas de contac-to en casos de duda o efectos adversos.El registro de la dispensación, ya seaindividualizada o en bloque al investiga-dor, contendrá datos que permitan iden-tificar el paciente, medicamento, lote,número de tratamiento, número y nom-bre de secuencia y brazo correspon-diente si existieran varios, fechas ycantidades. La gestión informatizadadel proceso permite generar un registrocronológico de la dispensación de cadaprotocolo y un registro acumulativo dela dispensación individualizada porpaciente. Con el fin de guardar la confi-dencialidad de los datos y ante las visi-tas de monitorización del estudio, laidentificación del paciente se haráexclusivamente a partir del número dealeatorización asignado.El investigador y el farmacéutico se res-ponsabilizarán de la correcta dispensa-ción de las muestras y de que sólo podránser dispensadas a los sujetos incluidos enel ensayo clínico.La documentación del procedimiento sehará mediante los correspondientes for-mularios de solicitud (Anexos 3 y 4) de lamedicación del ensayo al farmacéutico,donde conste la identificación del estu-dio, fecha de solicitud, datos del médicoprescriptor, datos del paciente, datos delas muestras, y nombre del farmacéuticoresponsable de la dispensación.

3.5. Devolución

Una vez recibida la notificación de queel ensayo ha finalizado, se procede a ladevolución de las muestras deposita-das en el centro. La devolución de lasmuestras devueltas por los pacientes yde las muestras no dispensadas es undeterminante básico del adecuado con-trol del cumplimiento del tratamiento porel paciente y del cumplimiento del pro-tocolo por el investigador durante larealización del estudio. Por ello, al fina-lizar el estudio, todas las muestras noadministradas incluyendo los envasesabiertos o parcialmente utilizados quefueron devueltos por los sujetos delestudio, serán devueltas al promotor através del Servicio de Farmacia.En ocasiones es el Servicio deFarmacia quien se encarga de la des-trucción de las muestras de medica-mentos. Según la legislación vigente(Ley 1/97 de 24 de abril), las muestrasserán enviadas a las instalaciones dedestrucción pertinentes según las nor-mas del centro.Si durante la realización del estudio sealcanza la fecha de caducidad de lasmuestras deberá procederse a su devo-lución al promotor.La documentación del procedimiento sehará mediante los correspondientes for-mularios: el de devolución (Anexos 5 y6) y el de destrucción (Anexo 7), dondeconstará la fecha en que se realiza ydemás datos de los medicamentos eninvestigación.

1918


FORMULARIO DE SOLICITUD EN BLOQUE DE MEDICAMENTOS EN INVESTIGACION


Título:



SOLICITUD

Solicitante: Dr. ,en calidad de investigador del ensayo arriba indicado, solicita le sean dispensadas lasmuestras de medicación que se detallan a continuación. Asimismo he sido informado sobre los siguientes puntos: condiciones dealmacenamiento y caducidad de la medicación, devoluciones de la medicación sobrante al promotor, control y contabilidad adecuadasde la medicación, y mantenimiento del formulario de dispensación.


Observaciones:

Nombre y apellidos del Investigador: Firma: Fecha:

Nombre y apellidos del Farmacéutico: Firma: Fecha:

Retirado por: Firma: Fecha:



FORMULARIO DE SOLICITUD INDIVIDUALIZADA DE MEDICAMENTOS EN INVESTIGACION


Título:



PRESCRIPCION (a rellenar por el médico)

Solicitante: Dr. ,en calidad de investigador del ensayo arriba indicado, solicita le sean dispensadas las muestrasde medicación que se detallan a continuación, destinadas al paciente:

Nombre y apellidos del paciente: Nº.H.C. : NºAleator. :

Fecha de nacimiento:____/____/____ Sexo: Hombre Mujer Peso/kg: Talla (cm): SC/m2:

Fecha de la firma del consentimiento informado:____/____/____

Medicamento Envases Visita de dispensación Días (de… a…) Pauta posológica

Próxima visita de control médico:Recuerde que con fecha a las horas tendrá que acudir a la consulta médica pararealizarse nuevas pruebas y conseguir una nueva prescripción médica.

Nombre y apellidos del Médico: Firma: Fecha:

DISPENSACION (a rellenar por el farmacéutico)

Medicamento Envases Unidades galénicas Nº de lote Fecha caducidad

Como debe tomar estos medicamentos:

Próxima visita de dispensación:Recuerde que con fecha tendrá que acudir al Servicio de Farmacia a retirar sus medicamentos.

Devolución de medicación sobrante:Recuerde devolver la medicación sobrante al Servicio de Farmacia en la próxima visita dedispensación.

El beneficio de este tratamiento puede verse afectado por cambios en sus hábitos de vida. Por ello es importante que mientras participeen este estudio nos consulte cualquier cambio que vaya a introducir en su dieta, consumo de café, tabaco y hierbas medicinales. Tambiéndeberá consultarnos cualquier medicamento, sea con o sin receta médica, que vaya a tomar usted.

Muchas gracias por su colaboración

Nombre y apellidos del Farmacéutico: Firma: Fecha:

Original para la Historia Clínica Copia para el Paciente Copia para el Servicio de Farmacia

2120


FORMULARIO DE DEVOLUCION AL SERVICIO DE FARMACIA DE MEDICAMENTOS EN INVESTIGACION


Título:



Fecha de devolución:

Con esta fecha se procede a la devolución por el Investigador al Servicio de Farmacia de la medicación que se detalla a continuación,correspondiente al ensayo clínico arriba indicado:

Muestras de medicamentos dispensados:Fecha recepción Medicamento Envases Unidades galénicas Nº de lote Fecha caducidad

Total devuelto: ______ ______________

Muestras de medicamentos no dispensados:Fecha recepción Medicamento Envases Unidades galénicas Nº de lote Fecha caducidad

Total devuelto: ______ ______________

Los resultados de conformidad de la devolución de las muestras son los siguientes:

Cantidad X Adecuado X InadecuadoCadena de frío X Adecuado X InadecuadoDocumentación X Adecuado X Inadecuado

Observaciones:

Nombre y apellidos del Investigador: Nombre y apellidos del Farmacéutico:Firma del Investigador: Firma del Farmacéutico:Fecha: ___/___/____ Fecha: ___/___/____



FORMULARIO DE DEVOLUCION AL PROMOTOR DE MEDICAMENTOS EN INVESTIGACION


Título:




Con esta fecha se procede a la devolución por este Servicio de Farmacia de la medicación que se detalla a continuación, correspondienteal ensayo clínico arriba indicado:


Total devuelto: ______ ______________


Total devuelto: ______ ______________

Los resultados de conformidad de la devolución de las muestras son los siguientes:

Cantidad X Adecuado X InadecuadoCadena de frío X Adecuado X InadecuadoDocumentación X Adecuado X Inadecuado

Observaciones:

Nombre y apellidos del Monitor: Nombre y apellidos del Farmacéutico:Firma del Monitor: Firma del Farmacéutico:Fecha: ___/___/____ Fecha: ___/___/____


2322


FORMULARIO DE DESTRUCCION DE MEDICAMENTOS EN INVESTIGACION


Título:




Con esta fecha han sido enviadas por este Servicio de Farmacia a las instalaciones de destrucción pertinentes según la legislación vigente(Ley 1/97 de 24 de abril) la cantidad de residuos de medicamentos de investigación clínica que se detalla a continuación, correspondienteal ensayo clínico arriba indicado:


Total dispensado: ______ ______________


Total no dispensado: ______ ______________

Total devuelto: ______ ______________

Observaciones:

Nombre y apellidos del Farmacéutico:Firma del Farmacéutico:Fecha: ___/___/____


3.6. Inventario

Para llevar a cabo una correcta gestiónde las muestras es imprescindible reali-zar un control de inventario.El farmacéutico mantendrá un listadoactualizado y acumulativo de la medica-ción recepcionada, dispensada ydevuelta, de forma global y detalladapor sujeto participante. Este listadoestará ordenado cronológicamente.Para garantizar la confidencialidad delos datos, la identificación del pacientese hará a partir del número de aleatori-zación asignado, siendo imprescindibleincluir la fecha en cada uno de estos pro-cedimientos (dispensación y devolu-ción), así como las iniciales de lapersona (investigador/coinvestigadorautorizado) que suministra la medicacióny la firma. La documentación del proce-dimiento se hará mediante el correspon-diente formulario (Anexos 8 a 10).Al finalizar el estudio se hará un balancefinal del movimiento de medicaciónmediante el correspondiente formulariode recuento final o registro de control deinventario, donde se recoge el balancede las muestras recibidas, dispensadas,devueltas al investigador, administradasy devueltas al promotor. En el caso deque existan discrepancias, deberán seranotadas, investigadas y corregidas. Elformulario de recuento final de las mues-tras será firmado por el farmacéutico res-ponsable y el monitor (Anexo 10).De todos y cada uno de los formulariosanteriores, una copia quedará en los

archivos del investigador, otra en losarchivos del servicio de Farmacia y otraserá archivada por el promotor.

3.7. Informes y estadísticas

La capacidad de integrar los datos delos ensayos clínicos es esencial para laprestación de un servicio de atenciónfarmacéutica de calidad. Por otro ladopermite mejorar la gestión clínica delservicio.El sistema de registro debería permitirgenerar estadísticas combinando lassiguientes variables: productos en fasede investigación, grupos terapéuticos,promotores, investigadores principales,servicios clínicos, patologías de estudio,fases del estudio, tipo de metodología(objetivos, diseño, enmascaramiento,aleatorización), sujetos (hospitalizados,ambulantes, voluntarios, edad, sexo).Deberían elaborarse informes descripti-vos de la actividad asistencial que refle-jasen, al menos, el número de ensayosclínicos registrados, activos y finaliza-dos, el número de pacientes atendidos,y el número de movimientos de medica-ción (recepciones, dispensaciones ydevoluciones).Con el fin de participar en el programade seguimiento de los ensayos quehace el Comité Etico de InvestigaciónClínica, el servicio de Farmacia deberíapreparar, con periodicidad anual, uninforme descriptivo de los medicamen-tos en investigación y ensayos registra-dos en el año.

2524


LISTADO DE DEVOLUCIONES DE MEDICAMENTOS EN INVESTIGACION POR ENSAYO CLINICO


Título:



Fecha devolución Medicamento Fecha recepción Envases Unidades galénicas Nº de lote Fecha caducidad

BALANCE DE MEDICAMENTOS EN INVESTIGACION POR ENSAYO CLINICO


Título:



ENVASES

Medicamento Lote Fecha caducidad Recibido Dispensado Dev. a Farmacia Dev. a Promotor

UNIDADES GALENICAS

Medicamento Lote Fecha caducidad Recibido Dispensado Dev. a Farmacia Dev. a Promotor

DISCREPANCIAS:

Nombre y apellidos del Farmacéutico: Nombre y apellidos del Monitor:Firma del Farmacéutico: Firma del Monitor: Fecha: ___/___/____ Fecha: ___/___/____



LISTADO DE RECEPCIONES DE MEDICAMENTOS EN INVESTIGACION POR ENSAYO CLINICO


Título:




LISTADO DE DISPENSACIONES DE MEDICAMENTOS DE INVESTIGACION POR ENSAYO CLINICO


Título:



Fecha dispensación Medicamento Envases Unidades galénicas Nº de lote Fecha caducidad Investigador



4. Formación del Residente de FarmaciaHospitalaria

Durante su estancia en el área de ensayos clí-nicos el farmacéutico residente debe ser cons-ciente de la importancia y complejidad de lainvestigación clínica en el desarrollo de nuevosmedicamentos de utilidad para la sociedad.

4.1. Conocimientos a adquirir

Tras el período de rotación, los farmacéuticosresidentes deberán ser capaces de:

(a) Conocer y aplicar la legislación vigenteen materia de investigación en personas.

(b) Conocer las normas de BuenaPráctica Clínica.

(c) Conocer los procesos de tramitación yautorización de los ensayos clínicos, losprocesos de aprobación de nuevosmedicamentos o nuevas indicacionespara medicamentos ya comercializados.

(d) Conocer las responsabilidadesdel investigador principal.

(e) Conocer los requerimientos parainformar las reacciones adversas a losmedicamentos en investigación.

(f) Conocer las recomendacionesconcernientes al papel del farmacéuticoen el uso de medicamentos eninvestigación, siendo capaces dedescribir los estándares de la SociedadEspañola de Farmacia Hospitalariarelativos al uso de los mismos.

(g) Conocer los objetivos y funciones delComité Ético de Investigación Clínica,especialmente a tres niveles: evaluación

ética, legal y científica de los protocolosde ensayo, importancia del proceso deconsentimiento informado y descripciónde los elementos básicos de la hoja deinformación al paciente.

(h) Conocer la metodología de lainvestigación clínica y el diseño yevaluación de protocolos de investigación.

(i) Conocer la política del Servicio deFarmacia en el control de losmedicamentos en investigación; conocerlos procesos de adquisición, gestióndispensación, devolución y destrucciónde las muestras en investigación;conocer las regulaciones o estándaressobre etiquetado y composición.

(j) Entender la política sobre la utilizaciónde medicamentos en indicaciones noaprobadas.

(k) Conocer el proceso de negociación contractual entre el promotor y el centro.

(l) Participar en las actividades deinvestigación del Servicio.

4.2. Actividades de aprendizaje

El farmacéutico residente deberá tener cono-cimiento del inicio de un ensayo clínico, sien-do capaz de:

(a) Establecer procedimientos uniformespara la dispensación segura y efectivade los medicamentos en investigación.

(b) Desarrollar y escribir una hojaresumen de protocolo al menosen un ensayo clínico.

(c) Diseñar al menos un esquemade aleatorización.

2726


LISTADO DE DISPENSACIONES DE MEDICAMENTOS EN INVESTIGACION POR SUJETO PARTICIPANTE


Título:



Nº Aleatorización:

Fecha dispensación Medicamento Envases Unidades galénicas Nº de lote Fecha caducidad Investigador

BALANCE DE MEDICAMENTOS EN INVESTIGACION POR SUJETO PARTICIPANTE


Título:



Nº Aleatorización:

ENVASES

Medicamento Lote Fecha caducidad Recibido(1) Dispensado Dev. a Farmacia Dev. a Promotor

UNIDADES GALENICAS

Medicamento Lote Fecha caducidad Recibido(1) Dispensado Dev. a Farmacia Dev. a Promotor

(1) para muestras con asignación numerada

DISCREPANCIAS:



céntrico, formulario de registro de pacientes ycontrato del ensayo.Deberá demostrar una clara y efectiva comuni-cación oral y escrita; orientar adecuadamentea otros profesionales y compartir conocimien-tos; mantener estándares éticos con profesio-nales y pacientes, incluyendo el mantenimientode la confidencialidad; mostrar buenas habili-dades organizativas y de planificación.El residente deberá mostrar habilidad en latoma de decisiones y resolución de proble-mas, usando para ello tanta información comosea posible; también deberá reconocer y eva-luar las posibles alternativas y las consecuen-cias de la decisión tomada.El residente debe demostrar independencia yautoaprendizaje. Para ello deberá mostrar ini-ciativa y articular puntos de vista e ideas. Por último, deberá adquirir experiencia en elempleo de programas informáticos de aplica-ción en los ensayos clínicos, en las activida-des de los monitores de los ensayos, y en ladispensación, control y asignación aleatoria delos medicamentos en investigación.

5. Proceso administrativo para las solicitudes de Autorización de Ensayos Clínicos

La investigación clínica con medicamentos enEspaña está regulada por la Ley 25/1990 de20 de diciembre, del Medicamento (título III), ysu posterior desarrollo con el Real Decreto561/1993 de 16 de abril por el que se estable-cen los requisitos para la realización de ensa-yos clínicos y por la normativa adicional decada Comunidad Autónoma.

Todas las funciones que en materia de ensa-yos clínicos habían sido encomendadas a laDirección General de Farmacia y ProductosSanitarios pasan a ser asumidas por laAgencia Española del Medicamento tras sucreación por la Ley 66/1997, de 30 de diciem-bre y cuyas competencias amplió la Ley50/1998. De este modo se unifican en un únicoorganismo las actividades de evaluación, auto-rización, registro y control de los medicamen-tos de uso humano y veterinario.El Real Decreto 520/1999, de 26 de marzo,que aprueba el Estatuto de la Agencia, esta-blece como objetivo esencial garantizar que losmedicamentos autorizados y registrados enEspaña responden a estrictos criterios de cali-dad, seguridad y eficacia, con arreglo a la nor-mativa sobre medicamentos de la UniónEuropea y lo establecido en la Ley 14/1986, de25 de abril, General de Sanidad, en la Ley25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamentoy en las disposiciones que las desarrollan.La solicitud de autorización de un ensayo clíni-co debe dirigirse a la Agencia Española delMedicamento y debe acompañarse del proto-colo de ensayo y sus anexos, del comproban-te del pago de tasas y de la documentacióncompleta de al menos uno de los centros quevayan a participar en el ensayo: compromisodel Investigador, aprobación del Comité Eticode Investigación Clínica y conformidad de laDirección del Centro.Antes de iniciar el ensayo, las entidades quími-cas o biológicas objeto de estudio que no seanprincipio activo de especialidades farmacéuti-cas registradas en España necesitan obtenerla calificación de Producto en fase deInvestigación clínica (PEI) antes de poder ser

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(d) Proporcionar información afarmacéuticos, enfermeras y otrosprofesionales de la salud sobre lapreparación y administracióndel fármaco en estudio.

(e) Saber como actuar ante un pacienteincluido en un ensayo clínico:verificar la validez de la prescripción(¿está el consentimiento informado?;¿es de un prescriptor autorizado?;¿sigue las recomendaciones del protocolo?).

(f) Aleatorizar correctamente a lospacientes del estudio.

(g) Ayudar en la preparación deaquellos medicamentos eninvestigación que lo requieran.

(h) Comprender la importancia demantener el enmascaramiento dela medicación.

(i) Documentar todas las actividadesde inventario y mantenimiento deregistros de contabilidad demedicamentos en investigación.

(j) Proporcionar información escrita alos responsables de administrar odispensar los medicamentos eninvestigación.

4.3. Participación del residente

Además, durante la rotación, el residen-te debería contribuir a otras actividadesrelacionadas con los ensayos clínicos,tales como:

(a) Ayudar a preparar las visitas demonitorización.

(b) Reunirse con el monitor del ensayo para completar toda ladocumentación que debe constaren la carpeta de farmacia y dirigirla verificación del inventario, asícomo documentar y resolverdiscrepancias en los registros decontabilidad de los fármacos.

(c) Monitorizar los criterios de selecciónde los sujetos incluidos en el ensayoy revisar prospectivamente lasprescripciones para verificar que seajustan al protocolo de ensayo.

(d) Supervisar al resto de personal delservicio implicado en el control ygestión de los medicamentos eninvestigación.

(e) Verificar el cumplimiento del pacien-te con la medicación del ensayo.

(f) Hacer una relación de las fuentes deinformación disponibles en la unidad.

(g) Consolidar y reforzar susconocimientos clínicos yterapéuticos como resultado demonitorizar a los pacientes incluidosen los ensayos clínicos.

4.4. Actitudes a desarrollar

Una vez completada la rotación, el resi-dente debería exponer de forma com-prensiva los términos básicos usados enlos ensayos clínicos: abierto, simpleciego, doble ciego, ciego a terceros, cru-zado, paralelo, controlado con placebo,medicamento en investigación, productoen fase de investigación (PEI), manualdel investigador, protocolo, ensayo multi-

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centro). También es obligación del promotornotificar a la Agencia Española del Medica-mento cada nuevo centro que se incorpore alensayo clínico, indicando los siguientes datos:Nº del ensayo clínico, código del promotor,nombre del centro que se incorpora al ensayo,nombre del investigador principal de dicho cen-tro, y CEIC que ha aprobado dicho ensayo(Figura 2).

6. Protocolo de ensayo clínico: estructura, contenido y evaluación.

La planificación de todo trabajo de investiga-ción debe desarrollar una serie de compo-nentes básicos que estén íntegramentedefinidos en un protocolo. En la Tabla 1 serepresentan los componentes del protocolode un ensayo clínico según el esquema clási-co del método científico.El protocolo de ensayo es el documento escri-

to que establece la razón de ser del estudio,sus objetivos, diseño, metodología y análisisprevisto de sus resultados, así como las con-diciones bajo las que se realizará y desarrolla-rá el ensayo. La realización del ensayo debeajustarse al contenido del protocolo autoriza-do, tal y como se especifica en el apartado 2del artículo 66 de la Ley del Medicamento y enel Anexo 1 del Real Decreto 561/93.

Todo protocolo de ensayo clínico estaráredactado, al menos, en la lengua españolaoficial del Estado y deberá incluir los 12 apar-tados establecidos en el artículo 8 y los ane-xos I a IV del Real Decreto 561/1993, queson los que se muestran en la Tabla 2.

El contenido de cada uno de estos compo-nentes se analizará con detalle en los aparta-dos que vienen a continuación.

31

utilizados en investigación clínica. Paraobtener tal calificación se garantizará lacalidad del producto y que éste es aptopara la investigación clínica en las indica-ciones propuestas mediante los estudiospreclínicos necesarios para establecer superfil farmacológico y toxicológico. Porello, antes de iniciar el ensayo clínico seránecesaria también la autorización del pro-ducto como PEI por parte de la AgenciaEspañola del Medicamento.Desde el momento de la presentación dela solicitud de autorización del ensayo clí-nico y del PEI, la Agencia Española delMedicamento dispone de 5 días hábilespara validar la solicitud y admitirla a trámi-te. Una vez aceptada la solicitud, laAgencia Española del Medicamentoemite una resolución expresa de autori-zación o denegación (o bien solicita lasaclaraciones necesarias) en un plazo

aproximado de 30 días naturales y, encualquier caso, dentro del plazo máximode 60 días que establece la legislaciónvigente. Del mismo modo se procedepara la autorización del PEI.En el caso de ensayos multicéntricos laAgencia Española del Medicamento emi-tirá una única resolución por ensayo clíni-co, sin hacer mención a los centrosparticipantes. Se entiende que tal resolu-ción es válida para todos los centros.En la Figura 1 se resumen las instruccio-nes necesarias para los solicitantes deautorización de ensayos clínicos y PEI.Una vez obtenida la autorización de laAgencia Española del Medicamento nopodrá iniciarse el ensayo en un centrohasta que el promotor disponga de ladocumentación relativa al mismo (com-promiso del investigador, aprobación delCEIC y conformidad de la Dirección del

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SolicitudAUTORIZACIÓN

( PEI )

· VALIDACIÓN: 5 días hábiles para validar la solicitud y admitirla a trámite.

· ACEPTADA la solicitud, la AEM emitirá RESOLUCIÓN EXPRESA de AUTORIZACIÓN o DENEGACIÓN (o eventualmentesolicitará las aclaraciones necesarias) en el plazo de 30 días naturales, y en cualquier caso, dentro delplazo máximo de 60 días.

Figura 1. Proceso administrativo para la solicitud de autorización de un ensayo clínico y PEI

· PROTOCOLO DEL EC Y ANEXOS

· COMPROBANTE DEL PAGO DE TASAS

· DOCUMENTACIÓN COMPLETA DE AL MENOS

UNO DE LOS CENTROS

- Compromiso del investigador

- Aprobación del CEIC

- Conformidad de la Dirección del Centro

EVALUACIÓN

( AEM )

PEI¿ autorizado ?

No

Si

Solicitud AUTORIZACIÓN

( promotor )

AUTORIZACIÓN ADMINISTRATIVA DEL ENSAYO CLÍNICO

Solicitud de autorización del E.C a la AEM

Protocolo de E.C.Para Evaluación

Respuesta de la AEM

Envío del material. Comienzo del E.C.

Envío de MedicaciónRespuesta

INICIO DE UN ENSAYO CLÍNICO

Figura 2. Etapas necesarias para el inicio de un ensayo clínico.

PROMOTOR

· INVESTIGADOR

· SERVICIO DE FARMACIA

· C.E.I.C

AEM

Tabla 1. Planificación del ensayo clínico y esquema general deun protocolo.

Conocimiento actualdefinición y justificación del problema

Pregunta de Investigaciónestablecimiento de la hipótesis

Diseño del ensayoelaboración del protocolo

Conducción del ensayoorganización y financiación

Análisis de los datosestadística descriptiva y contraste de hipótesis

Conclusionespublicación de resultados

El tipo de ensayo clínico hace referencia a unode los siguientes supuestos: a) si se refiere aun producto en fase de investigación clínica oPEI (identificando éste y si procede, el códigodel primer protocolo de dicho PEI); b) si serefiere a una nueva indicación con un productocontenido en una especialidad farmacéutica; c)si se refiere a una especialidad farmacéuticaen otras condiciones de uso diferentes a las desu autorización; y d) si se refiere a una espe-cialidad farmacéutica en las condiciones deuso especificadas en su autorización sanitaria.La descripción de los medicamentos eninvestigación (experimental y control) incluirá

los siguientes aspectos: a) denominacióngenérica, nombre comercial y países en queestá comercializado cuando proceda; b)composición cuantitativa y cualitativa de losmismos, indicando los principios activos yaquellos excipientes que sea obligado espe-cificar en el material de acondicionamientode las especialidades farmacéuticas; c)forma farmacéutica; d) características orga-nolépticas cuando se utilice algún procedi-miento de enmascaramiento; y e) entidadeselaboradoras de las muestras.En lo referente a los datos del promotordeberá constar nombre, dirección, teléfono y

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6.1. Resumen

Al principio del protocolo debe presen-tarse un resumen del mismo de acuerdocon el contenido y formato que se expo-ne en la Tabla 3.

6.2. Indice

Un índice de materias al inicio del docu-mento permite la fácil localización decualquier apartado del protocolo.

6.3. Información general

Este apartado deberá incluir la identifica-ción del ensayo, el tipo de ensayo clíni-co, la descripción de los medicamentos

en investigación (experimental y control),los datos relativos al promotor, el nom-bre del director técnico responsable dela elaboración/control de las muestras, laidentificación del monitor, los datos delos investigadores del ensayo (investiga-dor principal y colaboradores) incluyen-do su lugar de trabajo en cada centro,los centros en que se realizará el ensa-yo, el Comité Etico de InvestigaciónClínica que ha informado favorablemen-te la realización del ensayo en cada cen-tro y la duración prevista del ensayo.La identificación del ensayo se refiere alcódigo del protocolo y al título del ensa-yo. El código consistirá en una clave de15 caracteres como máximo, que seráespecífica para cada ensayo, e idénticapara todas las versiones de un mismoprotocolo. Será asignada por el promotory quedará reflejada con claridad junto altítulo en la primera página del protocolo,e irá seguida de la fecha correspondien-te a la versión de que se trate. El códigoestará compuesto por letras y númerosdisponibles en una máquina de escribirde teclado español. También se podránincluir los signos ortográficos guión (-) ybarra (/). Se hará clara distinción entreceros y oes, así como entre íes y unos.No se dejarán espacios en blanco entrecaracteres. Las letras se entenderáncomo mayúsculas a todos los efectos.El título del ensayo debe reflejar fielmen-te el contenido del trabajo. Debe conte-ner cuatro aspectos: diseño del estudio,medicamentos en investigación, varia-bles importantes y población de estudio.

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Tabla 2. Apartados de un protocolo de ensayo clínico,según el Real Decreto 561/93.

1

2

3

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5

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8

9

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11

12

Anexo I

Anexo II

Anexo III

Anexo IV

Resumen

Indice

Información General

Justificación y objetivos

Tipo de ensayo clínico y diseño del mismo

Selección de los sujetos

Descripción del tratamiento

Desarrollo del ensayo y evaluación

de la respuesta.

Acontecimientos adversos

Aspectos éticos

Consideraciones prácticas

Análisis estadístico

Cuaderno de recogida de datos

Manual del investigador

Procedimientos Normalñizados de Trabajo

Memoria analítica de las muestras a utilizar

Tabla 3. Contenido del apartado resumen de un protocolo de ensayo clínico, según el Real Decreto 561/93.

0.

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Tipo de solicitud, que hará referencia a los siguientes espectos:

(a) Primer ensayo clínico de un PEI autorizado o en trámite.

(b) Ensayo clínico posterior al primero autorizado con un PEI, indicando el código de éste

(c) Primer ensayo clínico en una nueva indicación

(d) Ensayo clínico en una nueva indicación con ensayo clínico previamente autorizado en esa condición, indicando el número

de ese ensayo.

(e) Ensayo clínico con un principio activo de una especialidad farmacéutica en nuevas condiciones de uso.

(f) Ensayo clínico con una especialidad farmacéutica en las condiciones de uso autorizadas.

(g) Modificación del ensayo autorizado.

(i) Solicitud de anulación.

Identificación del promotor.

Título del Ensayo clínico.

Código del protocolo.

Investigador principal. Dirección de su centro de trabajo.

Centros en los que se prevé realizar el ensayo.

Comités Éticos de Investigación Clínica que han aprovado el ensayo.

Nombre y calificación de la persona responsable de la monitorización

Fármaco experimental y control: dosis, forma farmacéutica, via de administración, grupo terapéutico.

Fase del ensayo clínico.

Objetivo principal (eficacia, seguridad, farmacocinética, búsqueda de dosis, etc.)

Diseño (aleatorizado, controlado, doble ciego, ...)

Enfermedad o transtorno en estudio.

Variable principal de valoración.

Población en estudio y número total de pacientes.

Duración del tratamiento.

Calendario y fecha prevista de finalización.

(3) Marco y modelo teórico del problema de salud.

Todo proyecto de investigación debe estarencuadrado dentro de un marco teórico. Unmodelo teórico está compuesto de conceptos,relaciones y enunciados. El protocolo deberárecoger los mecanismos patogénicos que ope-ran en la enfermedad en cuestión, los meca-nismos de acción farmacodinámicos y/ofarmacocinéticos de los medicamentos eninvestigación, y el marco poblacional concretoen que tendrá lugar la investigación propuesta.

(4) Formulación de hipótesis y concreción de objetivos.

En base a este modelo se deben formular lashipótesis y concretar los objetivos del ensayodiferenciando cuando proceda el principal delos secundarios. Las hipótesis son verdadesprovisionales que permitirán guiar el análisisde los datos en base a su aceptación o recha-zo mediante las correspondientes pruebasestadísticas de contraste. Las hipótesis delensayo deberían enumerarse individualmenteen orden de importancia y limitarse a unaspocas. Los objetivos deben especificarse enuna sección independiente tras haber expues-to la definición del problema, su justificación,estado actual de los conocimientos, el marco omodelo teórico y las hipótesis del estudio. Elprotocolo debería plantear uno o varios objeti-vos principales y varios objetivos secundarios,donde se enuncien con qué variables res-puesta se pretende medir el efecto, cómo vana ser medidas y se especifique los sujetos enlos que se realizará el ensayo.

Un objetivo debe ser medible, observable, rea-lizable, concreto, lógico y pertinente. Los obje-tivos deben formularse en dos o tres frasessiguiendo un orden de complejidad y los ver-bos que se empleen para definirlos deben sermuy claros, como por ejemplo, comparar, ana-lizar, examinar, diferenciar. Numerosos objeti-vos principales dan la impresión deambigüedad. También hay que resaltar que elestudio de los objetivos secundarios es explo-ratorio y suele realizarse como paso previo aotros estudios más amplios con el fin de cono-cer datos que permitan un diseño más ade-cuado, establecer su viabilidad, así comodeterminar el tamaño de la muestra para pos-teriores estudios.

6.5. Tipo de ensayo clínico y diseño del mismo

La elección del tipo de ensayo y de diseño esel paso intermedio entre la conceptualizacióndel problema (justificación, hipótesis y objeti-vos) y la siguiente fase que trata de losaspectos operativos de la realización delensayo.

(1) Tipos de ensayos clínicos según la fase de desarrollo del fármaco.

De acuerdo con los objetivos perseguidos yla información disponible se distinguen lossiguientes tipos de ensayos clínicos en eldesarrollo de un fármaco:Los ensayos clínicos en fase I son estudiosde farmacocinética y farmacodinámica queproporcionarán información preliminar sobreel efecto y la seguridad del producto en suje-

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telefax o télex, si lo hubiera. En el casode que el promotor esté ubicado fuerade España, nombre, dirección, teléfonoy telefax o télex, si lo hubiera, del res-ponsable autorizado en España.

6.4. Justificación y objetivos

En este apartado se recoge la verdade-ra orientación del estudio, que consisteen definir el problema de investigación,la justificación del proyecto, y las hipóte-sis del estudio así como los objetivos delmismo.

(1) Elección de la pregunta de investigación.

En primer lugar hay que establecer elproceso de elección de una buena pre-gunta de investigación donde se espe-cifique claramente el suceso ointervención que se desea estudiar yen qué población. Se debe resaltar laimportancia de la pregunta, el no habersido contestada en estudios previos, laposibilidad de responderla con el ensa-yo propuesto y la posibilidad de llevar acabo el ensayo. Esto significa que lapregunta de investigación debe serética, nueva y original, relevante, perti-nente y factible.La factibilidad del protocolo de ensayodepende en gran medida de la capaci-dad del equipo investigador. Cuando seevalúa un protocolo hay que tener encuenta la experiencia del equipo inves-tigador en la participación en ensayos

clínicos. Hay que evaluar la carga detrabajo que supone el ensayo y que secuenta con los medios materiales yhumanos para llevar a cabo el ensayo.Es importante conocer si en el momen-to de presentarse el ensayo se estándesarrollando ensayos similares al pro-puesto que puedan interferir en elreclutamiento de los pacientes. Elensayo no debería iniciarse hasta lafinalización de los ensayos que hayaen marcha.

(2) Estado de los conocimientos actuales y justificación del ensayo.

El siguiente paso consiste en definir y darforma a esa pregunta, es decir, concep-tualizarla como pregunta apta para sertransformada en el plano operativo. Enprimer lugar se debe definir el problemade investigación, justificar que es real-mente un problema y que es abordablemediante la realización del ensayo. Larealización de una búsqueda bibliográficaes fundamental en esta fase de concep-tualización ya que ayuda a conocer losfundamentos teóricos del protocolo, ajustificar el ensayo, a precisar los objeti-vos e hipótesis, y a elegir el diseño ymétodos de análisis más apropiados. Porello deberá recogerse toda la informaciónrelevante y específica de que se dispon-ga, tanto referencias bibliográficas comodatos no publicados, articular la informa-ción de forma sintética y crítica, y estruc-turarla por el contenido temático delproblema propuesto.

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diferencias subyacentes entre los grupos.Muchos ensayos no proporcionan informa-ción esencial sobre el método de asignacióndel tratamiento. La aleatorización presentados ventajas principales en relación a otrosmétodos de distribución. En primer lugar, eli-mina el sesgo de selección por parte delinvestigador y participantes, asegurando laimpredecibilidad del grupo al cual se asigna-rá al próximo participante. Cada individuotiene la misma probabilidad de ser asignado auno de los tratamientos, siendo ésta a su vezindependiente de la de otros. En segundolugar, garantiza que los grupos sean similaresrespecto a una serie de características basa-les importantes de tipo pronóstico y demográ-fico que puedan influenciar en el resultadoprincipal del estudio. La aleatorización permitebalancear las variables de confusión conoci-das y desconocidas, permitiendo comparacio-nes no sesgadas entre los grupos de estudio.

Por ejemplo, la hipertensión arterial puede cla-sificarse como leve, moderada y grave segúnel valor de tensión y la presencia o ausenciade complicaciones orgánicas. La gravedad dela insuficiencia cardiaca no permite en ocasio-nes limitar el tratamiento durante el ensayo altratamiento experimental o placebo. Por elloes casi obligatorio que los pacientes que van aser incluídos en el ensayo continúen con elmismo tratamiento que recibían previamente(diuréticos, inhibidores de la enzima converti-dora de la angiotensina o digitálicos), porrazones clínicas y éticas. En estos casos, laasignación aleatoria estratificada por bloquespermite crear grupos similares mediante unadistribución equilibrada de las diferentescaracterísticas de base entre el grupo controly el experimental (p.ej. estratificación por gra-vedad de la insuficiencia cardiaca según esta-díos de la NYHA o según el grado de fracciónde eyección). De todos modos, la asignación

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tos voluntarios sanos o en algunoscasos en pacientes si se trata de fárma-cos muy tóxicos (p.ej. anticancerosos), yorientarán la pauta de administraciónmás apropiada para ensayos posterio-res. El tamaño de la muestra está com-prendido entre 20 y 100 sujetos, y eldiseño suele ser no controlado o contro-lado con placebo.Los ensayos clínicos en fase II sonestudios que se realizan en pacientesque padecen la enfermedad o entidadclínica de interés, y tienen como objeti-vo proporcionar información preliminarsobre la eficacia del producto, estable-cer la relación dosis-respuesta delmismo, conocer las variables emplea-das para medir eficacia y ampliar losdatos de seguridad obtenidos en la faseI. Por lo general, estos ensayos clínicosserán controlados con placebo o trata-miento estándar y con asignación alea-toria a los tratamientos. El tamaño de lamuestra está comprendido entre 100 y400 sujetos, y los criterios de selecciónsuelen ser restringidos. Los ensayos clínicos en fase III estándestinados a evaluar la eficacia y segu-ridad del tratamiento experimental inten-tando reproducir las condiciones de usohabituales y considerando las alternati-vas terapéuticas disponibles en la indi-cación estudiada. Se realizan en unamuestra de pacientes más amplia queen la fase anterior, generalmente entre1000 y 3000 sujetos, y representativa dela población general a la que iría desti-nado el medicamento, por lo que los cri-

terios de selección son amplios. Estosestudios serán preferentemente contro-lados con placebo o tratamiento están-dar y aleatorizados.Los ensayos clínicos en fase IV sonestudios que se realizan con unmedicamento después de su comerciali-zación, y tienen como objetivo estudiar laefectividad y seguridad en grupos espe-ciales y en condiciones reales de la prác-tica clínica. Estos estudios seránpreferentemente controlados con el trata-miento estándar y aleatorizados. Los cri-terios de selección se limitan a lascondiciones de autorización del medica-mento, y el tamaño muestral suele seramplio (>4000 sujetos). Estos ensayospodrán ser similares a los descritos enlas fases I, II y III si estudian algún aspec-to aún no valorado (p.ej. nuevas formula-ciones, o vías de administración) ocondiciones de uso distintas de las auto-rizadas como podría ser una nueva indi-cación.En la Figura 3 se esquematizan los tiposde ensayos clínicos según las fases dedesarrollo del fármaco.

(2) Asignación a los diferentesgrupos de estudio.

La aleatorización es el mejor métodopara distribuir los sujetos en los diferen-tes grupos de estudio. Este método per-mite la asignación de los sujetos al azar,de modo que cualquier diferencia en losresultados del ensayo sea debida a lospropios efectos de la intervención y no a

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Estudiospreclínicos Investigación clínica y desarrollo Revisión PEI o medicamento Postcomercialización

Figura 3. Tipos de ensayos clínicos según las fases de desarrollo del fármaco.

FarmacovigilanciaSupervivenciaCumplimientoInspecciones

DESARROLLO DE UN MEDICAMENTO

FASE I

FASE II FASE IV

FASE IIISín

tesi

s m

olec

ular

Est

udio

s en

ani

mal

es

1 - 3 a(18 m)

CEICAEM Registro Aprobación

2 - 10 a(5 a)

2 m - 7 a(24 m) Tiempo en el mercado

son administrados a cada individuo en perío-dos sucesivos que han sido determinadosaleatoriamente, lo que permite a cada sujetoser su propio control. Este tipo de diseñosuele emplearse sobre todo en enfermeda-des crónicas y estables que varían poco enel tiempo y donde las variaciones intraindivi-duales son mayores que las observadasentre individuos, además de permitir ensayarmedicamentos en tiempos diferentes, lo quese asemeja a la práctica clínica real. Estatécnica también es habitual en ensayos conmuestras pequeñas, como son los ensayosen fase I y II, lo que permite además evitarla exposición prolongada del sujeto al trata-miento. Lo mismo ocurre cuando se estudianenfermedades raras donde el reclutamientode sujetos es difícil. En este tipo de ensayosdebe incluirse un período de lavado con lafinalidad de eliminar la influencia residual(<<carry-over effects>>) del primer trata-miento sobre el segundo. La elección de laduración del período es crucial y dependerádel conocimiento de las características far-macocinéticas y farmacodinámicas del fár-maco en estudio.El diseño clásico de los ensayos clínicos esel de grupos paralelos, donde uno o variosgrupos de sujetos son asignados de formaaleatoria a recibir el tratamiento experimen-tal al mismo tiempo que otro grupo recibe eltratamiento control. Tanto la selección desujetos como los períodos de tratamiento yseguimiento han de tener lugar simultánea-mente en todos los grupos. Debería indicar-se si se piensa incluir un período depreinclusión o lavado con la finalidad de eli-minar la influencia de otros medicamentos

que estuviese tomando el paciente en elmomento de la inclusión.En los ensayos secuenciales se pone aprueba una hipótesis específica y el númerode sujetos no está prefijado de antemano,sino que depende de los resultados que sevan obteniendo a lo largo del mismo. Estetipo de diseño se justifica desde la perspec-tiva del <<clinical equipoise>> ya que supo-ne que no existe terapia establecida o que laque existe no tiene eficacia probada o estáasociada a una frecuencia excesiva de efec-tos adversos. En este tipo de ensayos debeexistir una variable de resultados única ydicotómica que permita tomar decisionessobre la eficacia del tratamiento. A su vez, larespuesta debe poder medirse en un tiemporelativamente corto que facilite la toma dedecisiones sobre continuar o parar el estu-dio, según se trate de un fármaco extraordi-nariamente eficaz o tóxico, respectivamente.Dado el coste y complejidad de los ensayosclínicos existe la posibilidad de testar doshipótesis con diseños especiales. En el dise-ño factorial 2x2 los sujetos se asignan pri-mero aleatoriamente al tratamiento A o B(hipótesis 1), y posteriormente en cadagrupo se hace otra aleatorización a los trata-mientos C y D para evaluar una segundahipótesis. Puesto que este tipo de ensayospermite introducir multitud de factores resul-ta particularmente útil para estudiar la inte-racción entre ellos. Éste es el caso delestudio de principios activos por separado ocombinados en un mismo medicamento, obien el estudio de diversos agentes citotóxi-cos en la terapia oncológica administradosconjuntamente o secuencialmente.

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estratificada tiene su justificación enensayos pequeños. En ensayos mayo-res no presenta ventajas con respecto auna asignación aleatoria simple.Es importante describir el método usadopara ocultar el esquema de asignaciónde las intervenciones, tanto a los partici-pantes como a los investigadores, hastaque el reclutamiento sea completado.Esto se consigue con tablas de númerosaleatorios, programas generadores conordenador, asignación a bloques estrati-ficados, o permutaciones.Ni cabe decir la importancia fundamen-tal del enmascaramiento de la asigna-ción aleatorizada. El protocolo debedescribir las técnicas de enmascara-miento o medidas que se adoptaránpara el mantenimiento del carácterciego del estudio, situaciones en quepueda romperse y forma de proceder enestos casos. Por ello, las listas de alea-torización deben guardarse en sobresellado y custodiarse en el centro, habi-tualmente el Servicio de Farmacia y/oen cada uno de los cuadernos de reco-gida de datos para el paciente corres-pondiente. Estos sobres sólo deberíanabrirse en caso de acontecimientoadverso grave.También debe describirse el métodousado para separar el generador del eje-cutor de la asignación. El generador es lapersona que, usando un método libre desesgos (p.ej. aleatorización centralizada,o sobres opacos sellados), genera la listaque identifica la intervención asignada acada participante. El ejecutor es la perso-

na que selecciona a los participantes yaplica el sistema de asignación de lasintervenciones a los participantes. Elgenerador no debería intervenir en lasfases posteriores del ensayo (p.ej. selec-ción, aplicación de la intervención, o eva-luación de los resultados).También debería describirse un procesode revisión de la ejecución del métodode asignación. Si el proceso de asigna-ción no puede ser reconstruido a partirde la información aportada, la validez dela metodología y los resultados delensayo pueden ponerse en cuestión.

(3) Elección del tipo de diseñoy grupo de comparación.

Una característica clave de un ensayoclínico es la inclusión de cómo mínimoun grupo control, frente al que se com-para el efecto del medicamento eninvestigación. El grupo control puederecibir un placebo u otro tratamiento. Siya existe un tratamiento de valor esta-blecido no será ético utilizar un placebo.En la gran mayoría de los casos es laúnica forma científicamente válida paraevaluar la eficacia y seguridad de unaintervención terapéutica. El ensayo clíni-co no controlado no comporta una com-paración con un grupo control o testigo.En función del tipo de diseño, los ensa-yos clínicos controlados pueden ser: a)con grupos cruzados, b) con gruposparalelos y c) secuenciales.En los ensayos con grupos cruzadoslos tratamientos experimental y control

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de la función renal y hepática, reserva medu-lar y función cardiaca), los tratamientos con-comitantes (p.ej. medicamentos que puedanalterar la función cognitiva en ensayos sobreenfermedad de Alzheimer), embarazo esta-blecido, la posibilidad del mismo y la lactan-cia, y cualquier contraindicación específica alos tratamientos evaluados.En menores de edad e incapaces y en per-sonas con autonomía o competencia dismi-nuida para dar su consentimiento, sólopodrán realizarse ensayos de interés para susalud particular cuando no puedan ser efec-tuados en otras poblaciones de sujetos.Aunque esto está justificado en las primerasfases de los ensayos, en ocasiones una con-sideración aparentemente ética puede impe-dir el estudio científico de poblacionesconcretas, como los niños y ancianos, lo quelos convierte en el futuro en sujetos objeto deuna práctica clínica incontrolada.

(4) Elección de la técnica de muestreo.

La principal razón para estudiar una muestray no toda la población es una cuestión detiempo y dinero, es decir, de eficiencia. Comoya se ha indicado en apartados anteriores, laaleatorización es el mejor método para distri-buir los sujetos en los diferentes grupos deestudio. Los principales métodos de mues-treo aleatorio son los siguientes: a) asigna-ción aleatoria simple; b) asignación aleatoriarestrictiva o aleatorización por bloques; c)asignación aleatoria estratificada; y d) dise-ño de pares apareados. La idoneidad decada técnica depende de las característicasdel ensayo. La aleatorización simple es el

método más elemental. La probabilidad deser asignado a cada uno de los grupos estádeterminada de antemano mediante unalista de aleatorización generada por ordena-dor. Su principal inconveniente es que puededar lugar a grupos desiguales, sobre todo enmuestras de tamaño pequeño. Para ensayosque incluyan varios cientos de pacienteseste desequilibrio es pequeño y puede con-trolarse a la hora del análisis. Si el númerode casos es pequeño es preferible utilizaralguna de las otras técnicas. La aleatoriza-ción restringida o por bloques garantiza queel número de participantes en cada gruposea igual cada vez que se incluye un bloqueen el estudio. El tamaño de los bloques nodebe ser demasiado grande ni demasiadopequeño, para evitar interferencias tempora-les o que el investigador descubra la asigna-ción del tratamiento, respectivamente. En laaleatorización estratificada los sujetos sonaleatorizados dentro del estrato apropiado.Esta técnica garantiza que al menos los suje-tos se distribuyan de forma equilibrada enrelación a las características que determinanlos estratos (p.ej. edad, sexo, gravedad de laenfermedad). El diseño de pares apareadoses un caso especial de la anterior técnica enla que los estratos son de tamaño 2. La téc-nica consiste en seleccionar, para cada parti-cipante, a otro sujeto con unos factorespronósticos similares. Este tipo de métodopresenta dificultades para seleccionar suje-tos de características similares y se reservapara estudios muy concretos, por ejemplo,para estudiar la influencia de factores genéti-cos en la respuesta del tratamiento, o paraestudiar medicamentos en dermatología u

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6.6. Selección de los sujetos

La selección de los participantes serefiere a la fuente u origen de la que sevan a reclutar los pacientes, y puede serun determinante de la homogeneidad dela muestra, así como de su representa-tividad o generalización de los resulta-dos obtenidos.

(2) Población diana y población experimental.

El protocolo debe definir la poblaciónque va a estudiar (ámbito del estudio) ylos individuos de esa población que vana ser estudiados (muestra). La pobla-ción diana es el grupo de referencia alque se espera aplicar los resultados. Lapoblación experimental es el grupo en elque se hace el ensayo. Aunque lo ideales que no difiera del grupo de referen-cia, lo más importante es pensar en lavalidez interna de los resultados. Másvale un estudio válido que uno generali-zable no válido. En realidad, debe esta-blecerse un compromiso entre ambasconsideraciones, mediante la especifi-cación de unos criterios de selecciónidóneos, en función de la fase del ensa-yo. La población experimental dependede tres aspectos: a) tamaño suficiente;b) suficiente número de casos; y c) con-seguir un seguimiento completo y fiable.En primer lugar, es necesario compro-bar que la población experimental pro-puesta es lo suficientemente grandecomo para conseguir el tamaño mues-

tral deseado. En segundo lugar, la pato-logía de estudio tiene que producir unnúmero suficiente de casos en la pobla-ción de estudio para poder efectuarcomparaciones significativas en un perí-odo de tiempo razonable. En tercerlugar, hay que considerar si el áreadonde se propone la realización delensayo atiende la patología de estudioen número suficiente que asegure elreclutamiento de los sujetos participan-tes, y dispone de la logística donde seaposible realizar su seguimiento y obte-ner información completa y exactadurante el desarrollo del ensayo.

(3) Criterios de inclusión y exclusión.

Entre los criterios de inclusión se con-sideran la definición y los factores quecaracterizan la enfermedad de estudioen base a criterios diagnósticos valida-dos y reconocidos a nivel internacional,así como las características principalesde los participantes (p.ej. sexo, edad).Los criterios de inclusión pueden sermás o menos restrictivos, según losobjetivos del estudio. Con el primer tipose permite reunir una muestra de carac-terísticas muy homogéneas, mientrasque con el segundo tipo se consiguereunir una muestra más representativade la población de referencia. Los criterios de exclusión se aplicanpara proteger a posibles participantesque pertenezcan a grupos de riesgo ele-vado. Entre ellos se cuentan los trastor-nos subyacentes (p.ej. características

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pletarán el estudio. Esta información permitirájuzgar la confianza en los resultados. Tambiéndebería recogerse información sobre el posibleflujo de los participantes que debería incluir, enprimer lugar, los pacientes disponibles o eva-luables, los aleatorizados, los tratados, los quecompletarán el estudio, y los que no lo finaliza-rán, por grupo de estudio. Por último deberecogerse información referente a las pérdidasprealeatorización que permita evaluar la capa-cidad de generalizar los resultados a la pobla-ción de referencia.

(7) Duración aproximada del períodode reclutamiento.

El protocolo deberá describir la duraciónaproximada del período de reclutamiento enfunción del número de pacientes disponibles,y las fechas de inicio y fin del ensayo.

6.7. Descripción del tratamientoexperimental y control

Para que el ensayo sea reproducible deberíadefinirse de forma muy clara el tratamientoexperimental y control.

(1) Esquema posológico y duración.

Es necesario especificar las dosis, intervalo,vía y forma de administración y duración delos tratamientos del ensayo. También debeindicarse los criterios para la modificación depautas a lo largo del ensayo (tanto en losestudios de búsqueda de dosis como en losde tolerancia o en casos de reaccionesadversas o toxicidad). Debe indicarse las nor-

mas especiales de manejo de los fármacosen estudio, si las hubiera.

(2) Tratamientos concomitantes.

Debe indicarse los tratamientos concomitan-tes permitidos y prohibidos. En caso de trata-mientos no permitidos, debe especificarse elperíodo de tiempo mínimo que debe transcu-rrir desde su suspensión hasta que el sujetopueda ser incluido en el estudio (periodo delavado). En los casos que proceda será nece-sario especificar la «medicación de rescate».

(3) Cumplimiento terapéutico.

El cumplimiento terapéutico es un indicadorcuantitativo de la exposición del sujeto al fár-maco en el tiempo. Su medición debería estarcontemplada en todos los ensayos clínicos yaque el cumplimiento parcial aumenta la variabi-lidad del resultado, distorsiona el tamaño delefecto y falsea el análisis estadístico (Figura 4).Esto supone un problema ético, por la pérdidade pacientes y la necesidad de invertir mástiempo y dinero. Un seguimiento inadecuadodel cumplimiento terapéutico durante el ensayopuede resultar en interpretaciones incorrectasde la eficacia puesto que el cumplimiento par-cial debilita la determinación de la curva dosis-respuesta y el establecimiento de la dosisefectiva más baja. Las recomendaciones dedosis a partir de los resultados del ensayopodrían ocasionar sobredosificación en pacien-tes cumplidores, un mayor riesgo de efectosadversos, y un mayor coste económico.En cuanto a los datos sobre seguridad, elcumplimiento parcial perjudica el seguimiento

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oftalmología donde el apareamiento seproduce en el mismo sujeto (p.ej. ambasextremidades, ambos ojos).

(5) Cálculo del tamaño muestral.

El tamaño muestral debe ser lo suficien-temente grande para alcanzar la suficien-te precisión estadística y poderestadístico que permita detectar diferen-cias estadísticamente significativas entrelos grupos de estudio. Por razones éticasy de eficiencia, debe establecerse elnúmero mínimo de sujetos que debeincluirse en el ensayo para tener míni-mas garantías de detectar una diferenciaentre los grupos, en el supuesto de queexistan realmente.El tamaño de la muestra va a dependerde varios factores: a) la homogeneidadde los grupos de estudio, b) la precisiónestadística de las estimaciones, c) lamagnitud de las diferencias clínicamenterelevantes que se pretende poner demanifiesto, y d) los errores de tipo I (ries-go de rechazar una hipótesis nula, queen realidad, es verdadera) y de tipo II(error que se comete al no rechazar unahipótesis nula, que en realidad, es falsa)que se consideran aceptables.Desde un punto de vista práctico, en lasfases I y II de un ensayo clínico, se usanpequeñas muestras con el fin de facilitarun mayor control sobre el paciente. Enestos ensayos el tamaño de la muestrase calcula por estimación, cuidando quelos intervalos de confianza para las varia-bles indicativas de toxicidad y eficacia no

excedan de unos límites prefijados.En las fases III y IV de un ensayo seemplean muestras amplias que conlle-van un menor control sobre el sujeto,pero los resultados son más seguros ysignificativos. El tamaño de la muestra secalcula mediante métodos de contrastede hipótesis, y está condicionado por losniveles de riesgo asumidos en el diseño.En la mayoría de estudios suele presen-tarse un error de tipo I del 5% y un errorde tipo II del 20%. No obstante, la elec-ción de los niveles de riesgo no debe serrutinaria sino que debe estar justificadapor las características de la hipótesis delestudio.Después de la estimación estadística dela muestra es necesario corregir el tama-ño en función de una serie de factores: a)pérdidas previstas en el período prealea-torización (pacientes que cumplen los cri-terios de inclusión, pero que, por diversosmotivos, no llegarán a incluirse en elensayo), tamaño de la población diana,facilidad de reclutamiento, número degrupos en estudio, período previsto deseguimiento, o tasa prevista de pérdidaspor abandono (drop-outs) y retiradas(withdrawals).

(6) Retiradas, abandonos y pérdidas.

El protocolo debe concretar los criteriosde retirada y análisis previstos de las reti-radas y los abandonos. Es importanteregistrar las razones de los abandonos yretiradas, por grupo de estudio, y preversu comparación con los sujetos que com-

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enfermedad, y el conocimiento de los facto-res pronósticos de la conducta en la pobla-ción experimental.

6.8. Desarrollo del ensayoy evaluación de la respuesta

(1) Variable principal de valoración.

El protocolo debe enumerar y definir de unmodo claro todas las variables a medir en elensayo, tanto la variable principal de evalua-

ción como aquellas otras que se considerensecundarias. Ambos tipos de variables sonlas fundamentales para los objetivos del estu-dio y deberán mencionarse en los objetivosprincipales y secundarios. La variable másimportante para la evaluación de los resulta-dos es la variable principal por lo que deberíaser objetiva y relevante desde el punto devista clínico. Debería pues indicarse las esca-las y unidades de medida y los criterios porlos que esa variable se considera importantepara los objetivos del ensayo.

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de los efectos adversos por varios moti-vos: a) el balance beneficio-riesgo seinvierte en las reacciones tipo B (inde-pendientes de la dosis), b) efectos tóxi-cos en hipercumplidores para lasreacciones tipo A (dependientes de laconcentración), c) dificultad para medir lacausalidad por imputación de aconteci-mientos adversos relacionados con laenfermedad de base, y d) distorsión de larazón beneficio/riesgo.Finalmente, la medición del cumpli-miento es una estimación válida de laspreferencias y de la satisfacción de lospacientes con el tratamiento, lo quepermite extrapolar los resultados teóri-cos a los que se obtendrán en la prácti-ca asistencial diaria.La medición del cumplimiento terapéuti-co puede hacerse mediante dispositivoselectrónicos de monitorización, contaje

de la medicación devuelta por lospacientes, registros diarios, cuestiona-rios directos, niveles séricos de fárma-cos o marcadores urinarios. Lacuantificación es de suma importancia:puede expresarse como variable contí-nua o como variable dicotómica. La elec-ción del tipo de medida depende de dosfactores: la fiabilidad del resultado de lamedición, y la relación dosis/respuesta.El intervalo de tiempo para la medicióndel cumplimiento debe ser representati-vo del período completo de tratamientoentre las visitas de seguimiento.Otra cuestión importante es la adopciónde unos criterios que permitan decidir lainclusión de los datos de cumplimientoen el análisis estadístico de los resulta-dos (Figura 5). Debe tenerse en cuentala calidad de los datos obtenidos, lascaracterísticas del tratamiento y de la

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Cumplimiento parcial

Sesgo:disminuye el tamaño efecto

Sesgo:aumenta el tamaño efecto

Aumenta la variabilidaddel tamaño del efecto

Pérdida de poderaumenta valor p:

Falso positivo

Ganancia de poderdisminuye valor p:

Falso positivo

Pérdida de poderaumenta valor p:Falso negativo

Solución:aumentar tamaño muestral,tanto como el tamaño efectosea relevante clínicamente

No hay soluciónSolución:

aumentar tamaño muestral

Problema ético:- pérdida de pacientes- más tiempo y dinero

Figura 4. Impacto del cumplimiento parcial en los ensayos clínicos.Objetivos del ensayo clínico

EfectividadEficacia

Medición del cumplimiento¿ Alta sensibilidad y especificidad ?

Figura 5. Árbol de decisión para la inclusión de los datos de cumplimiento en el análisis estadístico de los resultadosde un ensayo clínico..

Medida del cumplimiento¿ Representativa del intervalo de estudio ?

El cumplimiento¿ Influye en el curso de la enfermedad ?

El cumplimiento¿ está influenciado por la terapia ?

El cumplimiento depende de factores pronósticos¿ son conocidos los factores pronósticos ?

Análisis por intenciónde tratar

los datos de cumplimiento pueden ser incluidosen el análisis estadístico de resultados.

Análisis por protocolo

Si

Si

Si

Si

No

No

No

No

No

Si

Si

Si

Sin embargo no siempre estaría indicado hacerel ensayo a doble ciego: a) si implica riesgosinnecesarios para el paciente (p.ej., administra-ción parenteral de placebo de forma repetidapor largos períodos de tiempo, o medicacióncon elevada toxicidad); b) si el tratamiento esdifícil de enmascarar (p.ej., no disponer deforma galénica adecuada); c) si los efectos far-macológicos permiten identificar los tratamien-tos aplicados. En estos casos se puede recurrira la evaluación ciega por terceros, donde unatercera persona que desconoce el tratamientoque está recibiendo cada sujeto, es la que eva-lúa los resultados.Otras veces se pretende comparar medica-mentos con vías diferentes de administración,esquemas de dosificación distintos, presenta-ciones o características organolépticas diferen-tes, lo que plantea un problema para aplicar latécnica de doble ciego. En estos casos serecurre a la técnica del enmascaramientomediante doble simulación (doble dummy)que consiste en administrar junto al tratamien-to experimental el placebo del tratamiento con-trol y viceversa. Es necesario disponer de losplacebos correspondientes de ambos prepara-dos; la disponibilidad de dichos preparados esun factor limitante, aunque existen acuerdosmultinacionales entre los laboratorios fabrican-tes para el mutuo suministro de preparados deplacebo correspondientes a sus respectivosproductos comercializados.En todo ensayo debe asumirse a priori que elenmascaramiento es una intención, no nece-sariamente un logro. Es deseable introducircontroles de calidad que permitan evaluar elgrado de enmascaramiento alcanzado al finaldel estudio por parte de los sujetos partici-

pantes, los cuidadores, los investigadores, lapersona que mecanizará los datos y el ana-lista de los mismos.

6.9. Acontecimientos adversos

El protocolo debe especificar el método derecogida, registro y notificación de aconteci-mientos adversos. Debería indicarse la infor-mación mínima que se deberá especificar paralos acontecimientos adversos que ocurran a unsujeto durante el ensayo (descripción, grave-dad, duración, secuencia temporal, método dedetección, tratamiento administrado, si proce-de, causas alternativas o factores predispo-nentes), los criterios de imputabilidad que sevan a utilizar, y los procedimientos para la noti-ficación inmediata de los acontecimientosadversos graves o inesperados. Se incluirá unmodelo de hoja de notificación de aconteci-mientos adversos a las autoridades sanitarias(anexo 8 del Real Decreto 561/93).

6.10. Aspectos éticos

Es imprescindible la aceptación de la versiónactual de la declaración de Helsinki que recogelos principios éticos de la investigación enhumanos y se concreta en los tres principiosbásicos de autonomía, beneficiencia y justicia.Estos principios y un cuarto, el de no malefi-ciencia, que deben respetarse en todos losensayos clínicos, llevan a la consideración delos siguientes componentes: la obtención delconsentimiento informado, la valoración deta-llada de la relación riesgo/beneficio del ensayoy la imparcialidad en la selección y seguimien-to de los sujetos participantes.

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(2) Recogida de datos.

Los ensayos clínicos miden el cambiode la variable respuesta en el tiempo. Silos grupos de estudio son seguidos deforma no planificada o con diferenteintensidad, pueden distorsionarse losresultados de las medidas, o facilitarseel desenmascaramiento. Debe descri-birse el procedimiento a seguir en larecogida de datos, describir con detalle,precisión y orden, cómo se van a obte-ner los datos en los sujetos del estudio.Esto debe hacerse mediante un calen-dario donde se detalle el desarrollo delensayo indicando el número y tiempo delas visitas durante el mismo, especifi-cando las pruebas o exploraciones quese realizarán para la valoración de larespuesta.

(3) Criterios de evaluación de la respuesta.

Para reducir al mínimo la variabilidad enlos resultados y hacer más fiable lainformación recogida se deben adoptarmétodos sensibles y específicos. Peromás que conseguir una fiabilidad totalse debe poder cuantificar el error come-tido en la medición. Esto se conseguirámediante la elección de instrumentos demedición validados con técnicas dereferencia que se saben exactas. En losensayos multicéntricos es necesarioindicar los controles de calidad internosy externos que se realizarán.

(4) Medición objetiva de los resultados(enmascaramiento).

La subjetividad es una fuente perma-nentede sesgos que se refleja en los ensayosclínicos abiertos, donde paciente e investi-gador conocen el tratamiento que se estáadministrando. El enmascaramiento esuna medida para contra-rrestar la subjetivi-dad. Según la medida de enmascaramien-to que se toma para evitar la subjetividadde los resultados, los ensayos clínicospueden clasificarse en ensayos clínicosabiertos o no ciegos, simple ciego, dobleciego y con evaluación ciega por terceros.En el ensayo clínico abierto o no ciegotanto el sujeto como el investigador cono-cen el grupo de tratamiento al que aquél hasido asignado. En el ensayo simple ciegoes el sujeto quien desconoce el grupo detratamiento al que pertenece.En el ensayo doble ciego tanto el sujetocomo el investigador desconocen la asig-nación a los grupos de tratamiento.Básicamente las técnicas de enmascara-miento más empleadas en el doble ciegoson: a) enmascaramiento mediante place-bo equiparado, si bien depende de la dis-ponibilidad de materia prima y losresultados se deben avalar mediante estu-dios de bioequivalencia entre la formula-ción del ensayo y la comercializada; y b)enmascaramiento con cápsulas neutrales,muy útil en ensayos a gran escala, pero labiodisponiblidad puede verse comprometi-da y las cápsulas son fácilmente desen-mascarables.

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asegura el enmascaramiento (validez de losresultados), facilita el cumplimiento por elpaciente (eficacia y seguridad), y permitemedirlo (efectividad). Estas cualidades for-man parte de la calidad del medicamento ytienen una especial importancia ya que esuna forma de demostrar la eficacia real cuan-do sean utilizados en la práctica clínica dia-ria. A pesar de ello, resulta muy difícilencontrar ensayos clínicos que adopten unsistema de envasado y etiquetado similar alque se utilizará en la fase postcomercializa-ción. En este sentido, el sistema de envasa-do en dosis unitarias es el patrón dereferencia para la evaluación de la calidad delos medicamentos.

(2) Normas de buena práctica clínica.

El protocolo debe especificar que el ensayo serealizará según las normas de buena prácticaclínica. Estas normas pretenden garantizarque los ensayos clínicos sean diseñados, rea-lizados y comunicados de modo que se ase-gure que los datos sean fiables y que seprotejan los derechos de los sujetos. Deberánespecificarse las responsabilidades de todoslos participantes en el ensayo, las condicionesde archivo de datos, su manejo, procesamien-to, y correcciones, así como las condicionesde publicación de los resultados.Estas normas obligan a la existencia de unosprocedimientos normalizados de trabajo quehagan referencia a los apartados incluidos enel artículo 45 del Real Decreto 561/93, asícomo a los programas de auditorías internassi existieran. Este último aspecto seráimprescindible en aquellos ensayos cuyos

resultados pretendan ser utilizados comosoporte para registro de una especialidad far-macéutica o para modificar las condicionesde una autorización previa.

6.12. Análisis estadístico

(1) Diseño estadístico.

En este apartado se debe especificar laspruebas estadísticas de significación que seprevé utilizar en el análisis de los resultados,especialmente en lo que a la variable de valo-ración principal se refiere. En un trabajo deinvestigación científica se formula una hipóte-sis que se intenta rechazar (hipótesis nula oHo) mediante una prueba estadística de sig-nificación (prueba de contraste), y se formulauna hipótesis que se acepta, caso de recha-zar la hipótesis nula (hipótesis alternativa oHa). Así por ejemplo, la hipótesis nula queinteresaría poner a prueba podría ser: elmedicamento A no difiere del medicamento Ben su efecto antimigrañoso. La hipótesisalternativa sería: el medicamento A difiere delmedicamento B en su efecto antimigrañoso.La probabilidad de que el suceso observadose deba al azar como se hubiera esperado sila hipótesis nula fuese cierta es el valor p ogrado de significación estadística. Cuantomenor es la p menor es la probabilidad deque los resultados observados se deban alazar. Sin embargo, la p no es una medida dela magnitud de la asociación sino de la impor-tancia de la misma y de la precisión de losdatos. Normalmente, el nivel de significación(nivel alfa) se establece en 0.05 o 0.01.Pueden presentarse dos situaciones: a) el

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La información que será proporcionadaa los sujetos y el tipo de consentimientoque será solicitado en el ensayo se ajus-tará a lo recogido en el anexo 6 del RealDecreto 561/93. El consentimientoinformado es el procedimiento quegarantiza que el sujeto ha expresadolibre y voluntariamente su intención departicipar en el ensayo clínico, despuésde haber comprendido la informaciónque se le ha dado acerca del ensayo. Elsujeto participante otorgará su consenti-miento informado preferiblemente porescrito o, en su defecto, de forma oralante testigos independientes del equipoinvestigador que lo declararán por escri-to bajo su responsabilidad. En aquellosensayos sin interés terapéutico particu-lar para el sujeto, su consentimientoconstará necesariamente por escrito. Esimprescindible que el sujeto otorguelibremente su consentimiento informadoantes de poder ser incluido en un ensa-yo clínico. La hoja de información es eldocumento escrito que se entregará alposible participante del estudio antes deque éste otorgue su consentimientopara ser incluido en el mismo. Seráespecífica para cada ensayo y conten-drá información objetiva y veraz acercade los objetivos del estudio, beneficios,incomodidades y riesgos previstos,alternativas posibles, derechos y res-ponsabilidades, tal como se recoge enel anexo 6 del Real Decreto 561/93. Suredacción será clara, legible y adaptadaal nivel de entendimiento de la pobla-ción objeto de estudio.

El protocolo debe garantizar la existen-cia de una póliza de seguro que cubralos daños y perjuicios que como conse-cuencia del ensayo pudieran resultarpara los sujetos participantes, así comola responsabilidad civil del promotor, delinvestigador y sus colaboradores y deltitular del hospital o centro donde elensayo se realice. Además, deberáadjuntarse una memoria económicadonde se detallen los contenidos delpresupuesto del ensayo.La última versión de la Declaración deHelsinki (Edimburgo, octubre de 2000)hace referencia a tres aspectos novedo-sos: obligación de especificar las fuen-tes de financiación, publicación de losresultados positivos y negativos, y dis-ponibilidad del medicamento en investi-gación una vez finalizado el ensayo.Por último, el deber de secreto obliga aespecificar quiénes tendrán acceso alos datos de los sujetos participantes enaras a garantizar su confidencialidad.

6.11. Consideraciones prácticas

(1) Identificación de las muestras de medicamentos en investigación.

Como ya se ha explicado en un aparta-do anterior, es muy importante detallarla identificación de las muestras parainvestigación clínica y los responsablesde su suministro y conservación. Hayque indicar el tipo de envasado y eti-quetado de las mismas. Un adecuadoenvasado y etiquetado de las muestras

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mos. Una forma de expresar la precisión esta-dística clínicamente relevante es mediante losintervalos de confianza de la estimación.Estos proporcionan mucha más información,ya que presentan unos valores límites entrelos cuales puede situarse el parámetro encuestión, los resultados se expresan en lamisma escala de medida y, por tanto, la signi-ficación clínica del resultado es más evidente.En la actualidad es preferible publicar los resul-tados de ambas maneras. El valor p de laspruebas de contraste indicaría la significaciónestadística y los intervalos de confianza de laestimación indicarían la significación clínica.

(2) Análisis de los resultados.

Al final del ensayo es inevitable que algunossujetos salgan prematuramente del estudio obien que no se sigan las instrucciones delprotocolo. La cuestión es decidir qué sujetosse incluirán en al análisis final de los resulta-dos y qué datos serán tomados en conside-ración. La exclusión del análisis de sujetosaleatorizados puede dar lugar a un sesgoimportante que puede surgir de la diferenteparticipación en los grupos de estudio, y delhecho de que los sujetos retirados del análi-sis sean realmente diferentes de los que par-ticipan hasta el final. Existen dos tipos deestrategias para abordar este problema: elanálisis por intención de tratar y el análisispor protocolo o de casos válidos.El análisis por intención de tratar se basa enlos desenlaces que se producen durante todoel período de seguimiento y en que los suje-tos son analizados respetando el grupo deestudio al cual fueron asignados durante el

procedimiento de aleatorización, indepen-dientemente de cuando ha ocurrido y de lobien o mal que haya resultado el tratamiento.La alternativa es el análisis por protocolo quese limita a los casos válidos o desenlacesobservados mientras los sujetos hayan com-pletado el período de seguimiento y se hayanobtenido los datos correspondientes a lavariable principal de valoración.El análisis por intención de tratar se acercamás a los resultados que se obtendrían en lapráctica diaria mientras que el análisis por pro-tocolo se acerca más al verdadero efecto deltratamiento. Es deseable incluir ambos tiposde estrategias en el análisis final de los datos,ya que cuando coinciden aumenta la confian-za en los resultados. No obstante jueganpapeles diferentes según se trate de ensayosde superioridad o de equivalencia. En los pri-meros el análisis por intención de tratar esprioritario puesto que no sobreestimará la efi-cacia que pueda derivarse de un análisis decasos válidos. En los segundos estaría másindicado un análisis por protocolo.Ya se ha comentado la importancia de descri-bir cómo se va a realizar el análisis de losdatos. Es necesario indicar si se piensa tomaren consideración otras variables para realizaranálisis estratificados y multivariantes. Laelección de las variables dependerá de lashipótesis planteadas a priori, de la plausibili-dad biológica y de la existencia de evidenciasa favor. Por otra parte, el cálculo del tamañomuestral y el método de aleatorización cam-bian del utilizado en los análisis simples. Laimprovisación de este tipo de análisis puedecausar varios tipos de problemas. Si los sub-grupos no cuentan con el número suficiente de

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valor de p sea superior al nivel alfa, conlo cual la hipótesis nula no es rechaza-da; o bien, b) el valor de p sea pequeño(inferior al nivel alfa), con lo cual la hipó-tesis nula sí es rechazada y se acepta lahipótesis alternativa.La conclusión del ensayo será correctacuando coincida con la verdad. Si elmedicamento A es superior al medica-mento B y se rechaza la hipótesis nula seobtendrá una conclusión verdaderamentepositiva (resultados positivos). Si por elcontrario, el medicamento A es igual almedicamento B y se acepta la hipótesisnula se obtendrá una conclusión verdade-ramente negativa (resultados negativos). La conclusión del ensayo será erróneacuando no coincida con la verdad. Si elmedicamento A es igual al medicamen-to B y el ensayo rechaza la hipótesisnula se obtendrá una conclusión falsa-mente positiva; en este caso se cometeun error de tipo I. Si por el contrario, elmedicamento A es superior al medica-mento B y el ensayo acepta la hipótesisnula se obtendrá una conclusión falsa-mente negativa; en este caso se come-te un error de tipo II. El riesgo alfa (valor de p) indica la proba-bilidad de cometer un error de tipo I. Elriesgo beta es la probabilidad de cometerun error de tipo II. En los ensayos clínicosinteresa obtener resultados verdadera-mente positivos o verdaderamente nega-tivos. La probabilidad de obtener resu-ltados verdaderos viene indicada por elcomplementario del riesgo beta (1-ß) yse denomina poder estadístico.

En la mayoría de estudios se establecenunos valores de 0,05 para el riesgo alfa yde 0,20 para el riesgo beta. Estos valoresarbitrarios se denominan niveles conven-cionales de significación estadística. Sinembargo, esta práctica no debería serrutinaria y debería tenerse en cuenta lahipótesis del estudio y la magnitud de larelevancia clínica que se pretende ponerde manifiesto. Para fármacos muy nove-dosos o patologías sin potencial terapéu-tico convendría utilizar valores de riesgono demasiado pequeños (p.ej. 0,05 parael riesgo alfa y 0,20 para el riesgo beta)para evitar incurrir en alguno de los erro-res citados anteriormente. Si por el con-trario, el fármaco que se pretendeestudiar no difiere mucho de las alternati-vas terapéuticas existentes, se precisaráun nivel de evidencia más elevado y portanto unos valores de riesgo más bajos(p.ej. 0,01 para el riesgo alfa y 0,10 parael riesgo beta).Hay que tener en cuenta que una prue-ba de significación estadística no implicanecesariamente la existencia de signifi-cación clínica. El valor de p no indica lamagnitud o la fuerza del efecto sino laprobabilidad de que el resultado obser-vado sea debido al azar. En realidad esuna medida de la precisión estadísticade los resultados y por ello dependetanto de la magnitud de la diferenciahallada como del número de sujetosanalizados. Por tanto no sirve paraexpresar la significación clínica del resul-tado ni la importancia práctica de losresultados para el cuidado de los enfer-

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6.14. Cuestionarios para la evaluaciónde protocolos de ensayo

Con el fin de normalizar y facilitar la evalua-ción de los protocolos de ensayo, se siguenunos cuestionarios de evaluación denomina-dos listas-guía. Estos instrumentos constande varias preguntas que permiten evaluar losapartados que se consideran esenciales enel protocolo. Se distinguen dos tipos de cues-tionarios en función de la escala de medida:cuantitativos y cualitativos.Los cuestionarios cuantitativos están forma-dos por varias dimensiones que cubren losapartados del protocolo mediante la formula-ción de varias preguntas (ítems) por dimensión.Cada pregunta es evaluada mediante unaescala numérica y la puntuación final del cues-tionario es la suma de los valores obtenidos enla respuesta de cada pregunta. Estos instru-mentos presentan la ventaja de contener ítemsrepresentativos de todas las dimensiones quese pretende medir. Pero presentan el inconve-niente de asignar a cada elemento del cuestio-nario la misma contribución a la puntuacióntotal, sin considerar su importancia relativa.Los cuestionarios cualitativos están com-puestos por varias preguntas generales inde-pendientes entre sí. Cada pregunta esrepresentativa de un único apartado del proto-colo. Las respuestas a las preguntas dan lugara una gradación de valores en una escala ordi-nal de respuesta tipo Likert. La puntuación finaldel cuestionario se obtiene de una escalaexactamente igual a la anterior proporcionandoun valor que representa la globalidad del pro-tocolo. El instrumento proporciona, por un lado,un pefil descriptivo de la valoración individual

de cada apartado, lo que permite detectarapartados problemáticos, y por otro lado, unvalor que representa la valoración global delprotocolo. Su principal inconveniente es quesuelen constar de pocos apartados y analizande forma demasiado general el protocolo.En la Tabla 4 se muestra un ejemplo de cues-tionario de tipo cualitativo para la evaluaciónde protocolos de ensayo clínico.

7. Evaluación de EnsayosClínicos Publicados

7.1. Niveles de evidencia científica

Existen unos niveles de evidencia y gradosde recomendación de los resultados de unensayo clínico publicado, que permiten esta-blecer una especie de escala de validez yseguridad de los resultados:(a) Nivel I: lo constituyen los estudios

controlados, aleatorizados, de tamaño ydiseño adecuados que aseguran erroresalfa y beta pequeños.

(b) Nivel II: lo constituyen los estudioscontrolados, aleatorizados, de diseñocorrecto, pero de tamaño insuficiente,lo que determina altos valores paralos errores alfa y beta.

(c) Nivel III: lo constituyen los estudioscomparativos no aleatorizados.

(d) Nivel IV: lo constituyen los estudioshistóricos.

(e) Nivel V: está constituido por la simplerelación de casos tratados, sincomparación con grupo control nidiseño de ensayo clínico.

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sujetos se compromete la precisión esta-dística y el poder del estudio. Además, lafalta de control sobre determinadas varia-bles, que pueden actuar como confun-dientes o modificadoras del efecto,impedirá extraer conclusiones de losresultados principales del estudio.El protocolo también debe indicar si estáprevista la realización de análisis interme-dios, especificando cuáles serán los crite-rios que determinarán la finalización delensayo. La programación de estos análi-sis es importante para el control de cali-dad del ensayo. Si los resultados de estosanálisis intermedios aportan evidenciasde que un tratamiento es mejor o peorque otras alternativas, puede recomen-darse la finalización prematura del ensa-yo. El protocolo debe indicar dónde serealizará dicho análisis. Es deseable quela monitorización de datos y manteni-miento de los códigos de aleatorizaciónse haga por un comité independientecapaz de tomar decisiones de formaimparcial y objetiva.

6.13. Anexos

Los protocolos que se presenten alComité Etico de Investigación Clínicadeberán ir acompañados de los siguien-tes documentos básicos:(2) Anexo I: Cuaderno de recogida de

datos, que será específico para cadaensayo clínico. Este documentodeberá recoger todas las variablesrelevantes para los objetivos delestudio: variables de resultado o

dependientes, variables explicativaso independientes, posibles variablesde confusión y modificadoras delefecto, variables sociodemográficasy variables complementarias de inte-rés. La identificación del sujeto nodebe permitir desvelar la identidadde los sujetos participantes. Es pre-ferible utilizar números de identifica-ción (p.ej. número de aleatorización)en vez de iniciales del paciente.

(3) Anexo II: Manual del investigador,con la versión actualizada de la infor-mación preclínica y clínica relevantepara el ensayo sobre los medica-mentos en investigación en la patolo-gía de estudio. Este documento esfundamental para conocer aspectosreferentes al estado actual del cono-cimiento, la justificación del ensayo,el diseño del mismo, la elección delos grupos de estudio y del grupocontrol, el perfil de seguridad y efica-cia del medicamento en investiga-ción y la selección de los esquemasde dosificación, entre otros.

(4) Anexo III: Procedimientos normaliza-dos de trabajo referentes a los apar-tados incluidos en el artículo 45 deeste Real Decreto y al programa deauditorías internas.

(5) Anexo IV: Memoria analítica de lasmuestras a utilizar que deberá pre-sentarse siempre a la AgenciaEspañola del Medicamento, exceptocuando los productos sean especiali-dad farmacéutica en nuestro país otengan la calificación de PEI.

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Dependiendo del nivel de evidencia, elgrado de fiabilidad de los resultados es dife-rente. La fuerza de las recomendacionesdependerá del nivel de evidencia alcanzadoen el desarrollo de un medicamento:

(a) Recomendación de grado A: existe unnivel de evidencia claro, estando respal-dado por uno o varios estudios de nivel I.

(b) Recomendación de grado B: basada enlos resultados de al menos un estudio delnivel II.

(c) Recomendación de grado C: únicamentebasada en los estudios de nivel III, IV oV. En algunos casos, la falta de estudiosde niveles I y II se debe a la evidenciaclínica clara obtenida en las fases inicia-les de la investigación que impide reali-zar posteriores estudios controlados porrazones éticas.

7.2. Un método práctico para leerun ensayo clínico publicado

Después de todo lo expuesto en los apartadosanteriores debería comprobarse si la informa-ción proporcionada en el artículo es adecuaday permite reproducir fielmente el ensayo. Unmétodo de evaluación crítica de los resultadosde un ensayo clínico publicado tiene que per-mitir aprovechar el tiempo de lectura de formaeficiente. Tiene que ayudar a rechazar la lec-tura de aquellos ensayos pobremente conce-bidos, diseñados, ejecutados o publicados, yde aquellos ensayos con resultados sin rele-vancia clínica. Las cuestiones a plantearseson, "¿estoy interesado en este ensayo?", y"¿merece la pena que pierda el tiempo en él?".

Primero hay que leer el título, y si es intere-sante, continuar y leer el resumen. Si se con-sidera que es sugestivo, hay que centrarseen las figuras y tablas. Los autores, general-mente, representan sus datos más relevan-tes en figuras y tablas de resultados. En untrabajo bien escrito y presentado el lectortendría que ser capaz de observar resulta-dos importantes en las figuras y tablas. Elprimer paso es examinar las característicasde los grupos al inicio del estudio y evaluar sison comparables, verificando si la distribu-ción aleatoria dio lugar a la formación degrupos similares. A continuación hay quecentrar la atención en uno o dos de los gráfi-cos en los que aparezcan los datos más rele-vantes, es decir, los referentes a la variableprincipal de valoración. Llegado a este puntohabría que preguntarse, "¿están los datosrepresentados adecuadamente?", "¿haygrupo control?", "¿son los resultados clínica-mente importantes?", y "¿han sido tratadoslos datos mediante pruebas estadísticasadecuadas?".En caso afirmativo, hay que continuar leyen-do los resultados, y determinar si se hanregistrado los acontecimientos adversos, y sise consideraron el cumplimiento terapéutico ylas pérdidas de pacientes en el análisis finalde los datos. Después de leer los resultadoshay que plantearse la siguiente pregunta: "sitodo lo que dicen los autores es verdad, ¿esimportante para mis pacientes, para mi prácti-ca diaria y para mi ejercicio profesional enconjunto?". Si la respuesta es un rotundo"no", sería conveniente dejar de leer y no per-der el tiempo; si es "sí o posiblemente", sepuede pasar al apartado de métodos.

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Tabla 4. Ejemplo de cuestionario de tipo cualitativo para evaluar protocolos de ensayo.

Lista-guía para la Evaluaciónde Protocolos de Ensayo Clínico

1. ¿El protocolo contiene todos los apartados requeridos legalmente?

2. Los riesgos probables del paciente, en base a los datos disponibles, son:

3. El estudio se basa en conocimientos actuales y supone un avance científico.

4. La importancia de la información disponible justifica

la realización del estudio.

5. La eficiencia científica ( posibilidad de obtener conclusiones

válidas con el menor riesgo para los sujetos ) es:

6. La inclusión de menores de edad, disminuidos y embarazadas,

¿ está justificada ?

7. Si es un ensayo clínico sin interés terapéutico para el sujeto,

¿ está justificado ?

8. La obtención del consentimiento informado de los sujetos

participantes es:

9. ¿ Está prevista la compensación mínima en caso de lesiones

o muerte ? (seguro)

10. Los medios materiales y humanos para realizar el ensayo son:

11. ¿ Es adecuada la explicación y el alcance de

las compensaciones que se ofrecen a los investigadores

y sujetos, reflejadas en el contrato ?

En consecuencia, en base a los datos disponibles, el protocolo es:

A D I NV NI

Valoración: A: Adecuado; D: Dudoso; I: Inadecuado; NV: No Valorable; NI: Necesidad de añadir Información

(c) medicamento en investigación: es aquellaforma farmacéutica de una sustancia acti-va o placebo que se investiga o se utilizacomo referencia en un ensayo clínico,incluidos los productos con autorizaciónde comercialización cuando se utilicen ocombinen (en la formulación o en el enva-se) de forma diferente a la autorizada, ocuando se utilicen para tratar una indica-ción no autorizada, o para obtener másinformación sobre su uso médico.

(d) promotor: es el individuo, empresa, insti-tución u organización que se responsabi-liza del inicio, organización, gestión yfinanciación del ensayo clínico.

(e) monitor: es el profesional capacitado conla necesaria competencia clínica elegidopor el promotor, que se encarga delseguimiento directo de la realización delensayo.

(f) investigador: es la persona con profesiónreconocida en el Estado miembro con laformación científica y la suficiente expe-riencia en la atención sanitaria requeridaen el área del ensayo propuesto. Es quiendirige la realización práctica del ensayoen un centro y firma junto con el promotorla solicitud, corresponsabilizándose conél. Si es un equipo el que realiza el ensa-yo en un centro, el investigador responsa-ble se denomina investigador principal yel resto de miembros del equipo puedendenominarse coinvestigadores.

(g) manual del investigador: conjunto dedatos preclínicos y clínicos sobre el medi-camento en investigación para el estudiode dicho medicamento en la patología deestudio propuesta.

(h) protocolo: documento donde se describenlos objetivos, el diseño, la metodología,las consideraciones estadísticas y laorganización de un ensayo. El término<<protocolo>> se refiere al protocolo, alas sucesivas versiones del mismo y a susmodificaciones.

(i) sujeto: aquella persona sana o enfermaque participa en un ensayo clínico des-pués de haber otorgado libremente suconsentimiento informado, bien recibien-do el medicamento en investigación obien como control.

(j) consentimiento informado: decisión, quedebe figurar por escrito y estar fechada y fir-mada, de participar en un ensayo clínico,adoptada de forma voluntaria sin persua-sión, coerción ni manipulación, tras haberrecibido suficiente información acerca delos objetivos del estudio, incomodidades yriesgos previstos, alternativas posibles,derechos y responsabilidades, por una per-sona con competencia y capacidad paracomprender o, si se trata de una personaque no está capacitada para hacerlo, por surepresentante legal. Si el sujeto no está encondiciones de escribir, podrá dar, en casosexcepcionales, su consentimiento oral enpresencia de al menos un testigo. Esimprescindible que el sujeto otorgue libre-mente su consentimiento informado antesde poder ser incluido en un ensayo clínico.

(k) comité ético de investigación clínica: es unorganismo independiente formado comomínimo por siete miembros, de los que almenos dos deben ser ajenos a las profe-siones sanitarias, uno debe ser farmacó-logo clínico, otro farmacéutico de hospital

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Hay que prestar una especial atención alos criterios que refuerzan la validez delensayo clínico. En particular, hay queexaminar los criterios de inclusión, si lospacientes fueron asignados aleatoria-mente, si las variables principales delestudio fueron claramente definidas y siel seguimiento de los pacientes se man-tuvo enmascarado a lo largo del estudio.Si la conclusión es que el ensayo clínicofue conducido con rigor científico y meto-dológico y las conclusiones son válidas,entonces podemos anotar los autores, lafuente y las conclusiones del estudio.Existen varios paquetes informáticospara catalogar y manejar referenciasbibliográficas que se pueden implemen-tar en un ordenador personal.Si todavía se dispone de tiempo e inte-rés deberían leerse los apartados máscreativos del ensayo, la discusión y laintroducción, en este orden. En el apar-tado discusión hay que prestar especialatención a si los autores tienen en cuen-ta posibles limitaciones, tales como ses-gos, que puedan influir en lasconclusiones del estudio.

8. Definición de Términos

Con el fin de facilitar al lector la com-prensión de los conceptos que apare-cen a lo largo del capítulo, se definen lostérminos más utilizados en el campo delos ensayos clínicos, que provienen dedefiniciones de legislación, farmacoepi-demiología, etc.

(a) ensayo clínico: es toda investigaciónefectuada en seres humanos con elfin de determinar o confirmar los efec-tos clínicos, farmacológicos y/o losdemás efectos farmacodinámicos deuno o varios medicamentos en inves-tigación, y/o de detectar las reaccio-nes adversas a uno o variosmedicamentos en investigación, y/ode estudiar la absorción, distribución,metabolismo y la eliminación de uno ovarios medicamentos en investiga-ción con el fin de determinar su ino-cuidad y/o su eficacia. Esta definiciónincluye los ensayos clínicos realiza-dos en uno o varios centros, tanto enuno como en varios Estados miem-bros de la Unión Europea.

(b) ensayo no intervencional: estudio enel que el o los medicamentos seprescriben de manera habitual, deacuerdo con las condiciones estable-cidas en la autorización de comer-cialización. La asignación delpaciente a una estrategia terapéuticaconcreta no estará decidida de ante-mano por un protocolo de ensayo,sino que estará determinada por lapráctica médica habitual, y la deci-sión de prescribir el medicamentoestará claramente disociada de ladecisión de incluir al paciente en elestudio. No deberá aplicarse a lospacientes ningún procedimientocomplementario de diagnóstico o deseguimiento y se utilizarán métodosepidemiológicos para el análisis delos datos recogidos.

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Bibliografia.y otro miembro del personal deenfermería, encargados de velar porlos derechos y seguridad de los suje-tos participantes en los ensayos clí-nicos, y de ofrecer garantía públicaal respecto, mediante un dictamensobre la idoneidad del protocolo ydel equipo investigador, la adecua-ción de las instalaciones, así comodel método e información que sedará a los sujetos para obtener suconsentimiento informado. Tambiéndebe comprobar la previsión de lacompensación y tratamiento que seofrecerá a los sujetos participantesen caso de lesión o muerte atribui-bles al ensayo clínico y del seguro oindemnización prevista. Además,debe realizar un seguimiento delensayo clínico desde su inicio hastala recepción del informe final.

(l) acontecimiento adverso: cualquierexperiencia no deseable que ocurra aun sujeto durante un ensayo clínico,se considere o no, relacionada con elmedicamento en investigación.

(m) reacción adversa: reacción nociva yno deseada que se presenta tras laadministración del medicamento eninvestigación, independientementede la dosis administrada.

(n) acontecimiento adverso grave oreacción adversa grave: cualquieracontecimiento adverso o reacciónadversa, que a cualquier dosis, pro-duzca la muerte, amenace la vidadel sujeto, haga necesaria la hospi-talización, o la prolongación de

ésta, produzca invalidez o incapaci-dad permanente o importante, o délugar a una anomalía o malforma-ción congénita.

(o) reacción adversa inesperada: reac-ción adversa cuya aparición o grave-dad no corresponde a la informaciónreferente al medicamento en investi-gación, como por ejemplo el manualdel investigador o la ficha técnica delproducto en el caso de productosautorizados.

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