O.F.I.L.RE

VIS

TAD

EL

A

EditorialUn rincón de OFILGONZÁLEZ DE LA RIVA LAMANA JMª 9

OriginalesTuberculose extensivamente resistente (TB-XDR) na Região de Saúde de Lisboa e Vale do TejoCHAMBEL P, ABREU AP, VILLAR M 11

Revisión de evidencias sobre fisiopatologia, diagnóstico y tratamiento del acnéMONTOYA VARGAS W 17

Efectos farmacológicos de diversos antagonistas α1-adrenérgicos en el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstataFERNÁNDEZ ALZUETA A 23

Evaluación de las propiedades cicatrizantes de Buddleja globosa HopeMIRANDA D, FERNÁNDEZ M, BACKHOUSE N 31

Artículo EspecialModelo de Gestion de la Unidad de Farmacia del Hospital del Salvador en la red asistencialELENA SEPÚLVEDA ME 40

Carta al DirectorConsultas farmacoterapéuticas en plantas con dosis unitariaCORDERO-CRUZ AM, AGUILELLA-VIZCAÍNO MJ, FERRARI-PIQUERO JM, JIMÉNEZ-CEREZO MJ, HERREROS DE TEJADA AE 46

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VOL. 19 - Nº 2- 2009

web site: www.revistadelaofil.org

ISSN 1131–9429

La Revista de la OFIL está incluida en el Indice Médico Español (IME)

O.F.I.L.REV

ISTA

DE

LA

La Revista de la OFIL está incluida en el Indice Médico Español (IME)

DirectorIsmael Escobar Rodríguez

SubdirectorPedro Amariles Muñoz

Secretario de DirecciónFrancisco Javier Bécares Martínez

Comité EditorialJoaquin Ochoa Valle. Honduras

Manuel Machuca González. EspañaMartha Nelly Cascavita. ColombiaJosé Luis Marco Garbayo. España

Comité de Redacción J. Ronda Beltrán. ALICANTEF. Ancos Gutiérrez. AVILAJ. Liso Rubio. BADAJOZ

E. Mariño Hernández. BARCELONAJ. Ribas Sala. BARCELONAL. Santos Miranda. ELVAS

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F. Martínez Romero. MADRIDB. del Castillo García. MADRIDA. Herreros de Tejada. MADRID

A. Villar del Fresno. MADRIDJ. Mª. González de la Riva Lamana. PAMPLONA

F.M. García Sánchez. SEGOVIA

PresidentaCarmen Sandoval Moraga

Av. El Bosque 1195 Dep. 703, ProvidenciaSantiago de Chile (Chile)

Tel: 6618411Fax: 6618390

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VicepresidenteManuel Machuca González

Farmacia Dr. Manuel Machuca GonzálezDirector Técnico

Calle Marqués de Pickman, 13. Farmacia41005 Sevilla (España)

Tel/Fax: +34 954 577 644 Consulta: Tel: +34 954 577 869www.farmacoterapiasocial.es www.manuelmachuca.com

Junta Directivade la Organización de Farmacéuticos

Ibero-Latinoamericanos (O.F.I.L.)

La Organización de Farmacéuticos Ibero-Latinoamericanos (O.F.I.L.) surge en1981, a partir de una idea del compañero colombiano Juan R. Robayo. Nacióante la necesidad de colaborar y de unir a los colegas ibero-latinoamericanospara el progreso de la profesión farmacéutica y conseguir así un mayor recono-cimiento de la sociedad a nuestros esfuerzos en favor de la salud y el progresocientífico en nuestros pueblos. Nuestra Organización (O.F.I.L.) es la única quereúne a farmacéuticos de Latinoamérica y de la Península Ibérica con los finescitados y hablando en nuestros idiomas, español y portugués.

Son sus OBJETIVOS:

1º Difundir la profesión farmacéutica en el ámbito ibero-latinoamericano.2º Colaborar en la revisión y adecuación de los “curricula” académicos de

Farmacia, con especial énfasis en Farmacia de Hospital, FarmaciaComunitaria, Farmacia Clínica, Información de Medicamentos y TecnologíaFarmacéutica.

3º Fortalecer la influencia de la profesión farmacéutica en la sociedad.4º Identificar y promover los mecanismos para la integración del farmacéutico

en grupos interdisciplinarios de salud y a diferentes niveles de atención.5º Unificar las disposiciones legales transnacionales de la práctica de la

Farmacia y establecer los criterios básicos de la misma.6º Incentivar y practicar las mejores relaciones y servicios entre los farmacéuti-

cos de todos los países ibero-latinoamericanos.

José Aleixo Prates e Silva (1984-1986)Caixa Postal 572Natal (Brasil) 59022-970Telf.res: (84) 219 21 93Celular: (84) 982 89 12Fax: (84) 219 21 93E-mail: farmacia@unp.com.br

Joaquín Ronda Beltrán (1986-1988)Colegio Oficial de FarmacéuticosJorge Juan, 803002 Alicante (España)Telf: Colegio tardes (34) 965 209 549Fax: Colegio (34) 965 203 652E-mail: joaquinronda@redfarma.org

Luz Milagros Gutiérrez (1988-1990)Escuela de FarmaciaRecinto de Ciencias MédicasUniversidad de Puerto RicoPO BOX 365067 00936-5067 San Juan (Puerto Rico)Telfs: (787) 758 25 25 ext. 5330, 5301Fax: (787) 754 69 95E-mail: lgutierez65@hotmail.com

Antonio Iñesta García (1990-1992)Profesor Asociado de Farmacología Universidad Complutense de MadridEscuela Nacional de SanidadJefe de DepartamentoC/Sinesio Delgado, 828029 Madrid (España)Telf: (34) 913 877 853Fax: (34) 913 877 868E-mail: ainesta@isciii.es

Teresa Catalina Domecq Jeldres (1992-1994)Rosembluth 1014 - Sector 7Santiago de Chile (Chile)Telf: (562) 777 94 14E-mail: catalinadomecq@yahoo.com

Ana María Menéndez (1994-1996)Costa Rica 4550 - 1º piso Departamento 4Buenos Aires (Argentina)Telf. y Fax: (541) 483 305 83E-mail: aname@datamarkets.com.ar

Alberto Herreros de Tejada (1996-1998)Jefe del Servicio de FarmaciaHospital 12 de OctubreAvda. de Córdoba, s/n28041 Madrid (España)Telfs: (34) 913 908 059/ 913 908 097Fax: (34) 913 908 067E-mail: aherreros.hdoc@salud. madrid.org

I Guadalupe Solís Chavarín (1998-2000)México

Zully Moreno de Landivar (2000-2002)Padilla 349-Casilla 157Sucre (Bolivia)Telf: (591-46) 454-555Fax: (591-46) 912-580E-mail: landiv@cotes.net.bo

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Martha Nelly Cascavita (2003-2006)Calle 104 N. 29-60Bogotá (Colombia)Telf: 57-1-6112361Celular: 57-3-3005112361E-mail: ofilpresidencia@yahoo.com

Joaquín Ochoa Valle (2006-2008)Plaza Gabriela. Colonia MircemontesTegucigalpa (Honduras)Telf: (504) 2354280E-mail: sevesa@mayanet.hn

Ex-Presidentes

I Juan Robayo (Fundador de O.F.I.L.)Colombia/EE.UU.

ArgentinaCristina CorsiE-mail: criscorsi@sinectis.com.ar

BoliviaPendiente de renovación

BrasilRodrigo Saar da CostaChefe do Serviço de FarmáciaHospital Universitário ClementinoFraga FilhoRua Professor Henrique Roxo, nº 84apto 101 Portuguesa, Rio de Janeiro - RJ (Brasil)Telf: 55 21 2562-2254 Fax: 55 21 2562-2437 E-mail: saarrc@yahoo.com.br

ColombiaOscar CordobaJefe Departamento de FarmaciaHospital Universitario San IgnacioCarrera 7 # 40-62 - 1º Bogotá (Colombia)Telf: (571) 5946161 Ext 1045Fax: (571) 5946149

Costa RicaLuis Esteban HernándezE-mail: lehs11@gmail.com

CubaEdita Fernández ManzanoInstituto de Farmacia y AlimentosUniversidad de La HabanaSan Lázaro y L, Vedado10400 Ciudad de La Habana (Cuba)Telfs: (537) 879 1184, (537) 8792784Fax: (537) 273 6811E-mail: edita.fdez@infomed.sld.cuEdita.fm@yahoo.es

ChileTeresa Aljaro MerinoJefe Unidad Farmacia Hospital Dr Gustavo FrickeAlvares 1532 Viña del Mar (Chile)E-mail: aljaro55@gmail.com

EcuadorPendiente de renovación

EspañaMª Pilar Mas LombarteDirector del Servicio de FarmaciaFundació Hospital-Asil de GranollersAvenida Francisco Ribas s/nFarmacia08400 Granollers (España)Telf: +34 93 842 50 23Fax: +34 93 842 50 34E-mail pmas@fhag.es

GuatemalaCarolina Guzmán QuiloJefe Departamento de ToxicologíaFacultad de Ciencias Químicas yFarmaciaUniversidad de San Carlosde Guatemala3a calle 6-47 zona 1 01001 Ciudad de Guatemala(Guatemala)Telf: (502) 22513560 Celular: (502) 55272292 Fax: (502) 22300776

HondurasAna Guillermina Castellanos deValladaresCátedra de Tecnología FarmaceúticaFacultad de Química y FarmaciaDelegada OFIL Honduras 2008-2010 Tegucigalpa (Honduras)Telf: 2326732 E-mail: buenho1945@yahoo.com

MéxicoVictor Raziel Castro RamírezFacultad de QuímicaUniversidad Autónoma de YucatánCalle 41 Nº 421 x 26 y 28Col. Ex Terrenos del FénixC.P. 97150 Mérida Yucatán (México)Telfs: +52 (999) 922-57-11 922-57-16; extensión 129E-mail: razielc@hotmail.comrazielcr@quimica.uady.mx

NicaraguaPendiente de renovación

PanamáPendiente de renovación

ParaguayZully VeraE-mail: coordcim@qui.una.py

PerúAmelia Villar LópezUniversidad Nacional de TrujilloCoordinadora de la Sección deFarmacologíaPedro Urraca Nº 382 - San AndrésTrujillo (Perú)Casilla Postal Nº 334 Telf: (51)-44-203833 Celular: (51)-976-969588E-mail: amevil@gmail.com

PortugalNadina de Jesús Pinto Ribeiro

República DominicanaVilma GuerreroE-mail: vil05@yahoo.es

El SalvadorFrancisco Remberto MixcoE-mail: franciscomixco@yahoo.com

UruguayPendiente de renovación

VenezuelaPendiente de renovación

Director de la RevistaIsmael Escobar RodríguezServicio de FarmaciaHospital Infanta LeonorAvda. Gran Vía del Este, 8028031 Madrid (España)Telf: 34 91 191 84 03Fax: 34 91 191 80 82E-mail: ismael.escobar@salud.madrid.org

Delegados

Se considerarán para su publicación en la Revista de laO.F.I.L. todos los trabajos originales que traten temas quecoincidan con los objetivos de la O.F.I.L., es decir:Farmacia clínica, Farmacia hospitalaria, Información de

medicamentos, Docencia farmacéutica, Educación continuada,Estudios farmacoterapéuticos y farmacoeconómicos,Administración y legislación farmacéutica, Uso racional demedicamentos y temas relacionados.

Todos los artículos deberán ser originales y no haber sidopreviamente publicados. Todos los trabajos aceptados quedaránen propiedad de la Editorial y no podrán ser reimpresos sin suautorización.

El Comité de Redacción se reserva el derecho de rechazaraquellos originales que no se consideren apropiados para lapublicación, así como de consultar las posibles modificaciones.

Presentación de originales1. Se enviarán por correo electrónico a través de Internet a las

direcciones que se relacionan en el epígrafe “Recepción deoriginales”.

2. El procesador de textos será Microsoft Word (versiones 6.0 osuperiores) para el entorno de Windows:a) Fuente: Times New Roman. Tamaño: 12 ptos.b) Espaciado interlineal: Doble.c) Extensión máxima del trabajo: 8 páginas numeradas correlativamente.

3. En su primera página deberá constar:a) Título del trabajo.b) Título reducido para la portada de la Revista (máximo diez palabras) en el caso de que sea necesario.c) Nombre y apellidos del autor o autores y correo electró-nico del primer firmante.d) Centro de trabajo donde ha sido realizado.e) Cargos del autor o autores en dicho centro de trabajo.

4. En su segunda página debe constar:a) Resumen. Debe ser una representación abreviada del contenido del artículo y debe informar sobre el objetivo, lametodología y los resultados del trabajo descrito.b) Palabras clave en español.c) Summary. Título del trabajo en inglés, y versión del resumen en inglés.d) Key words. Palabras clave en inglés.

ReferenciasLa bibliografía aparecerá, bajo ese epígrafe, al final del traba-

jo con las citas numéricas que indiquen el orden de aparición enel texto, o si se prefiere, cuando las citas sean pocas y globales,aparecerán por orden alfabético de autores.

Los nombres de revistas citados en la lista de referenciadeben venir abreviados de acuerdo con las normas adoptadaspor la US National Library of Medicine, que son las usadas enel Index Medicus.–Artículos procedentes de revistas

Los datos se dispondrán en el siguiente orden para facilitarla localización de los artículos:

Nombre del autor o autores. Título del trabajo; Revistas Año;Volumen: Páginas.

Observaciones a los puntos anteriores:a) Apellidos e iniciales del autor sin puntos ni comas. Si el

número de autores es de seis o menos se indicarán losapellidos e iniciales de todos ellos; si es de siete o másse indicarán los apellidos e iniciales de los tres prime-ros y se añadirá “et al”. Ejemplo:Silverberg I. et al. Management of effusions. Oncology1969; 24:26-39.

b) Si la procedencia del artículo es de la redacción se indicará elnombre del artículo y la revista según el ejemplo siguiente:Trimethroprim-Sulfamethoxazole for urinary tract infec-tions. Med Lett Drug Ther 1985; 40:201-203.

c) Si los autores pertenecen a un comité, se indicará el nom-bre completo de dicho comité, pero no se indicará nin-guno de los autores. Ejemplo:The Committee on Enzymes of the Scandinavian Societyfor Clinical Chemistry and Clínical Psycology.Recommended metod for the determination of gammaglutamyl transferase in blood. Scan J. Clin Lab Invest1976; 36:119-125.

d) Si se trata del editorial de la revista:l Si está firmado por un autor o autores se indicará tal y

como se establece en el apartado a), y se hará constardespués del título entre paréntesis (editorial). Ejemplos:Vasen HFA, Griffioen G. Peña AS. Familial adenomatouspolyposis: The value of central registration (editorial). JClin Nutr Gastroenterol 1988; 3:81-82.

l Si no está firmado se indicará el título del editorial y acontinuación se hará constar entre paréntesis (editorial).Ejemplo:Cardiovascular risks and oral contraceptives (editorial).Lancet 1979; 1:1503.

e) Si es una carta al editor se hará constar entre paréntesisdespués del título. Ejemplo:Wallach HW, Intrapleural therapy with tetracycline andlidocaine for maügnant pleural effusions (letter). Chest1978; 73:246.

f) Si el artículo está contenido en un suplemento se haráconstar y se señalará el número, si lo tuviese, despuésdel volumen de la publicación entre paréntesis.Ejemplo:Kreel L. The use of metociopramide in radiology Postgrad Med J 1973; 49 (supl. 4):42-45.

g) Se pondrán la primera y última página de los trabajosreferenciados.

– Referencias procedentes de librosLos datos se dispondrán en el siguiente orden:Nombre del autor o autores. Título del libro. Volumen.Edición. Lugar de la publicación: Editorial, Año: páginas.Si el libro consta de capítulos de varios autores diferentes:Nombre del autor o autores. Título del capítulo En: Editor oeditores, eds. Título del libro. Volumen. Edición. Lugar de lapublicación: nombre de la editorial, año: páginas.Observaciones a los puntos anteriores:a) Apellidos e iniciales del autor o autores sin puntos ni

comas.b) Se incluirán el nombre del editor o editores si se indican

en el libro y figurará esta denominación ed. o eds.c) Se pondrán las páginas que se deseen citar. Ejemplos:

Litter M. Farmacología 4ª ed. Buenos Aires: Editorial ElAteneo, 1971: 317-321.Williams RH, Porte D Jr. The Pancreas. En: Williams RH,ed. Textbook of Endocrinology, 4th ed. Philadelphia:WB Saunders Co, 1974: 595-598.

Dibujos, Tablas, FotografíasVendrán en hojas separadas del texto, consecutivamente nume-radas. Se citarán por orden de aparición y con la denominaciónde figura nº o tabla nº.

Aceptación y publicaciónEl director de la Revista acusará recibo de los originales e infor-mará a los autores acerca de su aceptación y publicación.

Normas para la presentación y publicación de trabajos en la Revista de la O.F.I.L.

sumariosumariosummarysummary

O.F.I.L.REV

ISTA

DE

LA

EDITORIAL

9 A corner of OFIL GONZÁLEZ DE LA RIVA LAMANA JMª

ORIGINALS

11 Extensively drug-resistant tuberculo-sis (XDR-TB) in Lisbon HealthRegion and Tagus ValleyCHAMBEL P, ABREU AP, VILLAR M

17 Review of evidences on physiopa-thology, diagnosis and treatment ofacneMONTOYA VARGAS W

23 Pharmacological effects of diverseα1-adrenoceptor antagonists in thetreatment of Benign ProstaticHyperplasiaFERNÁNDEZ ALZUETA A

31 Evaluation of the healing propertiesof Buddleia globosa HopeMIRANDA D, FERNÁNDEZ M,BACKHOUSE N

SPECIAL ARTICLE

40 Model of management of the Unit ofPharmacy of the Hospital Salvadorin the welfare networkELENA SEPÚLVEDA ME

LETTER TO THE EDITOR

46 Pharmacotherapeutics consults infloor with unitary doseCORDERO-CRUZ AM, AGUILELLA-VIZCAÍNO MJ, FERRARI-PIQUERO JM,JIMÉNEZ-CEREZO MJ, HERREROS DE

TEJADA A

EDITORIAL

9 Un rincón de OFILGONZÁLEZ DE LA RIVA LAMANA JMª

ORIGINALES

11 Tuberculose extensivamente resis-tente (TB-XDR) na Região deSaúde de Lisboa e Vale do Tejo CHAMBEL P, ABREU AP, VILLAR M

17 Revisión de evidencias sobre fisio-patologia, diagnóstico y tratamien-to del acnéMONTOYA VARGAS W

23 Efectos farmacológicos de diversosantagonistas α1-adrenérgicos en el tra-tamiento de la hiperplasia benigna depróstataFERNÁNDEZ ALZUETA A

31 Evaluación de las propiedades cica-trizantes de Buddleja globosa HopeMIRANDA D, FERNÁNDEZ M,BACKHOUSE N

ARTÍCULO ESPECIAL

40 Modelo de Gestion de la Unidadde Farmacia del Hospital delSalvador en la red asistencialELENA SEPÚLVEDA ME

CARTA AL DIRECTOR

46 Consultas farmacoterapéuticas enplantas con dosis unitariaCORDERO-CRUZ AM, AGUILELLA-VIZCAÍNO MJ, FERRARI-PIQUERO JM,JIMÉNEZ-CEREZO MJ, HERREROS DE

TEJADA A

Edita:O.F.I.L.

Depósito Legal: BA–12/2001ISSN: 1131–9429

Diseño y maquetación:Concha García García

Coordinación editorial y preimpresión:Ibáñez&Plaza Asociados S.L.

Avda. Reina Victoria, 47 (6º D) - 28003 Madrid (España)Telf./Fax: +34 915 537 462

E-mail: ofil@ibanezyplaza.comweb: http://www.ibanezyplaza.com

Impresión:Imprenta Narcea

Web site:http://www.revistadelaofil.org

RECEPCIÓN DE ORIGINALES

Ismael Escobar RodríguezServicio de Farmacia

Hospital Infanta LeonorAvda. Gran Via del Este, nº 40

28031 Madrid (España)

Teléfono: +34 911 918 403

E-mail: ismael.escobar@salud.madrid.org

editorialeditorialRev. O.F.I.L. 2009, 19;2:9

DR. J Mª GONZÁLEZ DE LA RIVA LAMANAEX DE MUCHAS COSAS Y AHORA, GRACIAS A DIOS,

SÓLO UN BOTICARIO DE BUENA VOLUNTAD

omo siempre, a lo largo del tiempo, se suceden eventos deOFIL en muy diversos puntos del mundo, que detectan su vita-

lidad y actualidad, así como su diversidad en los ejercicios y conceptosde la profesión farmacéutica a uno y otro lado del Atlántico, en enfoquespor personas muy diversas de actividades y conceptos, y que poniendosus conocimientos en común comparten e intercambian sus ideas.Las formas son muy diversas como lo es la concepción, y puedenencontrarse en congresos, cursos, conferencias, jornadas y un sinfín detipos de reuniones, todas válidas, positivas y constructivas.Pues bien, unas de estas son las Jornadas que con una periodicidadanual se celebran tanto en España como en Portugal y de las que sehan realizado las XIV en el Algarbe, al sur de Portugal, en un remansode paz y con un espacio de albergue rural, sólo para los asistentes.La técnica de desarrollo es sencilla, a la vez que compleja. Un gruporeducido de profesionales farmacéuticos de muy diversas proceden-cias de ambos países, no muy numerosos, exponen cada uno un temaconcertado con la organización durante un tiempo medido, una mediahora, desarrollándose después un coloquio sobre el mismo. No se tratade quedar por encima de nadie, sino de clarificar ideas y conceptos,siempre con moderador previamente nominado.En las XIV Jornadas de OFIL Portugal-España de este año ha sido fun-damental el apoyo y coordinación de la Dra. Lourdes Miranda porPortugal y Alberto Herreros de Tejada por España, así como los delega-dos de ambos paises, Nadine Ribero y Pilar Mas, los dos primeros lle-van siendo el alma mater de las Jornadas desde hace años. En total,sólo 16 profesionales de ambos países que trabajan en Facultades deFarmacia, Farmacia Hospitalaria, Farmacia Comunitaria, AsistenciaFarmacéutica, con sus sociedades correspondientes, Investigación yDocencia y como broche, el Vicepresidente Internacional OFILSu contemplación resume la diversidad de temas, expositores y rique-za de debates conseguidos, en un maravilloso ambiente de afecto pro-fesional, clima de fraternidad y sensación final de satisfacción. Es unaforma especial de compartir y crear lazos personales y farmacéuticosentre dos países tan cercanos, y no tanto.Pero para conseguirlo se necesita un esfuerzo de todos, organizadores, yparticipantes, simplemente con buena voluntad, empapados de ese espí-ritu de OFIL tan sentido y a la vez tan difícil de definir y concretar. Graciasa todos en nombre de OFIL. Es un grano de arena, pero es algo más. Laconstatación de la vitalidad, diversidad y riqueza de esta Organización.

Un rincón de OFIL

C

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Revista d

e la O.F.I.L.

Revista d

e la O.F.I.L.

Tuberculose extensivamenteresistente (TB-XDR) na Regiãode Saúde de Lisboa e Vale doTejo

Rev. O.F.I.L. 2009, 19;2:11-16

Resumo

Define-se tuberculose extensivamente resistente (TB-XDR) como aquela que, para alémde ser simultaneamente resistente à isoniazida (H) e à rifampicina (R), é também resisten-te às fluoroquinolonas e a um dos seguintes injectáveis: canamicina, amicacina ou capre-omicina. Neste trabalho pretendeu-se fazer um levantamento e caracterização do núme-ro de casos notificados de TB-XDR na Região de Saúde de Lisboa e Vale do Tejo (RSLVT)entre 2000 e 2007. Utilizou-se o Programa do Sistema de Vigilância da Tuberculose anível nacional (SVIG-TB), para recolher e caracterizar o número de casos notificados deTB-XDR na RSLVT durante esse período.

Palavras-chave: Tuberculose multirresistente (TB-MDR), tuberculose extensivamenteresistente (TB-XDR), antibacilares.

11

Chambel P*, Abreu AP **, Villar M****Estagiária da Carreira dos Técnicos Superiores de Saúde. Ramo de Farmácia do Hospital Egas Moniz**Assessora Superior. Directora Técnica dos Serviços Farmacêuticos da ARS de Lisboa e Vale do Tejo

***Assistente Graduado de Pneumologia. Coordenador Regional do Programa Nacional deTuberculose na ARSLVT

Correspondencia:

E-mail:

Vo

l. 19

Nº

2 l

2009

12

Introdução

A tuberculose (TB) é uma das doenças maisantigas da humanidade. Apesar dos avançosmédicos, esta patalogia continua a ser um pro-blema de saúde pública a nível mundial.Como consequência do seu tratamento inade-quado, desenvolveu-se a maior ameaça destapatologia na viragem do século: a resistênciado M. tuberculosis aos antibacilares, a qualatinge todos os países, com especial incidênciano Leste Europeu e na África Subsariana1.Define-se tuberculose multirresistente (TB-MDR) como aquela em que se verifica umaresistência simultânea, pelo menos, à isoniazi-da (H) e à rifampicina (R). Entre os casos deTB-MDR, tem vindo a surgir a tuberculoseextensivamente resistente (TB-XDR), isto é,além de ser resistente aos dois fármacos ante-riormente mencionados, é também resistenteàs fluoroquinolonas e a um dos seguintesinjectáveis: canamicina, amicacina ou capreo-micina. Ambas representam, actualmente, amaior ameaça da tuberculose a nível da SaúdePública e o maior obstáculo para o controleeficaz desta patologia2-5.

Neste trabalho pretendeu-se fazer umlevantamento e caracterização do número decasos notificados de TB-XDR na Região deSaúde de Lisboa e Vale do Tejo (RSLVT) duran-te o período de 2000-2007. Utilizou-se oPrograma do Sistema de Vigilância daTuberculose a nível nacional (SVIG-TB), pararecolher e caracterizar o número de casos noti-ficados de TB-XDR na RSLVT durante esse perí-odo. As variáveis analisadas a partir do núme-ro de casos notificados foram: distribuição decasos de TB-XDR por ano, tipo, formas deapresentação, dados demográficos (sexo egrupo etário), migrações, meios de detecção,co-infecções (ex: VIH) e co-morbilidades (ex:diabetes), perfil de resistência aos antibacila-res, resultados do tratamento, duração do trata-mento e razão TB-XDR/TB-MDR.

Análise dos resultados

Distribuição por ano e dados demográficosEntre 2000 e 2007 foram notificados 52

casos de TB-XDR na RSLVT, o que correspon-deu a 32% dos casos notificados de TB-MDRpara o mesmo período: 162.

Extensively drug-resistant tuberculosis (XDR-TB) inLisbon Health Region and Tagus Valley

SummaryExtensively drug-resistant tuberculosis (XDR-TB) is defined as the one resistant to isoniazid(H) and rifampicin (R), as well as to fluoroquinolones and at least one of the three injecta-ble anti-tuberculosis drugs: kanamycin, amikacin or capreomycin. In this work we did asurvey and characterization of XDR-TB reported cases in Lisbon Health Region and TagusValley (RSLVT) during 2000-2007. We used the National Program System for MonitoringTuberculosis (TB-SVIG) to collect and characterize the number of XDR-TB reported casesin RSLVT during that period.

Key Words: Multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB), extensively drug-resistant tuber-culosis (XDR-TB), anti-tuberculosis drugs.

No Gráfico 1 está representadaa distribuição do número de casosde TB-XDR por ano e sexo, paracada grupo etário. Como o núme-ro de casos em função do sexo dodoente foi de 37 para o masculinoe 15 para o feminino, a razão M:F(Sexo Masculino/Sexo Feminino)foi de 3:1. Em termos de distribui-ção por grupo etário, o mais signi-ficativo foi o dos 25-34 anos, com16 doentes, ou seja, 31% dapopulação; os outros 2 gruposmais representativos foram o dos35-44 anos, com 13 doentes, istoé, 25% da população, e o dos 45-54 anos, com 12 doentes, o quecorrespondeu a 23% da popula-ção (Ver Gráfico 1).

Distribuição por tipo e locali-zação

Dos 52 casos notificados, 33foram novos casos (63%) e 19retratamentos (37%): 9 recidivas,8 após interrupção e 2 insucessos.

No que se refere à localiza-ção, quarenta e três dos 52 casosnotificados foram exclusivamentepulmonares (84%) e oito pulmo-nares não exclusivos (16%).

Distribuição por país de ori-gem

Trinta e sete dos 52 casos noti-ficados referiam-se a cidadãosnacionais (71%), tendo os restan-tes 15 casos sido atribuídos a cida-dãos dos PALOP (29%): Angola(7), Cabo Verde (6) e Moçambique(2). No Gráfico 2 está representa-do o número de casos notificadospor país de origem.

Distribuição por meio de detecçãoQuarenta e dois dos 52 casos notificados

foram diagnosticados por rastreio passivo, ouseja, por sintomatologia (81%), dois por ras-treio de contactos e um por rastreio de outrosgrupos. Em sete dos casos notificados não foipossível precisar o meio de detecção utilizado.

Distribuição por patologias associadasDezassete dos 52 casos notificados estavam

associados a infecção por VIH (33%), onze atoxicodependência (21%), nove a VIH+ e atoxicodependência (17%), dois a diabetes,estando cinco deles ligados a outras co-morbi-lidades não especificadas (Ver Tabela I). Ou

Revista d

e la O.F.I.L.

13

GRÁFICO 1Distribuição do número de casos de TB-XDR em

função do ano de notificação e do sexo dodoente

GRÁFICO 2 Número de casos notificados por país de origem

(Fonte: SVIG-TB, DGS)

1= 05-14 anos

24 8 3 4 24 3 5 3 3 3 34 7 2 3 5 5 63 4 3 4 56 7345414 5

2= 15-24 anos3= 25-34 anos4= 35-44 anos5= 45-54 anos6= 55-64 anos7= 65-74 anos8= >-75 anos

Núm

ero

de c

asos

not

ifica

dos

M F

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

M F

1

2

3

4

5

0M F M F M F M F M F M F

37

7 6

2

80

% de casos

País de origem

30

40

50

60

70

20

10

0Portugal Angola Cabo verde Mozambique

seja, 10% dos casos notificados de TB-XDRapresentavam-se associados a outras patolo-gias/co-morbilidades. Por sua vez, o númerode casos notificados associados a co-infecçãopor VIH foi de 17, o que correspondeu a 33%da população: 14 doentes do sexo masculino e3 do feminino, o que deu uma razão M:F de5:1 (Ver Gráfico 3).

Perfil de resistência aos antibacilares1. Perfil de resistência aos antibacilares de

1ª linha:Dos 52 casos notificados, vinte e sete (52%),

além da resistência à isoniazida (H) e rifampici-na (R), mostraram também ser resistentes, emsimultâneo, aos outros 3 antibacilares de 1ªlinha: pirazinamida (Z), etambutol (E) e estrep-tomicina (S). Ou seja, apresentaram um perfilde resistência aos antibacilares ZES do tipoRRR. Onze (21%) eram apenas sensíveis aoetambutol, mantendo a resistência aos outros 2antibacilares: perfil RSR. Seis (12%) eram sensí-veis à pirazinamida, mantendo a resistência aosoutros 2 antibacilares: perfil SRR. Dois (4%)mostraram ser sensíveis à pirazinamida e etam-butol, apresentando um perfil de resistência dotipo SSR. Para três dos casos notificados, não foideterminado o perfil de resistência à pirazina-mida: 2 mostraram ser sensíveis ao etambutol eresistentes à estreptomicina (perfil SR). O outroera resistente ao etambutol, mas sensível àestreptomicina (perfil RS). No gráfico 4 estárepresentado o perfil de resistência aos antiba-cilares de 1ª linha pirazinamida, etambutol eestreptomicina (ZES).

2. Perfil de resistência aos antibacila-res de 2ª linha:

Antibacilares injectáveis: Dos 52casos notificados, treze (25%) mostraramser simultaneamente resistentes aos 3antibacilares injectáveis utilizados no tra-tamento da TB-XDR: canamicina (Km),amicacina (Am) e capreomicina (Cm):perfil de resistência RRR. Dezoito (35%)foram apenas sensíveis à amicacina,mantendo a resistência aos outros 2 anti-bacilares: perfil RSR. Dez (19%) mostra-ram ser sensíveis à amicacina e à capre-omicina, sendo apenas resistentes àcanamicina: perfil RSS. Para oito doscasos notificados (15%), não foi determi-nado o perfil de resistência, em simultâ-

neo, aos 3 injectáveis. No gráfico 5 está repre-sentado o perfil de resistência aos antibacilaresinjectáveis.

Fluoroquinolonas: Dos quarenta e quatrocasos testados para a ciprofloxacina (Cx),somente um foi sensível a esta fluoroquinolo-na: 43 mostraram ser resistentes (98%). Nocaso da ofloxacina (O), o número de casos tes-tados foi de cinquenta e um. Contudo, o resul-tado foi idêntico: um sensível e cinquentaresistentes (98%).

Outros antibacilares orais: Os antibacilaresorais de 2ª linha testados foram: etionamida(Et), cicloserina (Cs), ácido p-aminosalicílico(PAS), rifabutina (Rfb) e clofazimina (Clo).

Em relação à etionamida, o seu perfil deresistência só foi determinado em cinquentados casos notificados. Dois mostraram ser sen-síveis à etionamida (4%). Quarenta e oitoforam resistentes (96%). Em relação à ciclose-rina, o seu perfil de resistência só foi determi-nado em dezassete dos 52 casos notificados.Destes, dez mostraram ser sensíveis a este anti-bacilar (59%); sete apresentaram resistência(41%). No caso do ácido p-aminosalicílico, oseu perfil de resistência já foi determinado emquarenta e um dos 52 casos notificados: vintee um mostraram ser sensíveis (51%); vinteforam resistentes (49%). O perfil de resistênciaà rifabutina só foi determinado em nove doscasos notificados: cinco eram sensíveis (56%);quatro mostraram ser resistentes a este antiba-cilar (44%). No caso da clofazimina, o seu per-fil de resistência só foi determinado em sete

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TABELA I

Patologias associadas aos casos notifi-cados de TB-XDR na ARSLVT (Fonte:

SVIG-TB, DGS)

Patología M F MF %

Infecção pelo VIH 14 3 17 32,69

Toxicodependência 8 3 11 21,15

Diabetes 2 2 3,85

Insuficiência renal

Toxicodependência VIH+ 7 2 9 17,31

Outras 4 1 5 9,62

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dos 52 casos notificados: trêsmostraram ser sensíveis; quatroforam resistentes.

Resultados do tratamentoDos 52 casos notificados de

tuberculose extensivamente resis-tente (TB-XDR), três (6%) atingi-ram a cura. Em nove deles (17%),completou-se o tratamento pres-crito. Assim, para doze dos casosnotificados (23%), a TB-XDR foitratada com sucesso.

Quinze doentes estão aindaem tratamento (29%), quatro nãoo completaram (8%) e três (6%)foram transferidos.

Como dezasseis doentes fale-ceram, a taxa de sobrevida foi de69%.

Duração do tratamentoA duração média do tratamen-

to foi de 30,7 meses.

DiscussãoDurante o período de 2000 a

2007 foram notificados 52 casosde TB-XDR (32% dos casos de TB-MR) na RSLVT: 37 doentes dosexo masculino (M) e 15 do femi-nino (F), ao que correspondeuuma razão M:F de 3:1. O grupoetário mais atingido foi o dos 25-34 anos, com 16 doentes, ou seja,31% da população, sobreponívelao que se verifica na tuberculoseda população em geral. Das noti-ficações recebidas, a maioria refe-riam-se a cidadãos nacionais.Quarenta e três das notificaçõesrecebidas foram de TB-XDRexclusivamente pulmonar. O ras-treio na maior parte dos casos foipassivo. Trinta e três das notifica-ções (63%) corresponderam acasos novos, o que levanta aquestão da transmissão da doen-ça. Dezassete dos casos notifica-dos estavam associados à infec-ção pelo VHI.

GRÁFICO 3 Proporção de casos notificados com infecção

VIH/TB-XDR (Fonte: SVIG-TB, DGS)

Total de casos notificados: 52

32 (62%)

17 (33%)

RRR27,52%

RRR13,25%

SSR1,2%

RRS1,2%

RSR18,35%

RSS10,19%

SRR1,2%

SRR6,11%

RSR11,21%

RSS2,4%

SSR1,2%

RRS2,4%

Não determinada para Z3,6%

Não determinadas8,15%

3 (6%)

TB-XDR/SIDA+TB-XDR/SIDA-TB-XDR/SIDAdesc.

GRÁFICO 4 Perfil de resistência aos antibacilares de 1ª linhapirazinamida, etambutol e estreptomicina (ZES)

GRÁFICO 5 Perfil de resistência aos antibacilares injectáveis

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Dos 52 casos notificados, 27 mostraram sersimultaneamente resistentes à pirazinamida,etambutol e estreptomicina. Treze apresenta-ram resistência em simultâneo à canamicina,amicacina e capreomicina. O perfil de resis-tência às fluoroquinolonas testadas (ciproflo-xacina e ofloxacina) foi de 98%. Dos restantesantibacilares de 2ª linha testados, a etionamidafoi a que apresentou uma taxa de resistênciamais elevada (98%), devendo-se a mais baixa(41%) à cicloserina.

A taxa de sucesso terapêutico foi de 23%,tendo a taxa de sobrevida sido de 69%. A dura-ção média do tratamento foi de dois anos emeio (30 meses).

ConclusõesO número de casos notificados de tuberculo-

se extensivamente resistente (TB-XDR) na Regiãode Saúde de Lisboa e Vale do Tejo entre 2000 e2007 representa uma proporção significativa doscasos de tuberculose multirresistente notificadospara o mesmo período. O facto do número decasos novos de TB-XDR ser elevado, sugere quea transmissão de pessoa a pessoa está a ocorrer.O seu tratamento é longo, com um sucesso tera-pêutico baixo. Apesar das resistências identifica-das, ainda é possível tratar a TB-XDR com suces-so, em alguns casos, contrariando a ideia gene-

ralizada que a tuberculose extensivamente resis-tente é incurável.

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Revisión de evidencias sobrefisiopatología, diagnóstico ytratamiento del acné

MONTOYA VARGAS WFarmacéutica. Centro Nacional de Información de Medicamentos.

INIFAR, Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica

Rev. O.F.I.L. 2009, 19;2:17-22

Resumen

El acné es una enfermedad de la piel extremadamente prevalente y de gran impacto enla calidad de vida de las personas jóvenes, quienes se ven afectadas mayoritariamente, yque puede seguir presentándose en adultos. Esta enfermedad es frecuentemente asocia-da con ansiedad, depresión y desempleo. La mayoría de los tratamientos contra el acné, se enfocan hacia uno o más de los meca-nismos conocidos de la enfermedad. La combinación de tratamientos frecuentementeconduce a respuestas óptimas. Un tratamiento exitoso puede lograr una mejoría en losfactores físicos y psicológicos de la enfermedad.

Palabras clave: Acné, acné vulgaris, comedones, retinoides, ácido azelaico, peróxido debenzoílo, isotretinoína.

Correspondencia:Montoya Vargas W.Centro Nacional de Información de MedicamentosINFAR, Facultad de FarmaciaUniversidad de Costa RicaE-mail:

Introducción

El acné es una enfermedad de la piel extrema-damente prevalente y su impacto en la calidad devida de las personas jóvenes es altamente signifi-cativo1,4,11. El acné afecta a la mayoría de los ado-lescentes y al 100% de las personas en algúngrado y en algún momento de sus vidas. Estaenfermedad genera un efecto negativo sobre lasemociones y la funcionalidad social de los ado-lescentes y frecuentemente se asocia con ansie-dad, depresión y desempleo4, 6,11.

Epidemiología

El acné afecta a más del 85% de los adoles-centes, pero frecuentemente continúa presentán-dose en la edad adulta1,8. La edad promedio devisita al médico para la administración de trata-miento es de 24 años. Se ha reportado que eldeterioro social, psicosocial y emocional quepuede provocar el acné es similar al asociado conepilepsia, asma, diabetes y artritis1.

Fisiopatología

El origen del acné vulgaris es complejo y pocoentendido. Al menos 4 eventos fisiopatológicostoman lugar dentro de los folículos pilosos afec-tados por el acné:

1. Estimulación de la actividad de la glándulasebácea mediada por andrógenos, lo cual condu-

ce a una excesiva producción de sebo1,2,4,8,11,12. Laprincipal hormona responsable de esta produc-ción es la dihidrotestosterona. Misma que seforma dentro de la glándula sebácea a partir detestosterona, por medio de la acción de la enzima5-α reductasa4,6.

Por otra parte, estudios experimentales hansugerido que la hormona de crecimiento y el fac-tor de crecimiento-1 semejante a la insulina(ILGF-1) estimulan la diferenciación y prolifera-ción de los sebocitos4,10. De forma similar a dichosfactores, el nivel de dehidroepiandrosterona(DHEAS), el mayor precursor de andrógenosadrenales, es crucial en el inicio de la producciónde sebo en el período de la pubertad. Tanto enmujeres como en hombres, la DHEAS se correla-ciona con todas las lesiones acneicas (totales,comedogénicas e inflamatorias)4.

2. Queratinización anormal que conduce altaponamiento folicular (formación del come-dón)1,2,4,6,8,11,12. La lesión primaria del acné es elmicromedón, el cual no es observable a simplevista, pero histológicamente se pueden evidenciarla hiperqueratosis del conducto sebáceo intrafoli-cular y dilatación de la glándula sebácea4,6.

3. Proliferación de la bacteriaPropionibacterium acnes dentro del folícu-lo1,2,4,6,8,11,12. El P.acnes es un bastón Gram-posi-tivo, pleomórfico y anaeróbico. La sola pre-sencia de esta bacteria induce inflamación enel acne quístico. Las respuestas inmuneshumorales y celulares inducidas por esta bac-

Review of evidences on physiopathology, diagnosisand treatment of acne

SummaryAcne is a highly prevalent skin illness that has a great impact in the quality of life of most of theyoung people; it can also affect the adult population. This illness is often associated with anxiety,depression and unemployment. The majority of acne treatments act in one or more of the illness known mechanisms. The com-bination of several treatments frequently causes an optimal response. A successful treatment couldimprove physical and psychological aspects of the illness.

Key Words: Acne, vulgaris acne, comedones, retinoid, azelaic acid, isotretinoin, benzoyleperoxide.

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teria, la producción de interleucina-1α, lageneración de proteínas de shock térmico y unefecto mitogénico sobre las células T, se corre-lacionan con la severidad del acné4.

4. Inflamación y respuestas inmunes1,2,4,8,11,12.Como resultado de la combinación de los facto-res mencionados, el epitelio folicular es invadidopor linfocitos; con su ruptura, el sebo, los micro-organismos y la queratina son liberados dentro dela dermis. Neutrófilos, linfocitos y células gigantesde cuerpos extraños se acumulan y producen laspápulas eritematosas, pústulas y nódulos hincha-dos característicos del acné inflamatorio1.

Diagnóstico

El diagnóstico del acné es generalmente sen-cillo1,2,12. Las lesiones comúnmente se desarro-llan en las áreas de mayor concentración deglándulas sebáceas, que incluyen la cara, elcuello, el pecho, la parte superior de los hom-bros y la espalda8. El acné es caracterizado porcomedones abiertos y cerrados (cabezas negrasy cabezas blancas), los cuales pueden presen-tarse solos o, más comúnmente, con pústulas ypápulas eritematosas concentradas en la cara yen la parte superior del tronco1,4,12,13,14.

3.1 Escala de Grados del Acné Vulgaris- Grado 1: Solamente comedones4,9.- Grado 2: Pápulas inflamatorias presentes,

además de los comedones4,8,9.- Grado 3: Pústulas presentes, en adición a

los grados anteriores4.- Grado 4: Nódulos, quistes, lesiones conglo-

bata o úlceras presentes en adición a los ante-riores4,8,9.

La presencia de cicatrices coloca al pacienteen una categoría más severa que la de uno sincicatrices4. Las cicatrices son una secuelacomún del acné. Estas se pueden asociar tantocon la pérdida como con el incremento delcolágeno. Con la pérdida de colágeno se pre-sentan cicatrices en forma de “pico de hielo”,las cuales se caracterizan por una cicatriz endepresión y bordes irregulares; o cicatricesmaculares atróficas, las cuales tienen unadepresión sombreada y una epidermis arrugadasuave y distensible. Las cicatrices asociadas conun incremento en el colágeno son hipertróficaso queloides; éstas pueden desfigurar y causarincapacidades por si mismas14.

Tratamiento

4.1 Tratamiento Tópico4.1.1 Retinoides TópicosLos retinoides son derivados de la vitamina A,

previenen la formación del comedón, al normali-zar la descamación del epitelio folicular2,13,14.Pueden reducir la inflamación1,4,8,14 y mejorar lapenetración de otros tratamientos tópicos1,4,14 y lahiperpigmentación residual en algunos tipos depieles oscuras1,11. Estos medicamentos son efecti-vos para el tratamiento y prevención de las lesio-nes primarias del acné (el comedón) y con ellolimitan la formación de lesiones inflamatorias1.

Los retinoides tópicos disponibles incluyen tre-tinoína, adapaleno tazaroteno1,2,4,13,14 e isotretinoí-na13,14. Los retinoides son inactivados por la luzultravioleta y por el peróxido de benzoílo, por locual los primeros, sólo se deben aplicar por lanoche y nunca conjuntamente al peroxido debenzoílo8. El uso de retinoides tópicos se con-traindica durante el embarazo12.

4.1.2 Antimicrobianos TópicosPeróxido de BenzoíloEl peróxido de benzoílo es un agente bacteri-

cida1,2,4,6,12,13,14 que al ser aplicado sobre la piel, sedescompone liberando radicales libres de oxíge-no en los folículos sebáceos14. Éste posee unamoderada, pero significativa, actividad queratolí-tica, por lo que actúa como un comedolítico4,6,12,14;además, presenta un efecto fuerte sobre las pápu-las pero más débil sobre los comedones, en com-paración con la tretinoína8. El peróxido de benzo-ílo es un agente anti-resistencia que se utiliza encombinación con antibióticos sistémicos enciclos repetitivos, con el fin de disminuir la apari-ción de resistencia y con ello aumentar la eficaciaterapéutica1,2,4,6,8,11,12,13.

Los efectos adversos que puede producir elperoxido de benzoílo incluyen: dermatitis irri-tante, manchas en la ropa y decoloración delcabello2.

Antibióticos TópicosLos antibióticos tópicos reducen las poblacio-

nes de P.acnes en la superficie de la piel y dentrodel folículo, además, han demostrado propieda-des anti-inflamatorias al suprimir la quimiotaxis ydisminuir una proporción de los ácidos grasoslibres pro-inflamatorios14.

Los antibióticos tópicos inducen rápidamenteresistencia bacteriana cuando son usados como 19

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monoterapia y esta resistencia se correlacionacon una disminución en la eficacia clínica4,13,14.Por lo tanto, los antibióticos tópicos nunca debenser utilizados como monoterapia4, ni tampococuando se administran antibióticos orales1.

Los efectos adversos de los antibióticos tópicosincluyen, eritema, descamación, sequedad y que-maduras2.

Ácido AzelaicoEl ácido azelaico es una alternativa aceptable

cuando los retinoides tópicos no son tolerados7;éste posee propiedades comedolíticas y antibac-terianas13,14. La eficacia del ácido azelaico iguala ala de la tretinoína 0.05%2, al peróxido de benzo-ílo 5%2,12 y a la de la eritromicina tópica 2%2.

4.2 Tratamiento Oral4.2.1 Antibióticos OralesLos principales antibióticos sistémicos utiliza-

dos incluyen tetraciclina, doxiciclina (100-200mg/día), minociclina (100-200 mg/día), eritromi-cina (1 g/día)2,4,6,11,13,14, limeciclina (300-600mg/día)4,14, trimetoprim-sulfametoxazol, trimeto-prim y azitromicina13.

Los antibioticos disminuyen el P.acnes dentrodel folículo, con lo cual logran inhibir la produc-ción de citoquinas inflamatorias inducida porbacterias2,4,8,14. La tetraciclina y la eritromicinasuprimen la quimiotaxis de leucocitos y la activi-dad de lipasa bacterial, mientras que la minoci-clina y la doxiciclina inhiben citoquinas y meta-loproteinasas, las cuales se cree contribuyen a lainflamación y al colapso tisular2,4.

Las ciclinas orales deben ser consideradascomo la primera línea de tratamiento para elacné, entre éstas, la limeciclina (300-600 mg/día)debe ser la primera elección, doxiciclina y mino-ciclina (100-200 mg/día) la segunda opción4,14, ylas tetraciclinas de tercera generación la terceraopción. La eritromicina es utilizada en niñosmenores de 12 años y durante el embarazo4. El tri-metoprim, en dosis de 200-300 mg dos veces aldía4,14, debe ser considerado en casos selecciona-dos4, por ejemplo, cuando hay fallo terapéuticocon los otras opciones de antibióticos orales14.

Los antibióticos orales inducirán mejoríasen los primeros 3 a 4 meses de tratamiento y laresistencia será aparente después de 4 meses,por lo que los ciclos de tratamiento debenlimitarse a ese tiempo como máximo4. Se harecomendado el uso de peróxido de benzoílopor 7 días, entre los ciclos de antibióticos, con

el fin de eliminar los organismos resistentes14.Entre los efectos adversos que causan los anti-

bióticos orales se encuentran: candidiasis vaginal,fotosensibilidad para la doxiciclina; la minocicli-na se ha asociado con depósitos pigmentarios enla piel, membranas mucosas y los dientes. Loanterior se presenta particularmente con el uso dedosis altas o terapias a largo plazo13.

4.2.2 Tratamiento HormonalLos compuestos antiandrogénicos incluyen los

anticonceptivos orales (ACO) y bloqueadores delreceptor de andrógenos, tales como flutamida,espironolactona y ciproterona2. Esta última fun-ciona además como un progestágeno efectivo4.

Los anticonceptivos orales suprimen losandrógenos ováricos y disminuyen la biodispo-nibilidad de testosterona, mediante un aumen-to, mediado por estrógenos, de la unión de hor-monas sexuales a la globulina2,6,8,14.Adicionalmente, el componente estrogénicopuede disminuir la producción de andrógenosováricos, por medio de la supresión de la secre-ción de gonadotropinas en la pituitaria14.

El uso de la terapia antiandrogénica con ace-tato de ciproterona puede ser muy útil en muje-res con acné resistente a otras terapias y ha mos-trado reducir la producción de sebo.Adicionalmente, puede presentar un efectodirecto sobre la comedogénesis. Las pacientesfemeninas con seborrea y acné troncal no res-ponden tan bien a esta terapia, como si lohacen aquellas con acné facial. La ciproteronaacetato (2 mg), en combinación con 35 mg deetilnilestradiol, logra mejorías significativas enel 75% al 90% de las pacientes femeninas14.

La terapia con Norgestimato-Etinilestradiol yAcetato de Noretindrona-Etinilestradiol, estánaprobados por la FDA para el tratamiento delacné1,13 y hay estudios que indican que laDrospirenona-Etinilestradiol y Levonogestrel-Etinilestradiol también son efectivas1; una reglageneral es evitar el uso de píldoras que conten-gan noretisterona debido a sus propiedadesandrogénicas12. Los estudios generalmente indi-can que después de 6 a 9 meses de uso hay unadisminución en el conteo de las lesiones infla-matorias del 30 al 60%, y esta mejoría ocurreen el 50 a 90% de los pacientes1.

La espironolactona actúa mediante el bloqueodel receptor de andrógenos2,13,14 y la inhibición dela 5-α reductasa14. Se utiliza en dosis altas (de 50

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a 100 mg) para lograr un bloqueo del receptor deandrógenos2,13, reducir la producción de sebo ymejorar el acné14. La flutamida, un bloqueadordel receptor de andrógenos no esteroidal, es utili-zada en mujeres con hirsutismo y acné, en dosisde 250 a 500 mg por día2.

4.2.3 Isotretinoína La isotretinoina es un metabolito natural de la

vitamina A, la cual inhibe la diferenciación, proli-feración y tamaño de la glándula sebácea, supri-me la producción de sebo y normaliza la diferen-ciación de los queratinocitos foliculares, con locual se previene la comedogénesis1,2.Secundariamente, inhibe el crecimiento deP.acnes y la inflamación que éste provoca. Por lotanto, la isotretinoína afecta los cuatro factorespatogénicos del acné, de ahí deriva su alta efica-cia durante el tratamiento. Adicionalmente, es elúnico tratamiento que conduce a remisión, lacual puede ser permanente1,4,8, reportándose quesólo cerca del 20% de los pacientes necesitaránciclos futuros de tratamiento12.

La isotretinoína está indicada en el tratamien-to del acné nodular severo y del acné que no res-ponde a otras terapias1,2,6,8,13. Es utilizada en dosisde 0.5-1 mg/kg/día2,4,14 o hasta 2 mg/kg/día2, conuna dosis acumulativa de 120-150 mg/kg, alcan-zada en un período de 4-6 meses de tratamien-to2,4,13. Aunque también se reporta que la duracióndel tratamiento debe ser relacionada con la res-puesta clínica del paciente14.

Los efectos adversos de la isotretinoína inclu-yen; resequedad en labios y en la piel, epista-xis1,8,12, resequedad ocular, disminución en lavisión nocturna, dolor de cabeza y dolor de espal-da1,8. Los efectos secundarios de la terapia sondosis-dependiente y pueden ser limitados al ins-taurar un tratamiento con dosis disminuidasdurante un período prolongado1.

Aproximadamente, el 6% de los pacientes entratamiento con isotretinoina oral tendrán un epi-sodio de acné severo, al inicio del tratamiento.Dicho adverso puede ser controlado mantenien-do al paciente con una terapia con eritromicinaoral durante 1 a 2 meses14.

Los efectos adversos menos comunes inclu-yen: hipertensión intracraneal benigna2,4,8, la cualpuede ser desencadenada si se combina la isotre-tinoina con tetraciclinas14; la terapia debe suspen-derse si el paciente presenta dolor de cabeza per-sistente2,4,8.

La isotretinoina puede ser asociada con unaelevación de las enzimas hepáticas de leve amoderada y de los índices de lípidos séricos,especialmente triglicéridos2,4,6,8,12. Se recomien-da hacer exámenes de colesterol, triglicéridos ypruebas de función hepática al inicio de la tera-pia2,4,14, y entre la cuarta u octava semana de tra-tamiento2,4.

La isotretinoína ha probado ser teratogéni-ca1,2,4,8,12, por lo que su uso requiere métodos deanticoncepción adecuados durante el trata-miento y pruebas de embarazo antes de la tera-pia, mensualmente durante la misma1,2,14 y 5semanas después de concluido el tratamiento.Idealmente, la isotretinoína debe ser iniciada enel segundo o tercer día del ciclo menstrual. Lasindicaciones para la anticoncepción debenincluir al menos un método anticonceptivo,preferiblemente 2 (siendo uno de ellos, unmétodo de barrera), que debe ser iniciado unmes antes de comenzar el tratamiento14.

El estado psicológico del paciente debe sermonitorizado cuidadosamente durante el trata-miento con isotretinoína1,2,12, particularmente enaquellos pacientes que viven solos, o que tienenuna historia de depresión o comportamientoviolento12. Aunque los estudios basados en lapoblación no han confirmado una asociaciónentre el uso de isotretinoína y el riesgo de suici-dio o depresión1,2, se han reportado casos dedepresión en los 2 meses posteriores al inicio eltratamiento1,8. Sin embargo, el potencial dedepresión o suicidio que puede acompañar altratamiento con isotretinoína debe ser balance-ado respecto a los beneficios psicológicos de untratamiento efectivo1.

4.3 Otras Formas de Tratamiento La remoción física de comedones y la inyec-

ción directa de esteroides en los quistes inflama-dos son técnicas que, clínicamente, han mostradoproducir un alivio rápido del acné1,4, pero noreemplazan el tratamiento medicamentoso4.

4.3.1 Tratamiento con luz: foto-químicamentey/o térmicamente, o aún foto-inmunológicamen-te, se puede interrumpir la patogénesis de acné. Eltratamiento fotoquímico del acné usando porfiri-nas endógenas está basado en la foto-desactiva-ción del P.acnes, por medio del daño a su mem-brana celular5. La luz roja reacciona con porfiri-nas producidas por el P.acnes, creando especiesreactivas de oxígeno que dañan la pared celular

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bacteriana y la luz azul posee un efecto antiinfla-matorio. La terapia fotodinámica (PDT) utiliza luzazul, la cual reacciona contra una porfirina en laglándula sebácea, provocando el daño y destruc-ción de la misma6.

4.4 Tratamientos según el Tipo de Acné4.4.1 Acné de Solamente Comedones:Los retinoides tópicos son la principal línea de

tratamiento2,4,6,14. La respuesta a este tratamientovaría entre un 40% y 70% de reducción en elnúmero de comedones en 12 semanas. En casosresistentes, se puede adicionar el uso de peroxidode benzoílo o el ácido azelaíco4,8 y generalmentese requiere terapia de mantenimiento2.

4.4.2 Acné Inflamatorio (pápulas y pústulas)de Leve a Moderado:

Para pápulas inflamatorias moderadas se siguelo mismo que en el caso anterior4,6,7, y cuando laspápulas están situadas profundamente se utiliza elantibiótico oral4,8.

4.4.3 Acné Inflamatorio de Moderado aSevero:

Las primera línea de tratamiento incluye losantibióticos orales1,2,4,7,8,14, acompañados de reti-noides tópicos. Si la terapia antimicrobiana duramás de 3 meses, se añade un agente anti-resisten-cia4,7.

4.4.4 Acné Papulonodular Severo:En este caso se indica isotretinoina2,4,7,14. Misma

que es utilizada como tratamiento único, exceptoen mujeres, donde el uso concomitante de ACOes fuertemente recomendado2,4,7.

4.4.5 Tratamiento del Acné durante elEmbarazo:

En la mayoría de casos, cuando se detecta elembarazo, la paciente debe avisar al médico ydetener la terapia. La isotretinoína nunca debe serprescrita en caso de embarazo (categoría X), másaún se debe evitar éste hasta 4 semanas despuésde finalizar la terapia. En el caso de la mujerembarazada, en la que se considere importante eltratamiento para el acné, el peróxido de benzoíloy la eritromicina tópica puede ser prescritas comoterapias individuales; los retinoides tópicos no serecomiendan en esta circunstancia7. Dentro deltratamiento oral la única opción segura es la eri-tromicina (500 mg dos veces al día)7,14.

La mayoría de los tratamientos para el acné seenfocan en uno o más de los mecanismos cono-cidos de la enfermedad. La combinación de unoo más tratamientos frecuentemente conduce a res-

puestas óptimas. Los pacientes pueden requerirajustes en la terapia, dependiendo de la mejoría ydel nivel de tolerancia alcanzado con el trata-miento2 y el manejo del acné dependerá de laseveridad1.

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Resumen

La HBP es una enfermedad que provoca el crecimiento de la próstata, glándula sexual mas-culina que rodea a la uretra y cuya función es la de contribuir a la elaboración de esperma.Afecta a varones de más de 50 años y suele causar serios problemas en la micción.En este artículo se hace una revisión de los métodos (tanto farmacológicos como quirúrgi-cos) utilizados hoy en día para el tratamiento de esta patología centrándonos en el estudiode la terapia con los antagonistas α1-adrenérgicos y su mecanismo de acción en la célulamuscular lisa no vascular de este tejido glandular.

Palabras clave: HBP, disuria, incontinencia urinaria, antagonista α1-adrenérgico, α1-adre-noceptor.

Efectos farmacológicos de diversosantagonistas α1-adrenérgicos en eltratamiento de la hiperplasiabenigna de próstata

Fernández Alzueta AFarmacéutico Adjunto. Farmacia Bernardo. Asturias

Rev. O.F.I.L. 2009, 19;2:23-30

Correspondencia:Alejandro Fernández AlzuetaFarmacia Bernardo. Calle Marqués Casa Quijano, 16-bajo33670 Moreda de Aller - Asturias - (España)E-mail: alejandroalzuet@terra.es

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Pharmacological effects of diverse α1-adrenoceptorantagonists in the treatment of Benign ProstaticHyperplasia

SummaryBPH (Benign Prostatic Hyperplasia) is a disease which provokes the growing of the prostate.This male sexual gland surrounds the urethra and its function is to contribute to the produc-tion of sperm. It affects to the male over 50 years-old and usually causes serious problemswhen urinating.In this article an updated review of the pharmacological and surgical methods for treating thisdisorder is made. The aim is to study the therapy with α1-adrenoceptor antagonists and itsmechanism of action in the non-vascular smooth muscle cell of this glandular tissue.

Key Words: BPH, dysuria, urinary incontinence, α1-adrenergic antagonist, α1-adrenoceptor.

Introducción

La próstata es una glándula formada por 3lóbulos (2 laterales y 1 medio) que se encuen-tran en el interior de una cápsula o cubiertalocalizada debajo de la vejiga urinaria. Es detamaño pequeño durante la infancia y se des-arrolla durante la pubertad por estímulo de latestosterona hasta alcanzar un tamaño establea los 18 años aproximadamente. En el adultojoven tiene forma de castaña de Indias, unpeso aproximado de 20 gramos y secreta unfluido rico en fructosa, ácido cítrico y Zn2+

cuyas funciones exocrinas son promover y sos-tener la fertilidad masculina y proteger frente alas ITU (infección del tracto urinario) siendo laarteria vesical inferior, rama de la hipogástricao ilíaca interna, la encargada de su vasculari-zación. La inervación autónoma adrenérgica osimpática regula la función contráctil de lamusculatura lisa a través de los receptores α-adrenérgicos mientras que la inervación autó-noma colinérgica o parasimpática (a través delos nervios hipogástrico y pélvico) regula lafunción secretora del estroma glandular (parte

de la próstata que contiene fibras colágenas ymúsculo liso con nervios y vasos linfáticos)1.

Con el envejecimiento la próstata puedesufrir principalmente 3 alteraciones:

1.- prostatitis aguda o crónica, inflama-ción que se puede determinar con un sencilloanálisis de orina.

2.- cáncer de próstata.3.- adenoma prostático o hipertrofia o

hiperplasia benigna de próstata (HBP) (el tér-mino benigna hace referencia a que no es cau-sada ni por un cáncer ni por una infección).

De hecho, en algunos varones a partir delos 50 años, empieza nuevamente a aumentarde tamaño al incrementarse el número de célu-las [se produce entonces una elevación mode-rada del PSA sérico (antígeno específico depróstata o prostate specific antigen)] de talmanera que, según cifras de la OMS(Organización Mundial de la Salud), en lasociedad actual más del 70% de los varonesque alcancen el octavo decenio de vida pade-cerán HBP.

Este agrandamiento va estrechando paulati-namente la uretra de modo que el flujo de

orina puede resultar obstruido. De esta mane-ra, cuando el crecimiento de la glándulaalcanza un determinado umbral (por hiperpla-sia del lóbulo lateral o del lóbulo medio) seproduce una obstrucción uretral que puede sercompleta si afecta a la región inferior del cue-llo vesical debido a: a) una hipertrofia del mús-culo detrusor (constituido por haces muscula-res que se contraen o relajan para facilitar elvaciado o el llenado de la vejiga, respectiva-mente) y b) la formación de divertículos (bol-sas que se forman en la pared del intestinogrueso por un proceso inflamatorio)2.

Etiopatogenia de la HBP

Los mecanismos que inician el desarrollo dela hiperplasia no son conocidos con precisión(etiología desconocida) aunque parece que eldesequilibrio entre los estrógenos y los andróge-nos a nivel de la célula prostática es el desenca-denante (afección hormono-dependiente).

El crecimiento benigno, que se produce poruna proliferación de tejido glandular prostáti-co, es dependiente de andrógenos [fundamen-talmente DHT (dihidrotestosterona)] y suponeun aumento del tejido conjuntivo y del núme-ro de células epiteliales y del músculo liso3.

Ello incrementa la presión sobre la uretra(dificultando la micción normal que es inme-diata, fácil y rápida) provocando el síndrome deprostatismo o patología prostática, conjunto desíntomas causados por la obstrucción de la ure-tra y que se caracteriza porque la persona afec-tada puede presentar: polaquiuria (aumento dela frecuencia miccional), disuria (micción dolo-

rosa), estrangiuria (micción intermitente o flujode orina débil con prolongación del tiempo devaciado vesical, retención de orina y goteo pos-tmiccional), nicturia (necesidad de orinar 2 omás veces por la noche) y/o incontinencia uri-naria (urgencia miccional repentina o deseosimperiosos de orinar)4.

En cualquier caso, los esfuerzos por orinartambién pueden producir congestión de lasvenas superficiales de la uretra prostática y deltrígono (capa muscular de la pared posteroin-ferior de la vejiga) que se pueden romper yprovocar hematuria.

Es importante comentar que se pueden dis-tinguir dos componentes en la HBP:

a) Componente dinámico o de llenado:causa de una HBP irritativa que provoca la dis-función del músculo detrusor. Refleja el tono otensión del músculo liso del cuello de la veji-ga y de la próstata el cual está regulado por elSistema Nervioso Autónomo Simpático a tra-vés de los adrenoceptores α1, de ahí que cual-quier fármaco α-bloqueante sea el medica-mento de elección.

b) Componente estático o de vaciado:causa de una HBP obstructiva que provoca elagrandamiento de la próstata que comprime lauretra disminuyendo el flujo de orina desde lavejiga. Se trata principalmente con inhibidoresde la 5-alfa-reductasa (hormonoterapia)5.

Con respecto al diagnóstico podemos comen-tar que generalmente se realiza un estudio en elpaciente que puede abarcar varios de los siguien-tes factores: una anamnesis (análisis de los ante-cedentes personales y familiares), una flujometríamiccional, un examen rectal digital (aporta infor-mación respecto al tamaño, la consistencia y lasimetría), el título de PSA sérico (este valor siem-pre está aumentado en casos de cáncer prostáti-co, HBP, prostatitis, etc.), una citoscopia, y unaecografía trans-rectal. Si los valores de alguno deestos marcadores están elevados se realizan otraspruebas complementarias (como la ecografíaabdominal) para determinar si el paciente pre-senta o no cáncer de próstata6.

Tratamiento de la HBP

Existen 3 categorías dependiendo la elec-ción de una u otra del criterio clínico delmédico especialista. Así, podemos distinguir:

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Recto

Vejiga

Uretra

Próstatacon

hiperplasia

1.- Medidas higiénico-dietéticas: se debenevitar las comidas copiosas, los embutidos, lasespecias, las bebidas alcohólicas o con cafeína(por ser irritantes para la próstata) y determina-das especialidades farmacéuticas (como losanticatarrales, por contener descongestivos oanti-histamínicos). Así mismo se tomará másfruta y fibra en las comidas y se practicarán losejercicios de Kegel (ejercicio físico para des-congestionar el área pélvica y perineal)7.

2.- Tratamiento quirúrgico: sólo se recurrea esta técnica si los pacientes presentan sínto-mas acusados y refractarios al tratamiento far-macológico. Se dispone de varias técnicastales como:

a) Adenomectomía retropúbica (resecciónglandular para próstatas mayores de 70 gra-mos) y RTU (resección trans-uretral para prós-tatas menores de 70 gramos). Estas técnicaspueden provocar disfunción eréctil e inconti-nencia.

b) Vaporización fotoselectiva por láser KPTo luz verde: el láser verde convierte en vaporde agua la zona de tejido prostático adenoma-toso sobre la que actúa. No hay sangrado y nose pueden lesionar otras estructuras, por ello eltiempo de estancia hospitalaria es menor de 24horas y al día siguiente el paciente puederegresar a su casa sin sonda vesical.

3.- Tratamiento farmacológico: la terapiaes paliativa, es decir, es un tratamiento crónicocuyos efectos beneficiosos se suprimen al sus-pender la medicación. Existen 3 grupos dife-rentes de medicamentos (1.- fitoterapia, 2.- losinhibidores de la 5-alfa-reductasa y 3.- los α-bloqueantes) pudiéndose combinar entre sí,que es lo más usual en la práctica clínica.

3.a. Preparados a base de plantas medicina-les (fitoterapia): tienen efecto descongestivo yanti-edematoso. Presentan buena tolerancia,cierta efectividad y carecen de contraindica-ciones aunque no se conoce completamentesu mecanismo de acción. Podemos citar 2especies vegetales:

1.- Pygeum africanum Hook (Rosaceae),Prunus africanum o ciruelo africano. Se le atri-buye una acción inhibitoria de los fibroblastos.

2.- Serenoa repens Bentham (Arecaceae),Sabal serrulata, Serenoa serrulata o palmito sal-vaje americano cuyo extracto lípido-esterólico(90% de ácidos grasos y fitosteroles; marcas

registradas PermixonR y SereprostatR). Se leatribuye un efecto inhibidor de la 5-alfa-reduc-tasa disminuyendo la congestión glandular alreducir el edema en el estroma prostático8.

3.b. Terapia hormonal con inhibidores de la5-alfa-reductasa: a partir de la testosterona ypor acción de la 5-alfa-reductasa se obtieneDHT, hormona que provoca proliferación celu-lar en la próstata aumentando su tamaño. Si seinduce una deficiencia de DHT por inhibicióndel enzima, se provoca un descenso de sutamaño (la reducción de volumen puede llegarhasta el 45%) disminuyendo los síntomas obs-tructivos y aumentando el flujo urinario. La 5-alfa-reductasa está constituida por 2 isoenzi-mas, el tipo I (se encuentra en el hígado y lapiel) y el tipo II (se localiza en la próstata). LaFinasterida [ProscarR, aprobado por la FDA(Food and Drug Administration) en 1992] inhi-be el isoenzima tipo II y la Dutasterida(AvidartR) inhibe ambos pero de manera máseficaz el tipo II.

Tienen los siguientes inconvenientes: a)reducen en un 50% los niveles plasmáticos dePSA lo que puede interferir con el diagnósticode procesos malignos de la próstata; b) no sonefectivos en todos los pacientes y c) presentancomo reacciones adversas impotencia sexual,reducción de la líbido, etc.

3.c. α-Bloqueantes: son bien tolerados y larespuesta terapéutica es dosis-dependiente y rápi-da (mejoran la sintomatología en 2-3 semanas) de

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1.- Medidas higiénico-dietéticas2.- Tratamiento quirúrgico3.- Tratamiento farmacológico:a) Fitoterapia: Pygeum africanum Hook (Rosaceae) ySerenoa repens Bentham (Arecaceae).

b) Inhibidores de la 5-alfa-reductasa: dutasterida yfinasterida

5-alfa-reductasaTestosterona 5-alfa-dihidrotestosterona

(Principal andrógeno (Necesaria para elcirculante) crecimiento prostático y

principal resposablede los síntomas de la

HBP)

c) α-Bloqueantes adrenérgicos: alfuzosina, doxazosi-na, tamsulosina y terazosina

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ahí que se les considere fármacos de primeraelección. Sin embargo, no modifican el tamañode la próstata (actúan sólo sobre los síntomas) porlo que ésta podría seguir aumentando9.

El tono simpático de la glándula está media-do por receptores α1-adrenérgicos de la cápsu-la prostática y del estroma los cuales tambiénson muy abundantes en el cuello de la vejiga.Por lo tanto, al bloquearlos se relajan las fibrasmusculares lisas del tejido prostático y del cue-llo vesical disminuyendo el tono muscular delconducto urinario. Ello implica un descenso enla resistencia al flujo urinario y aumento de lasalida vesical (facilitan la evacuación de laorina), sin afectar negativamente a la contracti-lidad del músculo detrusor10.

Para el tratamiento de la HBP podemos citarlos siguientes 4 fármacos α-bloqueantes:

a) Alfuzosina: BenestanR y UnibenestanR.b) Doxazosina: CarduranR y ProgandolR.c) Tamsulosina: OmnicR, UrolosinR y sus for-

mas OCAS (Oral Controlled AbsorptionSystem). La formulación OCAS ofrece una libe-ración continua y constante durante 24 horasevitando el aumento rápido de la concentra-ción plasmática que habitualmente tiene lugarcon las formulaciones convencionales, mini-mizándose así el riesgo de efectos secundariosde tipo cardiovascular.

d) Terazosina: MagnurolR y AlfaprostatR.Todos ellos mejoran los síntomas del tracto

urinario inferior, aumentan el pico de flujo uri-nario y reducen el volumen residual. Además,la doxazosina también se prescribe con indica-ción anti-hipertensiva ya que por bloqueo delos receptores α1 del músculo de las paredesde los vasos sanguíneos se produce vasodilata-ción y caída de la presión arterial11.

Por otra parte, la tamsulosina se caracterizapor ser un α1-bloqueante uroselectivo: presen-ta mayor afinidad por los adrenoceptores pos-tsinápticos α1A (predominantes en la próstata,el cuello de la vejiga y la uretra) y por losreceptores vesicales α1D que por los subtiposde receptor α1B (localizados en el lecho vascu-lar). Esto supone una ventaja frente al resto deantagonistas α-adrenérgicos puesto que con-lleva una menor incidencia de efectos colate-rales de tipo cardiovascular (apenas interfierecon la regulación de la presión sanguínea arte-rial, mostrando mejor tolerancia)12.

Con respecto a otros aspectos farmacológi-cos de estos medicamentos podemos comentarque:

a) están contraindicados en casos de alergiao hipersensibilidad al medicamento e hipoten-sión ortostática o postural.

b) interaccionan con otros fármacos antihi-pertensivos (como los antagonistas del calcio olos beta-bloqueantes).

c) como efectos adversos pueden causarmareos, jaquecas, hipotensión ortostática y/ofatiga.

d) los datos preclínicos sobre seguridad norevelan un riesgo especial para los seres huma-nos en base a los estudios convencionales degenotoxicidad, potencial carcinogénico o toxi-cidad reproductiva13.

Mecanismo de acción de los antagonistasα1-adrenérgicos

Como se comentó con anterioridad, lasmanifestaciones clínicas de la HBP no sóloestán asociadas con el tamaño de la próstatasino también con los impulsos nerviosos sim-paticomiméticos los cuales al liberar los neu-

Alfuzosina

Doxazosina

Tamsulosina

Terazosina

rotransmisores en la sinapsis (NA o noradre-nalina, fundamentalmente) interaccionan conlos α1-adrenoceptores postsinápticos estimu-lando la contracción de la musculatura lisadel tracto urinario inferior. En efecto, su acti-vación incrementa el tono de la próstata, lauretra prostática y la base vesical y conse-cuentemente aumenta la resistencia al flujovesical originando obstrucción urinaria. Elbloqueo α disminuye dicha obstrucción a tra-vés de su acción sobre el músculo liso con loque se consigue: 1.- reducir la presión intrau-retral y la resistencia al flujo urinario durantela micción y 2.- aumentar la tasa de flujo uri-nario facilitando el vaciado vesical al dismi-nuir significativamente la presión del múscu-lo detrusor14.

Se ha descrito que en humanos las técnicasfarmacológicas han caracterizado hasta 3 sub-tipos de adrenoceptores ·1: α1A, α1B y α1D

15.Así, el tejido del tracto urinario inferior

expresa predominantemente adrenoceptoresα1A mientras que los vasos sanguíneos de grancalibre expresan fundamentalmente adreno-ceptores α1B (localizados en el tejido vasculararterial o músculo liso arterial por lo que jue-gan un papel realmente importante en la vaso-rregulación y cuya activación provoca relaja-ción de este músculo y descenso de la presiónarterial). El subtipo α1D también está relaciona-do con la contracción del músculo de la vejigaaunque también se encuentra en la médulaespinal16.

El inconveniente de los fármacos α-blo-queantes es su incapacidad para distinguirentre los adrenoceptores α del tracto urinario ylos del lecho vascular lo que implica la apari-ción de efectos colaterales como hipotensiónpostural, mareo, fatiga y astenia.

En este sentido, podemos comentar que sibien todos los α-bloqueantes se fijan al subti-po α1A reduciendo el tono del músculo lisoprostático y aliviando la tensión de salida de lavejiga, se ha postulado que los antagonistasselectivos de los adrenoceptores α1A podríanmostrar una eficacia superior a los no selecti-vos ya que aliviarían los síntomas del tractourinario inferior asociados a HBP presentandouna buena tolerancia cardiovascular ya queapenas tendrían afinidad por los adrenocepto-res α1B

17.

Por ello el interés en hallar medicamentoscon uroselectividad funcional que inhiban másfácilmente la respuesta hipertónica de la uretraque la del músculo vascular con el objeto dedisminuir la presión uretral a dosis que noafectan a la presión arterial18.

De hecho, estudios in vitro han confirmadola selectividad de diversos agentes farmacoló-gicos por los receptores α1 situados en la prós-tata y uretra prostática, es decir, receptoresα1A.

El mecanismo farmacológico por el cualestos fármacos α1A-bloqueantes relajan la mus-culatura lisa no vascular de la próstata radicaen su unión a receptores adrenérgicos especí-ficos localizados en las membranas celulareslos cuales regulan el tono del músculo liso ymedian su respuesta contráctil al desplazar desu sitio de unión al ligando endógeno NA.Estos receptores están acoplados a sistemasefectores a través de proteínas G (proteínasreguladoras que fijan nucleótidos de guanina:GTP o guanosín-trifosfato) y, según los últimosestudios realizados, su estimulación por NApuede llevar consigo:

1.- una activación de la fosfolipasa C (FLC),que cataliza la hidrólisis del fosfatidilinositol-4,5-difosfato (PIP2), con generación de inosi-toltrifosfato (IP3) y diaciglicerol (DAG) comosegundos mensajeros. El IP3 produce libera-ción de Ca2+ del retículo sarcoplásmico y cal-ciosomas y, de este modo, aumenta la concen-tración de Ca2+ intracelular en el citosol. El Ca2+

se une a la calmodulina, y este complejo seune a su vez a la forma poco activa de la qui-nasa de la cadena ligera de la miosina, convir-tiéndola en su forma más activa. La quinasaactiva cataliza la fosforilación de la cadenaligera de miosina, lo que permite a ésta inter-accionar con la actina, provocando la contrac-ción del músculo liso prostático. Por otra parte,el diaciglicerol (DAG) activa la proteinquinasaC, presente en la cara interna de la membranaplasmática, la cual fosforila varias proteínascitosólicas19.

2.- una inhibición de la adenililciclasa (dis-minuyendo la concentración de AMPc) lo cualbloquea la actividad enzimática de la protein-quinasa A (PKA) y, consecuentemente, favore-ce la relajación de la fibra muscular lisa pros-tática.

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3.- una activación de la fosfolipasa A2, queconduce a una mayor síntesis y liberación deeicosanoides, como el ácido araquidónico(fuente de prostaglandinas, prostaciclina ytromboxanos por acción de la ciclooxigenasa yde leucotrienos por acción de la lipooxigena-sa)20.

Conclusiones

De lo anteriormente expuesto se puedeconcluir que:

1.- la farmacoterapia con α-bloqueantesadrenérgicos o su combinación con otrosmedicamentos (fitoterapia e inhibidores de la5-alfa-reductasa) frena el progreso de la HBP yminimiza los síntomas del prostatismo al mejo-rar el flujo urinario por relajación de la muscu-latura lisa.

2.- la introducción en el arsenal terapéuticomoderno de nuevos agentes α-bloqueantesuroselectivos más eficaces y con menos efec-tos secundarios que los actuales permitenaumentar las tasas de curación y reducir elnúmero de intervenciones quirúrgicas.

Agradecimientos: el autor desea expresarsus más sinceras gracias a la farmacéuticacomunitaria Lda. Doña Eugenia Bernaldo deQuirós (Moreda de Aller – Asturias) por suinestimable colaboración en la redacción deesta publicación científica.

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Resumen

Buddleja Globosa Hope n.v “matico” es una planta autóctona chilena con múltiples usos enla medicina popular, entre sus propiedades destacan las de cicatrizante de piel y mucosas. Seestudió en fibroblastos del piel humana los efectos de extractos seriados de las hojas del “mati-co” sobre algunos eventos celulares que tienen lugar en el proceso de cicatrización. Los resultados mostraron un aumento en la proliferación celular con los extractos DCM y MEGa una concentración de 10 μgmL-1 a las 96 horas de cultivo. El depósito de colágeno tipo Iaumento principalmente con el extracto DCM a una concentración de 10 μgmL-1 entre los 7 y9 días de cultivo. Destaca el extracto ME-1 ya que a una concentración de 10 μgmL-1, aumen-tó la migración celular a las 48 horas y el depósito de fibronectina entre los 7 y 9 días de cul-tivo. Algunos extractos seriados de “matico” favorecerían la cicatrización.

Palabras clave: Buddleja globosa Hope, cicatrización, colageno tipo I, fibronectina, migra-cion.

Evaluación de las propiedadescicatrizantes de Buddleja globosaHope

Rev. O.F.I.L. 2009, 19;2:31-39

Correspondencia:JE-mail:

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Miranda D*, Fernández M**, Backhouse N****Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos (INTA). Laboratorio de Biología Celular.

Laboratorio de Productos Naturales**Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos (INTA). Laboratorio de Biología Celular

***Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas. Laboratorio de Productos Naturales

Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas. Universidad de Chile

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Evaluation of the healing properties of Buddleia globosa Hope

SummaryBuddleia globosa Hope, common name “matico”, is an autochthonous plant from Chilewith many uses in popular medicine, notable among which is that of healing skin andmucous membranes. The effects of serial extracts of the leaves of “matico” on some cel-lular events which take place in the process of healing were studied in fibroblasts ofhuman skin. The results showed an increase in cellular proliferation with extracts of DCM and MEGat a concentration of 10 μgmL-1 after 96 hours in culture. The deposit of type 1 collagenincreased mainly with the DCM extract at a concentration of 10 μgmL-1 at between 7 and9 days in culture. Notable is the ME-1 extract since at a concentration of 10 μgmL-1, cel-lular migration increased after 48 hours, and the deposit of fibronectin between 7 and 9days in culture. Some serial extracts of “matico” will favour healing.

Key Words: Buddleia globosa Hope, healing, type 1 collagen, fibronectin, migration.

Introducción

Buddleja globosa Hope, Buddlejaceae,nombre vulgar “matico”, es una especie nativade Chile, Perú y Argentina. El infuso de sushojas es utilizado por la medicina popularcomo diurético, antiinflamatorio, antisépticolocal y cicatrizante. Se recurre también al infu-so por vía oral para tratar úlceras digestivas,lesiones en las mucosas y afecciones hepáti-cas1,2.

Se conocen escasos antecedentes quecorrelacionan esta especie vegetal con el pro-ceso de cicatrización, la mayoría de los ante-cedentes son referidos en la medicina popular.Algunos estudios in vitro describen que con elextracto acuoso de las hojas, en un rango deconcentración de 0,05-1,00 μgmL-1 hay unleve incremento en la proliferación de fibro-blastos de piel humana, sin embargo esteincremento no es estadísticamente significati-vo; el mismo extracto a una concentraciónmayor que 50 μgmL-1 resultó ser citotóxico3.Además en ensayos in vitro con el extractoacuoso de las hojas con concentraciones que

fluctúan entre los rangos de 1 μgmL-1 a 100μgmL-1, se observó que a mayores concentra-ciones se logra una disminución en la contrac-ción de la trama de colágeno y actividad antio-xidante4.

Debido a que los procesos de inflamación ycicatrización se encuentran estrechamenterelacionados entre sí y por las propiedades atri-buidas por la medicina popular nuestro objeti-vo fue estudiar el efecto de los extractos seria-dos de las hojas del “matico” en algunos ensa-yos “in vitro”5 sobre algunos eventos celularesque participan en la cicatrización, postulandoque ellos tendrían un efecto favorable en esteproceso.

Materiales y métodos

Se estudió el efecto de los extractos seriadosde “matico”, denominados extracto metanóli-co global (MEG), diclorometano (DCM), diclo-rometano columna Sephadex (DCM-S) y meta-nólico 1 (ME-1). Para la realización de losensayos en cultivos de fibroblastos, los extrac-tos secos se diluyeron en dimetilsulfóxido

(DMSO) a excepción del HEX el cual fuedisuelto en etanol, posteriormente se realizóuna segunda dilución con medio de cultivo α-MEM, alcanzando los extractos concentracio-nes de DMSO y etanol inferiores a 0,1%.

Obtención de cultivos de fibroblastosLos cultivos de fibroblastos se obtuvieron a

partir de biopsias de piel humana normal deadultos sanos sometidos a cirugía plástica con-vencional, previo consentimiento del paciente.Los fibroblastos se utilizaron desde el 2º al 7ºsubcultivo.

Ensayos de ProliferaciónSe realizó este ensayo para medir el efecto de

los extractos en la proliferación celular, a las 24y 96 horas de incubación, en medio de cultivoα-MEM suplementado con 1% o 10% SFB. Seadicionó a los pozos de 24 placas un númerodeterminado de células (1 x 104 y 2 x 104) conla finalidad de lograr cultivos semiconfluentesde fibroblastos en los pozos. Al cabo de 24horas se lavó las células y se adicionó medio decultivo fresco, más los diferentes extractos HEX,DCM, DCM-S, ME-1 y MEG a concentracionesde 5, 10, 50 y 100 μgmL-1, a excepción de lascélulas que actuaban como control y con con-centraciones diferenciales de SFB de 1% y 10%.A las 24 y 96 horas en presencia de los extrac-tos se midió proliferación mediante uso de reac-tivo cristal violeta que proporciona tinción dife-rencial a las células viables.

Posteriormente se determinó la densidadóptica a una longitud de 570 nm mediante eluso de un Lector de Elisa, modelo Elx-800.

Ensayos de depósito de proteínas dematriz extracelular

Para visualizar el depósito de las proteínascolágeno tipo I y fibronectina, se realizaron lossiguientes ensayos.

Ensayo de InmunofluorescenciaSe sembró 4 x 104 células por pozo de 24

platos sobre cubreobjetos estériles en cultivoen α-MEM/10% SFB. A las 24 horas de incuba-ción, se retiro el medio de cultivo reemplazán-dose por medio fresco, además de la adiciónde los extractos HEX, DCM, DCM-S, ME-1 yMEG a excepción del control a una concentra-ción de 10 μgmL-1.

Al cabo de 9 días, se lavó las células y seincubó las con anticuerpos anti-colágeno tipo I yanti-fibronectina. Luego se lavó y se agregó un 2º

Acpo IgGWM conjugado con FITC en PBS/2% SFBpor media hora en oscuridad a 4ºC. Se lavó y sefijó las células con 1 mL de etanol absoluto por10 minutos a 4ºC. Los núcleos se tiñeron con500 μL de ioduro de propidio. La fluorescenciase visualizó mediante microscopía de epifluores-cencia, Zeizz® Germany y se registró con cáma-ra digital asociada al microscopio6,7.

Inmunowestern blotsLas células se sembraron en placas de 60 mm

a una concentración de 4,5 x 105 células/placaen α-MEM/10% SFB. Luego de 24 horas de incu-bación se retiró el medio, se lavó con PBS yluego se reemplazó por medio fresco con1%SFB sin (control) o con los extractos, HEX;DCM; DCM-S; ME-1 y MEG a una concentra-ción de 10 μgmL-1. A los 7 días de incubación lascélulas se lisaron, se tomó una alícuota de cadamuestra, con igual cantidad de proteína.

Para identificar el colágeno tipo I se preparóun gel al 6% Tris/glicina SDS-poliacrilamida enel cual se cargó las muestras que fueron someti-das a electroforesis. Luego se electrotransfirió lasproteínas a membranas de nitrocelulosa.Posteriormente se bloqueó por 1 hora con lechedescremada al 5%, después de lo cual se incubó1 hora con un Acpo anti-Col I, se lavó 3 vecescon TBS/Tween por 5 minutos y luego se incubócon un 2º Acpo anti-IgGWM conjugado con pero-xidasa y nuevamente se lavó 3 veces con TBS/Tween. Se adicionó 500 μL del Kit ECL (ECLTM

Western blotting analysis system), se expuso a unfilm de película Kodak por 1 minuto en la oscu-ridad y se reveló y fijó con líquido de reveladoD72 y fijador U3 de Fotokina MR. Las bandasobtenidas se digitalizaron y analizaron por den-sitometría utilizando un Software de análisis deimagen 1 D, Kodax Digital Science, versión 3.0.

Para identificar fibronectina se preparó ungel al 8% Tris/glicina SDS-poliacrilamida y serealizó igual procedimiento utilizado paradeterminar colágeno tipo I.

Ensayo de MigraciónLas células se sembraron en placas de 35 mm

a una concentración de 9 x 104 células/placa enα-MEM/10% SFB y se incubaron las células.Una vez alcanzada la confluencia se retiró elmedio de cultivo y se reemplazó por α-MEM sinSFB. Luego de 24 horas de incubación sin SFB sehizo una "herida" en la monocapa de fibroblas-tos, con una punta de micropipeta estéril de 200

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μL y se adicionó α-MEM sin (control) o con losextractos de “matico” a concentraciones de 5,10 y 100 µgmL-1.

Se evaluó la capacidad de migración de lascélulas en presencia de los distintos extractos,observándose fotográficamente el cierre de laherida (en el mismo sitio) a las 0, 24 y 48 horasmediante un microscopio de contraste de faseNIKON, modelo TMS-F8.

EstadísticaLos resultados cuantitativos están expresa-

dos como promedio ± desviación estándar de3 a 5 experimentos.

Resultados

Efecto de extractos matico sobre la proli-feración

Ensayos en presencia de 10% SFBSe estudió el efecto, a las 24 y 96 horas de cul-

tivo, de distintas concentraciones (5, 10, 50 y 100µgmL-1) de todos los extractos sobre la prolifera-ción de fibroblastos en presencia de 10% SFB.Como se observa en la Figura 1 no hubo cambiosen la proliferación a las 24 horas, respecto al con-trol con ninguna de las concentraciones ensaya-das. A las 96 horas de cultivo, se observó unaumento en la proliferación respecto al controlen presencia de 5 µgmL-1 y 10 µgmL-1 de losextractos DCM y MEG, efecto no observado aconcentraciones de 50 µgmL-1 (datos no mostra-dos) y 100 µgmL-1 con los mismos extractos. Con100 µgmL-1 de ambos extractos, la proliferaciónfue similar al control. Tampoco se observó varia-ción en la proliferación a las 96 hrs, con losextractos HEX, DCM-S y ME-1 a las concentra-ciones menores (5 y 10 µgmL-1) ni con el extrac-to HEX a la concentración de 100 µgmL-1. Con losextractos DCM-S y ME-1 a la concentración de100 µgmL-1, si bien el número de células a las 96hrs fue menor que el control, se mantuvo similaral control de las 24 hrs.

Efecto de extractos de matico en el depó-sito de proteínas de MEC

Inmunowestern blotsSe estudió el efecto de µgmL-1 de los extrac-

tos sobre el depósito de fibronectina a los 7 díasde cultivo en presencia de 1% SFB. Los resulta-dos están expresados como índices relativos enrelación al control (ensayo sin extracto). Comose observa en la Figura 2. El depósito de fibro-

nectina aumentó en un 30% en presencia delextracto ME-1 y en un 15% en presencia delextracto MEG, ambos respecto al control. Sinembargo el depósito de fibronectina disminuyóen 60% en presencia de los extractos DCM yDCM-S y en un 20% en presencia del extractoHEX, ambos respecto al control.

Depósito de colágeno tipo ISe evaluó el efecto de 10 µgmL-1 de extrac-

tos de matico sobre el depósito de colágeno I(Col I), en cultivos en presencia de 1% SFB. Eldepósito de Col I aumentó con los extractosDCM, DCM-S, ME-1 y MEG y no ocurrió varia-ción en el depósito con el extracto HEX, res-pecto al control (Datos no mostrados).

Inmunowestern blotsSe estudió el efecto de 10 µgmL-1 de los

extractos sobre el depósito de Col I, a los 7 díasde cultivo y en presencia de 1% SFB. Los resul-tados están expresados como índices relativos enrelación al control (ensayo sin extracto). Comose observa en la Figura 3, el depósito de Col Iaumentó en un 60% con el extracto DCM y enun 40% con los extractos DCM-S, ME-1 y MEGy fue similar al control con el extracto HEX.

Efecto de extractos de Buddleja globosaHOPE en la capacidad de migración de fibro-blastos

Se estudió la capacidad migratoria de fibro-blastos de piel humana en cultivo hacia unaherida mecánica luego de 24 y 48 horas enausencia de suero y con 5 y 10 µgmL-1 de losdiferentes extractos de matico. Se realizó esteensayo en ausencia de suero, para excluir lainfluencia de éste en el proceso de la migra-ción de los fibroblastos de piel humana en cul-tivo. Se observó que a la concentración de 5µgmL-1 de los extractos DCM, DCM-S, ME-1 yMEG, (HEX, no se evaluó por razones técnicas)no hubo variación en la capacidad migratoriaa las 24 y 48 horas respecto al control (datosno mostrados). Sin embargo como se muestraen las Figura 4, en presencia de 10 µgmL-1 seobservó un aumento en la capacidad migrato-ria y cierre de la herida con los extractos ME-1y DCM, siendo este aumento mayor para ME-1, tanto a las 24 como a la 48 horas. Por otraparte, con los extractos DCM-S y MEG no seobservó variación en la migración, la que fuesimilar al control tanto a las 24 horas (datos nomostrados) como a las 48 horas (Figura 4).

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Discusión

La medicina popular le atribuye a Buddlejaglobosa Hope n.v. “matico”, propiedadescicatrizantes1,2,4,5, sin embargo los mecanismoscelulares involucrados en dicho proceso no seconocen.

En nuestro estudio, observamos un aumen-to en la proliferación de fibroblastos de pielhumana in vitro cuando estos fueron cultiva-dos en presencia de los extractos DCM (apolar)y MEG (polar) por 96 horas, Mensah y cols,

observaron un leve incremento en prolifera-ción pero a 72 horas de cultivo con un extrac-to acuoso a una concentración menor de 0,1µgmL-1 3. Según lo reportado en la literatura,estos extractos poseen una variedad de com-puestos. Es así que en ambos extractos sedeterminó la presencia de esteroides (estigmas-terol, campesterol, β-sitosterol y glicósido deβ-sitosterol) y de triterpenoides (α y β-amirina).En el extracto MEG se encontró además com-puestos fenólicos tipo flavonoides y taninos9,10.La presencia de triterpenoides y esteroides en

FIGURA 1

Ensayos de proliferación en culti-vos de fibroblastos en presencia

de los diferentes extractos deBuddleja globosa Hope, en mediode cultivo α-MEM suplementadocon 10% SFB a concentraciones

del extracto de 5, 10 y 100 μgmL-1

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5 μ

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l

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a) Extracto Hexánico (HEX)

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c) Extracto Diclorometano-Shepadex (DCM-S)

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lb) Extracto Diclorometano (DCM)

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Contr

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d) Extracto Metabólico-1 (ME-1)

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e) Extracto Metabólico Global (MEG)

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ambos extractos sugiere que estos compuestospodrían promover el aumento en la prolifera-ción celular observado por nosotros. No pode-mos decir si su acción es concertada o si elefecto observado se debe a alguno de estoscompuestos en particular, ni si es un efectodirecto en proliferación o indirecto comoantioxidante como describe Mensah y cols, ensus estudios ya que nosotros no realizamosesas mediciones3, cabe destacar que la con-centración de 10 µgmL-1 en nuestros estudiosno resulta ser citotóxica al contrario hay efectoen proliferación y en otras propiedades favore-cedoras de la cicatrización, a diferencia de losextractos analizados por Mensah y cols, en susestudios3.

Si bien, no se ha descrito efecto en prolife-ración para α y β-amirina, que serían los triter-penoides descritos hasta la fecha en ambosextractos, sí se han descrito acciones en lacicatrización y la proliferación celular paraotro triterpeno, el asiaticósido, aislado deCentella asiática11. En este estudio se observó

aumento en la proliferación celular in vivo encobayos. El aumento en la proliferación defibroblastos humanos observado en nuestrosestudios podría explicarse, al menos en parte,por la similitud estructural que existe entre lostriterpenos derivados de Centella asiática y deBuddleja globosa Hope10.

Por otra parte, Choi y cols, demostraron enestudios in vitro e in vivo que la glicoproteínaG1G1M1DI2, aislada de Aloe Vera, aumenta laproliferación de fibroblastos de piel de ratón12.Otros autores avalan el uso de extractos vege-tales en el proceso de cicatrización, sin que seconozca los compuestos que los conforman ymenos aún los responsables de esta acción. Alrespecto, Priya y cols, observaron un aumentoen la proliferación del tejido granular con elsubsecuente aumento en la velocidad de cica-trización de una quemadura tras la aplicacióntópica a ratas de un extracto alcohólico deDatura alba13.

Otro proceso importante en la regeneraciónde una herida, es el depósito de proteínas de

FIGURA 2

Depósito de fibronectina porInmunowestern blots

1,5

1

0,5

0

Control HEX EDCM EM-1 EMGEDCM-S

I. R

elat

ivo

Depósito de fibronectina en cultivos de fibroblastos de piel humana, en

medio de cultivo α-MEM tratados con 10 µg/ml de los diferentes extrac-

tos de Buddleja globosa Hope ensayo realizado a los 7 días de cultivo

en α-MEM 1% SFB.

Ensayo de Inmunowestern blots, utilizando un anticuerpo anti FN conju-

gado con peroxidasa y cuantificación mediante análisis densitométrico,

utilizando el Software de análisis de imagen 1 D, Kodak Digital Science,

versión 3.0.

FIGURA 3

Depósito colágeno tipo IInmunowestern blots

1,5

2

1

0,5

0

Control HEX EDCM EM-1 EMGEDCM-S

I. R

elat

ivo

Depósito de colageno I en cultivos de fibroblastos de piel humana, en

medio de cultivo α-MEM tratados con 10 µg/ml de los diferentes extrac-

tos de Buddleja globosa Hope ensayo realizado a los 7 días de cultivo

en α-MEM 1% SFB.

Ensayo de Inmunowestern blots, utilizando un anticuerpo anti FN conju-

gado con peroxidasa y cuantificación mediante análisis densitométrico,

utilizando el Software de análisis de imagen 1 D, Kodak Digital Science,

versión 3.0.

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matriz extracelular Col I y FN puesto que per-mite reestablecer la integridad del tejido. Conel extracto ME-1 aumentó el depósito deambas proteínas de matriz y con el extractoDCM aumentó el depósito de Col I pero dismi-nuyó el depósito de FN. Si bien ambos extrac-tos provocaron un aumento en el depósito deCol I, el extracto DCM provocó un aumentomayor que el observado con ME-1. La disminu-ción en el depósito de FN provocada por elextracto DCM sugiere que los terpenos y este-roles presentes en éste y no en ME-19,10 pudie-sen ser los responsables de dicho efecto.

Por otra parte, datos de la literatura señalanque los radicales libres estarían implicados enuna cicatrización defectuosa. En este sentidose ha realizado estudios en diferentes modelosanimales y humanos, estudios in vitro confracciones derivadas de un extracto alcohólicode C. Odorata, que contenían compuestosfenólicos, se observó una protección del dañooxidativo de fibroblastos y keratinocitos lo cualfavoreció la cicatrización14. El extracto ME-1

que posee compuestos fenólicos tales comoflavonoides y taninos de reconocida acciónantioxidante, podría también contribuir a unamejor cicatrización a través de aumentar eldepósito de Col I y FN. Respecto del depósitode colágeno, existe reportes en la literatura quedescriben la acción de algunos compuestos yextractos obtenidos de otras especies vegeta-les. En estudios in vivo realizados en cobayos yratas se observó un aumento del depósito deCol I por acción de diferentes extractos de cen-tella asiática, en uno con asiaticósido, presen-te en Centella asiática administrado tanto porvía oral como por vía tópica11 y otro estudiocon extractos diclorometano que contenían tri-terterpenos, compuestos también presentes ennuestros extractos de “matico”15. También sedescribió este efecto en ratas luego de la admi-nistración por vía tópica de echinacósido pre-sente en Echinacea pallida Nutt16. Por otraparte, la administración a ratas, por vía tópica,de extractos alcohólicos derivados de diferen-tes plantas como Datura alba13, Terminalia che-

FIGURA 4

Ensayo de migración

Ensayo de migración de fibroblastos de piel

humana en presencia de 10 µgmL-1 de los

extractos EDCM, EDCM-S, EM-1 y EMG de

Buddleja globosa Hope, a las 48 horas de

cultivo en a-MEM. Las células fueron teñi-

das con cristal violeta. Microfotografía obte-

nida por microscopía invertida con contras-

te de fases, aumento 200x

Control EDCM

ME-1 MEG

EDCM-S

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bula17, Echinacea purpúrea y Echinacea pallidaNutt14, provocó también un aumentó en eldepósito de Col I, también se realizó estudiosin vivo en ratas diabéticas observándose quecon el extracto de Lithospermun erythrorhisonaumento la cicatrización y la síntesis de colá-geno a concentraciones de 0,2 a 2%, efecto noobservado a mayor concentraciones de 2%18.Por lo tanto el aumento en el depósito de Col Ino sería un evento determinado por un grupoquímico específico pudiendo ser moduladopor diferentes tipos de compuestos de diversi-dad estructural, situación observada tambiénen nuestros estudios en los cuales el depósitode Col I aumentó, en diferente magnitud, fren-te a la acción de todos los extractos a excep-ción del extracto HEX, que corresponde a lafracción más apolar y que no modificó dichodepósito.

Finalmente se estudió el efecto de extractode “matico” sobre la migración celular. Losresultados obtenidos indican que ME-1 provo-có el mayor aumento en la migración de losfibroblastos. Datos de la literatura señalan queuna disminución del depósito de FN se relacio-na con una disminución en la migración celu-lar20, por lo tanto un aumento de ésta podría serconsecuencia de un aumento en el depósito deFN como el observado con ME-1 y no unaumento en la proliferación ya que este extrac-to no favorece este evento.

En estudios realizados con la glicoproteínaG1G1M1DI2 aislada de Aloe vera se observóun aumento en el depósito de FN, en prolifera-ción y en la migración de fibroblastos en culti-vo12. ME-1 podría entonces actuar por dos vías,ya sea directamente favoreciendo la migracióncomo G1G1M1DI2 y/o favoreciendo la migra-ción indirectamente por aumento en el depósi-to de FN, también descrito para G1G1M1DI2.Un efecto contrario al observado en nuestrosestudios se obtuvo al realizar un “screening”con una variedad de compuestos naturales conel fin de encontrar compuestos con accionesantitumorales. Los resultados señalaron que elflavonoide canferol inhibió la migración decélulas tumorales21. Sería por tanto interesanteevaluar el efecto de flavonoides aislados denuestros extractos sobre la migración paraconocer si estos compuestos producen unaumento en la migración como observamos

con el extracto ME-1 sin fraccionar o produceuna inhibición como lo observado porOgasawara y cols.

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Modelo de gestion de la Unidadde Farmacia del Hospital delSalvador en la red asistencial

Rev. O.F.I.L. 2009, 19;2:40-44

Correspondencia: E-mail:

Elena Sepúlveda MEFarmacéutico Asistencial. Jefe de Farmacia. Subdirectora apoyo diagnostico terapéutico

Introducción

El Hospital del Salvador pertenece alServicio de Salud Metropolitano Oriente de laRegión Metropolitana de Santiago. Es un hos-pital base de adultos con una dotación de 426camas y una producción de 22.000 egresos alaño que se distribuyen en Producción Clínicade acuerdo a complejidad en: intensiva(1.14%), alta (10.89%), mediana (36.75%) ybaja (51.22%) con un case mix de 1,65 .

La Unidad de Farmacia del Hospital delSalvador para dar cuenta a esta complejidad yproducción clínica implementará un modelode Gestión Farmacéutica que de respuesta a lasexigencias actuales de la Reforma de Salud y laAutogestión de los Hospitales Públicos quedice relación a diseñar un modelo de atencióna los pacientes que se atienden en dicho esta-blecimiento hospitalario que establezca unarelación mas directa del farmacéutico con elpaciente diseñando estrategias tendientes aestablecer procesos, funciones y tipo de aten-ciones en la Farmacia para diseñar indicadores

que permitan monitorizar estas atenciones far-macéuticas a los pacientes y realizar una ges-tión de los procesos por resultados.

En el marco del nuevo Modelo de Gestiónde los Hospitales se establecen estructurasorganizacionales modernas que permitan ges-tionar un centro de salud por resultados,orientado a los objetivos planteados.

Bajo este concepto se crea en la gestióndirectiva del Hospital una Sub Dirección lacual se responsabiliza de la producción inter-media y da respuesta a la demanda de los ser-vicios clínicos finales .

En el Hospital del Salvador se crea la SubDirección de Apoyo Diagnóstico Terapéuticola cual tiene dentro de sus funciones“Establecer un marco organizacional, políticasy normas relacionadas con los procesos clíni-cos, procesos de diagnósticos, procedimientosy farmacoterapia de los pacientes del HDS”, yque también debe “Asegurar la continuidad deapoyo diagnostico y terapéutico de pacientesdel intra y extra Establecimiento, en coordina-ción con la Red Asistencial.

El desarrollo de la Farmacia Asistencial enel ejercicio de la profesión farmacéutica se haido fortaleciendo con los años, impulsado pordistintos factores como, nuevos programascurriculares de la carrera de química y farma-cia, el crecimiento de los centros asistenciales,la especialización en distintas áreas, el des-arrollo de nuevas tecnologías y la necesidad deutilizar los recursos de manera eficiente.

Sin embargo, el desarrollo no guarda estre-cha relación con la generación de Normas yProcedimientos que enmarquen esta actividaden los centros asistenciales, tanto públicoscomo privados, menos aún, cuando en Chile,estamos en plena reforma de salud y la activi-dad de la Unidad de Farmacia Asistencial esconsiderado dentro de los objetivos sanitarios,aunque no explícitamente.

Lo mismo ocurre en el nuevo proceso deacreditación, que considera a la FarmaciaAsistencial un servicio de apoyo clínico quedebe cumplir con exigencias de calidad, difíci-les de alcanzar, cuando no se cuenta con losrecursos humanos, físicos y de equipamientonecesarios para asegurar una atención seguray de calidad al paciente.

En relación a lo anterior se establece a tra-vés de esta Sub Dirección un Modelo deGestión de la Unidad de Farmacia del Hospitaldel Salvador para optimizar los procesos rela-cionados a la cadena de distribución de losproductos farmacéuticos y dispositivos médi-cos de acuerdo a los requerimientos del actualSistema de Salud, y para entregar una propues-ta de funcionamiento de las Unidades deFarmacia en relación a un Modelo de AtenciónFarmacéutica.

Se pretende garantizar a través de la activi-dad de la Farmacia Asistencial la AtenciónFarmacéutica los siguientes aspectos:

– Responsabilidad: Asumir una parteimportante de la responsabilidad en la provi-sión y resultados de la terapia farmacológicaen los pacientes, en términos de: calidad, efi-cacia, seguridad y disponibilidad oportuna delos medicamentos.

– Integralidad: Integrar todos los aspectosrelacionados con la efectividad y eficiencia finalde los tratamientos (selección, prescripción,producto, dispensación, seguimiento, etc.)

– Integración: Interaccionar en forma efec-

tiva, horizontal y verticalmente, con el resto deestructuras de Red de atención de Salud y conel usuario.

Respecto al cumplimiento de estas garantí-as el Farmacéutico Asistencial ofrece al equi-po de salud y al usuario de la Red Asistencial:

• Incidir en la mejor decisión clínica (minimi-zar riesgos, maximizar efectividad y eficiencia).

• Incidir sobre la accesibilidad al productoseleccionado en las mejores condiciones.

• Garantizar la mejor utilización de losmedicamentos.

• Garantizar conjuntamente con el médicoy otros profesionales el mejor resultado posiblede la terapéutica.

Modelo de Atención de la Unidad deFarmacia del Hospial del Salvador

El Modelo de Farmacia desarrollado para elHospital del Salvador, se establece de acuerdoal tipo de usuario y el servicio que ofrece, yestá conformado por tres tipos de atención:

1.- Atención abierta:Mediante la Atención Abierta de la Unidad de

Farmacia se desarrolla la atención a usuariosambulatorios con patologías agudas o crónicas,provenientes las consultas médicas de especialis-tas, atención domiciliaria y hospital de día, pro-porcionando el tratamiento farmacológico reque-rido. El éxito de dicha terapia no reside solamen-te en garantizar la disponibilidad de los medica-mentos al usuario, sino que dependerá tambiénde la adherencia al tratamiento por parte deéste, la cual documentadamente mejora comoresultado de la aplicación de un Programa deAtención Farmacéutica que integre:

• Educación al usuario respecto a patologíay terapia medicamentosa.

• Ajuste horarios de administración demedicamentos en forma individualizada.

•Evaluación de interacciones y efectosadversos.

• Seguimiento farmacológico.• Evaluación de cumplimiento farmacológico. El marco de aplicación de este programa

estará dado de acuerdo a complejidad de pato-logías tratadas.

Para el cumplimiento de los objetivos antesmencionados se debe disponer de un sistemainformático con perfil farmacológico “en línea”

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para conocer la trazabilidad de sus terapias alo largo de toda la Red que permita acortar eltiempo de espera de los usuarios para la entre-ga de sus medicamentos y evitar la duplicidaden la entrega de los mismos. Se deben consi-derar ventanillas de atención al usuario en can-tidad suficiente y diferenciadas de acuerdo a laetapas de atención: recepción y entrega de fár-macos, e idealmente disponer de un box deatención directa al usuario en los cuales el pro-fesional Químico Farmacéutico desarrollará elPrograma de Atención Farmacéutica antesmencionado.

2.- Atención cerrada: La Atención Cerrada de la Unidad de

Farmacia está orientada a atender a todos losusuarios que requieren un Servicio Farmacéuticodurante su hospitalización, dispensando su far-macoterapia oral lista para ser administrada eidealmente los antibióticos de uso restringido y/oen dosis menores a la presentación originalreconstituidos en circuito cerrado para su admi-nistración vía parenteral hasta las estaciones deenfermería. El sistema de dispensación de medi-camentos de la atención cerrada es a través delsistema de dosis unitaria diaria.

Además se deberá entregar los medicamen-tos prescritos al alta con la correspondienteeducación al paciente respecto a asumir efi-ciente, responsable y correctamente el cumpli-miento de su terapia farmacológica y losregistros correspondientes.

Cabe mencionar que en esta Farmacia deAtención Cerrada se desarrolla además de la dis-pensación de los medicamentos, la producciónde aquellos preparados magistrales estériles y noestériles de la Unidad de Farmacia en un ÁreaCentralizada de Preparados Estériles (nutriciónparenteral, quimioterapias, colirios, adición desolventes absolutos como Antibióticos, etc.) yÁrea de preparados no estériles (Cápsulas, jara-bes, soluciones orales) con la finalidad de entre-gar al usuario su medicación en dosis individua-lizada, ajustada a sus requerimientos, especial-mente aquellos usuarios oncológicos, geriátri-cos, pediátricos o cuando sus condiciones fisio-lógicas así lo requieran.

Considerando el concepto moderno deatención al usuario hospitalizado, la individua-lización de las terapias y dosis por paciente, yla participación del profesional Químico

Farmacéutico en el equipo de salud se incor-pora el concepto de Farmacia Clínica comouna labor permanente, independiente delaccionar en la Farmacia de Atención Cerrada,efectuada por el Químico Farmacéutico en losServicios Clínicos, en directa relación con elusuario y el equipo de salud. Desarrollaráprincipalmente aspectos como: fármaco vigi-lancia, farmacología clínica, farmacodinamiay farmacocinética.

Para el funcionamiento de esta Farmacia serequiere de un sistema informático “en línea”,que debiera incorporar la prescripción médi-ca, la validación farmacéutica electrónica yun software de prescripción lo que garantizaal usuario el uso correcto y eficiente de losmedicamentos durante su hospitalización. Estesoftware debe estar en interfase con GRD paraconocer el uso real de los medicamentos aso-ciados a complejidad del paciente proporcio-nando información para la Gestión Clínica delGasto de Farmacia.

3.- Atención de urgencia:La Unidad de Farmacia de acuerdo a la com-

plejidad del establecimiento debe disponer deuna atención durante las 24 hrs. de los serviciosfarmacéuticos requeridos por el establecimien-to, eliminando así todos aquellos botiquines dis-tribuidos por el hospital y responsabilizándosede la farmacoterapia de los pacientes en “elmomento” de la indicación medica.

Actualmente existen sistemas de dispensa-ción semi automatizados que se justifica loca-lizar en servicios de atención de urgencia comounidades de paciente crítico, pabellones, emer-gencia, los que pueden contener medicamentosy dispositivos médicos bajo la administración ysupervisión del Servicio de Farmacia quiendeberá reponer y ejercer control de éstos en lospuntos de uso, a través de registros informáticosacerca del uso de medicamentos y dispositivomédico en todas sus fases (trazabilidad del pro-ceso), ejemplo: persona que retira, pacientepara el cual se retira, etc. Aporta información enlínea a la cuenta corriente del paciente lo quepermite disponer de información para la gestiónde los recursos farmacéuticos.

Para estos tres tipos de atención como ya seha mencionado se requiere de un sistemainformático por definición “en línea”, integran-do la información de las transacciones desde el

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ingreso de medicamentos e insumos clínicos alas bodegas activas de las unidades deFarmacia hasta su dispensación individualiza-da en el punto de consumo sea esteConsultorio u Hospital .

Aplicación del modelo de gestión farmacéutica

La Unidad de Farmacia del Hospital delSalvador aplicará para su funcionamiento elModelo de Gestión Farmacéutica diseñadopara su funcionamiento que incorpora y definecinco procesos los cuales deben estar presen-tes en el desarrollo de los tres tipos de atenciónal usuario; atención abierta, atención cerraday atención de urgencia.

En la Figura 1 se define el flujograma de losprocesos para el Servicio de Farmacia, basepara el Modelo de Gestión Farmacéutica.

Los procesos involucrados en la cadena dedistribución de medicamentos y dispositivosmédicos desde su adquisición hasta el puntode consumo directo son: Logística, Asistencial,Clínica, Gestión y Docencia e Investigación

La atención en una Unidad de Farmaciadebe evolucionar del concepto de “distribu-ción” al concepto de “dispensación” y orienta-da al tipo de paciente, es decir agregar valor a

la cadena de distribución garantizando unasupervisión directa en todas sus etapas por unprofesional quien a través de la “AtenciónFarmacéutica” orientada al paciente, equipo desalud y comunidad respecto al adecuado uso delos medicamentos y dispositivos médicos res-pecto a composición química, estabilidad,almacenamiento, esterilidad, posología etc.

El Modelo de Gestión Farmacéutica consi-dera conceptos estructurales y funcionalesmodernos, con tecnología de última genera-ción en las Unidades de Farmacias que garanti-zan el cumplimiento del alto estándar de cali-dad requerido para la complejidad de esteServicio de Salud ya que concentra la patologíade cuatro Institutos de Referencia Nacional ytres Hospitales de mediana y alta complejidad.

Para aplicar este Modelo de Atención en launidad de Farmacia se diseñó el modelo degestión farmacéutica el cual contempla lossiguientes procesos en los distintos niveles deatención dependiendo de la complejidad delestablecimiento de la red asistencial.

a. Gestión Farmacoterapéutica: Desde laadquisición hasta la administración y cumpli-miento de la farmacoterapia, con garantías decalidad en los procesos, desarrollo de indica-dores e información para la gestión clínica.

Servicio de Farmacia

ÁreaAdministrativa

ÁreaProducción

ÁreaClínica

PuntoConsumo

Proveedores

Unidad decompra

MateriaPrima

ProductoTerminado

Dispensación

Medicamentos

Farmaciapacientes

ambulatoriosPacientes

ServiciosClínicos

EstaciónEnfermería

Farmaciapacientes

hospitalizados

Unidad producción

Fraccionamientosólidos

Reenvasado D.U.

Unidad dealmacenamiento

(Bodega)

FIGURA 1

Flujograma de la Unidad de Farmacia

Distribución Directa de Dispositivos Médicos al lugar de consumo

QF MGS

b. Logística Farmacéutica: Desde la adqui-sición, almacenamiento y distribución al puntode consumo.

c. Asistencial: Desde la selección, elabora-ción y/o acondicionamiento y dispensación.

d. Clínico: Desde la validación farmacoló-gica de la receta hasta la monitorización al altade la farmacoterapia supervisando además laadministración de los medicamentos.

e. Docencia e Investigación: Desarrollo deprogramas de docencia a los alumnos de lacarrera de Farmacia y capacitación de alum-nos de cursos de auxiliares paramédicos deFarmacia, Enfermería, etc. Desarrollo de uncentro de formador de especialistas farmacéu-ticos en la especialidad de farmacia asisten-cial. Participación en el desarrollo de estudiosclínicos relacionados con medicamentos enconjunto con los Servicios Clínicos.

Estos procesos deben contar con un soporte

informático diseñado en línea y con un programa deaseguramiento de la calidad en cada uno de ellos.

La dependencia de la Unidad de farmacia enesta Subdirección de Apoyo permite ubicarlacomo unidad intermedia ya que los procesosque en la farmacia de desarrollan son transversa-les a la organización y se espera contar conregistro de la actividad farmacéutica que se tra-ducirá en disponer de datos para la gestión clíni-ca como Costo por tipo de atención, costo porreceta, costo por patología, costo por paciente,costo por protocolo definido de alguna patologíay conocer además a través del seguimiento tera-peutico el cumplimiento de los protocolos tera-péuticos establecidos en el hospital por especia-lidad médica y complejidad de la patología .

Se pretende establecer indicadores de ges-tión farmacéutica que permitan monitorizar yconocer la tendencia año a año y relacionarlaa la complejidad de la atención prestada.

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Carta al Director

Consultas farmacoterapéuticas en plantas con dosis unitariaRev. O.F.I.L. 2009, 19;2:46

Cordero-Cruz AM*, Aguilella-Vizcaíno MJ*, Ferrari-Piquero JM**, Jiménez-Cerezo MJ***,Herreros de Tejada A****

*Residente de Farmacia Hospitalaria de 2º año**Jefe de Sección

***Farmacéutica Adjunta****Jefe de Servicio

Servicio de Farmacia del Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid

Sr. Director:El sistema de distribución de medicamentos en dosis unitaria supone siempre una oportunidad

para integrar al farmacéutico de Hospital y convertirlo en referente en cuanto a las dudas de medi-cación que puedan surgir en la actividad diaria.

En este sentido, hemos registrado las consultas que durante 2 meses de una forma espontánease formulaban al Área de Dosis Unitaria analizando su temática, complejidad, frecuencia y la cate-goría profesional del personal sanitario que las realizaba.

Las consultas se clasificaron en dos grupos: a) consultas de respuesta directa, esto es, las quese contestaron inmediatamente por parte del farmacéutico del Área de Dosis Unitaria, y b) consul-tas complejas, que fueron trasladadas al Centro de Información de Medicamentos (CIM) del servi-cio de farmacia del hospital para su posterior resolución.

En el citado periodo se registraron un total de 67 consultas de las cuales 45 (67% del total) resul-taron ser de respuesta directa frente a 22 (33%) que fueron resueltas por el CIM.

Atendiendo a su temática, 28 se refirieron a la disponibilidad de medicamentos en el hospitaly su equivalencia terapéutica; 23 a administración de medicamentos; 11 trataban sobre interaccio-nes medicamentosas; y otras 5 de temas varios. 56 fueron formuladas por personal de enfermeríay 11 por médicos del centro.

A partir de los resultados anteriores consideramos que el farmacéutico del Área de DosisUnitaria es un referente para la consultas fármaco-terapéuticas del personal médico y de enferme-ría y que además de su propio papel como informador, contribuye a dar a conocer el CIM delHospital a través de la transmisión de las consultas de mayor complejidad. Cabe destacar que elpersonal de enfermería es el principal demandante de información, principalmente sobre la dispo-nibilidad de medicamentos y sobre temas de administración.

Correspondencia: Cordero-Cruz AM Servicio de Farmacia. Hospital 12 de OctubreAvda. de Córdoba, s/n28041 MadridE-mail: anamariac.c@hotmail.com

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