Año1Edición 3

Cáncer de pulmón de células no pequeñasTratamiento Adyuvante

Fundada en 1937

OncologiaBiología Celular-Molecular del cáncer

Cáncer de cuello uterinoVacunas Profilácticas

Glosario mínimo de Biología Molecular

Edición 4

LA VENTAJA DELSORBITOL

Neupogen reemplazó el Manitol en sufórmula. Ahora, Neupogen con Sorbitolpermite un manejo más simple y seguro.

LISTA PARA USAR

Menor manipulación:

reduce el riesgo de

contaminación e infección

Exactitud en la dosificación

Reduce el tiempo de hospitalización

Facilita la autoadministración

REPRESENTA

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FDA

DROGAORIGINAL

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Cáncer de colorrectalBevacizumab debe ser usado como terapia de primera línea en combinación con los regímenes convencionlales hasta que se observe progresión de la enfermedadLa asociación de bevacizumab con fluorouracilo y leucovorina en pacientes con cáncer colorrectal metas incrementa la tasa de respuesta al tratamiento, el tiempo promedio hasta la progresión de la enfermedad y la sobrevida global.La asociación de FOLFIRI con bevacizumab incrementa la respuesta parcial al tratamiento, estabiliza la enfermedad y prolonga la sobrevida libre de progresión de la enfermedadBevacizumab puede ser usado en todos los pacientes con cáncer colorrectal metastásico, cambiando el régimen de quimioterapia según las características de cada paciente.Bevacizumab es bien tolerado y no tiene toxicidad sinérgica con los quimioterápicos utilizados habitualmente en el cáncer colorrectal.

Cáncer de mama metastásicoBevacizumab es efectivo como agente de primera línea con paclitaxel para la terapia del cáncer de mama metastásicoLa administración de bevacizumab asociado a paclitaxel prolonga significativamente el tiempo de sobrevida libre de progresión e incrementa la tasa de respuesta, con mínimos eventos adversosBevacizumab está siendo investigado como terapia adyuvante con terapias hormonales..Se está examinando el papel de la concentración de células endoteliales circulantes, lo que permitiría predecir el tiempo de sobrevida libre de progresión en diferentes tipos de malignidades.

Cáncer de pulmón de células no pequeñasLa asociación de carboplatino-paclitaxel con bevacizumab (15 mg/kg cada 3 semanas) otorga una mejoría estadísticamente significativa en la sobrevida con toxicidad tolerable en pacientes con NSCLC no escamoso.Para el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), el régimen carboplatino + paclitaxel + bevacizumab es la nueva estrategia de primera línea para el tratamiento del NSCLC no escamoso avanzado.Se están llevando a cabo diferentes estudios para avaluar la asociación de otros agentes de quimioterapia con bevacizumab para el tratamiento del NSCLC quimioterapicos.

Prof. Dr. Fairozz KabbinavarDr. Clifford HudisProf. Dra. Julie Brahmer42 nd Annual Meting de la AmericanSociety of Clinical Oncology (ASCO)3 de junio de 2006 - Atlanta, Estados Unidos

REPRESENTA

Según datos presentados en la “Conferencia Europea de Cáncer de mama (EBCC)

Trastuzumab permite altas tasas de curación

Trastuzumab

En fases iniciales, ayudando a erradicar completamente los tumores HER2 positivo en prácticamente la mitad de las pacientes. Cerca de medio millón de mujeres han sido tratadas en el mundo con , único fármaco que ha demostrado beneficios de forma consistente en este tipo de cáncer de mama más agresivo.

APROBADO

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ORIGINAL

trastuzumab

®

REFERENCIAS1) Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in firt-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 20:716-726.20022) Tedesco KL, Thor AD, Johnson DH. Docetaxel combined with trastuzumab is an active regimen in HER-2 3+ overexpressing and fluorescent in situ hybridization-positive metastatic breast cancer: a multi-institutional phase II trial. J Clin Oncol 22:1071-1077.2004

La única paciente HER-2 2+ que logró una respuesta parcial era también FISH positiva. Estos datos sugieren que los tumores clasificados como HER-2 2+ con el HercepTest deben ser evaluados posteriormente por FISH y sólo en caso de ampl i f icación posi t iva deberían recibi r trastuzumab. Las pacientes con HER-2 3+ por inmunohistoquímica, en cambio, no se benefician de una prueba confirmatoria por FISH.

En general, este régimen de trastuzumab más docetaxel, fue bien tolerado y relativamente seguro.

En conclusión, la administración semanal de trastuzumab y docetaxel resultó segura y eficaz en pacientes con cáncer de mama metastásico, con tumores con sobreexpresión HER-2 3+ o FISH positivos.

Los resultados de estudio Fase II indican que la combinación de trastuzumab y docetaxel es un régimen activo en mujeres con cáncer de mama metastásico que sobreexpresa HER-2. La tasa de respuesta total fue del 50% y la sobrevida media, de 22,1 meses.

De acuerdo con los resultados informados, la tasa de respuesta es mayor en pacientes con tumores HER-2 3+ o FISH positivos, mientras que la determinación de EGFR o de la fosforilación del receptor HER 2 no aportó información para la identificación de las pacientes con mayor probabilidad de respuesta.

Las pacientes con tumores HER 2 3+ en el HerceptTest o con FISH positivo, presentaron tasas de respuesta del 63% al 65%, mientras que las tasas de respuesta en los tumores HER 2 2+ o FISH negativos fluctuaron entre un 0% y un 25%.

REPRESENTA

REPRESENTA

APROBADO

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ORIGINAL

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Las investigaciones disponibles, también presentan la combinación de capecitabina con irinotecan (XELIRI) como otra opción válida, con buena eficacia (tasa de respuesta del 46%), y favorable perfil de seguridad respecto de IFL y FOLFIRI.

De estos estudios surge como dosis recomendada, capecitabina 1g/m 2 veces por día entre los días 1 y 14 seguido de 7 días de reposo, y oxaliplatino 130 mg/m en infusión de 2 horas en el día 1, para la terapia de XELOX; y el mismo esquema de capacitabine más infusión de 250 mg/m en el día 1, para XELIRI.

En resumen los resultados acumulados hasta el momentos, en numerosos estudios de Fase I y II, permiten certificar que capecitabina es una droga más eficaz, mejor tolerada y de más conveniente administración que su contraparte 5-FU/LV.

Es por esta razón, precisamente, que capacitabina está reemplazando al 5-FU/LV como terapia de base en pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

La terapia combinada de capecitabina, con oxaliplatino (XELOX) o irinotecan (XELIRI), representa una opción cada vez más aceptada para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal avanzado.

XELOX, constituye un tratamiento combinado que produce tasas de respuestas consistentes en un amplio espectro de pacientes, incluyendo sujetos con metástasis hepática o pulmonar, y en pacientes con o sin quimioterapia neoadyuvante. Estos beneficios fueron, además, independientes de la edad (<60 o >60 años) y del puntaje en la escala de Karnofsky (<80 o >80 años).

En los estudios presentados, el tratamiento con XELOX se asoció con una media de sobrevida libre de progresión, de 6, 9 a 10,5 meses; y una sobrevida total de hasta 19,5 meses (media).

XELOX se comparó favorablemente con FOLFOX , en eficacia (respuesta objetiva del 55% vs 45%), tolerabilidad (eventos tóxicos grado 3/4:neutropenia, 7 vs 47 casos; neutropenia febril,0 vs 4 casos) y número de días de internación por paciente.

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REFERENCIAS1) Scheithauer W, Kornek GV, Readerer M, Et al. Randomized multicenter phase II trial of two different schedules of capecitabine plus oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. Jn Oncol 21:1307-131 2.20032) Shields AF, Zalupski MM, Marshall JL, Meropol NJ. Treatment of advence colorectal carcinoma with oxaliplatin and capecitabine. A phase II trial Cancer 100:531-537.20043) Bajetta E, Di Bartolomeo M, Mariani L, et al. Randomized multicenter phase II trial of two differechedules of irinotecan combined with capecitabine as firts-line treatment in metastatic colorectal carcinoma. Cancer 100:279-287.2004

REPRESENTA

El profesor Roberto Estévez, maestro reconocido de la oncología médica argentina, nos recordaba que una especialidad médica para poder desarrollarse y potenciarse debía abarcar tres vertientes: una, la de un servicio asistencial de oncología en un hospital general o un hospital de la especialidad; dos, la de cátedra de oncología de pregrado de la especialidad en las universidades y tres, la publicación de una revista de la especialiadad nacional.

En este sentido Casa Boller, toma el desafío de llenar el vacío existente en materia de publicaciones nacionales sobre oncología, una falencia importante, debido a que el cáncer en el Paraguay ocupa la segunda causa de muerte, con el agravante que la tasa de incidencia y mortalidad crecerán en forma importante y se constituyen ya en grave problema de salud pública .

Boller Oncología, ha sido mejorada en la presentación, como también en el mayor tiraje, de manera a poner al servicio del profesional paraguayo, una revista de buena calidad en la cual puedan publicar sus trabajos científicos o algunos aspectos de interés sobre el tema cáncer.

Para facilitar esa tarea a los profesionales médicos, se agrega una guía para las publicaciones, obrante en la página al dorso.

La revista es de distribución gratuita y se puede acceder a su edición digital desde el sitio web (www.boller.com.py), lo que significa un esfuerzo empresarial importante, que espero sea valorado y apreciado en su justa medida.

Dr. Rodrigo Campos CerveraSocio Gerente

BOLLER EN ONCOLOGIA

A los distinguidos y apreciadosprofesionales medicos:

BOLLER ONCOLOGIA, edita en español o ingles, trabajos originales, artículos de revisión, comunicación y reportes de casos clínicos con los aspectos clínicos, epidemiológicos y básicos de la ontología. Los manuscritos deben prepararse de acuerdo a los requerimientos uniformes para el envió de manuscritos a revistas biomédicas, desarrolladas por el Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (N Engl. J Med 324.424-28;1991) Los artículos que fueron publicados en congresos, revistas médicas, u otros medios deben ser aclarados suficientemente por el autor principales si hubiere más de uno (nombre de la revista, número, fecha, nombre del congreso, nacional o internacional, lugar y fecha) Los artículos serán sometidos a revisión por el comité editorial.

LISTA DE VERIFICACIÓN Preparación del Manuscrito. Envié tres copias completas escritas a doble espacio con márgenes de 2,5 con papel tamaño carta (21,5cm x 28cm) Presente el manuscrito iniciando cada componente en una página separada: (1) Página del titulo, (2) Resúmenes, (3) Texto del artículo (Introducción, material y métodos, resultados, discusión y conclusiones), (4) Referencias, (5) Cuadros, (6) Leyendas de las figuras. Anexe fotocopias de página completa de cada una de las figuras al final del manuscrito. Ponga el número de la página en la esquina superior derecha de cada página. Cite referencias, cuadros y figuras consecutivamente y conforme aparezcan en el texto.

1) Pagina del tituloTítulo: límite 120 caracteres. No utilizar abreviaturas.Titulo corto (para cornisas): limite: 45 caracteres.Autores: Incluya los primeros nombres de todos autores (nombre y apellido), así como el nombre y localización del departamento o institución donde se efectuó el trabajo (Nota: la autoría debe ser limitada a aquellos que contribuyeron sustancialmente al diseño del estudio, al análisis de los datos o la redacción del manuscrito. Abreviaturas; ponga en orden alfabético las abreviaturas no convencionales utilizadas en el manuscrito, las cuales deben ser aclaradas. Correspondencia; incluya dirección, teléfono y número de fax al autor responsable.2) ResúmenesLímite: 200 palabras. Organicelo de acuerdo a antecedentes, método, resultados y conclusiones. Al elaborar el resumen, no utilize abreviaturas ni cite referencias. Deberá estar escrito en español e ingles. Palabra clave: en español e ingles.3) TextoDescriba las guías seguidas para los estudios realizados en humanos o animales. Cite la aprobación del comité de ética institucional se los hubiere. Describa los métodos estadísticos utilizados. Identifique drogas y químicos utilizados por su nombre genérico.4) ReferenciasCite las referencias de acuerdo al orden de aparición en el texto, utilizando números arábicos entre paréntesis. Las comunicaciones personales y datos aun no publicados, cítelos directamente en el texto. No los numere, ni incluya en la lista de referencias. Las abreviaturas de ser oficiales y estar de acuerdo con el índex Medicus. Artículo (Ponga todos los autores) ejemplo:Gómez González H,Pérez J: Epidemiología del cáncer de mama en el Instituto Nacional del Cáncer. Capiatá. Paraguay. Revista Tumores del Inst. Nac. Del Cáncer (Par); III-4 : 12-16 1992. Libro, ejemplo:Sechzer JA. The role of animals in biomedical research. New York Academy of Science,1983.Artículo en libro, ejemplo:Funess JB, Costas M. An onverview of enteric nervous system.In: Funess JB, Costas M, eds. The enteric nervous system. Vol 1.New York: Churchill Levinsssones,1987; pp 1-5.5) Cuadros A doble espacio, cada uno en hoja separada. Numerarlos de acuerdo a la aparición en el texto. El número y título del cuadro aparecen arriba del mismo y las notas aclaratorias debajo de este o leyendas.6) LEYENDAS DE LAS FIGURASA doble espacio y numerarlas de acuerdo a su orden de aparición. Provea suficiente información para permitir la interpretación de la figura sin necesidad de referirse al texto.7) FIGURASEnvíe tres juegos de fotografías de alta calidad o generadas en impresora láser, cada juego en sobre separado.Deben tener dimensiones adecuadas para su publicación (tamaño postal). Anexe un juego de fotocopias de las figuras con cada copia del manuscrito.Identifique cada figura con el apellido del primer autor, número de la figura y una flecha indicando la parte superior. Escriba estos datos sobre etiquetas autoadheribles y péguelas después en la parte superior de cada figura. Las fotografías en las que aparecen pacientes identificables deberán acompñarse de permiso escrito para publicación otorgado por el paciente. De no ser posible contar con este permiso una parte del rostro de los pacientes deberá ser tapada sobre la fotografía.

INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES

España 457 c/ Brasil - Tel.: 20 80 90 RAemail: oncologia@boller.com.py

Asunción - Paraguay

BREVE INTRODUCCION A LA BIOLOGÍA MOLECULAR DEL CÁNCER

En las tres primera ediciones de Boller Oncología, se han desarrollados los avances significativos en el tratamiento sistémico del cáncer de cuello uterino, cáncer de mama y cáncer de pulmón no células pequeñas, en ese orden se desarrollaran en esta edición y en las siguientes los mecanismos patogénicos moleculares involucrados en las neoplasias citadas anteriormente.

El descubrimiento de la célula (en tapones de corchos de botella) a mediado del siglo XVII por el ingles Robert Hooke con un microscopio casero, le valió el merito y el reconocimiento como curador de la Royal Society of London (primera academia científica de Inglaterra). Años más tarde la descripción de las bacterias por el holandés Antón van Leeuwenhoek, reconocido por Hooke, posteriormente van Leeuwenhoek recibió los honores de Pedro el Grande y la reina de Inglaterra. Desde entonces el estudio de la compleja organización celular y su función fueron sucediéndose.

El inicio de genética con Gregor Mendel (1870), Walter Flemming (1880) estudio de la división celular (cromosoma), Theodore Boveri el estudio del cromo-soma adicional en huevos de erizos de mar, Edouard van Beneden (1883) y August Weisman (1887) el descubrimiento de la meiosis y Thomas Hunt en 1909 de la Columbia University inicio la era moderna de la genética con el estudio de los cromo-somas en la mosca Drosophila. T.H.Mor-gan (1911) y premio Nobel en 1934, H.J. Muller (1927) y James Watson, Francis Crick de la Cambridge University la estructura del DNA. (1)

Recién en la década de los 80, la inves-tigación básica dispone de la tecnología para el estudio de la biología molecular de manera a escudriñar la célula más íntimamente. A partir de ahí, los avances en el campo de la biología molecular se da a un

ritmo vertiginoso, creando un nuevo y complejo lenguaje técnico, que al oncólogo practico por su quehacer diario, le es difícil de comprender. Además ha emergido una nueva herramienta para combatir el cáncer, las terapias biológicas o terapias dirigidas a blancos moleculares, fruto precisamente de los avances citados anteriormente, Ej. Herceptin, Glivex, Avastin, etc.

El cáncer es básicamente una enfermedad del ciclo celular, cuyos mecanismos están dominados por genes y sus productos proteicos, en quienes las alteraciones estructurales como las delecciones, translocaciones, inserciones, mutaciones puntuales, amplificaciones, etc. inducen las anormalidades directa o indirecta del crecimiento celular característicos del cáncer.

Las leucemias y los linfomas están asociados con relativamente pocas alteraciones citogenética y molecular, pero son altamente especificas, Ej. Actividad tirosin-cinasa de los genes de fusión BCR/ABL (gen quimérico), en la leucemia mieloide crónica. Al contrario de los tumores sólidos que contienen una gran cantidad de alteraciones específicas e inespecíficas, que se van desarrollando en un periodo de años (desarrollo en múltiples pasos), Ej. Cáncer de colon-recto: mutación del gen APC(5q); mutación del K-ras/N-ras(12p/1p) ; delección DDC(18q) ; delección/mutación delp53(17p). (2)

La carcinogénesis no ocurre de una manera aleatoria, sino de acuerdo a un patrón general, en donde algunas alteraciones genéticas tempranas son esenciales para el desarrollo tumoral y otros son eventos genéticos tardíos esenciales para la invasión y metástasis.

La alteración del estado de metilación de los genes y su región promotora es otro mecanismo de anormalidad genética.

EDITORIAL

Dr. Santiago Giménez Negrete (*)

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Servicio Hemato-Oncología Hospital Día Sanatorio Español

Inst. Nacional del Cáncer Dpto. Oncología Médica Capiata-Paraguay

Docente Encargado Cátedra Oncología Facultad de Medicina - Villarrica

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Estos eventos celulares están relacionados con genes dominantes o recesivos.

Un oncogen dominante, requiere solo la expresión alterada de un único alelo, por mutación puntual, amplificación o por alteraciones del control transcripcional, Ej.: protooncogen como el ras, myc, etc. En cambio los oncogenes recesivos, requieren la inactivación de ambos alelos por mutación o delecciones pequeñas de un alelo mas una gran delección del otro alelo y material de DNA vecino, Ej. genes supresores de tumores como el TP53 (17p13), gen del retinoblastoma (RB-13q14).

Se cita algunos ejemplos del uso de la tecnología molecular como nueva herramienta aplicada al estudio de la enfermedad neoplasica . La amplificación genética (mayor números de copias de un gen), es un factor pronostico negativo en algunas neoplasias como la amplificación de la familia de genes myc en el neuroblastoma y el cáncer de pulmón oat-cell. Factor predictico de quimio-resistencia en otras, como la amplificación del gen erb-B2/neu en cáncer de mama. (3)

La región amplificada de un cromosoma se llama amplicon y suele ser responsable de portar el gen putativo de la alteración, Ej. en la región amplificada del cromosoma 11q13 se encuentra el encogen prad-1 (también se lo conoce como ccnd1) que codifica la ciclina D1. Los tipos de ciclinas D (D1, D2 y D3) y la ciclina E son las ciclinas primarias de la fase G1 del ciclo celular en células de mamíferos e impulsan a las células a proliferar. En el cáncer de mama se encuentran frecuentemente tres oncogenes ampli-ficados como el c-myc, int2/fgf3 y erb-B2/neu.

Las técnicas para identificar el aumento del numero de copias de gen, incluyen la citogenética molecular como Southern blotting (aumento del numero de copias de un gen), Northern blotting (expresión del RNA) y Western blotting (aumento de la expresión proteica). Para una cuantificación rápida de la amplificación genética en

muestra de tejidos embebidos en parafina ha sido desarrollada la PCR. Para control se usa una sola copia del gen. (4) Figura 1

En las leucemias, la detección de la enfermedad residual mínima (MRD por sus siglas en ingles), en sangre periférica, medula ósea o gangio linfático, después del tratamiento tiene mucha importancia porque pronostica la recaída de la enfermedad.

Muchas formas de leucemias, tienen particularmente translocaciones cro-mosómicas que resulta en la formación de un nuevo gen llamados genes de fusión (o proteínas). Estos genes son los marcadores de la MRD.Se han usado varias técnicas y estrategias para la detección de la MRD, como la citomorfologia cuyo límite de detección es de una célula tumoral en 100 a1000 células normales, otras técnicas son la citometria de flujo y análisis del cariotipo. La inmu-nocitologia puede detectar una célula tumoral en 100.000 a1.000.000 de células normales. Sin embargo la tecnología molecular como hibridizacion in situ, búsqueda de genes por reordenamiento con Southern blotting, y reacción en cadena de la polimerasa (PCR), esta ultima puede detectar una célula tumoral en 10.000.000 a 1.000.000.000 de células normales. (5)

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Figura 1

Algunos ejemplos de genes para la detección de células tumorales son la tirosinasa, melanA/MART1, MAGE-3, etc . , en melanoma. CEA, K-ras mutado, CK20, variantes de CD44, etc., en cánceres gastrointestinal. Para el cáncer de mama, CK19, CK20, EGFR, etc.

En los tumores sólidos las células tumorales circulantes o las micrometas-tasis en ganglios linfáticos y medula ósea, es un hecho frecuente y los métodos usados para su detección se basan en t inc iones inmunohistologicas como las citoqueratinas para marcador epitelial o el PSA que es un marcador especifico celular de próstata.

Estos métodos consumen tiempo, son subjetivos y tienen baja especificidad.

En los últimos años han sido remplazados por la tecnología molecular, que son altamente sensibles, por lo que se debe poner mayor atención y cautela, porque cuando mas sensible es el método o test, más falsos positivo existen. La mayoría de los métodos moleculares cuentan con los ensayos a base de PCR, la amplificación por PCR se realiza usando fragmentos de DNA como templado o plantilla. Debido a que la composición de DNA de todas las células son idénticas en un individuo, para detectar las diferencias no se usa el DNA, sino la expresión diferenciada de RNA mensajero (RNAm). (6) Figura 2

La detección de RNAm de genes que no se expresan normalmente en sangre periférica, medula ósea o ganglio linfático, forma la base de la mayoría de la metodología molecular actualmente. Este proceso se conoce como PCR-transcriptasa inversa (RT-PCR).

El ensayo usa una copia de DNA complementario (DNAc) del RNAm que se prepara a partir de una enzima llamada transcriptasa inversa. Puede copiarse selectivamente el mensaje de interés o todo el RNAm , el paso siguiente es la amplificación por PCR del DNAc resultante. (7) Recuerde que el dogma básico de la información genética es: DNA, transcripción a RNAm y la translación a proteínas. Esta dirección del flujo de información es la clave para la vida de los mamíferos, sin embargo, algunos virus RNA como el virus de la inmu-nodeficiencia humana (HIV), pueden recorrer el camino inverso por medio de una enzima, la transcriptasa inversa: RNA a DNA.

Los objetivos para la detección por RT-PCR de células tumorales son: 1) genes expresados por células epiteliales como que r a t i n a o muc i n a y an t í g eno carcinoembrionario; 2) genes tejidos específicos u órganos específicos como PSA para cáncer de próstata y alfa feto proteína para el hepatoma ; 3) genes tumor-específicos como los oncogenes K-ras o p53,

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Figura 2

genes virales como del HPV o segmentos nuevos de DNA que resulta de la translocacion o genes nuevos. La técnica basada en PCR también se utiliza para la detección de virus oncogénicos como el Epstein-Barr (EBV), genotipos de alto riesgo del papilomavirus humano (HPV), virus de la inmunodeficiencia humana y virus de la hepatitis. La técnica semiquantitativa a base de PCR puede detectar sensiblemente la actividad de la enzima telomerasa, enzima que le confiere inmortalidad a las células neoplasicas por reposición telomerica que son segmentos cortos repetidos de oligonucleotidos, como un capuchon en la parte f inal de un cromosoma. El acortamiento progresivo del telomero con las sucesivas divisiones celulares es el mayor mecanismo de senescencia celular. (8)

La citogenética molecular puede iden-tificar cromosomas individuales en metafase por su único patrón de banda, a esto se agrego la técnica de “hibridación in situ” con fluorescencia (FISH) y es aplicable a las células en interface. La “hibridación in situ” fue desarrollada por Mary Lou Pardue y Joseph Gall de la Yale University, que significa que el DNA en el cromosoma se mantiene en su lugar (en el sitio) mientras se permite que reaccione con una preparación particular de DNA marcado. Otra técnica de citogenética molecular es la hibridación genómica comparativa (CGH) se aplica a la búsqueda de ganancia o perdida de cromosoma en un complemento genómico. En el cáncer de mama la CGH revelo muchas regiones amplificadas, muchas de ellas en localizaciones cromosómicas desco-nocidas. (9)

El análisis molecular se aplica a varias neoplasias familiares como el retino-blastoma, síndrome de Li-Fraumeni, síndrome neoplasico ovario-mama, poliposis adenomatosa familiar (FAP), cáncer renal familiar y neoplasias endocrina multiples tipo II. La mutación en la línea germinal de los genes de susceptibilidad del cáncer de mama BRCA-1 y BRCA-2, ocurre en la mayoría de los casos de los cánceres familiares de mama. El riesgo de cáncer de mama durante la vida de la mujer que porta la mutación del BRCA-

1 es mayor del 80% y para el cáncer de ovario del 50%. Al parecer el BRCA-1 y BRCA-2 no son genes supresores de tumores sino mas bien genes de reparación del DNA.

El uso de la técnica molecular condujo a un progreso acelerado de nuestra comprensión de la biología celular sobre el crecimiento, diferenciación, mante-nimiento de la integridad genómica y la apoptosis que son en definitiva los puntos de alteraciones claves del cáncer. En resu-men los objetivos clínicos importantes con el uso y desarrollo de la técnica molecular en las enfermedades neoplasicas son (10): 1) Establecer un diagnostico definitivo y clasificación de los tumores, sobre la base del reconocimiento de una alteración molecular única o un perf i l más comple jo (fingerprinting), en un tipo tumoral especifico. Como ejemplo la clasificación molecular patológica del cáncer de mama: a) cáncer de mama luminal A, B y C; b) cáncer de mama Her-2 positivo y c) cáncer de mama basal-like. 2)Detección temprana de células tumorales antes o después (MRD) del tratamiento.3) Información pronostica de relevancia clínica.4) Selección del tratamiento indi-vidualizado por factores moleculares predictivos de respuesta y toxicidad. Por ultimo, el desarrollo de nuevas tecnologías que ya tienen sus aplicaciones, como los microchips de DNA (el tamaño de la uña del dedo pulgar) o tecnología de microfragmentos del DNA, remplazaran a las citadas anteriormente. Actualmente la tecnología del microchips se utiliza para diagnostico y mapeo genético, carac-terística de DNA y secuencia de ácidos nucleícos. Cada microchips pueden contener decenas o cientos de miles de oligonucleotidos y el costo es de unos pocos cientos de dólares. El costo de detección de todo el sistema, en el año 1997 en los EEUU era de aproxi-madamente 120.000 dólares. (11)

Los estudios con microchips de DNA demostraron que los perfiles de expresión genética pueden suministrar valiosa

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información sobre las propiedades de un tumor particular. El conocimiento y la aplicación de las nuevas tecnologías para al estudio de la biología molecular del cáncer, condujo a la oncología clínica como disciplina medica a un avance rápido, como nunca antes experimentado, en el campo de la patogénesis, diagnostico, tratamiento, factor pronostico y factor predictivo de respuesta o toxicidad al tratamiento. Este hecho implica un nuevo y enorme desafío en el aggiornamento de los nuevos descubri-miento y conocimientos que se suceden rápidamente y readaptarla a nuestra practica clínica diaria.

Es una tarea difícil, sin lugar a dudas, para todos los médicos comprometidos en el cuidado del paciente con cáncer. Desde el cirujano en la conservación y el envío del espécimen quirúrgico a los servicios de patología, que deben adecuarse a la exigencias de los nuevos métodos. El patólogo, en quien recae el mayor peso, debe familiarizarse con las nuevas técnicas moleculares y realizar su curva de aprendizaje. El oncólogo medico debe conocer en profundidad los nuevos tratamientos a blancos moleculares celular o

extracelular, en continua expansión, originados de estudios clínicos de fase II y III, aprobados por la FDA y otros en curso de aprobación, debe conocer también la base fisiopatogenica en que se apoyan estas terapias. Al igual que el radioterapeuta, que debe sostener y aplicar racionalmente la combinación de esta nueva terapia dirigida a blancos moleculares con las nuevas técnicas de radioterapia.

Esta edición, cuenta con la colaboración de la Dra. María José Ávila en la revisión y puesta al día de las vacunas profilácticas, que ya están en la práctica clínica en la prevención del CCU. El glosario mínimo de biología molecular a cargo de la Lic. Gisela Schomburgk en l a con fecc ión y ordenamiento y el apoyo acostumbrado del Lic. Miguel Ángel Báez en la diagramación y diseño gráfico de la revista. A ellos, nuestros agradecimientos.

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REFERENCIAS

(1) Karp G. Naturaleza del gen y el genoma. En Gerald Karp Biologia Celular y Molecular.Conceptos y Experimentos.Ed Mc Graww Hill 4ª Edicion 10:424-446.2007

(2) Ionov Y, Peinado M, Malkhosyan S, at al. Ubiquitous somatic mutations as simple repeated sequence reveal a new mechanism for colonic carcinogenesis.Nature 363:558-561.1993.

(3) Menard S, Valagussa P, Pilotti S, at al. Response to cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in lymph node-positive breast cancer according to HER2 overexpression and other tumor biologic variables.J Clin Oncol 19:329-335.2001.

(4) Hruza C, Dobianer K, Beck A, et al. HER-2 and INT2 amplification estimated by quantitative PCR in paraffin-embedded ovarian cancer tissue simples.Eur J Cancer 29: 1593-1597. 1993.

(5) Keilhoiz U. The value of polymerase chain reaction (PCR) diagnostic for residual disease.Oncol Today 16:11-17. 1997.

(6) Ghossein RA, Scher HI, Gerald WL, et al. Detection of circulation tumors cell in patients with localized and prostatic carcinoma: Clinical Implications.J Clin Oncol 13:1195-1200.1995.

(7) Liang P, PardeeAB. Diferencial display of eukaryotic messenger RNA by means of the polymerase chaín reaction.Science 257:967-971.1992.

(8) Shay JW, Bachetti S. A survey of telomerase activity in human cancer.Eur J cáncer 33:787-791.1997.

(9) Houldswoth J, Chaganti RS. Comparative genomic hybridization: An overview.Am J Pathol 145:1253-1260.1994.

(10) Liotta LA, Liu ET. Essentials of molecular biology: Genomic and Cancer. En DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA En Cancer. Principles and Practice of Oncology.6a Edition. Lippincott-Williams-Wilkins. 2:17-29.2001.

(11) Gazdar AF. Application of molecular medicine to clinical oncology.Education Book. American Society Clinical Oncology (ASCO) E8:184-189.1997.

PATOLOGIA MOLECULAR DEL CANCER DE CUELLO UTERINO

RESUMEN

Dr. Santiago Giménez Negrete (*)

El cáncer de cuello uterino (CCU), en particular, el epidermoide, tiene una alta incidencia y mortalidad en países en vías de desarrollo como el Paraguay. Si se suma recursos económicos limitados y sistemas de salud desorganizados, se tiene un panorama sombrío, que será difícil revertir en un futuro cercano.

El papiloma virus humano (HPV), es el agente etiológico mas importante del CCU, pero no suficiente y es adquirido por la relaciones sexuales, demostrado concluyentemente por estudios moleculares e epidemiologicos, en lesiones preinvasivas y en el cáncer de cuello uterino Los genotipos más frecuentes son los HPV-16 y 18 de alto riesgo. Los HPV-6 y 11, de bajo riesgo, están relacionados con lesiones benigna como las verrugas genitales. Existen algunos factores importantes, que se comportan como cocarcinogenos o promotores de la carcinogenesis como son el número de compañeros sexuales, la edad de inicio de las relaciones sexuales, entre otros, que favorecen la aparición del CCU.

El HPV es un virus DNA, circular de doble cadena, sin envoltura lipidica. El genoma viral tiene una región codificante con ocho genes transcriptos en RNAm: una expresión genética temprana (E, early) que son: E1, E2, E4, E5, E6 y E7, que modulan los procesos de transformación celular. Expresión genética tardía (L, late) que son L1 y L2, codifican para las proteínas de la capside viral, que son la regiones mas conservada del genoma del virus. La región no codificante, región de control larga (LCR, Long Control Región), controla la transcripción genética.

El mecanismo de integración del genoma viral en el genoma celular del huésped, en sitios débiles o frágiles de la célula (CFSs) es la base patogénica molecular principal de la carcinogenesis del CCU.

La inserción del HPV-16, conduce a la ruptura de la doble cadena del DNA viral casi siempre en el interior del marco de lectura abierto de los genes E1/E2, que conduce la perdida de material viral. La proteína E2 es el principal factor de transcripción y represor de las oncoproteinas E6 y E7.

La E7 se une a la pRb, gen supresor de tumores, que controla el paso de la fase G1 a la fase S (síntesis de DNA), por medio de la formación del complejo E2F/pRb. La E2F es un miembro de la familia de factores de transcripción que activa la expresión de genes necesarios para la síntesis de DNA. Al unirse la E7 al pRb y proteínas relacionada como la p107 y p130, libera al factor de transcripción E2F e inicia la síntesis de DNA.

La oncoproteina E6, se une a la P53, gen supresor de tumores, que detiene el ciclo celular en caso de existir daño del DNA, el tiempo necesario para ser reparado. La otra via alternativa, en casos que la reparación no sea posible, es la apoptosis.

La E6 forma un complejo con la p53, mediante una proteína auxiliar llamada E6AP, que es una ubiquitina-ligasa necesaria para que en el citosol, la p53 sea reconocida por el proteosoma 26S, para su proteolisis. De esta manera la E6 interfiere con las dos funciones fundamentales de la p53, la reparación del daño del DNA y la apoptosis. Las oncoproteinas E6 y E7 interactúan con otras proteínas de la célula, alterando sus funciones normales.

La técnica mas empleada, es el PCR múltiple y en tiempo real, para discrimar el estado físico del virus (integrado, episomico o mixto). El PCR se prefiere por costo y tiempo. Se lo utiliza para diagnostico de los genotipos viral. La CPA (Clinical Pathology Accreditation) recomienda para el HPV , microscopia electrónica y DNA-HPV como las pruebas básica que deben disponer un laboratorio de virología.

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The cancer of uterine neck (CCU), especially, the epidermoide, has a high incidence and mortality in developing countries, such as Paraguay. If one adds limited economical resources and disorganized systems of health, we get a dark panorama, which will be difficult to revert in a nearby future.

The human papilloma virus (HPV), is the most important etiological agent of the CCU as well as pre-invasive injuries acquired through intercourse, which was conclusively demonstrated by molecular and epidemiological studies. The most frequent genotypes are HPV-16 and 18 of high risk. The HPV-6 and 11 genotypes, or low risk genotypes, are related to benign injuries, such as genital warts. There are some important factors, that act as co-ca rc inogenes or promoter s o f carcinogenesis, such as the number of sexual partners, the age of the first sexual relation, among others, that favour the occurence of CCU.

The HPV is a DNA virus, circular with doble chain, without a lipidic coating. The viral genoma has a codifying region with eight genes transcribed in ARNm: an early genetic expression (E, early) that are: E1, E2, E4, E5, E6 and E7, that modulate the processes of cellular transformation. Late genetic expression (L, late) that are L1 and L2, codify for the proteins of the viral capside, that are the best preserved regions of the genoma of the virus. The not codifying region, long control region (LCR), controls the genetic transcription.

The mechanism of integration of the viral genoma in the cellular genoma of the host, in weak or fragil sites of the cell (CFSs) is the main molecular pathogenic basis of the carcinogenesis of the CCU.

The insertion of the HPV-16, leads to the breaking of the doble chain of the viral

DNA, almost always in the inside of the opened reading frame of the E1/E2 genes, that leads to the loss of viral material. The E2 protein is the main factor in the transcription and repressor of the E6 and E7 oncoproteins.

The E7 bonds to the pRb, the tumor supressor gene, that controls the change from phase G1 to S (DNA synthesis), forming the E2F/pRb complex. The E2F is a member of the family of transcription factors that activates the expression of genes, necessary for the DNA synthesis. When E7 bonds to pRb and related proteins, such as p107 and p130, it liberates the transcription factor E2F.

The oncoprotein E6, bonds to the P53 tumor supressor gene, that stops the cellular cycle in the case of DNA damages, for the necessary time to be repaired. Another alternative way, in cases in which the reparation is no longer possible, is the apoptosis.

The E6 forms a complex with the p53 through an auxiliar protein called E6AP, that is an ubiquitine-ligase necessary for the recognition of the citosol, P53, for its proteolysis, by the proteosoma 26S. The E6 and E7 oncoproteins interact with other proteins of the cell, changing its normal function.

The most used technique, is the multiple PCR and in real time, to discriminate the physical status of the virus (integrated, episomic or mixed). The PCR is preferred in matters of cost and time. It is used for the diagnosis of the viral genotype.

SUMMARY

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INTRODUCCION

En los países en vías de desarrollo el cáncer de cuello uterino (CCU) ocupa el segundo o primer lugar en incidencia y mortalidad, según la región, constituyéndose en un problema de salud publica de gran enve-rgadura. El Paraguay no escapa a esta realidad. Paradójicamente estos países reciben solo el 5 % de los recursos técnicos y financieros mundial para combatir el cáncer. (1)

En el año1911, Peyton Rous del Rockefeller Institute for Medical Research anunciaba a la comunidad científica sus hallazgos en una hoja de extensión, con algunas palabras dedicadas al tratamiento de la sífilis, la producción de tumores en el músculo pectoral de una gallina al infiltrar un sobrenadante de macerados de células tumorales del pecho de las gallinas. Rous lo llamo “virus filtrable”, el término virus había sido acuñado unos años antes para describir al agente infeccioso que traspasaba el poro mas pequeño que retenían a las bacterias. Fue el trabajo, sin ser reconocido en su época, pionero de la biología celular y molecular y el primero en relacionar un agente infeccioso, como un virus, con el cáncer. (2)

El virus descubierto por Rous era un virus RNA, que fue corroborado a finales de la década de los años 60 y que virus similares RNA producían tumores mamarios y leucemias en roedores y gatos.

Estudios epidemiologicos y moleculares han demostrado fehacientemente la relación estrecha entre el virus papiloma humano (HPV por sus siglas en ingles), y neoplasias cervical intraepitelial (CIN o SIL) y cáncer epidermoide invasivo de cuello uterino (CCU). Existen evidencias epidemiologicas del aumento del adenocarcinoma de cuello uterino, al parecer, relacionado con el uso de anticonceptivos orales.

Además el HPV esta relacionado con lesiones benigna genitales como las verrugas. La pri-mera evidencia que el HPV estaba asociado con neoplasias humana, derivan del estudio de pacientes con Epidermodisplasia verru-ciforme, enfermedad rara, con lesiones cutáneas polimorfas parecidas a la verruga vulgar con maculas rojizas (pityriasiforme), la mitad de los pacientes desarrollan cáncer de

piel (carcinoma bowenoide, cancer in situ y carcinomas epidermoide infiltrante) en zonas expuesta al sol entre los 20 y 30 años de edad. La radiación ultravioleta se comporta como un cocarcinogeno con el HPV en la etiología de la enfermedad. (3) Esta enfermedad comparte el mismo locus 17p del gen de susceptibilidad de la psoriasis familiar.

Las verrugas genitales siguen un patrón de desarrollo de una enfermedad infecciosa de transmisión sexual, igual al CCU, con prevalencia alta en mujeres con promiscuidad sexual. El condiloma acuminado, rara vez progresa a una lesión maligna, se observa en el pene, vulva, perine y ano. Por microscopia electrónica se demostró las partículas virales. El DNA viral del HPV-6 y HPV-11 han sido clonados de lesiones condilomatosas. El condiloma gigante de Lowenstein, también relacionado con el HPV-6 y 11, se caracteriza por ser invasivos localmente.

La asociación entre el HPV y canceres genitales fue sugerido por primera vez por Harald zur Hausen a mediados de los años 70. La célula característica de la infección del cuello uterino por el HPV es el coilocito. Partículas virales del HPV en coilocitos ha sido demostrado por microscopia electrónica (ME). También por ME observo antigeno de la capside viral y DNA del papilomavirus en células de displasias cervicales confirmando su etiología viral.

En el pasado, fue difícil demostrar la etiología viral de estas lesiones, porque en cultivo de tejidos en el laboratorio era difícil obtener la propagación del virus. Solo en épocas recientes con los avances de la tecnología molecular, se pudo estudiar la genética del HPV (genotipos) usando DNA viral clonado, que además son mas sensibles que los métodos citológicos como la prueba de Papanicolaou, para identificar lesiones de alto grado con diagnostico de células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASCUS).

El CCU se desarrolla a partir de varias causas (multifactorial), donde se destaca el papel etiológico central y fundamental de la infección por HPV, que tiene una gran capacidad para interactuar con factores externos. Existen actualmente los genotipos de HPV de alto riesgo y bajo riesgo. Los genotipos de alto riesgo como el HPV-16 y18, son unos de los

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causantes principales del desarrollo, mantenimiento y progresión del fenotipo maligno de las lesiones preinvasoras a cáncer invasor de CCU, en estas se encuentran DNA-HPV en el 95 % a 100 % de los casos. (4) La expansión del DNA-HPV, es clonal porque el lugar de integración del virus en el genoma celular es idéntica en todas las células de una neoplasia determinada y precede a la expansión tumoral, lo que indica una relación causal directa.

Es muy común la infección por HPV en las mujeres jóvenes sexualmente activas que en la mayoría de los casos se curan solas, otras progresan a lesiones crónicas persistentes premalignas , la duración mediana de la infección es de 8 a 13 meses para los HPV de alto riesgo comparado con 4 meses del HPV de bajo riesgo y de ellas solo una minoría desarrollaran cáncer de cuello uterino.

En algunas regiones, se observa una preva-lencia bimodal, la primera antes de los 25 años, con una estabilización posterior y un ligero aumento de nuevo después de los 55 años. (5)Esto indica que existen otros factores claramente involucrados para el desarrollo de una lesión premaligna hacia el cáncer invasor de cuello uterino.

El numero de parejas sexuales, edad de inicio de las relaciones sexuales y la probabilidad de que pareja sexual masculina sea portador del HPV, son desde el punto de vista epidemiológico lo mas importantes. Figura 1

Otros factores relacionados y que están actualmente en revisión son: fumar ciga-rrillos, un estudio demostró ser el único factor independiente de riesgo después de controlar la infección por el HPV. Factores hormonales: multiparidad y uso de anticonceptivos orales. Enfermedades de transmisión sexual (STDs, siglas en ingles): herpes virus simple tipo 2, en el pasado fue involucrado como sospechoso de ser el agente causal del CCU, Chlamydia trachomatis y otros ocasionalmente.

Una consideración especial se hace al virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). debido a que al CCU, es actualmente una de las enfermedades neoplasicas que definen al síndrome de la inmunodeficiencia humana (SIDA).

Taxonomicamente pertenece a la familia Papillomaviridae, compuesta por 16 géneros.Los tipos virales del genero alpha papillo-mavirus producen lesiones cutáneas y mucosas en el mono y el humano. Se clasifican por la secuencia de nucleótidos de los genes tardíos (L1), cuya región es la mas conservada del genoma viral, un nuevo virus se clasifica cuando existe un nivel de variación mayor del 10 % con respecto a L1(subtipo 2 a10 % ; variante <2 %). Existen variantes europea(E), asiática(A), asiática-americana(AA), africana 1 y 2 (Af1 y Af2). (6) (7)

Clasificación de los alpha papillomavirus en: virus de alto riesgo (oncogénicos): tipos 16, 18,

31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 y 82. Asociados con displasias severas y CCU. Virus de bajo riesgo: tipos 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72 y 81. Estos últimos asociados con verrugas genitales.

El virus del HPV es un virus DNA circular, pequeño de cadena doble con una longitud de 8000 pares de base, sin envoltura lipidica.

El genoma viral tiene dos regiones: una codificante, con ocho genes transcripto en un RNAm. La región codificante se divide en dos regiones de expresión: una expresión gené-tica temprana que son los genes E1, E2, E4, E5, E6 y E7 (E: early), estos genes modulan los procesos de transformación celular, trascripción y replicación viral. Otra expresión de genes

PAPILOMAVIRUS HUMANO

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0

-5

número de pareja sexual de maridoBosch FX seguro público Fx 2003

OR = (ODDS ratio)

-20 >20

1

2

3

4

5

6

OR =

España

Figura 1

tardíos L1 y L2 (L:late) codifican proteínas estructurales de la capside viral. Estas dos ultimas proteínas son expresadas en células sometidas a diferenciación terminal, por tanto no se expresan en células neoplásicas.

La otra región genomica es la no codificante o reguladora, llamada LCR (Long Control Region), se divide en una región promotora y una secuencia de intensificación, cuya función es controlar la trascripción genética. (8) (9) Ver figura 2 dibujo del virus.

Mas de 35 tipos de HPV se encuentran en el tracto genital. En el 50 a 60 % de los casos de CCU epidermoide, en la mayoría de las poblaciones, pertenecen al HPV-16.El 10 a 20 % de los casos de CCU al HPV-18. El 4 a 5 % de los casos al HPV-31 y HPV-45. En la mayoría de los adenocarcinomas de cuello uterino predomina el HPV-18.

Los productos proteicos de los genes E6 y E7 son considerados los productos de expre-sión genética viral, mas importante para la carcinogenesis del CCU. Las oncoproteinas multifuncionales E6 y E7, tienen la capacidad de unirse a varias proteínas celulares involucradas en el control del ciclo celular y formar complejos estables alterando sus funciones normales. Unas de las proteínas blancos son la pRb y p53.

Un virus puede infectar la célula por dos caminos, una, se ensambla directamente en el genoma celular, secuestrando las actividades

de síntesis normales de la célula huésped y los reorientan en la elaboración de ácidos nuclei-cos y proteínas viral para formar un nuevo virion, la célula infectada libera el virus por gemación o dispersa las partículas por lisis celular, Ej. el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV).

La otra forma, por inserción del DNA viral en el DNA cromosómico, en sitios preferenciales de la célula huésped , llamados sitios frágiles o débiles (provirus), a este proceso se lo llama integración, Ej. el HPV, SV40.

En la mucosa genital, la célula basal del epitelio escamoso, es el blanco del HPV, para mantener la lesión persistente por el HPV. La célula basal del epitelio escamoso, es la única célula que puede sintetizar DNA.

INTEGRACION DEL HPV

El mecanismo de integración del virus dentro del genoma celular del huésped forma la base patogénica molecular principal de la carcinogénesis del CCU, relacionado con la perdida o inactivación de genes.

El DNA viral se encuentra en la célula de tres formas:a) Forma integrada (insertado en el genoma celular del huésped);b) Forma episomal (libre en el núcleo celular); c) Formas mixtas (integrada y episomica).

Sin embargo, los procesos íntimos de los eventos moleculares de la integración, aun

debe aclararse. Se especula que el evento de integración viral ocurre de manera aleatoria, y clonal, señalado anteriormente, sin embar-go en la mayoría de los sitios de inserción en el genoma celular, ocurren en sitios débiles (CFSs, Common Fragili Sites) o en regiones susceptible de ruptura del genoma celular, que son regiones del genoma celular con baja condensación y son activos trancripcional-mente. (10)

Al parecer la inserción viral se facilita por eventos de recombinación no homologa, proceso empleado frecuentemente por las células para reparar daños genéticos, por eso la homología entre la secuencias del genoma celular y el virus que se recombinan es nula. (11)

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E5E5E4E4

E2E2L2L2

E1E1

E7E7L1L1

E6E6LCRLCR

Esquema de Genoma Viral

Lopez J, Aristizabal. Rev. ColCienc. Quim. Farm. Vol 5, 2006

Figura 2

REPRESENTA

APROBADO

FDADROGA

ORIGINAL

R I T U X I M A B

®

Poder con Precisión

MabThera más CHOPaumenta la sobrevida en pacientes con LNH folicular

MabThera más CVP producemejorías significativas en laevolución de tratamientosincluyendo TTF, TTP, y tasasde respuestas

Mejora la sobrevida sin efectostóxicos adicionales

®

®

REPRESENTA

®

En cáncer de mamaREPRESENTA

APROBADO

FDADROGA

ORIGINAL

®

La seguridad de este régimen fue concordante con los conocidos perfiles de toxicidad de cada uno de los agentes incluidos. La incidencia de cardiotoxicidad inducida por antraciclinas fue baja con el régimen TEX. Los eventos adversos fueron generalmente controlables con interrupción transitoria del tratamiento y /o modificación de la dosis y asistencia apropiada. La mayoría de las pacientes completó el esquema terapéutico planificado y solo 5 pacientes abandonaron el estudio prematuramente por toxicidad ( 2 de ellas por neutropenia).

Los resultados de este estudio Fase II demuestran que un régimen de capecitabina, docetaxel y epirubicina resulta altamente activo como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico. Los resultados en los casos localmente avanzado fueron particularmente positivos, observándose respuesta completa en el estudio anatomopatalógico aproximadamente en el 30% de las pacientes. Los beneficios terapéuticos fueron acompañados de un perfil de seguridad aceptable, por lo cual, en cojunto los resultados plantean la promisoria utilidad de esta nueva combinación en pacientes con cáncer de mama avanzado.

Capecitabina, un agente altamente eficaz y bien tolerado, constituye una conveniente alternativa a la administración parenteral de 5-FU y desempeña un papel importante y creciente en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama, metastásico.

Previamente, fue demostrado que el agregado de capecitabina al tratamiento con docetaxel mejoraba significativamente la sobrevida (en una media de 3 meses), la tasa de respuesta tumoral y el tiempo hasta la progresión de la enfermedad, en comparación con docetaxel.

La incorporación a Capecitabina a la epirrubicina y docetaxel, se confirma la utilidad de la incorporación de capecitabina a regímenes combinados con docetaxel y epirrubicina (TEX). La administración de este régimen TEX permitió lograr respuestas objetivas en el 97% de las pacientes con enfiermedad localmente avanzada y en el 67% de las mujeres con enfermedad metastásica

REFERENCIAS1) Venturini M, Del Maestro L, Garrone O, et al. Phase 1, dose-finding study of capacitabine in combination with docetacel and epirubicin as first-line chemotherapy for advenced breast cancer. Ann Oncol 13:546-552.20022) Venturini M, Durango A, Garrone O, et al, Capecitabine in combination with docetaxel and epirubicin in patients with previously untreated, advanced breast carcinoma. Cancer 97:174-180.2003

REPRESENTA

El proceso de integración viral es bastante constante, y el virus circular de doble cadena de DNA debe pasar a ser lineal para poder insertarse, esto produce la ruptura de la doble cadena casi siempre en el interior del marco de lectura abierto de los genes E1/E2, que es la región del genoma viral con mayor tasa de ruptura. Esto se acompañan de delecciones de partículas virales. De acuerdo a esto ultimo cabe acotar, que en la inserción del HPV-16 se observan perdidas en la región E2 de 251 pb. Respecto al HPV-18 la mitad del genoma viral se pierde en el proceso de inserción. (12) (13)

La integración del DNA-HPV citado anteriormente, se lleva a cabo en el área de secuencia de E2, que conduce a la interrupción del E2. La proteína E2 no se encuentra en algunas lesiones de alto grado y CCU. La proteína E2 es el factor viral principal de la regulación y trascripción, tiene la capacidad de reprimir la trascripción de las proteínas E6 y E7.

La proteína E2 se expresan en las células antes de la integración del genoma viral (lesiones

El gen RB (Retinoblastoma), gen supresor de tumores, codifica una proteína la pRb, que regula el paso del ciclo celular de la fase G1 a la fase S en la cual se producen la síntesis de DNA.

La transición de G1 a S, es un paso critico para la célula, porque una vez sobrepasada, la célula completara el ciclo y la mitosis. Si existe un daño genético no reparado en este punto de transición, las células hijas heredaran la lesión que conducirán inevitablemente a la inestabilidad genética. Este punto de transición se acompaña de la activación de varios genes, que codifican proteínas desde polimerasas de DNA, ciclinas e histonas.

Entre los factores de trascripción que participan en la activación de los genes necesarios de la fase S, están los miembros de la familia E2F de los factores de trascripción que son los blancos fundamentales de pRb. Durante la fase G1 las proteínas E2F se unen a pRb, formando un complejo E2F/pRb que

inhiben a los genes necesarios de la fase S (ciclina E, polimerasa alfa de DNA, etc.).

En el complejo E2F/pRb, la pRb se encuentra en un estado hipofosforilado y actúa como un represor del DNA en el genoma celular. A medida que se aproxima el final de la fase G1, las subunidades del pRb se fosforilan por medio de la acción de la cinasa ciclina dependiente (CDK), esta enzima regula la transición de G1 a S. La pRb contiene por lo menos 16 residuos de serina y treonina que puede ser fosforilados por la cinasa ciclina dependiente. La fosforilación de distintos residuos de aminoácido, es probable que le confiera la ventaja a la pRb de interactuar con destintos blancos celulares corriente abajo. Una vez fosforilada la pRb, libera al factor de trascripción E2F, de manera que este active la expresión genética y el compromiso irrever-sible de la célula para ingresar a la fase S. El mismo proceso se da si existe una mutación del gen RB.

El HPV-16 por medio de la oncoproteina E7, que tiene una secuencia similar al adenovirus

premalignas). La integración del DNA-HPV conduce a la pérdida de la represión causada por la proteína E2 (ruptura del gen E2) y libera el promotor viral de los genes y en consecuencia la sobreexpresión de los genes E6 y E7 y sus productos oncoproteicos. (14)

Otro mecanismo de la perdida de represión de las oncoproteinas E6 y E7 por medio de E2, son los cambios en la secuencia de nucleótidos del gen E2. (15)

Las oncoproteinas E6 y E7 interactúan con proteínas celulares cuya funciones biológicas participan en eventos centrales, como el control de la proliferación celular y la apoptosis. Ej. con los productos proteicos de los genes supresores TP53 y RB. La afinidad por estas proteínas difiere de acuerdo al potencial oncogénico del HPV. En HPV de alto riesgo, las oncoproteinas E6 y E7 tienen una gran afinidad por los productos proteicos de los genes supresores.

RESUMEN DE LA FUNCION de pRb EN LA REGULACION DEL CICLO CELULAR.

66

y al SV40 (virus simio 40) y se unen a la pRb y a proteínas “pocket” relacionadas como la p107 y p130. (16) Figura 3

La interacción de E7/pRb interrumpe el complejo E2F/pRb, liberando el factor de trascripción E2F, y activa la expresión de genes como la dihidrofolico reductasa, timidilato sintetasa, polimerasa alfa DNA, etc., enzimas necesarias para la replicación del DNA celular. De esta manera la oncoproteina E7, supera el punto de control (“check

point”) de la fase tardía de G1 del ciclo celular e impulsa a la célula a proliferar. Otro blanco celular de la oncoproteina E7 parece ser la p21 (cip), un inhibidor clave de la cinasa ciclina dependiente.

Es un polipéptido, con una masa molecular de 53.0000 daltones. Es el gen con mas alteraciones (mutaciones o delecciones) encontradas en las enfermedades neoplásicas del hombre, en mas de la mitad de los canceres . Se lo conoce como gen supresor de tumores, que al faltar produce un raro síndrome hereditario, el síndrome de Li-Fraumini (reconocido en 1990), las personas portadoras de este síndrome tiene una alta incidencia de cáncer de mama, cerebral, leucemias y otros canceres. Es una proteína muy sensible, incluso a los cambios ligeros en la secuencia de aminoácidos, por eso se ha encontrado cientos de mutaciones de p53. (17)

La p53 es un factor de trascripción que activa la expresión de una gran cantidad de genes. Uno de los genes mejor estudiados que son activados por p53, es la p21, que inhibe la cinasa ciclina dependiente y detiene el ciclo celular en el punto de restricción (“check point”) de la fase G1 tardía.

Cuando existe daño del DNA, aumenta el nivel de p53 en la fase G1 y se activa la expresión de p21, parando el avance del ciclo celular. Este mecanismo da a la célula el tiempo suficiente para reparar el daño del DNA y no sea transmitidos a la descendencia. Si existe mutación de ambos alelos, el p53 pierde la capacidad de activar a la p21 y la célula ingresa a la fase S, con el DNA dañado.

La otra vía alternativa que tiene la p53 para proteger a la célula del daño genético, es por medio de la muerte celular programada, vía apoptosis.

La p53 activa para ello, la expresión del gen Bax, que tiene su contrapeso en la Bcl-2 (gen

antiapoptotico). La vía Bax actúa una vez fosforilada, corriente abajo sobre las mitocondrias para liberar el citocromo-C mitocondrial, este a su vez activa la vía de las caspasas ( clivaje de residuos de cisteína del acido aspartico) cuyo producto proteico inicia la apoptosis.

Cuando una célula es sometida a carcinogenos químicos o luz ultravioleta y se produce el daño genético en G1, esto induce mayores niveles de p53, no por mayor expresión sino por menor degradación de la proteína.

La degradación del p53 se realiza por una proteína llamada MDM2, que se une a la p53 y lo arrastra fuera del núcleo hacia el citosol, en donde le agrega moléculas de ubiquitina, de manera que la p53 y pueda ser reconocida y destruida por el sistema de Proteosomas.

En el síndrome ataxia-telangectasia, las personas que la padecen, carecen de una cinasa de proteína llamada ATM ( gen ataxia-telangectasia mutada) y muestran una sensibilidad exquisita a la radiación. En condiciones normales, después del daño del DNA se activa la cinasa del ATM y fosforila a la p53.

Las fosforilación de la molécula p53, escapa al “feed-back” negativo de la MDM2 y la p53 se estabiliza y queda libre en el núcleo para ejercer su función, como la activación de la p21 y Bax. En algunas células tumorales, pese a existir niveles normales de la p53 nativa, se encuentran niveles aumentados de MDM2, lo que produce el mismo efecto que la mutación de la p53, es decir, no se detiene el ciclo celular o no se activa la vía apoptotica, cuando existe daño del DNA.

Esto nos lleva a un principio básico de la

RESUMEN DE LA FUNCION DE LA p53 EN LA REGULACION DEL CICLO

67

E7

p107 p130

pRb

Figura 3

genética oncológica: aun cuando no exista mutaciones o delecciones en genes “claves” o cruciales, comoTP53 y RB la función de tales genes puede afectarse por las alteraciones de otros genes cuyos productos forman parte de las misma vía del gen “clave”.

En los tumores inducidos por el HPV, las mutaciones del p53 son muy bajas. La oncoproteina E6 del HPV-16, forma un complejo con la p53. La interacción del complejo E6/p53 no es directa, sino esta mediada por una proteína auxiliar llamada E6AP ( E6-associated protein). Figura 4

La E6AP es una ubiquitina proteína-ligasa, que participa en la ubiquitinación del p53 y pueda ser reconocida por el sistema de proteosoma 26S, y posterior proteolisis del p53.Existe una “forma arginina” del p53, en donde el aminoácido arginina remplaza a la prolina. La forma arginina es mucho mas sensible a la degradación por la E6 y esta forma alelica del p53 tiene siete veces mas riesgo de desarrollar CCU. (18)La oncoproteina E6, también interactúa con proteínas de unión calcica (E6-binding protein), con la E6TP1 (proteínas GAP) formando complejos con la paxilina. (19)

La paxilina es una proteína celular de adhesión focal, que al parecer sirve como un adaptador

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(10) Thorland EC, Myers SL, Gostout BS. Common fragili sites are preferential targets for HPV-16 integrations in cervical tumors.Oncogene 22: 1225-1237 .2003.

para la transmisión de señales desde las integrinas, hacia la actina del citoesqueleto celular. Por ultimo, las técnicas de detección del estado físico del HPV. La mayoría de las pruebas se basan en PCR para discriminar los tres estados físicos del virus. Se utiliza PCR multiple y en tiempo real para cuantificar la relación E2/E6. Cuando existe integración no se observa amplificación de E2 (formas integradas puras). Otro método utilizado es el FISH y “captura hibrida”, sin embargo se prefiere el PCR por el costo y el tiempo. (20). La mayoría de los exámenes virales serologicos, que se realiza en los laboratorios de microbiología, comprenden la detección de antigenos virales y menos común el aislamiento del virus y la detección del acido nucleico viral. Las pruebas básicas que debe disponer un laboratorio de virología, recomendado por la CPA (Clinical Pathology Accreditation) en Best Practice No 175 para el HPV, es la microscopia electronica y DNA-HPV. (21)

68

E6

E6AP

p53

Figura 4

REFERENCIAS (11) Thorland EC, Myers SL, Persing DH. Human papillomavirus type 16 integrations in cervical tumors frequently occur in common fragile sites.Cancer Res 60: 5916-5921 . 2000. (12) Schneider-Maunoury S, Croissant O, Orth G. Integration of human papillomavirus type 16 DNA sequences: a possible early event en the progression of genital tumors.J Virol 16: 3295-3298.1978.

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(21) Francis J, Barret SP, Ogilvie MM, Sutherland S. Guidelines for virological and non-viral serological examination of specimens in routine diagnostic microbiological laboratories.

VACUNAS CONTRA EL PAPILOMA VIRUS HUMANO

Los estudios epidemiológicos previos determinaron que algunas cepas del virus papiloma humano, son la causa necesaria para la aparición del cáncer cervical, a partir de allí se diseñaron vacunas profilácticas que previenen la infección por cepas conocidas como de alto riesgo y alta prevalencia en la población femenina.

Al prevenir las infecciones por el VPH, concomitantemente se han disminuido la aparición de lesiones preneoplasicas, en el cervix uterino.

La última meta de vacunación de VPH es prevenir la muerte por cáncer cervical. Sin embargo, porque el cáncer cervical es un evento raro, incluso entre las mujeres con

Previous epidemiological studies determined that some strains of the human papilloma virus are the cause for the ocurrence of cervical cancer. From this point on prophylactic vaccines were designed to prevent the infection by high risk and high prevalence strains among the femenine population.

Preventing the infections by HPV, the ocurrence of pre-neoplastic injuries in the uterine cervix were concomitantly reduced.

The last goal in the HPV vaccination is preventing death caused by cervical cancer. Nevertheless, because cervical cancer is a rare event, even among women with

REVISION

la infección persistente con un VPH oncogénico, se necesitan estudios en fase IV y mayor seguimiento, para demostrar esta hipótesis.

La vacuna Gardasil, contiene antigenos de los VPH 16, 18, 6 y 11, diseñada para prevenir las lesiones preneoplasicas de alto grado y las verrugas genitales. Y la vacuna Cervarix que contiene antigenos de los VPH 16 y 18, orientada a la prevención de lesiones preneoplasicas de alto riesgo.

Se realiza una revisión de artículos publicados entre los años 1988 a septiembre del 2007 relacionados a las infecciones por el papiloma virus humano y las vacunas mencionadas mas arriba.

persistent infection with an oncogenic HPV, studies in phase IV and a follow-up are needed, to demonstrate this hypothesis.

The Gardasil vaccine, contains antigenes of the HPV 16, 18, 6 and 11, was designed to prevent pre-neoplasic injuries of high risk and genital warts. And the Cervarix vaccine, which contains antigenes of the HPV 16 and 18, is oriented to the prevention of high risk pre-neoplasic injuries.

A revision of the articles published from 1988 to september 2007 about infections of the human papilloma virus and the above mentioned vaccines was carried out.

RESUMEN

SUMMARY

Dra. Maria José AvilaClinica de Tumores Maria y Josefa Barbero

69

70

Revisión bibliografica comprendida entre los años 1988.Y 2007, incluimos, Cochrane el Registro Central de Ensayos Controlados , la Biblioteca de Cochrane y repasamos bibliografías de los estudios incluidos .Revisiones narrativas publicadas de enero del 2006 al septiembre del 2007. Buscador Google, los anuncios de salud públicos, seleccionados (20042007) e información de fabricantes de la vacuna y los ensayos controlados aleatorizados continuados relacionados al Papiloma virus humano y las vacunas profilácticas, no incluimos las vacunas terapéuticas.

verrugas causadas por los VPH6 y VPH11. Es importante mencionar, sin embargo, que la mayoría de las infecciones de VPH de alto riesgo desaparecen por sí solas y no causan cáncer.(10)

La mayoría de las infecciones de VPH son pasajeras y asintomáticas, no causan ningún problema clínico. Los estudios han mostrado que 70% de nuevas infecciones de HPV se aclaran dentro de un año, y otras tantas como el 91% desaparecen dentro de los dos años (2;3;4;5) La duración media típica de nuevas infecciones es de ocho meses (2;4).

Los VPH que tienen más probabilidades de convertirse en cáncer se conocen como virus de "alto riesgo". Tanto los virus de alto riesgo como los de bajo riesgo pueden causar el crecimiento de células anormales, pero generalmente sólo los tipos de VPH de alto riesgo pueden causar cáncer. Los VPH de alto riesgo que se transmiten por contacto sexual son los tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 69 y posiblemente algunos otros. Estos tipos de VPH de alto riesgo causan tumores que son, por lo general, planos y casi invisibles, comparados con las

MATERIAL Y METODOS

RESULTADOS

Hace casi dos décadas que los investigadores del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), el cual forma parte de los Institutos Nacionales de la Salud, y de otras instituciones comenzaron a investigar las causas fundamentales del cáncer cervical. Esta búsqueda científica resultó en la aprobación de hoy de la vacuna GardasilTM por la Food and Drug Administration. Esta vacuna protege contra la infección causada por dos tipos de virus del papiloma humano (VPH) que causan la mayoría de los cánceres cervicales en todo el mundo.(1)

Los virus del papiloma humano (VPH), son un grupo de más de 100 tipos de virus. Se

les llama papiloma virus porque algunos tipos pueden causar verrugas o papilomas, los cuales son tumores benignos (no cancerosos). Los VPH que causan las verrugas comunes que crecen en las manos y en los pies son diferentes de los que causan tumores en la garganta o en el área genital. Algunos tipos de VPH están relacionados con ciertos tipos de cáncer. Se les llama virus del papiloma humano oncogénicos o carcinogénicos de alto riesgo. (9)

Otros tipos de virus del papiloma humano se conocen como virus de "bajo riesgo" porque rara vez las celulas infectadas se malignizan.

INTRODUCCION

71

Los estudios de población ayudaron a establecer la conexión entre las infecciones de VPH y este cáncer, y se descubrió que mientras la mayoría de las infecciones de VPH desaparecen por sí solas y no resultan en cáncer, casi todos los casos de cáncer cervical fueron causados por una infección de VPH. Los científicos del NCI, doctores Douglas Lowy y John Schiller, pioneros en la investigación de VPH, examinaron luego formas de reforzar la respuesta inmunológica del cuerpo para prevenir la infección que causa el cáncer. Este trabajo resultó en el desarrollo de la tecnología sobre la cual se basa la Vacuna contra los VPH.(1)

Las vacunas contra VPH funcionan como otras vacunas que protegen contra una infección viral. Los componentes de superficie únicos a los VPH pueden crear una respuesta de anticuerpos (IgG) que son capaces de proteger contra la infección, y estos componentes podrían usarse para formar la base de una vacuna. Estos componentes de superficie son

partículas como virus (VLP) que no son infecciosos y que producen anticuerpos que pueden impedir que papiloma virus completos infecten las células. Se cree que protegen primariamente al causar la producción de anticuerpos que impiden la infección y el desarrollo de cambios en las células cervicales que se ven en las pruebas de Papanicolaou y que pueden resultar en cáncer (12)

La "ingeniería genética una tecnología que implica manipular el material genético fue utilizada para crear esta vacuna, la cual está compuesta por partículas semejantes al virus (virus-like particules, VLPs) aunque no infecciosas", explicó el doctor Lowy, jefe del Laboratorio de Oncología Celular del Centro para la Investigación del Cáncer (Center for Cancer Research, CCR) del NCI. "Estas esferas huecas, formadas por una sola proteína del virus (proteína L1), genera una respuesta de anticuerpos con la capacidad de proteger al cuerpo contra la infección causada por ese tipo de virus". (1)

Electron micrograph of HPV16 L1 VLPs. Original magnification, x14,500. Image of Yuk-Ying Susana Pang (Laboratory of Cellular Oncology, National Cancer Institute).

72

una vacuna cuadrivalente que contiene VLPs de VPHV6, VPH11, VPH16, y VPH18.Ninguna de estas vacunas contra VPH ha sido probada para proporcionar protección completa contra la infección persistente de otros tipos de VPH, algunos de los cuales causan cáncer cervical. Por lo tanto, alrededor del 30 por ciento de los casos de cáncer cervical y el 10 por ciento de los casos de verrugas genitales no se prevendrán con estas vacunas. Además, las vacunas no previenen contra otras enfermedades de transmisión sexual ni tratan la infección por VPH o el cáncer cervical.(11)

Parece probable que las vacunas de la segunda generación necesitarán incluir otro de los los tipos de VPH oncogénico.

Ha sido necesario, por lo menos para la primera generación de vacunas de VPH, en fo c a r en l o s t i po s de ma s frecuentemente encontrados en la mayoría de los cánceres cervical. Esta consideración ha llevado a ambas compañías a enfocar en VPH16 y VPH18 que, como se ha referido anteriormente, corresponde al 70% de casos de cáncer cervical. La vacuna de Merck también incluye VPH6 y VPH11 que juntos corres-ponden a aproximadamente 90% de verrugas genitales externas (13); los últimos 2 tipos también infectan el cervix, pero no se implica en el cáncer. Así, GlaxoSmithKline que tiene ensayos en fase III de una vacuna bivalente compuesta de VLPs de VPH16 y VPH18, mientras que Merck ha usado para su fase III ensayos de

Los VPH que no están en las vacunas actuales también pueden causar cáncer cervical; las mujeres deberán seguir teniendo exámenes selectivos de detección ya sea en la forma de prueba de Papanicolaou o de algún método alternativo de detección aprobado.(1)

Journal of Clinical Pathology 2007;60:961-965

Copyright © 2007 by the BMJ Publishing Group Ltd & Association of Clinical Pathologists.

GardasilTM CervarixTM

L1 VLP antigens HPV6 20 µg HPV16 20 µg

HPV11 40 µg HPV18 20 µg

HPV16 40 µg

HPV18 20 µg

Expression system Yeast [S cerevisiae]

Baculovirus

Adjuvant Proprietary

aluminum

hydroxyphosphate

sulfate (225 ug)

ASO4

Aluminum hydroxide (500 µg) plus

50 µg 3 -deacylated

monophosphoryl

lipid A

Injection volume 0.5 ml i.m.

0.5 i.m.

Immunisation schedule 0, 2 and 6 months

0, 1 and 6 months

Adolescent

safety/immunogenicity

bridging trials

Females and males

9–15 years

Females 10 –14

years

Males 10 –18

years (in progress)

Gardasil cuando se administró a personas que no habían sido expuestas previamente a HPV-16 o HPV-18, la vacuna de HPV profiláctica fue muy eficaz (98%) previniendo las neoplasia intraepithelialiales cervicales relacionadas al VPH -16 y VPH-18 (17)

Tabla tomada de Douglas R. Lowy and John T. Schiller Prophylactic human papillomavirus vaccines (14)

73

trastuzumab

®

Conoce Ud. el resultado sobre

la expresión del Her2/neu

en todas sus pacientes

Her2/neu+

En pacientes con cáncer de mama matastásico

con diagnóstico Her2/neu+

?

?

REPRESENTA

APROBADO

FDADROGA

ORIGINAL

56%

En pacientes con cáncer de mama matastásico

con diagnóstico Her2/neu+

trastuzumab

®

40%

60%

40% de incremento en la

sobrevida frente al uso de

56% de diferencia

en las tasas de

60% de incremento

en el tiempo hasta la

REPRESENTA

Acido zoledrónico

REPRESENTA

O V A R T I

APROBADO

FDADROGA

ORIGINAL

Acido zoledrónico

FórmulaCada frasco-ampolla contiene:Acido zoledrónico monohidratado 4,264 mg equivalente a ácido zoledrónico anhidro 4 mgExcipientes: manitol, citrato de sodio c.s.Cada ampolla de diluyente contiene:Agua para inyección: 5 ml

Acción terapéuticaInhibidor de la resorción osteoclásticaClasificación ATC: M05 BA 08

IndicacionesTratamiento de metástasis osteolíticas, osteoblásticas y mixtas de neoplasias sólidas y lesionesosteolíticas de mieloma múltiple, conjuntamente con el tratamiento estándar antineoplásico. En elcaso de neoplasia de próstata, el paciente tiene que haber progresado con al menos una líneade hormonoterapia.

Tratamiento de la hipercalcemia inducida por neoplasias (HIT)

Polvo l io f i l izado

Acido zoledrónico

O V A R T IREPRESENTA

Gardasil y Cervarix son altamente efectivas en la prevención de la infección por los tipos específicos de VPH que están en estas vacunas. Gardasil, la vacuna aprobada por la FDA, previno casi el 100 por ciento de los cambios precancerosos de las células cervicales causados por los tipos de VPH en la vacuna hasta por un periodo de 4 años después de la vacunación. La persistencia de la inmunidad inducida por la vacuna más allá de 5 años de es desconocida. (17)

La vacunación generalizada tiene el potencial de reducir en dos terceras partes el número de muertes por cáncer cervical en el mundo, si todas las mujeres se vacunaran y si la protección resulta ser de largo plazo. Además, las vacunas podrian disminuir la necesidad de cuidados médicos, biopsias y procedimientos invasores asociados con el seguimiento después de pruebas anormales de Papanicolaou, lo que ayudará a reducir los costos de cuidados médicos y la ansiedad relacionada con las pruebas anormales de Papanicolaou y procedimientos de seguimiento (12)

La duración de la inmunidad no se conoce todavía. Se están realizando inves-tigaciones para determinar por cuánto tiempo dura la protección. Los estudios demuestran hasta el momento que Gardasil puede proporcionar protección contra VPH 16, por 4 años. Los estudios con Cervarix demuestran que protege contra la infección por los VPH 16 y 18 por más de 4 años.

Se ha probado que las vacunas son efectivas solamente si se administran antes de la infección por VPH, por lo que se recomienda que se administren antes de que el individuo sea sexualmente activo. La decisión de la FDA de licencia incluye información acerca de la edad y el sexo de quienes deben recibir la vacuna. La FDA aprobó Gardasil para su uso en mujeres de 9 a 26 años de edad.

Después de que la FDA otorga la licencia de una vacuna, el Comité Consultivo sobre Prácticas de Inmunización (ACIP) hace recomendaciones adicionales al Secreta-rio del Departamento de Salud y Servicios Humanos (DHHS) y al Director de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), sobre quién deberá recibir la vacuna, a qué edad, con qué frecuencia, la dosis adecuada y las situaciones en las que no se deba administrar. El comité recomienda que Gardasil se administre rutinariamente a jovencitas de 11 a 12 años. Las recomen-daciones permiten también la vacunación de niñas a partir de los 9 años de edad así como la vacunación de jovencitas y mujeres de 13 a 26 años de edad.

Estas vacunas no tratan las infecciones, aunque sí han resultado ser generalmente seguras cuando se administran a mujeres ya infectadas por VPH. No es factible realizar pruebas de detección a todas las mujeres para determinar quién ha estado expuesta a los tipos de VPH que se encuentran en las vacunas. No existe un examen disponible en general para ver si una persona ha estado expuesta a VPH. El examen aprobado en la actualidad solo muestra si una mujer tiene una infección por VPH actual e identifica el tipo de VPH. No provee información sobre infecciones del pasado. La decisión de administrar la vacuna o no, en base a la posibilidad de exposición previa a estos tipos de VPH, está siendo discutida.

Aunque la respuesta inmune de hombres a la vacuna es similar a la de las mujeres no se conoce todavía si la vacuna será protectora en los hombres. Muchas vacunas tienen la eficacia comparable en los varones y mujeres. (15)

En las mujeres con infección por el VPH, la vacunación del VPH-16/18 no acelera la resolución de la infección viral y no debe usarse para tratar las infecciones prevalentes.(16)

74

En los ensayos clínicos realizados en niñas y mujeres de 10 a 72 años (de las que un 79,2% tenían entre 10 y 25 años en el momento de su inclusión), Cervarix se administró a 16.142 sujetos mientras que 13.811 personas se tomaron como sujetos control. Se realizó un seguimiento de aconte-cimientos adversos graves en estos sujetos durante todo el periodo del estudio. En un subgrupo previamente definido de sujetos (Cervarix = 8.130 versus control = 5.786), se registraron los acontecimientos adversos durante los 30 días siguientes a la administración de cada dosis de vacuna.

La reacción adversa observada más frecuentemente después de la adminis-tración de la Vacuna fue dolor en el lugar de la inyección, que ocurrió después de la administración del 78% de las dosis. La mayoría de estas reacciones fueron de gravedad leve a moderada y no tuvieron una duración prolongada.

Las reacciones adversas consideradas como al menos posiblemente relacionadas con la vacunación se han clasificado por

1. Las vacunas profilácticas contra el VPH son eficaces para prevenir específicamente las infecciones para los tipos de VPH incluidos en las mismas, impidiendo la evolución natural de la enfermedad. En consecuencia también impide el desarrollo de las lesiones precursoras del cáncer cervical.2. Se ha demostrado la importante disminución de lesiones preneoplasicas de alto grado causadas por el VPH 16 y 18 ( CIN2-CIN3). La efectividad potencial de la vacunación podría reducir la carga global de cáncer cervical.

3. No se encuentra evidencia que la vacunación profiláctica contra HPV 16 y 18 reduzca la incidencia de cáncer cervical o la mortalidad, se necesitaran estudios epidemiológicos con mayor tiempo de seguimiento y ensayos en fase IV, para la demostración de esta hipótesis.4. En general las vacunas mencionadas son seguras y bien toleradas.5. Los VPH que no están incluidos, en las vacunas actuales también pueden causar cáncer cervical; en consecuencia las mujeres deberán seguir realizando exámenes selectivos de detección ya sea en la forma de prueba de Papanicolaou o de algún método alternativo.

frecuencias:Las frecuencias se definen como sigue:

Muy Frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥

1/100, <1/10), poco frecuentes (≥

1/1.000, <1/100)

Trastornos del sistema nervioso:Muy frecuentes: cefalea, poco frecuentes: mareos, Trastornos gastrointestinales: frecuentes: síntomas gastrointestinales incluyendo náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: picor/prurito, rash, urticaria Trastornos músculo esque-léticos y del tejido conjuntivo; muy frecuentes: mialgia, frecuentes: artralgia Infecciones e infestaciones: poco frecuen-tes: infección del tracto respiratorio superior.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración: muy frecuentes: reacciones en el lugar de la inyección incluyendo dolor, enrojecimiento, inflamación, cansancio.

Frecuentes: fiebre (≥38°C)

Poco frecuentes: otras reacciones en

el lugar de la inyección como induración, parestesia local.

The European Medicines Agency (EMEA) Reacciones adversas (Cervarix)

CONCLUSIONES

75

REFERENCIAS

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76

Ácido nucleico: polímeros compuestos de nucleótidos, que en los organismos vivos se basan en uno de dos azúcares (ribosa o desoxirribosa), lo que da lugar a los términos ácido ribonucleico (RNA) y ácido desoxirri-bonucleico (DNA).Alelo: una o varias alternativas de secuencias DNA que ocupan la misma posición en un cromosoma dado y que puede ser identificado por marcadores específicos (ver finger-printing). El trasporte individual con dos alelos diferentes, es heterocigoto; mientras que el trasporte individual de dos alelos iguales es homocigoto. La herencia de un alelo mutado de un gen supresor de tumor predispone al individuo al desarrollo del cáncer, ya sea en un sitio específico (ej: APC en la familia de pólipos adenomatosos) o generalizado (ej: en TP53 en el Sx. de Li-Fraumeni).Amplificación: amplificación de genes es el proceso por el cual el número de copias de un gen particular es incrementado, usualmente como conjunto de la misma región repetida una y otra vez en la formación de un tándem. Éstos elementos expandidos masivamente pueden ser vistos en análisis citogénicos convencionales como regiones homogé-neamente teñidas, sustituyendo el patrón cromosómico normal; o incluso cromosomas extra conocidos como “double minutes”.Anafase: el estado de la mitosis durante el cual las cromátides hijas se separan entre sí.Aneuploidía: estado en el que una célula tiene un número anormal de cromosomas.Anfipático: importante propiedad biológica por la cual las moléculas poseen regiones hidrófobas e hidrófilas.Anfotérica: propiedad estructural que permite a la misma molécula actuar como ácido o como base.Ángstrom: unidad no métrica equivalente a 0.1mm; aún se utiliza para mensurar las dimensiones atómicas y moleculares.Anticodón: una secuencia trinucleotídica en cada tRNA que funciona en el reconocimiento del codón del mRNA complementario.Antisense: es una secuencia complementaria de un nucleótido (DNA o RNA) para la secuencia codificante de un gen. Dichas secuencias tienen el potencial de formar dobles hebras que pueden inhibir el traslado de mensaje dentro de la proteína. Un nuevo campo es la tecnología antisentido que se ha

desarrollado para explotar el potencial terapéutico de agentes sintéticos basados en ácidos nucleicos. Pruebas clínicas en EE.UU están actualmente testeando agentes antisentidos contra el encogen KRAS expresado en el cáncer de pulmón.Aumentador: un sitio regulador del DNA que puede localizarse a considerable distancia, sea corriente arriba o corriente abajo del promotor regulador. La unión de uno o más factores transcripcionales a la secuencia aumentadora llega a incrementar en grado notable la velocidad de la transcripción de un gen.Bactriófagos: un grupo de virus que requieren bacterias como huésped.Blotting: Ed Southern originalmente desarrolló la técnica de la transferencia del DNA tamaño fraccionado (separa fragmentos sobre la base del tamaño en una matriz gelatinosa) por un filtro para la detección por hibridación con una prueba de ácido nucleico complementario (Southern blot). La transferencia e hibridación de RNA (Northern blot) y para las proteínas (Western blot).Cariotipo: imagen en la cual los cromosomas homólogos pareados se ordenan de acuerdo con su tamaño en forma decreciente.Caspasas: una clase distinta de proteasas de cisteína que contiene cinc y median la apoptosis.Casquete de metilguanosina: modificación del 5´terminal de un precursor de la molécula de mRNA, de tal modo que la guanosina Terminal “invertida” se metila en la posición 7´ en la base de guanina, mientras que el nucleótido en el lado interno del puente de trifosfato lo hace en la posición 2´ de la ribosa. Este casquete previene que las nucleasas digieran el extremo 5´ del mRNA, ayuda en el trasporte del mRNA fuera del núcleo y tiene una función importante en el inicio de la traducción del mRNA.Centríolos: estructuras cilíndricas de unos 0.2mcm de ancho y dos veces más largo que contienen nueve fibrillas espaciadas; cada una de éstas aparece en una parte seccionada como una banda de tres microtúbulos. Los centríolos siempre se encuentran en pares y los miembros se hallan en ángulos rectos el uno respecto del otro.Centrómero: indentación marcada en un cromosoma mitótico que sirve como el sitio

Miniglosario de Biología Celular y Molecular

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Lic. Gisela Schomburgk (*)

Dpto. Nutrición Casa Boller S.R.L.*

de la formación del cinetocoro.Centrosoma: compleja estructura que contiene dos centríolos en forma de barras rodeadas por material pericentriolar electrodenso y amorfo donde están centrados los microtúbulos.Ciclo celular: estado a través del cual una célula pasa de una división celular a otra.Cinasa de proteína: una enzima que transfiere grupos fosfato a otras proteínas, a menudo con el efecto de regular la actividad de la otra proteína.Cinasa de proteína tirosina: enzima que fosforila resíduos de tirosina específicos de otras proteínas.Cinasas dependientes de ciclinas (Cdk): enzimas que controlan el avance de las células a través del ciclo celular.Clon: un gran número de moléculas (o células) que son idénticas a una sola molécula (o célula) de la cual ellas derivan.Clonación de DNA: técnica utilizada con amplitud para producir grandes cantidades de un segmento de DNA específico.Código genético: forma en que las secuencias nucleotídicas del DNA codifican la información para elaborar un producto proteico.Código de histona: un concepto según el cual el estado y la actividad de una región en particular de la cromatina dependen de las modificaciones covalentes y específicas o combinación de modificaciones de las colas de histonas del nucleosoma en esta región. Las modificaciones se crean por acción de enzimas que acetilan, mutilan y fosforilan diferentes aminoácidos dentro de los núcleos de histona.Codón de inicio: el triplete AUG, el sitio en el cual el ribosoma se une al mRNA para asegurar que el ribosoma esté en un marco de lectura adecuado para leer con propiedad el mensaje completo.Codones: secuencias de tres nucleótidos (tripletes nucleotídicos) que codifican los aminoácidos.Codones de terminación: tres de los 64 codones trinucleotídicos posibles cuya función es cesar el ensamblaje polipeptídico.Cola de poli(A): un fragmento de residuos de adenosinas en el extremo 3´ de un mRNA que se agrega de manera postranscripcional.Complejos de remodelación de la cromatina: complejos de proteínas formados por multisubunidades que usan la energía liberada por la hidrólisis de ATP para alterar la estructura de la cromatina y permitir

la unión de los factores transcripcionales en los puntos reguladores en el DNA.Complementariedad: relación entre la secuencia de bases en las dos cadenas de doble hél ice del DNA. Las restr icc iones estructurales en la configuración de las bases limitan la unión de los dos pares: adenina-timina y guanina-citosina.Control cualitativo: las células contienen diferentes mecanismos que aseguran que las proteínas y ácidos nucleicos sintetizados tengan estructuras apropiadas. Por ejemplo, las proteínas mal plegadas se translocan fuera del retículo endoplásmico y las destruyen proteosomas en el citosol; los mRNA que contienen codones de terminación prematura se reconocen y destruyen y los DNA que poseen alteraciones (lesiones) también se reconocen y reparan.Control a nivel del procesamiento: determinación de la vía por medio de la cual un transcrito primario de RNA se procesa en un RNA mensajero que puede traducirse en un polipéptido.Control a nivel de la traducción: determina cuándo un mRNA en particular se traduce y, si es así, con qué frecuencia y durante cuánto tiempo.Control a nivel transcripcional: determina cuándo un gen en particular se somete a transcripción y, si es así, con qué frecuencia.Cromátides: miembros de los cromosomas mitóticos con forma de bastones apareados que en su conjunto representan los cromosomas duplicados formados durante la replicación en una interfase previa.Cromatina: fibras de DNA y proteína relacionada que constituyen los cromosomas.Cromosomas artificiales bacterianos: vectores de clonación capaces de aceptar fragmentos DNA extraño que pueden clonarse en bacterias. Consisten en un plásmido F con un origen de replicación y genes requeridos para regular la replicación. Los BAC han tenido una función esencial en la secuencia del genoma.Cromosomas homólogos: cromosomas pareados de células diploides; cada uno lleva una de dos copias del material genético portado por el cromosoma.Chaperonas: proteínas que se unen a otros polipéptidos, previenen su agregación y promueven su ensamble o plegamiento en proteínas multiméricas.Chaperoninas: miembros de las chaperonas de la clase Hsp60, por ejemplo GroEL, que

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forman complejos cilíndricos de 14 subunidades dentro de los cuales se realiza el plegamiento de los polipéptidos.Dalton: medida de masa molecular; equivale a una unidad de masa atómica.Decaimiento mediado sin sentido: mecanismo de seguridad del mRNA que reconoce mRNA con codones de terminación prematura (sin sentido), que llevan a su destrucción.Delección: pérdida de un segmento de un cromosoma que puede ser pequeño como una sola base (microdelección) o tan largo como todo el cromosoma. Es un mecanismo común de inactivación de los genes supresores de tumor en el cáncer humano, ya sea por pérdida de ambos alelos (delección homocigoto) o por la coincidente mutación del otro alelo.Desnaturalización: separación del DNA de doble hélice en dos cadenas sencillas; es también la pérdida del plegamiento o desorganización de una proteína a partir de su estado nativo.Diploide: que contiene ambos miembros de cada par de cromosomas homólogos, como lo ejemplifica la mayoría de las células somáticas. Las células diploides proceden de células parentales diploides durante la mitosis. Se opone a haploide.División celular: proceso por el que se originan nuevas células a partir de otros organismos vivos.Dominio: una región alojada en el interior de una proteína que se pliega y funciona de una manera semiindependiente.Dominio SH2: dominios con sitios de unión de alta af inidad para “regiones de fosfotirosinas”. Se encuentran en diversas proteínas que intervienen en la señalización celular.Duplicación: un segmento adicional de DNA obtenido por mal apareamiento de cromosomas homólogos durante la meiosis; también puede deberse a que un cromosoma recibe dos copias de un gen.Enzima de restricción: uno de los grupos de nucleasas, que divide la doble cadena DNA en el sitio específico de restricción (identificación o reconocimiento) determinada por la secuencia exacta de DNA. Sus nombres indican la bacteria de su origen (ej: ECORI proviene de la E.coli).Espectrometría de masas: metodología para identificar moléculas (incluidas las proteínas). Una proteína o mezcla de proteínas se fragmenta, se convierte en iones gaseosos y

se hace pasar a través de un componente tubular de un espectrómetro de masas, lo que da lugar a que los iones se separen de acuerdo con su relación masa/carga (m/z). La identificación de las proteínas se realiza por medio de la comparación con un banco de datos en computadora de la secuencia de proteínas codificadas por un genoma particular.Espliceosoma: un complejo macromolecular que contiene gran número de proteínas y un número variable de partículas ribonucleicas que funcionan en la eliminación de intrones a partir de un transcrito primario.Exones: partes de un gen procesado que contribuyen al producto de un RNA maduro.Exonucleasa: enzima digestiva de DNA o RNA que se une a los extremos 5´ o 3´ de la cadena del ácido nucleico y remueve un nucleótido a la vez desde un extremo.Factores i n tercambiadores de nucleótidos de guanina: proteínas que se unen a proteínas G y estimulan el intercambio del GDP unido a un GTP, con lo cual se activa la proteína G.Factores transcripcionales: proteínas auxiliares (de 8 a 14 polipéptidos distintos que forman las polimerasas) que se unen a sitios específicos en el DNA y alteran la transcripción de los genes cercanos.Factores transcripcionales generales: proteínas auxiliares necesarias para que la polimerasa de RNA inicie la transcripción. Estos factores se denominan “generales” debido a que se requieren para la transcripción de diferentes ordenamientos de genes por medio de la polimerasa.Fase M: parte del ciclo celular que incluye el proceso de mitosis, durante el cual los cromosomas duplicados se separan en dos núcleos, y la citocinesis, durante la cual la célula se divide físicamente en su totalidad en dos células hijas.Fase S: la fase del ciclo celular en la cual ocurre la replicación.Fingerprinting: el DNA debería ser clasificado o caracterizado por el análisis de numerosos “loci” hipervariables dentro del genoma humano para producir unas características genéticas (fingerprint). Un locus hipervariable (marcador) consiste en un block de tándems repetidos de secuencias centrales cortas y puede tener una de las siguientes formas:- minisatélites: comprende 1 tándem repetido de un rango de secuencias centrales rico en

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guanosina.- microsatélites: consisten en secuencias repetidas de 2 o 3 pares de bases.La diferencia en el número de repeticiones presentes pueden ser detectados por la digestión del DNA con una enzima de restricción e investigando los fragmentos por el Southern blot con una prueba locus específica o por la amplificación de la PCR.Footprinting: es un método para identificar sitios en el genoma que están unidos a proteínas. Las bases DNA cuyos sitios están protegidos de la acción de nucleasas específicas por la presencia de la proteína de unión. La técnica es utilizada para identificar los sitios de unión de los factores de transcripción que controlan la expresión genética, que puede ser desordenada en células cancerosas.Fracción altamente repetida: secuencias de DNA casi siempre cortas (de pocos cientos de nucleótidos de longitud) presentes en al menos 10(a la quinta) copias por genoma. Las secuencias altamente repetidas representan el 10% del DNA de los vertebrados.Fracción moderadamente repetida: secuencias de DNA que se repiten desde unos cuantos hasta varios cientos de miles de veces dentro del genoma eucariota. La fracción de secuencias moderadamente repetida del DNA llega a variar de 20 a casi 80% del DNA total. Éstas secuencias pueden ser idénticas la una a la otra o no idénticas pero relacionadas.Fracción no repetida: secuencias en el genoma que están presentes sólo en una copia por grupo de cromosomas haploides. Estas secuencias contienen la cantidad más grande de información genética, incluidos los códigos para casi todas las proteínas, además de las histonas.Gen regulador: gen que codifica proteínas de represión. Gene chip: es un microchip que contiene c ientos y mi les de secuencias de oligonucleótidos de una manera ordenada. El ensayo mide la hibridación de ácidos nucleicos normales y ácidos nucleicos testeados (DNA o RNA) dirigidos a cada uno de los oligonucleótidos en el chip que usan un marcador fluorescente que es detectado por un análisis de imágenes.La tecnología está siendo ya aplicada para la detección de mutaciones genéticas de individuos que portan el BRCA1 que predisponen el cáncer de mama hereditario.Genes: en términos no moleculares es la unidad de la herencia que gobierna el carácter

de una característica particular. En términos moleculares es un segmento de DNA que contiene la información de un solo polipéptido o molécula de RNA, incluidas las regiones transcritas pero no las regiones no codificantes.Genes estructurales: genes que codifican moléculas proteicas.Genes polimórficos: genes que existen en distintas formas alélicas, como las que determinan los grupos sanguíneos.Genes procesados: genes con las secuencias superpuestas.Genes supresores de tumores: genes codificadores de proteínas que limitan el crecimiento celular e impiden que las células se tornen malignas.Genoma: el complemento de la información genética único para cada especie de organismos; es equivalente al DNA de un grupo haploide de cromosomas de estas especies.Genoteca de DNA: conjunto de fragmentos de DNA que representan el genoma entero de un organismo o algunas otras colecciones.Haploide: que contiene sólo un miembro de cada par de cromosomas homólogos. Las células haploides se generan durante la meiosis, como lo ejemplifica el espermatozoo. Es lo contrario de diploide.Haplotipo: un bloque del genoma que tiende a heredarse de forma intacta de una generación a otra. Por lo regular, las haplotipos se definen por la presencia de una combinación consistente de polimorfismos de un solo nucleótido.Herencia hepigenética: transformaciones hereditarias, por ejemplo cambios que pueden transmitirse de una célula a su progenie, que no implican cambios en la secuencia del DNA. Los cambios epigenéticos pueden resultar de la metilación del DNA, modificación covalente de histonas y con frecuencia otros tipos de modificaciones de cromatina.Heterocromatina: cromat ina que permanece condensada durante la interfase.Heterocromatina constitutiva: cromatina que permanece en el estado condensado en las células durante todo el tiempo y representa el DNA silenciado. De manera primaria consiste en secuencias muy repetidas.Heterocromatina facultativa: cromatina inactivada de manera específica durante ciertas fases de la vida de un organismo.Hibridación de ácido nucleico: una variedad de técnicas relacionadas que se basan

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en que las dos moléculas de ácidos nucleicos de cadena sencilla de secuencia de bases complementaria forman un híbrido de doble cadena.Hibridación in situ: técnica para localizar una secuencia de DNA o RNA en particular en una célula o una placa de cultivo o electroforesis en gel que se puede marcar con fluorescencia (FISH).Histonas: una colección de proteínas básicas de cromatina pequeñas y bien definidas.Horquillas de replicación: los puntos donde los apareamientos de segmentos replicados de DNA permanecen juntos y unen los segmentos no replicados. Cada una de las horquillas de replicación corresponde al sitio en el que: a) la doble hélice parental sufre separación y b) los nucleótidos se incoporan en cadenas complementarias resintetizadas.Huso mitótico: “máquina” que contiene microtúbulos que funcionan en la organización y separación de cromosomas duplicados durante la división mitótica celular.Inhibidores de la disociación de nucleótidos de guanina: proteínas que se unen a las proteínas G e inhiben la disociación de la unión a GDP, lo que mantiene a la proteína G en un estado inactivo.Iniciador: la cadena de DNA que provee a la polimerasa de DNA el 3´ OH terminal necesario.Inicio: el primer paso de la síntesis de la cadena polipeptídica en el cual el ribosoma se une al mRNA en un punto fijo, de tal modo que el mensaje se lee en un marco correcto de lectura.Intercambio de exones: el movimiento de “módulos” genéticos entre diferentes genes.Interfase: la porción del ciclo celular entre los periodos de la división celular.Intrones: partes de un gen que sufrió splicing que corresponden a las secuencias interpuestas.Inversión: aberración cromosómica que se produce después que un cromosoma se rompe en dos partes y el centro del segmento resultante se reincorpora en el cromosoma en un orden inverso.Isoformas: diferentes versiones de una proteína. Genes relacionados o separados pueden codificar a las isoformas o bien éstas configurarse como variantes de splicing alternativo de un solo gen.Ligasa de DNA: la enzima encargada de unir fragmentos de DNA y formar una cadena contínua.

Locus: la posición de un gen en un cromosoma.Lugares de replicación: localización de horquillas de replicación activas en el núcleo celular. Hay alrededor de 50 a 250 sitios, cada uno de los cuales contiene cerca de 40 horquillas de replicación que incorporan de forma simultánea nucleótidos en las cadenas de DNA.Mapa genético: asignación de marcadores genéticos en posiciones relativas en un cromosoma con base en la frecuencia de entrecruzamientos.Mapa de restricción: un tipo de mapa físico del cromosoma basado en la identificación y ordenamiento de grupos de fragmentos generados por las enzimas de restricción.Marco de lectura: los bloques consecutivos de tres nucleótidos codificados que provienen de un sitio en particular del mRNA.Meiosis: el proceso durante el que el número de cromosomas se reduce de tal forma que las células formadas contienen sólo un miembro de cada par de cromosomas homólogos.Metafase: el estado de la mitosis durante el cual todos los cromosomas se alinean en el ecuador del huso cromático, con una cromátide de cada cromosoma conectada a un polo y su cromátida hija al polo opuesto.Metilación del DNA: un proceso epigenético en el cual los grupos metilo se agregan a los residuos citosina en el DNA por medio de metiltransferasas de DNA. En vertebrados, la metilación del DNA ocurre en ciertos residuos CpG en las regiones promotoras de los genes y se relaciona con la inactivación de la expresión de genes.También se vincula de manera más amplia con la prevención de la transposición de los elementos genéticos móviles.Microordenamientos de DNA: se elaboran al colocar gotas con secuencias de DNA de diferentes genes en coordenadas conocidas en una superficie de vidrio. El portaobjetos de vidrio se incuba entonces con cDNA marcado con fluorescencia, cuyo nivel de hibridación provee una medida del nivel de expresión de cada gen en el microordena-miento.Micro-RNA (miRNA): RNA pequeños (21 a 23 nucleótidos de largo) que se sintetizan en muchos sitios del genoma y cuyas funciones se comprenden poco. Se piensa que intervienen en la inhibición de la traducción de mRNA complementarios, la heterocromatización y el silenciado de la expresión génica.

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Mitosis: proceso de división nuclear en el cual los cromosomas duplicados se separan entre sí y producen dos núcleos, cada uno con una copia completa de todos los cromosomas presentes en la célula original.Mutación: un cambio espontáneo en un gen que altera a éste en forma permanente de tal manera que induce un cambio hereditario.Mutaciones en marco de lectura: mutaciones en las cuales un solo par de bases se agrega o desaparece del DNA; el resultado es un marco de lectura incorrecto a partir del punto de mutación a través del resto de la secuencia codificante.Mutaciones oncogénicas: mutaciones sin sentido conlleva a un cambio en el código genético en un codon único que puede activar un oncogen dominante a través de un aumento de su función (la familia RAS en cáncer gastrointestinal y leucemias) o inactivar un gen supresor de tumor (el mecanismo más común es la pérdida de la función del gen TP53). Las mutaciones usualmente resultan de la delección o inserción de un nucleótido único (o 2 o 4 nucleótidos) para que la correcta lectura del marco de la secuencia de códigos de un gen sea interferida. Esto conlleva a la producción de una proteína mutante funcionalmente inactiva. Muchos genes supresores de tumores sufren tales mutaciones en anormalidades heredadas en síndromes de predisposición a cáncer (Ej: B R C A 1 / B R C A 2 e n f a m i l i a s c o n susceptibilidades al cáncer de mama) o durante carcinogénesis en afecciones esporádicas.Mutaciones sensibles a la temperatura: mutaciones que se expresan sólo de manera fenotípica cuando las células (o los organismos) se cultivan a altas temperaturas (restrictivas). En las temperaturas bajas (permisivas), la proteína codificada es capaz de sostener y llevar a cabo su actividad, lo que lleva a un fenotipo normal. Las mutaciones sensibles a la temperatura son en particular útiles para estudiar las actividades requeridas, como la secreción y replicación, debido a que las mutaciones “ordinarias” que afectan a estos procesos son casi siempre letales.Mutaciones sin sentido: mutaciones que producen codones de paro dentro de los genes; de esa forma dan lugar a la terminación prematura de una cadena polipeptídica codificada.Nucleosomas: subunidades repetidas de DNA e histonas. Cada nucleosoma contiene

una partícula nuclear del nucleosoma, que posee 146 pares de bases de DNA superenrollado dos veces alrededor del complejo en forma de disco de ocho histonas moleculares. Las partículas del núcleo del nucleosoma están conectadas la una con la otra por medio de un DNA de unión que de manera característica tiene 60 pares de bases de longitud.Nucleótido: el monómero del ácido nucleico integrado por tres partes: un azúcar (ribosa o desoxirribosa), un grupo fosfato y una base nitrogenada, con el fosfato unido al azúcar en la posición 5´ del carbono y a la base en la posición 1´ del carbono.Oncogenes: genes codificadores de proteínas que promueven la pérdida de control de crecimiento y la conversión de una célula a un estado maligno. Estos genes tienen la capacidad de transformar a las células.Operador: sitio de unión para represores bacterianos ubicados entre el sitio de unión a la polimerasa y el primer gen estructural.Operón: complejo funcional en un cromosoma bacteriano que comprende un grupo de genes que incluye genes estructurales, una región promotora, una región operadora y un gen de regulación.Partícula de reconocimiento de señal: una partícula que posee seis distintos polipéptidos y una molécula pequeña de RNA llamada RNA 7S, que reconoce la secuencia de señal conforme emerge el ribosoma. La partícula de reconocimiento de señal se una a la secuencia de señal y luego a una membrana del retículo endoplásmico.Phage (lambda): es un virus bacteriano que puede ser modificado y explotado como un gran vector para clonar grandes fragmentos de DNA (alrededor de 45kb) por remoción de la mayoría de sus genomas, excepto la parte final, que es la que permite el empaquetamiento y la infección de la bacteria huésped.Pirimidina: una clase de base nitrogenada hallada en los nucleótidos con una estructura de anillo único, incluidas citosina y timina, las cuales se encuentran en el DNA y citosina y uracilo, que se hallan en el RNA.Plásmido: es un círculo de DNA de doble cadena capaz de replicarse automáticamente en la bacteria; utilizado para clonar fragmentos DNA por alrededor de 4kb.Polimerasa de RNA I: la enzima de transcripción encontrada en las células eucariotas que sintetiza un RNA ribosomal grande (28S,18S y 5.8S).

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Polimerasa de RNA III: la enzima de transcripción encontrada en células eucariotas que sintetiza diferentes RNA de transferencia y el RNA ribosomal 5S.Polimerasas de DNA: enzimas encargadas de la formación de nuevas cadenas de DNA durante la replicación o la reparación del DNA.Polimerasas RNA dependientes de DNA (polimerasas de RNA): las enzimas cuyas función es la transcripción de células procariotas y eucariotas.Polimorfismo genético: sitios del genoma que varían con gran frecuencia entre diferentes individuos en las poblaciones de una especie.Polimorfismos de un solo nucleótido: sitios del genoma donde las bases alternas se encuentran con gran frecuencia en la población. Los polimorfismos de un solo nucleótido son excelentes marcadores genéticos para los estudios de mapeo en el genoma.Poliploidización (duplicación del genoma por completo): fenómeno en el cual los descendientes tienen dos veces el número de cromosomas en cada célula respecto de sus progenitores diploides. Puede ser un paso importante en la evolución de nuevas especies.Polirribosoma (polisoma): complejo formado por un mRNA y diferentes ribosomas en el proceso de traducción del mRNA.Pre-RNA: una molécula de RNA que no se ha procesado a su forma madura final (p.ej., pre-mRNA, pre-mRNA o pre-tRNA).Primer: una pequeña secuencia de oligonucleótido que puede hibridizar a una simple cadena de DNA, dejando un extremo libre donde la DNA polimerasa puede unir y complementar la síntesis de una cadena de DNA complementaria. Profase: el primer estado de la mitosis durante la cual los cromosomas duplicados se preparan por segregación y la maquinaria mitótica se ensambla.Progresión: proceso de múltiples pasos en la generación de células malignas tumorales; la progresión incluye alteraciones genéticas que hacen que las células sean cada vez menos reactivas a la regulación normal del organismo y más capaces de invadir los tejidos normales, lo que hace más difícil tratar el tumor.Prometafase: la fase de la mitosis durante la cual se forma el huso mitótico definitivo y los cromosomas se mueven a una posición central de la célula.

Promotor: el sitio en el DNA en el que una molécula de polimerasa de RNA se une antes de iniciar la transcripción. El promotor contiene información que determina cuál de las dos cadenas DNA se transcribe y el sitio en el cual comienza la transcripción.Proteína G heterotrimérica: un componente de ciertos sistemas de señalización, referidos como proteínas G debido a que unen nucleótidos de guanina (GDP o GTP); se describen como heterotrimétricos porque todos sus integrantes poseen tres d i ferentes subunidades de polipéptidos.Proteína globular: una proteína con una estructura terciaria que es compacta y semeja un globo.Proteína integral: una proteína relacionada con la membrana que penetra o atraviesa la bicapa lipídica. Proteína reguladora de genes: una proteína capaz de reconocer una secuencia específica de pares de bases dentro del DNA y unirse a la secuencia con alta afinidad de tal modo que se altera la expresión de los genes.Proteínas activadoras de la GTP-asa: proteínas que se unen a las proteínas G, con lo cual activan su actividad de GTP-asa. Como resultado, la proteínas activadoras de GTP-asa acortan la duración de la respuesta mediada por proteínas.Proteínas de unión a calcio: proteínas como la calmodulina, que unen el calcio y permiten que el calcio participe en gran variedad de respuestas celulares.Proteínas de unión a DNA de cadena sencilla: proteínas que facilitan la separación de las cadenas de DNA por medio de su unión a DNA de cadena sencilla; ello las mantiene en un estado extendido e impide si revinculación.Proteínas G: proteínas unidas a GTP que actúan como un apagador para activar y desactivar las funciones de una célula.Proteoma: el inventario completo de proteínas de un organismo particular, tipo celular u organelo.Proteómica: campo emergente de la bioquímica de las proteínas que realiza estudios a gran escala en diversas mezclas de proteínas.Proteosoma: complejo multiproteico en forma de barril en el que las proteínas citoplásmicas se degradan. Las proteínas seleccionadas para la destrucción se unen a las moléculas de ubiquitina y se transfieren a la cámara central del proteosoma.

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Protooncogenes: una variedad de genes que tienen el potencial de cambiar las actividades propias de las células y derivarlas a los estados malignos. Los protooncogenes codifican proteínas que tienen distintas funciones en al célula normal. Pueden convertirse en oncogenes.Provirus: el término para un DNA viral cuando éste se ha integrado al cromosoma de una célula huésped.Prueba: una específica secuencia DNA o RNA (etiquetada radioactivamente o con una molécula como la biotina) que puede ser utilizada para detectar secuencias de ácidos nucleicos complementarios en materiales testeados.Punto de control: mecanismo que detiene el progreso del ciclo celular si: a) cualquier DNA cromosómico se daña o b) ciertos proceso críticos, como la replicación del DNA o el alineamiento de los cromosomas durante la mitosis, no se completan de modo apropiado.Purina: una clase de base nitrogenada encontrada en los nucleótidos con estructura de doble anillo, incluidas adenina y guanina, que se encuentran en el DNA y RNA.rDNA: las secuencias de DNA codificadoras de rRNA que habitualmente están repetidas cientos de veces y de manera característica se agrupan en una o pocas regiones del genoma.Reacción en cadena de la polimerasa (PCR): es un método in vitro que utiliza una polimerasa DNA estable al calor (como un Taq polimerasa) para producir múltiples copias de un templado de DNA flanqueado por un par de sitio de unión a un primer.Reacción al choque térmico: activación de la expresión de un ordenamiento de genes diverso en respuesta a la elevación de la temperatura. Entre los productos de estos genes figuran las chaperonas moleculares, que ayudan al organismo a recobrarse de los efectos dañinos de la temperatura elevada.Receptor: cualquier sustancia que pueda unirse a una molécula específica (ligando); a menudo lleva a la captación o transducción de señal.Receptor de la cinasa de proteína tirosina (o RTK): receptor de la superficie celular que puede fosforilar residuos de tirosina en sí mismo o en sustratos del citoplasma. Interviene de manera primaria en el control del crecimiento celular y la diferenciación. Receptores acoplados a proteínas G: un grupo de más de 100 receptores relacionados

que cruzan la membrana plasmática siete veces. La unión del ligando al receptor específico causa un cambio en la conformación del receptor que incrementa su afinidad por la proteína G e inicia una respuesta dentro de la célula.R e c o m b i n a c i ó n g e n é t i c a (entrecruzamiento): intercambio de los genes en cromosomas (de tal forma que se altera el ligamento de grupos) como resultado de la rotura y reunión de segmentos de cromosomas homólogos.Recombinación homóloga: intercambio de materiales genéticos entre cromosomas homólogos (recombinación generalizada) como la meiosis. Se refiere por lo tanto a la inserción (vía un vector) de un segmento que contiene DNA nuevo, ubicado entre dos finales con secuencias homólogas a la parte del cromosoma a la que están insertadas (gen objetivo, o sitio específico de recombinación) para estrategias gene knockout.Regiones no traducidas: segmentos no codificantes contenidos en los extremos 5´ y 3´ terminales de los mRNA.Reparación por eliminación de bases: un mecanismo de corte y pegado para la eliminación de DNA de nucleótidos alterados, por ejemplo el uracilo (formado a partir de la citosina) y 8-oxo-guanina.Reparación por el iminación de nucleótidos: un mecanismo de corte y unión para remover del DNA diversas lesiones voluminosas, por ejemplo, dímeros de pirimidina formados por la radiación ultravioleta.Reparación de la mala unión: sistema de reparación del DNA que remueve bases mal apareadas, que luego incorpora la polimerasa de DNA y que escapan de la enzima exonucleasa de lectura y corrección.Repeticiones en tándem: un grupo en el cual una secuencia repetida continúa sin interrupción.Replicación: duplicación del material genético.Replicación del DNA: proceso por medio del cual se duplica el DNA.Represor: una proteína reguladora de un gen que se une al DNA e inhibe la transcripción.RNA heterogéneo nuclear (hnRNA): un gran grupo de moléculas de RNA que muestra las siguientes propiedades: a) tiene grandes pesos moleculares (superiores a los 80S,o 50000 nucleótidos); b) representa muchas secuencias nucleotídicas diferentes; y c) se encuentra sólo

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en el núcleo. Incluye el pre-mRNA.RNA de interferencia (RNAi): un fenómeno que ocurre de manera natural en el cual los RNA de doble cadena (dsRNA) llevan a la degradación a los mRNA que tienen propiedades idénticas. Los RNAi funcionan al parecer de manera primaria en el bloqueo de la replicación de los virus y la restricción del movimiento de los elementos transponibles; en ambos participa la formación de intermediarios de dsRNA. Las células de mamífero pueden elaborar un RNAi por medio del tratamiento de las células con RNA muy pequeños (21nt).Estos pequeños RNA (siRNA) inducen la degradación de los mRNA que contienen la misma secuencia.RNA mensajero (mRNA): la molécula intermedia entre un gen y el polipéptido al que codifica. El RNA mensajero se ensambla como una copia complementaria de una de las dos cadenas de DNA que codifica el gen.RNA nucleares pequeños (snRNA): RNA necesarios para el procesamiento de nRNA; son pequeños (90 a 300 nucleótidos de longitud) y funcionan en el núcleo.RNA nucleares pequeños (snoRNA): RNA requeridos para la metilación y seudouridilación del pre-rRNA durante la formación del ribosoma en el nucleolo.RNA recombinante: moléculas que contienen secuencias de DNA derivadas de más de una fuente.RNA de transferencia (tRNA): una familia de RNA pequeños que traducen la información codificada en el “alfabeto” de nucleótidos de un mRNA dentro del “alfabeto” de aminoácidos de un polipéptido.Rotura de la envoltura nuclear: es el desensamble de la envoltura nuclear en el extremo de la profase.Roturas de la doble cadena: daño ocasionado al DNA casi siempre por la radiación ionizante y que interviene en la fractura de las dos cadenas de la doble hélice. Las roturas de la doble cadena pueden ser debilitantes en una célula y en su reparación participan por lo menos dos sistemas de reparación distintos.Secuencia clonada: secuencia de DNA que ha sido aislada y replicada utilizando un plásmido o un vector phage.Secuencias conservadas: se refiere a las secuencias aminoacídicas de polipéptidos particulares o las secuencias nucleotídicas de ácidos nucleicos específicos. Si dos secuencias

son similares, por ejemplo, homólogas, se dice que están conservadas, lo cual indica que no se separaron demasiado de una secuencia ancestral común a lo largo de la evolución. Se ha observado que las secuencias conservadas no son funcionales cuando existen sustituciones aminoacídicas o nucleotídicas. Secuencia de señal: series especiales de aminoácidos localizados en el extremo N-terminal de proteínas recién formadas que activan la unión de los ribosomas formadores de proteína a una membrana del retículo endoplásmico y el movimiento del polipéptido naciente dentro del espacio de la cisterna del retículo endoplásmico.Secuencias homólogas: cuando las secuencias de aminoácidos de dos o mas polipéptidos, o las secuencias nucleotídicas de dos o más genes, son similares entre ellas, se presume que han evolucionado a partir de una misma secuencia ancestral. Tales secuencias son homólogas, un término que refleja una relación evolutiva.Secuencias interpuestas (intrones): regiones del DNA situadas entre las secuencias codificantes de un gen y que eliminan los mRNA correspondientes.Segundos mensajeros: una sustancia que se libera en el interior de una célula como resultado de la unión de un primer mensajero una hormona u otro ligando- al receptor de la superficie externa de la célula.Señal de localización nuclear: secuencia de aminoácidos en una proteína que reconoce un receptor transportador y que lleva a la translocación de la proteína desde el núcleo hasta el citoplasma.Señal de transducción: la capacidad de una célula para convertir un estímulo externo en una respuesta celular apropiada.Señalización celular: comunicación en la cual la información se libera a través de la membrana plasmática hacia el interior de la célula y a menudo al núcleo celular por medio de interacciones moleculares.Seudogenes: secuencias que son claramente homólogas a los genes funcionales, pero han acumulado mutaciones que provocan que éstas no sean funcionales.Sintetasa de aminoacil- tRNA: una enzima que une de forma covalente los aminoácidos a los extremos 3´ de los tRNA transportadores; una sintetasa de aminoacil- tRNA específica reconoce a cada aminoácido.Sistema libre de células: sistema experimental para estudiar las actividades

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celulares que no requieren las células completas. Por lo general, estos sistemas contienen una preparación de proteínas purificadas o fracciones subcelulares y son manipulables con fines experimentales.Sitio A (aminoacilo): punto en el cual el aminoacil-tRNA entra al complejo mRNA.Sitio P (peptidilo): sitio del ribosoma en el cual el tRNA dona los aminoácidos a la cadena polipeptídica en crecimiento.Sitios de splicing: los extremos 5´ y 3´ de cada intrón.snRNP: partículas de ribonucleoproteínas distintas contenidas en los espliceosomas; se denominan de ese modo debido a que se componen de snRNA unidos a proteínas específicas.Spl ic ing a l ternat ivo : mecan i smo ampliamente distribuido por medio del cual un gen puede codificar dos o más proteínas relacionadas.Splicing de RNA: el proceso de remoción de las secuencias interpuestas de DNA (intrones) de un transcrito primario.Subunidad: una cadena polipeptídica que se relaciona con una o más cadenas separadas (subunidades) para formar una proteína completa.Superenrollamiento: una molécula de DNA que se enrolla por sí misma.Telómero: una secuencia poco usual de secuencias repetidas que forma un casquete en cada extremo del cromosoma.Traducción: síntesis de proteínas en el citoplasma mediante la información codificada en un mRNA.Transcripción: la formación de un RNA a partir de un DNA molde.Transcriptasa inversa: una polimerasa de DNA dependiente de RNA. Es una enzima que utiliza al RNA como molde para sintetizar una cadena complementaria de DNA. Se encuentra en los virus que contienen RNA y se usa en el laboratorio para sintetizar cDNA.Transcrito primario (pre-RNA): la molécula de RNA inicial sintetizada a partir del DNA, que es equivalente en longitud al DNA a partir del cual se transcribió. Por lo regular, los transcritos primarios tienen corta existencia y se procesan en RNA funcionales más pequeños por una serie de reacciones de procesamiento.Transducción: la conversión de energía de un tipo a otro, como la conversión de energía química a energía calórica cuando el combustible se consume; también es la

transferencia de DNA dentro de las células mediada por virus.Transfección: un proceso que introduce DNA dentro de las células en cultivo.Transformación: la captación de DNA desnudo en una célula que lleva al cambio hereditario del genoma celular.Translocación: aberración cromosómica observada cuando todo o parte de un cromosoma se une a otro cromosoma; asimismo, es el tercer paso en el ciclo de la traducción y elongación que incluye: a) la eyección de un tRNA no cargado a partir del sitio P y b) el movimiento del ribosoma en tres nucleótidos (un codón) a lo largo del mRNA en dirección 3´.Transposones: segmentos de DNA capaces de moverse de un lugar en el genoma a otro.Trisomía: un componente cromosómico que tiene un cromosoma adicional, por ejemplo un tercer cromosoma homólogo.Ubiquitina: proteína pequeña sumamente conservada que se une a las proteínas como blanco para su degradación en proteosomas.Unidad de transcripción: el segmento correspondiente de DNA en el cual un transcrito primario se somete a transcripción.Vía de transducción de señales: los pasos, en los que interviene una serie de distintas proteínas, a través de los cuales se transmite la información desde el punto de estimulación de la superficie de la célula hasta su interior.Virión: la forma que asume el virus fuera de la célula y que posee un núcleo de material genético rodeado por una cápsula de proteína.Viroides: pequeños patógenos intracelulares obligados que, a diferencia de los virus, tienen sólo material genético circular de RNA.Virus: pequeños agentes patógenos intracelulares obligados que no se consideran vivos, puesto que no se pueden dividir de manera directa; esta división es necesaria para la teoría celular de la vida.Virus tumorales de DNA: virus capaces de infectar células de vertebrados y transformar éstas en células cancerosas; los virus de DNA tienen DNA en la partícula viral madura.Virus tumorales de RNA : virus capaces de in fectar cé lu las de ver tebrados y transformarlas en células cancerosas. Los RNA virales tienen RNA en las partículas virales maduras.

Diseño y Diagramación - Lic. Miguel Angel Báez

Fuentes consultadas1) DeVita T, Helmans, Rosemberg. CancerPrinciples and Practice of Oncology 20012) Karp Gerard Biologia Celular y Molecular 20073) Keilhoiz Oncol Today 19974) Oncologia Clinica 4° edicion Casciato DA, Lowitz BB 2001

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Aprovado por la FDA, noviembre del 2004

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octreotidaSANDOSTATIN

IndicacionesTumores neuroendocrinos gastroenteropaticos: carcinoides, VIPomas, glucagonomas, gastrinomas,

insulinomas, Sindrome de Zollinger Ellison.

Diarrea severa asociada al SIDA. En várices esofágicas sangrantes (escleropatía endoscopica).

En la inducción anestésica, para prevenir la hipotensión por síndrome carcinoides. Tratamiento

de la fístula gastrointestinales. En las complicaciones tras la cirugía pancreática

Perfil de seguridadBaja incidencia de eventos adversos

Los principales eventos adversos están relacionados con el efecto de SANDOSTATIN

sobre la motilidad gastrointestinal y son generalmente leves: Anorexia, Náuseas, Vómitos,(1)Dolor abdominal espasmódico, Flatulencia, Diarrea transitoria, Esteatorrea.

®

(letrozol)

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(letrozol)

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LetrozolFEMARA

FórmulaCada comprimido recubierto contiene:Letroxol 2,5 mgExcipientes: (sílice anhidra, celusosa microcristalina, lactosa monohidrato,estearato de magnesio, almidón de maíz, almidón de glicolato de sodio,hidroxipropil metilcelulosa, óxido de hierro amarillo, polietilenglicol 8000,talco, dióxido de titanio) c.s.

Acción terapéuticaAntiestrógeno. Código ATC: L02B G

IndicacionesFemara (Letrozol comprimidos) esta indicado para el tratamiento adyuvante extendido en el cáncer demama incipiente en mujeres posmenopáusicas que han recibido 5 años de tratamiento adyuvante abase de tamoxifeno. La eficacia de Femara en el tratamiento adyuvante extendido en el cáncer de mamaincipiente, está basado en el análisis de sobrevida libre de enfermedad en pacientes tratados duranteuna mediana de 24 meses, se requiere mas información para determinar lo resultados a largo plazo.

Femara (Letrozol comprimidos) esta indicado para el tratamiento de primera línea en mujeresposmenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos o receptores hormonalesdesconocidos, localmente avanzado metastásico. Femara esta también indicado para el tratamientode cáncer de mama avanzado en mujeres en estado posmenopausico con progresión de la enfermedadluego de haber recibido tratamiento con antiestrógenos.

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