RITMO ESTACIONAL RITMO ESTACIONAL EN LAEN LA

ENFERMEDAD ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA TROMBOEMBÓLICA

VENOSAVENOSA

III Forum Multidisciplinar de la Enfermedad Tromboembólica

Ricardo Guijarro MerinoHospital Universitario Carlos Haya, Málaga

Gerona, marzo 2007

Patologías con ritmo estacionalPatologías con ritmo estacional

«En todas las estaciones aparecen enfermedades de toda especie, pero

hay dolencias que son más frecuentes y graves en unos

tiempos que en otros».

HipócratesHipócrates(460 (460 –– 360 360 adCadC))

Patologías psiquiátricas (síndromes depresivos...)Patologías digestivas (ulcera péptica...)Patologías respiratorias (asma, EPOC, neumonías...)Patologías Inmunológicas (alergias...)Patologías Infecciosas...Patologías Cardiovasculares...

Episodios de Hospitalización por Infarto Episodios de Hospitalización por Infarto Agudo de Miocardio en AndalucíaAgudo de Miocardio en Andalucía

555555555555N =

Diciembre

Noviembre

Octubre

Septiembre

Agosto

Julio

Junio

Mayo

Abril

Marzo

Febrero

Enero

30

20

10

0555555555555N =

Diciembre

Noviembre

Octubre

Septiembre

Agosto

Julio

Junio

Mayo

Abril

Marzo

Febrero

Enero

800

700

600

500

400

300

Temperatura media (1) Ingresos GRDs 121,122 y 123

(1) Diagramas que representan la evolución de las Temperaturas medias de Andalucía (Fuente INE) en el periodo definido 1.998-2.002 Servicio Andaluz de Salud. Años 1998-2002

San Román CM, Guijarro R. Rev Esp Cardiol 2005; 58(1):105-7

EVOLUCIÓN MENSUAL DE LOS INGRESOS POR EVOLUCIÓN MENSUAL DE LOS INGRESOS POR ICTUS EN EL SISTEMA NACIONAL DE SALUDICTUS EN EL SISTEMA NACIONAL DE SALUD

Mes Ingreso

DECNOV

OCTSEP

AUGJUL

JUNMAY

APRMAR

FEBJAN

Nº

caso

s

8000

7500

7000

6500

6000

5500

5000

ESTACION

Otoño

Verano

Primavera

Invierno

Nº c

asos

8000

7500

7000

6500

6000

5500

5000

P < 0,001P < 0,001

R. Guijarro, San Román C.XXVI Congreso SEMI. Lanzarote 2005 Sistema Nacional de Salud. Años 1999-2003

Estudios sobre la Estacionalidad en la ETVEstudios sobre la Estacionalidad en la ETVAutor Lugar (año) n Fuente EstacionalidadMeral M et alChest 2005;128:2190

Turquía2000-2004

91

1.166

Boulay F et alBMJ 2001;323:601

Francia1995-1998

65.081 BD altas hospitalarias EP/TVP

↑ Invierno

Bounameaux et alBMJ, 1996; 312:284

Ginebra (Suiza)1989-1994

9.208 Serie casos TVP(sospechada o confirmada)

NO variación

Stein et alAm J Cardiol 2004; 93:511

USA 1979-1999

7.682.000 BD altas hospitalarias EP/TVP

NO variación

Allan et alBMJ 1996; 312:1227

Diferentes series 11.000 Series de casos publicadas

↑ Invierno

Fink AM et alThromb Research 2002;106

Austria1996-2000

905 Serie casos TVP ↑ Invierno

Smeeth L et alLancet 2006; 367:1075

Inglaterra1987-2004

7.728 BD medicina general NO variación

Manfredini et alClin Appl Thromb Haemost 2004; 10:39

Ferrara (Italia)1998-2001

784 Serie casos consecutivos

↑ Invierno(diciembre)

Stein et alChest 2005; 128:3156

USA1980-1998

184.201 Certificados Defunción Mortalidad EP

NO variación

Serie casos EP ↑ Primavera

Gallerani et alMed Sci Monit, 2004; 10:CR191

Ferrara (Italia)1998-2002

Serie casos TVP ↑ Invierno(diciembre)

Estudios sobre variación estacionalEstudios sobre variación estacional

28 28,1 27,7 26,2

12,1 12 11,8 11

05

10152025303540

ENE-MAR ABR-JUN JUL-SEP OCT-DIC

EPTVPTa

sa x

100

.000

Altas Hospitalarias en EEUU 1979-1999; 400 hospitalesEP: 2.457.000; TVP: 5.767.000

NO se encontró variación estacionalLos datos fueron concordantes para todas las regiones de EEUU

La mortalidad por EP no varia de forma significativa

Stein PD, et al. Am J Cardiol 2004; 93(4)511-3Stein PD, et al. Chest 2005; 128(5)3156-8.

Estudios sobre variación estacionalEstudios sobre variación estacional

Lugar: Ginebra (Suiza)Periodo 1989-1994

Fuente: Serie de casos (retrospectivo)Diagnóstico: Doppler y/o Pletismografía

Nº casos:7.303 TVP sospechada

1.905 confirmada

Método de análisis:Análisis de serie temporal mediante

método de medias variables

Resultado: No variación

Bounameaux, H. et al. BMJ 1996;312:284-285

Estudios sobre variación estacionalEstudios sobre variación estacional

Lugar: FranciaPeriodo 1995-1998

Fuente:BD altas hospitalarias

Nº casos: 65.081

Método de análisis: porcentaje de

variación sobre la media anual

Resultado: Predominio invernal

Boulay F et al. BMJ 2001;323:601

Estudios sobre variación estacionalEstudios sobre variación estacional

Revisión de 23 trabajos

publicados

11.000 casos

Casos de EP fatal por trimestres en distintas

series

Predominio Invernal

Allan TM et al. BMJ 1996; 312:1227

Estudios sobre variación estacionalEstudios sobre variación estacional

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

verano inviernoTVP distal TVP proximal

P < 0.01Lugar: Austria

N = 905 pacientes

P < 0.001

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

verano invierno

Total TVP Sospecha TVP0%

10%20%30%40%50%60%70%

verano invierno

TVP idiopática TVP secundaria

NS

Fink AM. Thromb Research 2002;106

Estudios sobre Estacionalidad en España: Estudios sobre Estacionalidad en España: hospitalización por EP en Galiciahospitalización por EP en Galicia

Evolución mensual de EP (GRD 78) SERGAS (1996-2001)

n = 2.831 casos

42

34 32

44

0

10

20

30

40

45

Primavera Verano Otoño Invierno

Nº c

asos

EP

Defunciones

Mediana global: 38

Montes J et al. An Med Interna 2003; 20(9):457-60..

Estudios sobre Estacionalidad en España: Estudios sobre Estacionalidad en España: ingresos hospitalarios por ETV en Andalucía (1998ingresos hospitalarios por ETV en Andalucía (1998--2001)2001)

Variaciones mensuales en los ingresos con respecto a la media de los casos de ETV Estacionalidad

Season

WinterAutumnSummerSpring

# of

cas

es

500

450

400

350

300-25%

-20%

-15%

-10%

-5%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

1998 1999 2000 2001

m e s

n = 19.170 casos

Guijarro R, San Roman C et al. Eur J Intern Med. 2005; 16:279-86

HOSPITALIZACIÓN POR ETV EN ESPAÑA: Periodo 1999HOSPITALIZACIÓN POR ETV EN ESPAÑA: Periodo 1999--2003 2003 CMBD: Análisis de Descomposición Estacional (método de medias vaCMBD: Análisis de Descomposición Estacional (método de medias variables)riables)Variable: nº medio de ingresos al día por mesesVariable: nº medio de ingresos al día por meses

-5-4-3-2-1012345

ene

feb

mar ap

rm

ay jun jul

aug

sep

oct

nov

dec

ene

feb

mar ap

rm

ay jun jul

aug

sep

oct

nov

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feb

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ay jun jul

aug

sep

oct

nov

dec

ene

feb

mar ap

rm

ay jun jul

aug

sep

oct

nov

dec

ene

feb

mar ap

rm

ay jun jul

aug

sep

oct

nov

dec

-10

-8

-6

-4

-2

0

2

4

6

8

10

1250

55

60

65

70

75

80

85

90

95

10050

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100

1999 2000 2001 2002 2003

Serie Observadan = 134.640 casos

Tendencia

Factor Estacionalidad

Componente Aleatorio

Factor de Estacionalidad en la ETV: Factor de Estacionalidad en la ETV: Total Casos con ETV Hospitalización en España (SNS) Total Casos con ETV Hospitalización en España (SNS) vsvs casos casos Diagnosticados en RIETEDiagnosticados en RIETE

-300

-200

-100

0

100

200

300

400

ene

marmay julse

pno

ven

emarmay julse

pno

ven

emarmay julse

pno

ven

emarmay julse

pno

ven

emarmay julse

pno

ven

emarmay julse

pno

ven

emarmay julse

pno

v

CMBD

-300

-200

-100

0

100

200

300

400

RIETE

CMBD (134.640 casos) RIETE (15.521 casos)

(CMBD: 1999 a 2003; RIETE: 2001 a 2005)(CMBD: 1999 a 2003; RIETE: 2001 a 2005)Variable: Total casos registrados por mesVariable: Total casos registrados por mes

1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

Factor de Estacionalidad en la ETV: Factor de Estacionalidad en la ETV: Total Casos con ETV Hospitalización en España (SNS) Total Casos con ETV Hospitalización en España (SNS) vsvs casos casos Diagnosticados en RIETEDiagnosticados en RIETE

-300

-200

-100

0

100

200

300

400

ene

marmay julse

pno

ven

emarmay julse

pno

ven

emarmay julse

pno

ven

emarmay julse

pno

ven

emarmay julse

pno

ven

emarmay julse

pno

ven

emarmay julse

pno

v

CMBD

-60

-40

-20

0

20

40

60

80

RIETE

CMBD (134.640 casos) RIETE (15.521 casos)

(CMBD: 1999 a 2003; RIETE: 2001 a 2005)(CMBD: 1999 a 2003; RIETE: 2001 a 2005)Variable: Total casos registrados por mesVariable: Total casos registrados por mes

1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

RIETE: nº total de casos diagnosticados de ETV RIETE: nº total de casos diagnosticados de ETV idiopática o secundaria por mesesidiopática o secundaria por meses

0

50

100

150

200

250

Med

ia c

asos

/día

Idiopática (6.929 casos) Secundaria (8.592 casos)

-30

-20

-10

0

10

20

30

40

ene

feb

mar apr

may jun jul

aug

sep

oct

nov

dec

ene

feb

mar apr

may jun jul

aug

sep

oct

nov

dec

ene

feb

mar apr

may jun jul

aug

sep

oct

nov

dec

ene

feb

mar apr

may jun jul

aug

sep

oct

nov

dec

ene

feb

mar apr

may jun jul

aug

sep

oct

nov

dec

Fact

or d

e es

taci

onal

idad

FACTOR DE ESTACIONALIDAD

2001 2002 2003 2004 2005

¿Qué provoca la estacionalidad?¿Qué provoca la estacionalidad?

Reducción de la actividad física en

invierno

Activación en invierno del sistema adrenergico.

Vasoconstricción periférica

CambiosMeteorológios y

ambientales(presión atmosférica, Tª

y humedad)

Cambios hematológicos• Variación de HTO y plaquetas (↑ en invierno)• Cambios en los niveles de fibrinógeno• Cambios en los factores de coagulación

Hipercoagulabilidade inflamacióninducida por

infecciones invernales

Patologías subyacentes

Ritmos biológicos

Cambios

endógenos

Riesgo absoluto de ETV:Riesgo absoluto de ETV:FACTORES PATOLFACTORES PATOLÓÓGICOSGICOS

Circunstancias Clínicas Riesgo ETVAGUDOS:

AVCA con plejía M.I. 75 ‰IAM ingresado 240 ‰Infección aguda grave ingresada 2,6 ‰

CRÓNICOS:E. inflamatoria intestinal desconocidaEPOC descompensado grave 100 ‰Hepatopatía desconocidaInsuficiencia cardíaca congestiva 20 ‰Insuficiencia renal crónica 25 ‰Neoplasia sin quimioterapia 20 ‰Neoplasia con quimioterapia 50 ‰Plejía en MMII como secuela 10 ‰S. nefrótico 25 ‰Trombofilia 50 ‰TVP/ETE previa 50 ‰Varices sin riesgo

ESTACIONALIDAD

(Tomado de Guía PRETEMED)

Hospitalización por Insuficiencia Cardiaca en Hospitalización por Insuficiencia Cardiaca en Andalucía: Evolución MensualAndalucía: Evolución Mensual

0

100

200

300

400

500

600

700

800

1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112

1998 1999 2000 2001 2002

Promedio

Servicio Andaluz de Salud. Años 1998-2002Guijarro R, San Román C.VI Reunión IC de la SEMI. León 2004

Promedio Mensual de Ingresos por EPOC Promedio Mensual de Ingresos por EPOC en Españaen España

M E S

DIC

NOV

OCT

SEP

AGO

JUL

JUN

MAY

ABR

MAR

FEB

ENE

Med

ia d

e In

gres

os7 0 0

6 0 0

5 0 0

4 0 0

3 0 0

2 0 0

1 0 0

C. San Román y R. GuijarroRev Clin Esp (en prensa) Sistema Nacional de Salud. Años 1999-2003

RIETE: RIETE: Ritmo Estacional en pacientes con ETV y EPOC o ICRitmo Estacional en pacientes con ETV y EPOC o IC

-15

-10

-5

0

5

10

15

ene

feb

mar ap

rm

ay jun jul

aug

sep

oct

nov

dec

ene

feb

mar ap

rm

ay jun jul

aug

sep

oct

nov

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ene

feb

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rm

ay jun jul

aug

sep

oct

nov

dec

ene

feb

mar ap

rm

ay jun jul

aug

sep

oct

nov

dec

ene

feb

mar ap

rm

ay jun jul

aug

sep

oct

nov

dec

Fact

or d

e es

taci

onal

idad

EPOC IC

RIETE: Análisis de Descomposición estacional mediante método de media variable. Factor de estacionalidad. Periodo 2001-2005Variable: total casos con ETV (idiopática o secundaria) y EPOC o IC, por meses

Seasonal variation in onset of pulmonary embolism isindependent of patients' underlying risk comorbid conditions. Manfredini R, Gallerani M, Boari B, Salmi R, Mehta RH. Clin Appl Thromb Hemost 2004; 10(1)39-43.

El pico invernal no parece estar condicionadopor patologías subyacentes

Seasonal Variation in the incidence of deep vein thrombosis in patients with deficiency of protein C or protein SBilora F, Boccioletti V, Manfredini E et al.Clin Appl Thromb Haemost 2002; 8(3): 231-237

15,9

9,1

11,4

6,8

2,3

4,5

2,3

4,5 4,5 4,5

18,1

15,9

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Prev

alen

cia

(%) T

VP e

n lo

s ca

oss

Ene Feb Mar Abr May Jun Jul Ago Sep Oct Nov Dic

TVP en casos

13,6

9,1

4,5

6,8

2,3

4,5

2,3 2,3

4,5

6,8

11,4

34

0

5

10

15

20

25

30

35

Prev

alen

cia

(%) T

VP e

n lo

s ca

oss

Ene Feb Mar Abr May Jun Jul Ago Sep Oct Nov Dic

TVP en controles

No se detectaron variaciones en los niveles de prot C y prot S a lo largo del año

Barometric Pressure and the Incidence of Pulmonary EmbolismMehmet Meral, MD; Arzu Mirici, MD; Sahin Aslan, MD; Metin Akgun, MD; Hasan Kaynar, MD; LeylaSaglam, MD; and Metin Gorguner, MDChest 2005;128:2190-2194

La estimulación simpática puede jugar un papel en la patogénesisdel tromboembolismo. El tromboembolismo puede ser la consecuencia mas que la causaLa coactivación de adrenergia, inflamación y coagulación en eventos vasculares agudos es una respuesta desadaptada formada durante la evolución premoderna cuando el trauma era el principal factor de selección

Serología + (>128): 54% casos vs 15,9% controles OR: 7,7 (95% IC 4,5-13,2)

Risk of deep vein thrombosis and pulmonary embolism after acuteinfection in a community setting. Smeeth L, Cook C, Thomas S, Hall AJ, Hubbard R, Vallance P.

Lancet 2006; 367(9516)1075-9.

Incidencia ajustada por edad de una TVP tras una infección respiratoria o urinaria

Vacunación para la Influenza y Eventos Vacunación para la Influenza y Eventos CardiovascularesCardiovasculares

Madjid M et al. Tex Heart Inst J 2004; 31:4-13

Estudios sobre vacunación para la Influenza

y eventos cardiovasculares

AHA / ACC. Circulation 2006; 114:1549-1553

Keller TT, van der Sluijs KF, de Kruif MD et al.

Effects on Coagulation and Fibrinolysis Induced by Influenza in Mice with a Reduced Capacity to Generate Activated Protein C and Deficiency in Plasminogen Activator Inhibitor Type 1Circulation Research 99(11), 24 November 2006, pp 1261

1. La generación de trombina, deposición de fibrina y fibrinolisis esta aumentada en ratones con influenza.

2. La generación de trombina esta provocada por una capacidad reducida de generar Proteína Ca

3. Por el contrario el tto con HBPM baja la generación de trombina

Generación trombina y degradación fibrina en

ratones infectados

Tratamiento con HBPM reduce el estado protrombótico

ComplejosTrombina/

antitrombina

ComplejosTrombina/

antitrombina

InhibidorActivación

PlasminógenoT 1

InhibidorActivación

PlasminógenoT 1

Dímero D Dímero D

Tasa de Gripe Tasa de Gripe vsvs Tasa de Hospitalizaciones por Tasa de Hospitalizaciones por ETV en AndalucíaETV en AndalucíaServicio Andaluz de Salud (1999Servicio Andaluz de Salud (1999--2003)2003)n = 8.026 casosn = 8.026 casos

0

50

100

150

200

250

300

350

400

1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49

semanas

Tas

a G

ripe

(x

100.

000)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Tasa

ETV

(x

mill

ón)

Tasa GRIPE (x 100.000)Tasa Hospitalización por ETV (x millón)12 per. media móvil (Tasa Hospitalización por ETV (x millón))

1999 2000 2001 2002 2003

-7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7

No de retardos

-1,0

-0,5

0,0

0,5

1,0

CCF

C oefic ienteL ím ite s co nfide nc ialesL ím ite in fe rior de con fia nza

T asa gripe (x 100.000) con Tasa Hosp. ETV (x m illón)

Correlación Cruzada(periodos con gripe)

Semana 0 0,287Semana +1 0,268 Semana +2 0,247

Tasa de Gripe Tasa de Gripe vsvs Casos Diagnosticados ETV Casos Diagnosticados ETV recogidos en RIETE en Andalucíarecogidos en RIETE en Andalucía

0

50

100

150

200

250

300

1 10 19 28 37 46 3 12 21 30 39 48 5 14 23 32 41 50 6 15 24 33 42 51 8 17 26 35 44

Semana

Tasa

Gri

pe (

x 10

0.00

0)

0

5

10

15

20

25

Nº

caso

s E

TV

Tasa Gripe n ETV 12 per. media móvil (n ETV)

-7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7

No de retardos

-1,0

-0,5

0,0

0,5

1,0

CCF

CoeficienteLímites confidencialesLímite inferior de confianza

Tasa de Gripe con Nº casos ETV

Correlación Cruzada(periodos con gripe)

Semana 0 0,217Semana +1 0,196

2001 2002 2003 2004 2005

La ETV muestra un patrón estacional siendo mas frecuente en invierno y menos en verano

La ETV muestra un patrón estacional siendo mas frecuente en invierno y menos en verano

TROMBOEMBOLISMOTROMBOEMBOLISMO

Cambiosen la

Coagulación

Variaciones en el sistema adrenergico

Estacionalidad de las patologías

de riesgo

Ciertas infecciones

Factores ambientales

Otrosdesconocidos

El conocimiento de estos patrones pudiera tener implicaciones en la profilaxis en algunos subgrupos de riesgo