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1

Síndrome Metabólico

Dr. Antonio Arteaga Llona

Curso Sociedad Médica Santiago

2007


El concepto nació de la observación clínica

repetida de sujetos que presentaban un

conjunto de alteraciones: como obesidad,

intolerancia a la glucosa, dislipidemia , e

hiperuricemia. Que sugería una alteración

metabólica específica


2


Nombres


Síndrome de Resistencia Insulínica

Prediabetes

Síndrome X

Cuarteto de la Muerte

Síndrome Dismetabólico

Síndrome Cardiometabólico


La discusión acerca del nombre parece irrelevante

es solo un nombre práctico para identificar una

asociación de factores de riesgo (Scott Grundy 2005)

Personalmente no tengo objeciones a aceptar el

nombre de “Sindrome Metabólico” y me parece

bien que uniformemos el lenguaje


3


Controversias

¿Existe el Síndrome Metabólico?

¿Significa un riesgo para la salud?

¿Cómo se le diagnostica en clínica?

¿Existen evidencias acerca de su rol

en la prevención de DM2 y ECV?


Controversias







4



La respuesta depende de la definición de lo que

es un síndrome.

Conjunto de síntomas y signos asociados

Que obedecen a una causa común

Que tienen un tratamiento y pronóstico común

Sindrome Metabólico

ATEROSCLEROSIS

Diabetes tipo 2 ( IG )

Hipertensión Arterial

Sd. Ovario poliquístico

Obesidad visceral

Dislipidemia( ! Tgs, " HDL,

LDL densas )

Mediadores pro-inflamatorios

( ! prot. C reactiva )

Acantosisnigricans

Hiperuricemia

! PAI-1

RESISTENCIA A

LA INSULINA

Adapted from Consensus Development Conference of the American Diabetes


5


Diagnosing the Metabolic Syndrome in a person

has neither pedagogical or clinical utility, and I

suggest that the clinical enphasis should be on

treatment effecttively any CVD risk factor that is

present

Reaven GM The Metabolic Syndrome; is this diagnosis

Neccesary? Am J Clin Nutr 2006: 86: 1237-47


6


Estudios Factoriales y de Enclaustramiento

Girman CJ et al “ HOORN STUDY” Am J Epidemiol 2005;162 : 438

Goodman et al “PRINCETON SCHOLL DITRICT STUDY” 2005;111:1970

Yudkins JF et al “HIFMECH STUDY” Metabolism 2004 53: 852

Hodge AM et al.”MAURITIANS STUDY” Int J Relat Met disorders 2001;

25: 126

Ang LW et al “SINGAPOUR NATIONAL HEALTH SURVEY” Diab Res

Clin Pract 2005; 67: 53

Hawley AJ et al “THE INSULIN RESISTENCE ATHEROSCLEROTIC

STUDY” Diabetes 2002: 51;2642


Estudios factoriales y de enclaustramiento

Desarrollados en poblaciones con estudios prospectivos

observacionales con registro de incidencia patológica.

Selección de los factores de riesgo, definición del grado

de asociación mediante correlación múltple, diseño de

claustros o agrupaciones de factores, y análisis, de los

nexos subyacentes y su rol predictor


7


Los análisis factoriales y de enclaustramiento

concluyen que el SM no parece tener un nexo

común único.

Que existirían dos o tres componentes, con

la identificación de tres grupos: Dislipidemia,

Hiperglicemia e Hipertensión

Principales causas de enclaustramiento

Obesidad

Susceptibilidad

Resistencia insulínica

Agrupación de factores de

Riesgo

Grundy


8

Factores involucrados en la génesis de RI

Obesidad

Susceptibilidad

Resistencia Insulínica

Agrupación de factores de riesgo

RI genética

Factores raciales

Y étnicos

Sedentarismo

Incremento de grasas

abdominal

Disfunción

Endocrina

Edad

avanzada

Grundy

Rol de la Obesidad como posible causa de

enclaustramiento de FR

Incremento

de la grasa

visceral

Adipokinas

Agrupación de factores de riesgo

Grundy


9

Principales Citokinas del Adiposito visceral

NEFA (Resistencia Insulínica))

TNF_

IL 6

11_ HSD-1 (Resistencia Insulínica)

Adiponectina (Resistencia Insulínica)

Leptina

Resistina (Resistencia Insulínica)

Angiotensina (Hipertensión arterial)

(Inflamación)


10

18

16

14

12

10

8

6

4

2

00 1,000 2,000 3,000 4,000 5,000

Volumen de tejido adiposo visceralpor unidad de superficie (mL/m2)

Utiliz

ació

n d

eG

lucosa

(m

g/k

g L

BM

/min

)

Banerji et al. Am J Physiol. 1997;273:E425-E432.

Mujeres

Hombres

18

16

14

12

10

8

6

4

2

00 5,000 10,000 15,000 20,000 25,000U

tiliz

ació

n d

e g

lucosa

(m

g/k

g L

BM

/min

)

Banerji et al. Am J Physiol. 1997;273:E425-E432.

Volumen total del tejido adiposo subcutáneopor unidad de superficie (mL/m2)

Mujeres

Hombres


11


Controversias







¿ Es un factor de Riesgo Independiente?

¿ Su riesgo es superior al de sus componentes?


12

Onat 2002

Ladka 2002

Resnik 2003

Ridker PCR_

PCR_

Sattar 2003

Girna 2004

Ford 2004Katnarcyk 2004

Rutter 2004

MacNeill 2005 M

Macneill 2005 H

Promedio

Riesgo relativo Estimado

Heterogeneidad p<0.001

RR de mortalidad Cardiovascular del SM

según criterio ATPIII clásico y modificado

Cuadrado lleno

Criterio ATPIII

Cuadrado vacío

Otros criterios

Hanley AJG et al Circulation 2005; 112:3713-3721

1 1.74

Laaksonen 2002

Resnick 2003

Lorenzo 2003

Stern 2004

Promedio

0.1 1 2.99 10

Asociación entre el SM diagnosticado según

ATP III e incidencia de DM2

Riesgo Relativo Estimado

Hanley AJG et als Circulation 2005;112: 3713-3721

Heterogeneidad p=<0.001


13

0

10

20

30

40

50

60

Incidencia de Diabetes después deestratificar por edad, IG, y SM

Ref. Lorenzo et al, Diabetes Care, 2003, 26: 3153-3159

p<0.0001

p<0.0001

P=0.018

%

YesNo

NOSI

IGT

SM

(NCEP ATPIII)

Si

NO

Casos %

IG

Riesgo de presentar eventos cardiovasculares (CC+AVE) en 30378

sujetos en 10 años, en relación a la presencia o ausencia de

disglicemias y síndrome metabólico . Estudio CMCS China

Razón d

e C

hance (O

D)

5

4

3

2

1

0

•Glicemia normal sin SM

• IFG sin SM

• DM sin SM

• Glicemia normal con SM

• IFG con SM

• DM con SM

Jing Liu , Scott M. Grundy, Wei Wang et al. Am. Heart J 2007: 153: 552-8


14


¿ Cuales son los atributos que confieren el riesgo?

Dislipidemia _ TGS

_Apo B

_ LDL chicas

_HDL

Hipertensión arterial

Hiperglicemia

Estado Protrombótico

Estado Proinflamatorio

Obesidad

Visceral


¿ Cuales son los Riesgos del Síndrome Metabólico?

DM2

Riesgo Relativo : 5 x

ECV

Riesgo Relativo : 2 x

Hígado Graso

Apnea del sueño

Colelitiasis

SOP Grundy S 2006


15


¿ Como el SM aumenta el Riesgo?

Dislipidemia

Aterogénica

Hipertensión

Hiperglicemia

Inflamación

Protrombósis

DM2ECV

Efe

ctos

met

aból

icos

Efectos m

itogénicos

Síntesis DNAActivación de genes

Activación de enzimas

Transporte de glucosa

SHC

MAPK

Transcripción

genes

Tirosinkinasas

Serinkinasas

Activación del Receptor de Insulina

M. Kellerer et als. Exp.Clin.Endocrinol. Diabetes 1999; 107

RI


16

Slide Source:

Lipids Onlinewww.lipidsonline.org

lipasalipasahepáticahepática

Diabetes, Insulinoresistencia y Dislipidemia

Adipocitos

Riñón

InsulinaInsulina

IRIR XX

(CETP)(CETP)

CE

!! TGTG

!! ApoBApoB

!! VLDLVLDL

(CETP)(CETP)

!VLDL HDL

lipasa lipasa hepáticahepática

SDLDL

LDL

TGApo Apo A-1A-1

TGCE

!!FFAFFA

Hígado


Es prácticamente imposible demostrar que

la sumatoria del riesgo de sus atributos es

mayor o menor a la del SM

Lo único que se ha demostrado es que RCV

del síndrome es superior a cada uno de los

Atributos aislados


17

El Síndrome Metabólico es un mejor predictor

Cardiovascular que sus componentes

Resistencia Insulínica

Hipertensión arterial

Colesterol de HDL bajo

Triglicéridos altos

Obesidad Abdominal


Reducción Incremento

Con o Sin Síndrome Metabólico

0.1461

0.0947

0.0530

0.0311

0.3470

<0.0001

RR 1.0

Ninemikra JK et al. Circulation 2004; 109: 42-61


Controversias







18


¿ Utilidad clínica de identificar al SM?

Pese a todas las controversias, la Federación Internacional

de Diabetes (IDF 2006), El Instituto Nacional de Salud USA

(NIH 2005) y la Sociedad de Cardiología USA (AHA 2005),

Recomiendan la identificación del SM, con una metodología

al alcance del médico general.

Además lo definen como un factor de riesgo independiente

de DM2 y ECV, y recomiendan su enfrentamiento como

parte de las estrategias de su prevención


Recomendación del NCEP ATP III 2004 para el

Diagnóstico Clínico de SM

Diagnóstico( + ) con 3 o más atributos

* ATP III 2004 para homologar valor de glicemia normal de ADA

1. Perímetro de cintura: mujer 102, hombre 88 cm.

2. Presión arterial !130/85 mmHg, o en terapia.

3. Triglicéridos séricos ! 150 mg/dl, o en terapia

4. C-HDL Mujer <50 mg/dl

Hombre < 40 mg/dl ,o en terapia

5. Glicemia ! 100 mg/dl, o en terapia*


19

El diagnóstico es clínico

0

10

20

30

40

50

60

17-24 25-44 45-64 65-+ Total

Hombres

Mujeres

Total

Grupos etarios

Fre

cu

en

cia

(%

)

Frecuencia del Síndrome Metabólico por sexo y edad

Encuesta Nacional de Salud (ENS MINSAL Chile 2003)

n= 1818

TTotales: 6.7% 24.9% 44.4% 55.5% 31.8%

MINSAL-PUC 2007Criterio NCEP ATP 2004


20


Utilidad clínica de identificar el SM ,acuerdos

pendientes

Los diferentes criterios diagnósticos enfatizan en

forma diferente los atributos del SM

La OMS exige la presencia de algún grado

de intolerancia a la glucosa

La IDF exige la presencia de obesidad

central

El NCEP ATP 3 (2004) no exige la presencia

obligada de alguno de los factores involucrados


Utilidad clínica de identificar el SM, principio de

acuerdo

! Existe un principio de acuerdo (IDF y NIH) de considerar

la obligatoriedad de la presencia de obesidad abdominal.

Pero considerando la magnitud del perímetro abdominal

requerido para su diagnóstico, según razas y etnias.

! Existe acuerdo en utilizar el nivel de glicemia de " 100

mg/dl para la identificación de éste atributo

! Mientras no se consolide el acuerdo, se decide seguir

utilizando el criterio del NCEP ATP III 2004


21


Puntos de cortes sugeridos del perímetro

abdominal para el diagnóstico del SM (IDF 2006)

Población Hombres Mujeres

Europeos " 94 cm " 80 cm

Sud Asiáticos " 90 cm " 80 cm

Chinos " 90 cm " 80 cm

Japoneses " 85 cm " 90 cm

Centro y Sud América " 90 cm " 80 cm

Africa Sur-Sahariana " 94 cm " 80 cm

Asia Mediterránea " 94 cm " 80 cm

NCEP ATP III 2004 "102cm " 88 cm


Puntos de Corte de la circunferencia de cintura mediante

regresión logística. Muestra expandida. MINSAL ENS

Chile 2003

IMC ! 25 Kg/ m2 IMC ! 30 Kg/ m2

Hombres 87 cm 94 cm

(Area ROC 0.943) (Area ROC 0.947)

Mujeres 81 cm 88 cm

(Area ROC 0.946) (Area ROC 0.942)

MINSAL-PUC 2007* Población < 65 años de edad


22

ACE

EGIR

WHO

NCEP

1.80

1.86

1.45

2.25

1 2 3 4 5

RR. De Infarto del miocardio

Cualquiera que sea el criterio para identificar

el Síndrome Metabólico,el RR de ECV es

similar

Estudio

HORN

Dekker SM. Et al. Circulation; 112: 666-673


¿ Utilidad de utilizar un indicador de resistencia

Insulínica?

Si aceptamos a la resistencia insulínica como el

principal nexo común del síndrome.

La utilización de un indicador bioquímico simple

puede ser útil para controlar la efectividad del

tratamiento.

El HOMA-IR es un indicador disponible requiere

de una determinación insulina (#Ud/ml) y glicemia

en ayunas (mM/dl) (InsulinaxGlicemia) / 22.5)


23


Controversias







Evidencias acerca de la prevención de DM2

y ECV tratando el SM

No existen evidencias acerca de la reducción de los

eventos cardiovasculares, con el enfrentamiento del

SM.

Si existen evidencias de la reducción de la incidencia

de DM2, con el enfrentamiento del SM en sujetos con

intolerancia a la glucosa


24


Enfrentamiento del SM

Cambios en el estilo de vida (primera línea de intervención)

Dieta individualmente adaptada para reducir

sobrepeso y/o mantener un peso aceptable

Iniciar un programa de ejercicio físico aeróbico

(mínimo 2 horas a la semana)

Suprimir el tabaco


Enfrentamiento del SM

Drogas

! Insulino sensibilizadoras (Metformina, Glitazonas

Acarbosa)

! Hipolipemiantes ( Fibratos y Acido Nicotínico)

! Drogas para reducir sobrepeso (Sibutramina ,

Orlistat)

! Hipotensoras (Bloqueadoras del receptor de

angiotensina y/ o inhibidoras de la enzima

convertidora)

! Aspirina


25


Evidencias de que el tratamiento del SM reduce

la incidencia de DM

Estudio Intervención Reducción DM 2

Da Quing Cambio estilo

de vida _ 40%

Tuomilehto Cambio estilo

de vida _ 58%

DPP Cambio estilo

de vida _ 58%

Metformina _ 31%

Tripod Troglitazona _ 55%

Stop A Acarbosa _ 25%


Evidencias de que el tratamiento del SM reduce

la incidencia de DM

Estudio Intervención Reducción DM 2

Da Quing Cambio estilo

de vida _ 40%

Tuomilehto Cambio estilo

de vida _ 58%

DPP Cambio estilo

de vida _ 58%

Metformina _ 31%

Tripod Troglitazona _ 55%

Stop A Acarbosa _ 25%


26

0 1 2 3 4

0

10

20

30

40Placebo (n=1082)Metformin (n=1073, p<0.001 vs. Plac)Lifestyle (n=1079, p<0.001 vs. Met , p<0.001 vs. Plac )

Percent developing diabetes

All participants

All participants

Years from randomization

Cum

ula

tive incid

ence (

%)

Placebo (n=1082)

Metformina (n=1073, p<0.001 vs. Placebo)

Estilo de vida (n=1079, p<0.001 vs. Metformina , p<0.001 vs. Placebo)

DPP : Incidencia de Diabetes

Reducción riesgo:31% para metformina

58% para estilo de vida

The DPP Research Group, NEJM 346:393-403, 2002

Estudio Finlandés objetivos alcanzados

el primer año

Intervenido

Control

Reducción Ingesta grasa Grasas saturadas Fibra Ejercicio

De peso >6% <30% < 10% 15g x 1000Cal > 2 hrs semana

Cu

mp

lim

ien

to

(%

)

90

0

43 47

13

36 26

11

25

12

86

71

Tuomilehto et al. NEJM 2001 ;343 : 1343


27

Beneficios de tratar el Síndrome Metabólico

Tuomilehto J et al. N Engl J Med 2001;344:1343-1350.

0%

5%

10%

15%

20%

25%

Intervención Control

Después

de 4 años

de tratar

El SM la

incidencia

de DM 2

Se redujo

en 58 %

11%

23%

(6–15

CI)

(17–29

CI)

% con Diabetes


Aparentemente la raíz del problema reside en una controversia

entre razonamientos académicos y prácticos

La identificación del SM, con una metodología al alcance de

la gran mayoría de los médicos, parece útil para tratarlo en

forma específica, en adición al manejo del C-LDL , en la

prevención de ECV

Igualmente para identificar a los cambios del estilo de vida

cómo una estrategia válida de prevención de las patologías

relacionadas


28


_A pesar de las controversias, el análisis de los pro y

contras, nos lleva a concluir en la utilidad de mantener

el término de Síndrome Metabólico ,a la vez que una

definición clínica práctica de él, para estimar el riesgo de

DM2 y de ECV.

_Igualmente su corrección debe ser parte de las estrategias

de prevención de la DM 2 y posible de ECV

_Existe conciencia de la existencia de puntos discutibles

los cuales deberán ser aclarados con investigaciones

en área básica ,clínica y epidemiológica

Conclusiones

FIN

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