Rotary. presentacion salvadordef5pdf Professor Sanchez de Toledo

ONCOLOGIA E HEMATOLOGIA PEDIÁTRICA. ESTADO DE ARTE

José Sánchez de Toledo i CodinaHospital Materno Infantil Vall d’Hebron

Barcelona

Edvard Munch1863–1944

- Proliferação celular descontrolada

- Diferenciação anormal

- Invasão de tecidos circundantes

- Capacidade de metástase

CÂNCER

Kasimir Malevich

1878-1935

Quais são os pontos de interesse?

- Prioridades políticas- Incidência- Sobrevivência- Organização dos cuidados- Ensaios Clínicos- Acesso a novos medicamentos- O financiamento da investigação

National Paediatric Oncology Study groups

AIEOP-Italy

BFM-Austria

BFM-Germany-Switzerland

COALL-Germany

CPH- Czech Republic

DCOG-Netherlands

EORTC-Belgium,France

FRALLE-France

NOPHO-Norway,Sweden,Finland,

Denmark

UKCSG-UK

SEHOP- SPAIN

EBMT Paediatric Committee

Clinical Trial Groups

E-NAIL

EpSSG

SIOP Neuroblastoma

EURAMOS

European HD

EWOG-MDS

Euro-Ewings

I-BFM

ITCC

LCH trials

NHL

SIOP Brain tumors trials

SIOP Wilms tumor

SIOPEL

COMUNIDAD EUROPEA DE ONCOLOGÍA PEDIÁTRICA

EMEA Ped

TEDDY Task forcein Europe for drug

development in young

- ExPO-r-NET

Europe

Comunidade Europeia de Oncologia Pediátrica

CASOS REGISTRADOS EN EL RNTI-SEHOP, 1980-2012

11%

36%

29%

25%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

0 1-4 5-9 10-14

Edad0 1-4 5-9 10-14

40

35

30

25

20

15

10

5

0

11%

%36%

29%

25%

* Primeira causa de morte por doença após

o primeiro ano de vida

Total casos registrados

1980-2012 = 26.576

• 1980-2014

0-19 a = 26.576

0-14 a = 25.412

15-19 a = 1.164

Niñas43%

Niños

57%

0-14 años

Leucemias 25%

Células germinales 3%

STB 8%

Renales 6%

Otros tumores 6%

SNS 10%

Hepáticos 1%

Óseos 8%

Retinoblastomas 3%

Epiteliales 2%

Linfomas 14%

SNC 20%

CASOS REGISTRADOS EN EL RNTI-SEHOP POR GRUPO DIAGNÓSTICO

0-14 años, 1980-2012, excluidos no clasificables en la ICCC

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN: TUMORES NEURALES Y SARCOMAS

El Neuroblastoma y el Rabdomiosarcoma son dos de los tumores sólidos más prevalentes en niños

Los casos de riesgo bajo o intermedio tienen un pronóstico favorable

Pero los casos de alto riesgo tienen una supervivencia inferior al 40% debido a que no responden a las terapias convencionales

Quais foram as causas?

- Quimioterapia- Tratamento multidisciplinar- Cuidado para vários profissionais- Ensaios clínicos- Colaboração Internacional & Nacional

- Famílias

estudos colaborativos

LÍNEAS PRINCIPALES DE INVESTIGACIÓN Y PROYECTOS ASOCIADOS

• OBJETIVOS SECUNDARIOS :

- Melhorar o diagnóstico pela identificação de novos marcadores prognósticos

• OBJETIVO PRINCIPAL:

- AUMENTAR a sobrevivência e qualidade de vida de pacientes com câncer pediátrico

- Melhorar o tratamento através da identificação de novos alvos terapêuticos e desenvolvimento de medicamentos novos, mais potentes e específicos

- Personalizar e individualizar o tratamento de modo a permitir uma medicina de precisão

OBJETIVOS DO GRUPO

Renacimiento S XV-XVI

J.Vermeer

1632-1675

Jan Verkolje1650-1693

Anton van Leeuwenhoek

1632-1723

1632-1723

http://es.wikipedia.org/wiki/Archivo:Antonie_van_Leeuwenhoek_Signature.svg

http://es.wikipedia.org/wiki/Archivo:Antonie_van_Leeuwenhoek_Signature.svg

J. BaptisteMorgagni1682 -1771

Farber S, Diamond LK, Mercer RD, et al. Temporary remissionsin acute leukemia in children produced by folic acid antagonist

4-aminopteroyl-glutamic acid (aminopterin). N Engl J Med 1948;238:787–793.

Aminopterina Remissió en LLA

Pui, C.-H. et al. N Engl J Med 2006;354:166-178

Kaplan-Meier Analyses of Event-free Survival (Panel A) and Overall Survival (Panel B) in 2628 Children with Newly Diagnosed ALL

Berthe Morisot1841-1895

E. Donnall Thomas

1920 - 2012

1990 Nobel Laureate

Progenitores hematopoyéticosCélulas CD34+

GETMON (Grupo Español de Trasplante de Médula Ósea en Niños)

CIC N

H. Vall d'Hebrón (Barcelona) 1057+40

H. del Niño Jesús (Madrid) 766

H. Sta Creu i St Pau (Barcelona) 432

H. Infantil "La Fe" (Valencia) 430

H. La Paz (Madrid) 419

H. Virgen del Rocío (Sevilla) 276

H. Reina Sofia (Córdoba) 1 262

H. Ramón y Cajal (Madrid) 1 226

H. Marqués Valdecilla (Santander) 207

H. Carlos Haya (Málaga) 134

H. Gregorio Marañón (Madrid) 51

H. Universitario (Salamanca) 1 40

H. Clínico (Santiago Compostela) 32

H. Donostia 22

H. Clínico (Valencia) 1 16

HUC de Asturias N 10

H. San Joan de Deu (Barcelona) 1 93*

H. Cruces (Baracaldo) 1 73*

H. 12 de Octubre (Madrid) 1 56*

Clínica Univ. de Navarra 1 18*

HUC La Laguna. Tenerife N 4*

H. Miguel Servet (Zaragoza) N 1*

TOTAL 4625+40 Octubre 2013

Programa Pediátrico Vall d’Hebron

Inicio año 1984

Nº de TPH

Autólogos: 472Alogénicos: 626

- de hermano HLA-idéntico: 283- de donante alternativo: 353

- de DNE (mo, sp): 137- de DNE (scu): 146

Destaques

- Equidade de acesso a uma saúde melhor

- Tratamento especializado e multidisciplinar

- Equilíbrio entre centros de referência e de apoio local

- A colaboração com os pais e os pacientes.

A organização da assistência

Centros especializados caracterizados por:

- Realizar o processo de diagnóstico

- Planear e prescrever o tratamento

- Realizar aspectos tecnicamente complexos do tratamento

- Desenvolver ensaios clínicos

- Realizar educação e formação

Centros de Referência

Specialist Centre

Red de Cuidados compartidos

HospitalLocal

Centro deReferencia

Algunos aspectos de los cuidados pueden ser administrados localmente, de acuerdo a protocolos consensuados.

Redes de Excelência

Colaboraçaõ entre Centros de Referência para:

Registros de Câncer

Ensaios clínicos

Investigaçaõ traslacional

Specialist

Centre

Hospital

Local

Cento de

Referencia

Specialist

Centre

Hospital

Local

Centro de

Referencia

Specialist

Centre

Hospital

Local

Centro de

Referencia

Specialist

Centre

Hospital

Local

Centro de

Referencia

Specialist

Centre

Hospital

Local

Centro de

ReferenciaGrupo Nacional

Grupo Nacional

Grupo Nacional

Red Europea de ExcelenciaTratamiento e Investigación

Ensaios clínicos em oncologiapediátrica

Aumentam a sobrevivência

Representam os “standard dos cuidados”

Habitualmente náo sáo comerciais (Académicos)

Baseados no acordo professional e na cooperaçáo& cooperación

Deficitariamente financiados

RESULTADOS DE LA ASISTENCIA: PROTOCOLIZACIÓN TERAPÉUTICA 1990-92 vs 2002-06

% p

acie

nte

s p

roto

colit

zad

os

40

71

32

51

13

38

3

52

35

27

39

21

0

61

7976 74

42

62

24

71

6570

56

40

22

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Todos

LLA LH LN

HSN

CSN

S

Ret

inob

l

Ren

ales

Hep

atic

Óse

osSTB

Cel

ger

m

Car

y e

pit

1990-92 2002-06

Fuentes: RNTI-SEHOP

Survival curves for cancer patients diagnosed at age 0-14 in EuropeThe ACCIS project (funded by EU & IARC)

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25 30

1970s 1980s 1990s

Years since diagnosis

West East

Survival of children with cancer shows continued improvement but less so in Eastern Europe, where entry into

clinical trials is less common

Ensayos Clínicos en oncología pediátrica

Han de ser internacionales

Para incrementar la supervivencia del 60% →70% se necesitan > 1000 pacientes

en un ensayo clínico.

Un ensayo en LLA en un gran país Europeo (~ 60 m población) necesitaría incluir pacientes durante > 5 – 6 años

Otros diagnósticos pueden necesitar de mucho mas tiempo

European Clinical Trial Directive: applicable from May 2004

Insurance costs related to patients in EORTC clinical trials

€40

€60

€80

€100

€120

€140

€160

€180

€200

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004

Milla

res

Cost/year

• Quais são os pontos de interesse?


Considerações generais generales sobre os fármacos em pediatria

Falta de interesse no desenvolvimento de novas drogas ( escasso incentivo comercial)

Problemas relacionados com as indicações

Desaparição de fármacos por razoesfinanceiras

• A maioria das drogas usadas naõ dispõem da la autorizaçaõ para o seu uso en crianças

• Somente 2 / 26 novos fármacos aprovadospela EMEA entre 1995 – 2002 dispoem de dados pediátricos

• O atraso en el acceso a novas drogas reduz a possibilidad de melhorar o tratamento

Situaçaõ actual das drogas de uso en crianças com câncer

T.A.Yap.Nat Rev Cancer 10 (2010) 514

FARMACOS Y DIANAS

NUEVA LÍNEA DE INVESTIGACIÓN – MARCO EXPERIMENTAL

Resección del tumor

Niños y adolescentes con

tumores refractarios o con

recaídas.

Transplantes en ratones

humanizados

Análisis Molecular del

tumor:

-WES

- RNAseq

-IHC, FISH

-Array de metilación

-Array de miRNAs

-Marcadores

inmunomoduladores

Terapias personalizadas

en función del análisis

molecular

Ratón Avatar

Uso de terapias que han funcionado

en los ratones. Inclusión del

paciente en ensayos clínicos

Análisis Bioinformático,

interpretación de los

datos y sugerencia del

tratamiento

- Melhor diagnóstico

- Classificação prognóstica em relação ao risco.

- Individualização do tratamento

- Novas drogas para novos alvos terapêuticos

- Medicina de precisão

Biologia molecular

Michael Bishop1936

Harold Varmus19391989

Herència

Radiació

Virus

el càncer és una malaltia genètica

En el càncer s'altera l'estructura de l'ADN

Substàncies

químiques

oncogèn mutat/fet malbé

cèl·lula cancerosa

cèl·lula normal

Protooncogen normal

Gens que regulen el creixement de la

cèl·lula

S'acceleren el creixement i

la divisió cel·lular

Gens que que promouen el càncer: els oncogèns

cèl·lula cancerosa

cèl·lula normal

Gens protectors: els gens supressors de tumor

Deixa inactius als gens supressors

La aparición de un cáncer y la resistencia a la terapia es debidaa múltiples factores

casp

8

casp

3

Expresión alterada de oncogenes o genes supresores tumorales

Desregulación del ciclo celular

Incapacidad para la diferenciación

Alteraciones en las vías de muerte celular

Nuestra estrategia es desarrollar nuevos tratamientos personalizados que afecten a algunos de los factores mencionados mediante el desarrollo de TERAPIAS

MOLECULARES ESPECÍFICAS

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN: TUMORES NEURALES Y SARCOMAS

El grupo de investigación ha identificado algunos factores moleculares cruciales para la malignización de los tumores.

ANTECEDENTES DEL GRUPO – DESARROLLO DE NUEVAS DROGAS ANTI-ONCOGÉNICAS

* El bloqueo farmacológico de estos factores moleculares conduciría a

una disminución del crecimiento del tumor y a una menor formación

de metástasis. Por lo tanto, su aplicación podría conducir a unos

mayores índices de supervivencia.

ANTECEDENTES DEL GRUPO – DESARROLLO DE NUEVAS DROGAS ANTI-ONCOGÉNICAS

“Cure is not enough”

Giulio d’ Angio

Sobreviventes. Quantos são?

1:680 adultos, entre 20 - 50 anos de idade é um sobrevivente de câncro na infânciaRobison LL et al. Long term outcomes of adult survivors of childhood cancer. Cancer 2005; 104 (11 suppl) 2557-64)

Dados dos EUA sugerem que há mais de328.000 sobreviventes de câncer

Na UK, a populaçao de adultos sobreviventes de câncer infantil aumenta a cada ano por 850-900 casos

Possíveis consequências do tratamento

- Segundas neoplasia

- Problemas de crescimento e hormonal

- Fertilidade prejudicada

- Danos a órgãos: coração, rim, etc.

- Deficiência neurocognitiva

- Problemas sociais e educacionais.

Conclusiones

Existem demasiados problemas

Importância de da CE

Importância do papel de SIOP Europa Europa e de grupos nacionais (SEHOP)

Resolver as diferencias Este : Oeste

Uma populaçao de 500 milhõesrepresenta uma poderosa base para a investigaçaõ clínica.

…mas fazem falta recursos e organizaçõesciones para dar respostaa estes desafíos.

Servei d’Oncologia i

Hematologia

Pediàtrica

Hospital Infantil Vall

d’Hebron

MUITO OBLIGADO

“Laboratorio de investigación traslacional en el cáncer

de la infancia y la adolescencia”

Jefe de Grupo: Dr. José Sánchez de Toledo Codina

NUEVA LÍNEA DE INVESTIGACIÓN – DESARROLLO DE NUEVAS TERAPIAS

Proyecto de investigación:

Aplicación de nuevas terapias basadas en evidencias moleculares para el tratamiento de pacientes con tumores

pediátricos refractarios o en recaída

MUCHAS GRACIAS

TOTS ELS TUMORS. SUPERVIVÈNCIA A 5 ANYS, PER COHORTS

Catalunya, 1980-2004

% Supervivència a 5 anys del diagnòstic

Risc de mort als 5 anys següents al diagnòstic

* Probabilitat acumulada de mort a 5 anys del diagnòstic

% S

up

erv

ivè

ncia

a 5

an

ys d

el d

iagn

òstic

Anys de diagnòstic

Risc de mort*disminueix 49%

Supervivènciaaugmenta 21 punts (36%)

57

66

7276 78

43

34

2824 22

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

80-84 85-89 90-94 95-99 00-04

Font: RNTI-SEHOP

Cohorts

diagnòstic N

80-84 497 57 ( 53 - 62 )

85-89 606 66 ( 62 - 69 )

90-94 670 72 ( 68 - 75 )

95-99 636 76 ( 73 - 79 )

00-04 668 78 ( 75 - 81 )

TOTAL 3077

5 anys

% Supervivència

Casos registrados en el RETI-SEHOP por el Hospital Vall d'Hebron, 0-19 años

Es el hospital que más casos registrados tiene en el RETI-SEHOP (el 12%)

1980-2014 Total casos: 3.060

2014 Total casos: 117

Distribución de los casos por grupo de edad

Distribución de los casos por grupo diagnóstico

Grupos de edad

% P

orc

enta

je

5.736 (26,2%)

2.902 (13,2%)

4.448 (20,3%)

2.246 (10,3%)

662 (3,0%)

1.334 (6,1%)

296 (1,4%)

1.526 (7,0%)

1.545 (7,1%)

709 (3,2%)

444 (2,0%)

64 (0,3%)

0 1.000 2.000 3.000 4.000 5.000 6.000

XII Otras y no especificadas

XI Melanomas y epiteliales

X Células germinales

IX STB

VIII Óseos

VII Hepáticos

VI Renales

V Retinoblastomas

IV SNS

III SNC

II Linfomas

I Leucemias



RNTI-SEHOP. Sevilla, 23-25 de mayo de 2013



Total casos = 21.912

5.736 (26,2%)

2.902 (13,2%)

4.448 (20,3%)

2.246 (10,3%)

662 (3,0%)

1.334 (6,1%)

296 (1,4%)

1.526 (7,0%)

1.545 (7,1%)

709 (3,2%)

444 (2,0%)

64 (0,3%)

0 1.000 2.000 3.000 4.000 5.000 6.000

XII Otras y no especificadas

XI Melanomas y epiteliales

X Células germinales

IX STB

VIII Óseos

VII Hepáticos

VI Renales

V Retinoblastomas

IV SNS

III SNC

II Linfomas

I Leucemias

ONCOLOGIA E HEMATOLOGIA PEDIÁTRICA. ESTADO DE ARTE

José Sánchez de Toledo i CodinaHospital Materno Infantil Vall d’Hebron

Barcelona

Distrito 4550 Rotary E-Club da Bahia e RC da Bahia

Sir Percival Pott 1713-1788

Chirurgical Observations Relative to the Cataract, the Polypus of the

Nose, and the Cancer of the Scrotum, the Different Kinds of Ruptures,

and the Mortification of the Toes and Feet . London, 1775

• A sarcoma involving the jaws in African children.Br J Surg. 1958 Nov;46(197):218-23.

• Malignant lymphoma in African children. A clinical syndrome.Cancer. 1961 Mar-Apr;14:258-69

• The african lymphoma: preliminary observations on response to therapy.Cancer. 1965 apr;18:399-410.

1798 -

1866

1832

1865

William Thomas Morton

1819 - 1868

éter sulfúricoLetheon

1846

"All cells come from other cells... Where a cell originates it must have been

preceded by another cell, just as animals are produced only by other animalsand plants by other plants."

Rudolf Virchow 1821-1902

“Cellular Pathology”1858

Joseph Lister 1827-1912

Acido fenico

On the antiseptic Principle of the practice of surgery. Lancet (1867)

William Stewart Halsted

1852-1922

W. Conrad Röntgen

1845 - 1923

1895

http://es.wikipedia.org/wiki/1845

http://es.wikipedia.org/wiki/1923

¿Cuales son los puntos de interés?

Situación política

Incidencia

Supervivencia

Organización de los cuidados

Ensayos Clínicos

Acceso a nuevas drogas

Fondos para investigación

Nivel Centro Informante Casos % Total y (%) grupo

Vall d’Hebrón (Bar.)

26.576 100,0 26.576(100,0)

≥10%

5-10%

2-5%

<2%

UNIDADES DE ONCOLOGÍA PEDIÁTRICA POR VOLUMEN DE CASOS REGISTRADOS

10 Hospitales

30 centros

TOTAL

3.060 11.5 3060 (11.5)

38%

27,1%

23,9%

RETI-SEHOP. Centros ordenados por número de notificaciones, incluidos cambios de hospitales y excluidos contactos repetidos por seguimiento. 0-19 años, 1980-2014. Excluidos no clasificables en la ICCC-3.

5 Hospitales

Rembrand 1606-1669 1632

Ebers Papyrus (1.500a.C.) Edwin Smith Papyrus (2.500 a.C)

Imhotep2690-2610ª.C

La creación de la Red Europea de Excelencia puede basarse en el actual sistema de cooperación y organización

Pero requiere,

Priorización del cáncer pediátrico en los estados miembros

Estandares de cuidados y objetivos consensuados

Recursos para educación y formación

Recursos para Registros

Estructuras y legislación que faciliten los ensayos clínicos y la investigación

Claude Monet. Impression:Soleil levant

Marie Curie1867-1934

1866-1943James Stephen Ewing

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Healthcare

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