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© 2013 – 15º Simposio de Reumatologya S.A.Revisores de texto:Luis Fernando Pinto PeñarandaLuis Alberto Ramirez GómezMauricio Restrepo Escobar

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Índice

1 MONOARTRITIS AGUDALuís Fernando Pinto Peñaranda, M.D. Especialista en Medicina Interna y Reumatologia

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2 ARTRITIS POR CRISTALESMauricio Restrepo Escobar, M.D. Especialista en Medicina Interna y Reumatología

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3 ARTRITIS INFECCIOSA DE ORIGEN BACTERIANOLuis Alberto Ramirez Gómez, M.D. Especialista en Medicina Interna y Reumatología

30

4 POLIARTRITIS AGUDACarlos Jaime Velasquez Franco, M.D. Especialista en Medicina Interna y Reumatologia

39

5 POLIARTRITIS AGUDA NO INFECCIOSA

Carolina Muñoz Grajales, M.D. Especialista en Medicina Interna y Reumatologia

46

6 ENFOQUE DEL PACIENTE CON ANTICUERPOS ANTINUCLEARES POSITIVOS

José Fernando Molina Restrepo, M.D. Especialista en Medicina Interna y Reumatologia

55

7 FACTOR REUMATOIDE Y ANTICUERPOS ANTI PÉPTIDOS CÍCLICOS CITRULINADOS

Gloria Vásquez Dueque, M.D. Especialista en Medicina Interna y Reumatologia

66

8 VELOCIDAD DE SEDIMENTACIÓN GLOBULAR Y PCR DOS CONOCIDAS DESCONOCIDAS

Miguel Antonio Mesa Navas, M.D. Especialista en Medicina Interna y Residente de Reumatologia

76

9 PERLAS EN OSTEOPOROSIS

Francisco Vargas Grajales, M.D. Especialista en Medicina Interna y Reumatologia

88

10 OJO ROJO DE ORIGEN AUTOINMUNEMiguel Cuevas Peláez, M.D. Especialista Oftalmología y Subespecialista en inmunología ysuperficie ocular

99

11 MANO DOLOROSA NO TRAUMÁTICAOscar uribe uribe, M.D. Especialista en Medicina Interna y Reumatologia

125

12 ABORTO RECURRENTE Y AUTOINMUNIDADLuis Alonso González Naranjo, M.D. Especialista en Medicina Interna y Reumatologia

141

13 FIEBRE REUMATICARuth Maria Eraso Garnica, M.D. Especialista en Reumatologia Pediátrica

161

14 LUPUS ERITEMATOSOS SISTÉMICO JUVENILMónica Patricia Velásquez Méndez, M.D. Especialista en Reumatología Pediátrica

172

15 ENFOQUE DEL PACIENTE CON DOLOR LUMBAROscar Jair Felipe Díaz, M.D. Especialista en Medicina Interna y Reumatologia

182

16 DOLOR LUMBAR MECANICOAdriana Vanegas, M.D. Especialista en Medicina Interna y Reumatologia

190

17 DOLOR LUMBAR INFLAMATORIOJavier Dario Márquez Hernández, M.D. Especialista en Medicina Interna y Reumatologia

199

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MONOARTRITIS AGUDA

Luis Fernando Pinto PeñarandaInternista Reumatólogo

Hospital Pablo Tobón Uribe

Caso Clínico

Enfermedad actual

Hombre de 52 años con dolor e inflamación en la rodilla izquierda con impotencia

funcional, fiebre subjetiva y escalofríos.

Sus manifestaciones clínicas iniciaron 12 días antes en horas de la madrugada

con dolor de intensidad 7/10 e inflamación; consultó a su Médico de cabecera

quien luego de hacerle algunos exámenes le formuló Alopurinol 300 mg/día,

colchicina de 0.5 mg cada media hora por 10 dosis y Piroxicam 20 mg IM dosis

única. El paciente solo tomó 4 tabletas de colchicina por que presentó vómito y

diarrea; tuvo mejoría parcial.

Tres días después empeoró su cuadro de dolor llegando hasta ser 10/10 y

presentando imposibilidad para el apoyo y la marcha.

Revisión por sistemas

Fiebre subjetiva, escalofríos

CP: Negativa

GI: Dolor epigástrico, dispepsias, diarrea y vómito (resueltos)

GU: Negativa

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Antecedentes personales

Patológicos

Dislipidemia, hipertensión arterial, hemorragia digestiva superior dos años antes

(úlcera duodenal), asma desde los 10 años (múltiples dosis de esteroides de

depósito).

Tres semanas antes sufrió una herida en la mano izquierda la cual presentó calor

y eritema; se le formuló dicloxacilina 500 mg c/ 6 horas la cual solo recibió tres

días.

Tóxicos y alérgicos

Ingesta de alcohol (media botella de aguardiente tres o cuatro veces por semana),

cigarrillo 15 años/paquete/día

Quirúrgicos

Colecistectomía

Medicamentos

Captopril 50 mg c/8 horas, ácido acetilsalicílico 100 mg/día, Hidroclorotiazida 25

mg/día, omeprazol 20 mg/día.

Antecedentes familiares

Diabetes, hipertensión arterial, dislipidemia, gota y enfermedad coronaria.

Examen físico

TA: 160/100, Temperatura: 38.3oC, pulso: 96/minuto, peso: 102 Kg

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Cabeza y cuello: normales

Cardiopulmonar: normal

Abdomen: globoso, compresible, sin defensa, con abundante panículo adiposo

Extremidades sin edemas

La rodilla izquierda presentaba calor, derrame articular y gran dolor para la flexión

y extensión.

Evolución

El paciente se hospitalizó con diagnóstico de artritis séptica de rodilla, fue llevado

a artrotomía y se le inició oxacilina 2 gramos IV cada 4 horas.

Luego de siete días de tratamiento se interconsultó a Reumatología por que el

cuadro clínico no había mejorado: persistía dolor, inflamación y derrame articular;

la fiebre había cedido 48 horas antes.

Se hizo artrocentésis obteniéndose 70 centímetros cúbicos de líquido inflamatorio

(ver resultados de laboratorio)

Tabla 1. Exámenes de laboratorio

Fecha Hemoglobina Leucocitos/PMN VSG/PCR Ácido úrico Creatinina Glicemia HemocultivosPrevios 13.2 gr/dl 17600/mm3

(82%)90/14mg/dl

12.6 mg/dl 1.39 mg/dl 109mg/dl

3 II 2012 12.9 gr/dl 15900/mm3(77%)

76/17mg/dl

11.9 mg/dl 1.42 mg/dl (-)

4 II 2012 11.92 gr/dl 17400/mm3(90%)

62/14mg/dl

1.34 mg/dl 116mg/dl

7 II 2012 12.1 gr/dl 14900/mm3(86%)

48/6mg/dl

12.4 mg/dl 1.32 mg/dl 112mg/dl

(-)

10 II 2012 11.6 gr/dl 14000/m3(70%)

42/5mg/dl

Tabla 2. Estudios de líquido sinovial

Fecha Aspecto Filancia Leucocitos/PMN Glucosa Cristales Cultivo

3 II 2012(cirugía)

Turbio 68.000/mm3(90%)

20mg/dl

Staphilococus Aureus

10 II 2012 Turbio Pobre 16.000/mm3(82%)

69mg/dl

(+) Negativo

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Discusión

1. Cual es el diagnóstico diferencial de este paciente?

2. Que tiene a favor de crisis de gota?

3. Que tiene a favor de artritis piógena aguda?

4. Porque no mejoró con el manejo inicial?

5. Que tan frecuente es la coexistencia de gota e infección?

6. Cual es el enfoque inicial de una monoartritis aguda?

1. Cual es el diagnóstico diferencial de este paciente?

Tabla 3. Causas de Monoartritis aguda

Artropatía por microcristales:

- Gota

- Pseudogota enfermedad por depósito de cristales de pirofosfato de calcio

monohidratado (condrocalcinosis)

- Enfermedad por depósito de hidroxiapatita cálcica

Artritis piógena aguda

Osteoartritis

Artritis reactiva

Reumatismo palindrómico

Artritis pseudoséptica (artritis reumatoide, artropatía psoriásica)

Sinovitis transitoria

Hidrartrosis intermitente

Hemartrosis (hemofilia, anticoagulantes)

Eritema nodoso

Sarcoidosis

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Fracturas de estrés

Las causas más frecuentes de monoartritis aguda son las artropatías por

microcristales (gota y pseudogota), la artritis piógena aguda, las crisis

inflamatorias de la osteoartrosis y el trauma; con menor frecuencia las

hemartrosis y la artritis pseudoséptica por artritis reumatoide y artropatía

psoriásica son la causa de este cuadro clínico. La más frecuente de estas

enfermedades es la gota pero siempre debe considerarse una infección porque el

retraso en el diagnóstico y el tratamiento adecuados puede resultar en

complicaciones graves incluso la muerte.

La primera crisis de gota usualmente ocurre entre los 40 y 60 años, es

monoarticular en el 90% de los casos y afecta la primera articulación

metatarsofalángica en el 50%, seguida por el tarso, tobillo y rodilla en orden

decreciente. Las crisis generalmente inician en la noche, progresan en intensidad

rápidamente alcanzando su mayor severidad entre 24 y 48 horas y cursa con

edema, derrame articular y eritema, tiende a autolimitarse en tres a 10 días y

puede cursar con fiebre.

La artritis piógena es la causa más grave de monoartritis aguda; aunque puede

afectar cualquier articulación, la rodilla es la más afectada en el 50% de los casos.

Cursa con dolor, edema, derrame articular e impotencia funcional. El eritema

periarticular es menos frecuente y se presenta en el 10% de los casos.

La fiebre, los RFA, los hallazgos iniciales del líquido sinovial y el examen físico

pueden ser iguales en la gota y la artritis séptica. Se requiere de un juicio clínico

adecuado para su diagnóstico diferencial.

En la gota el citoquímico del líquido sinovial muestra entre 2.000 y 100.000

leucocitos/mm3, su aspecto puede ser turbio o purulento y la glucosa suele ser

normal, contrario a lo observado en la artritis piógena aguda. El diagnóstico

9

definitivo se hace con la demostración de cristales de urato monosódico

(birrefringencia negativa) en el líquido sinovial.

En la artritis piógena aguda la fiebre tiene sensibilidad del 46% y especificidad del

31%, los escalofríos solo se presentan en el 50% de los casos y los reactantes de

fase aguda son muy sensibles pero poco específicos.

El líquido sinovial usualmente es purulento y se caracteriza por tener más de

50.000 leucocitos/mm3 y con frecuencia más de 100.000. La glucosa menor de 40

mg/dl (o menor del 50% de la glicemia) y la elevación de la deshidrogenasa láctica

sugieren infección bacteriana; la presencia combinada de más de 50.000

leucocitos/mm3, más de 90% de neutrófilos y glucosa de menos de 27 mg/dl es

muy específica pero su sensibilidad es de 50 – 70% por lo que se escapan

muchos casos. Por otro lado, tener más de 100.000 leucocitos/mm3 tiene una

especificidad de más del 99% y un LR positivo de 28 pero su sensibilidad es de

apenas el 29%. Los estudios microbiológicos son los que determinan el

diagnóstico.

La artritis séptica tiene una incidencia anual de 10:100.000 en personas sanas y

de 70:100.000 en pacientes con AR con prótesis articulares. La rodilla es la

articulación afectada en el 50% de los casos y en orden decreciente cadera,

hombro, codo y virtualmente cualquier articulación. (Kaandorp CJ Ann Rheum Dis

1997; 56: 470 – 475). La mortalidad de la artritis séptica asciende al 15%; las

secuelas y la mortalidad están altamente relacionadas con el retardo en el

diagnóstico (Gupta MN Rheumatology 2001; 40: 24 – 30)-

2. Que tiene el cuadro clínico de este paciente a favor de crisis de gota?

- Los antecedentes (HTA, dislipidemia, obesidad, historia familiar de gota)

- El uso de diuréticos tiazídicos y aspirina en dosis bajas

10

- La presencia de factores precipitantes de crisis gotosa (consumo de

bebidas alcohólicas)

- Uricemia mayor a 10 mg/dL

- Insuficiencia renal

- La presencia de microcristales en el líquido sinovial

3. Que tiene el cuadro clínico de este paciente a favor de artritis piógena

aguda?

- Fiebre

- Leucocitosis y neutrofilia

- PCR elevada

- Alto recuento de leucocitos y neutrófilos en el líquido sinovial

- Consumo de la glucosa en el líquido sinovial

- No respuesta al manejo antiinflamatorio

Dos grupos evalúan los estudios sobre diagnóstico de artritis séptica con base en

la evidencia.

En el estudio de Carpenter y colaboradores (Acad Emerg Med 2011; 18 (8): 781 –

796) el objetivo era evaluar sensibilidad, especificidad, LRs de los elementos de la

historia clínica, el examen físico, las pruebas de laboratorio disponibles y la

artrocentésis por medio de una revisión sistemática. Hicieron una búsqueda

sistemática en EMBASE, PUBMED y COCHRANE, quedándose al final con 32

estudios.

La calidad de los estudios (QUADAS) fue altamente variable.

Para la prevalencia (probabilidad pretest) se basaron en un estudio prospectivo

publicado en Taiwán en 1997 en el que el 27% (95% IC 17% - 38%) de los casos

de monoartritis aguda son debidos a artritis séptica (Jeng GW Am J Emerg Med

11

1997; 15; 626 – 629). Otros estudios muestran que entre el 0.4% y el 45% de los

casos de monoartritis aguda se deben a artritis séptica. Los diseños prospectivo y

retrospectivo muestran similares rangos de prevalencia.

Los resultados de esta revisión sistemática y metaanálisis se resumen así:

Ningún estudio ha evaluado la sensibilidad, especificidad y LRs de ninguno de los

hallazgos del examen físico para el diagnóstico de artritis séptica. Solo una

reciente cirugía o prótesis articular con infección cutánea regional incrementan

significativamente el riesgo de artritis séptica.

La leucocitosis tiene sensibilidad de 57 -80%; independiente del umbral

seleccionado ningún estudio demuestra una aceptable sensibilidad o precisión

diagnóstica del recuento periférico de leucocitos para el diagnóstico de artritis

séptica.

Ningún valor de corte de VSG o de PCR aumenta o disminuye significativamente

la probabilidad posttest de artritis séptica.

- ESD > 30: sensibilidad 96%

- ESD > 20: sensibilidad 75%, especificidad 11%

- ESD > 15: sensibilidad 66%

- PCR > 8 mg/dL: sensibilidad 90%

- ESD (81 Vs. 54 mm/h) y PCR (182 Vs. 101 mg/l) fueron > en artritis séptica

que inducida por microcristales.

La medición de procalcitonina, TNF alfa, IL6, IL1 B son muy específicos pero poco

sensibles para el diagnóstico de artritis séptica; la procalcitonina generalmente

está elevada en artritis séptica con cuadro sistémico más que local.

La observación del líquido sinovial por el Reumatólogo es 94% sensible y 58%

específica para diferenciar causas inflamatorias de no inflamatorias de artritis,

con base en un estudio (Abdullah S J Clin Pathol 2007; 60: 1144 – 1147).

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El recuento de leucocitos en el líquido sinovial lo evaluaron con meta-análisis:

Mayor de 25.000/mm3:

Sensibilidad 73% (68 – 81), especificidad 77% (73 – 81), LR+ 3.2 (95% IC 2.3 –

44), LR – 0.35 (95% IC 0.23 – 0.50)

Mayor de 50.000/ mm3:

Sensibilidad 56% (49 – 63), especificidad 90% (88 – 92), LR+ 4.7 (95% IC 2.5 –

8.5), LR- 0.52 (95% IC 0.38 – 0.72)

Mayor de 100.000/mm3:

Sensibilidad 19% (14 – 20), especificidad 99% (96 – 100), LR+ 13.2 (95% IC 3.6 –

51), LR- 0.83 (95% IC 0.8 – 0.89)

Los estudios que evalúan la sensibilidad y especificidad del recuento de leucocitos

en el líquido sinovial en el diagnóstico de artritis séptica mostraron ser muy

heterogéneos.

La presencia de polimorfonuclerares >de más del 90% no aumenta la sensibilidad

para diagnosticar artritis séptica: Sensibilidad 60% (51 – 68), especificidad 78%

(75 – 80), LR+ 2.7 (2.1 – 3.5), LR- 0.51 (0.39 – 0.65)

Siete estudios evaluaron la sensibilidad de la tinción de Gram la cual va del 29 al

65%; ninguno de ellos evaluó la especificidad.

La medición de la glucosa y las proteínas del líquido sinovial no aumentaron o

disminuyeron significativamente la probabilidad posttest de artritis séptica.

Con base en un estudio una DHL sinovial menor a 250 U/L puede ser suficiente

para descartar artritis séptica (Schmerling RH JAMA 1990; 264: 1009 – 1014)

La medición del lactato en el líquido sinovial puede ser muy útil; un valor > 10

mmol/L tiene LR+ 21 y LR- 0.16.

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La reacción de polimerasa en cadena para detectar material genético de

patógenos en el líquido sinovial tiene alta precisión para diagnosticar artritis

séptica, LR+ 31.7 (95% IC 14.3 – 45.3), LR- 0.05 (95% IC 0.009 – 0.189)

En una revisión sistemática Margaretten y cols (JAMA 2007; 297: 1478 – 1488)

seleccionaron se14 estudios que cumplieron los criterios de inclusión de 653

evaluados y que incluyen 6242 pacientes.

Dos estudios evalúan factores de riesgo y encuentran que la edad avanzada,

diabetes, artritis reumatoide, cirugía articular, infección de piel, infección con HIV y

prótesis de cadera y rodilla aumentan la probabilidad de artritis séptica.

Los únicos hallazgos clínicos que ocurrieron en más del 50% de los pacientes

fueron: dolor articular (sensibilidad 85%, 95% IC 8 – 90%), historia de edema

articular (sensibilidad 78%, 95% IC 71 -85%) y fiebre (sensibilidad 57%, 95% IC

42 – 62%).Con menor frecuencia encontraron: sudoración (27%, 95% IC 20 –

34%) y escalofríos (19%, 95% IC 15 – 24%).

De los hallazgos de laboratorio corrientemente disponibles, los más útiles fueron

el recuento de leucocitos y el porcentaje de polimorfonucleares en el líquido

sinovial.

Leucocitos mayores a 25.000/mm3

Sensibilidad 77%, especificidad 73%, LR+ 2.9 (95% IC 2.5 – 3.4), LR – 0.32 (95%

IC 0.23 – 0.43)

Leucocitos mayores a 50.000/mm3

Sensibilidad 62%, especificidad 92%, LR+ 7.7 (95% IC 5.7 – 11), LR- 0.42 (0.34 –

0.51)

Leucocitos mayores de 100.000/mm3

Sensibilidad 29%, especificidad 99%, LR+ 28 (95% IC 12 – 66), LR- 0.71 (0.64 –

0.79)

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Encontrar < 25.000 leucocitos/ mm3 de líquido sinovial disminuye

significativamente la probabilidad de artritis séptica (LR+ 0.32, 95% IC 0.23 –

0.43)

Porcentaje de polimorfonucleares:

Mayor al 90%: sensibilidad 73%, especificidad 79%, LR+ 3.4 (95% IC 2.8 – 4.2),

LR- 0.34 (0.25 – 0.47)

Un porcentaje de PMN menor al 90% disminuye la probabilidad de artritis séptica

(LR+ 0.34, 95% IC 0.25 – 0.47)

La demostración de disminución de la glucosa (menor al 50 – 75% de la sérica;

definiciones de los dos estudios incluidos) mostró sensibilidad 51%, especificad

85%, LR+ 3.4 (95% IC 2.2 – 5.1), LR- 0.58 (95% IC 0.44 – 0.76)

4. Porque no mejoró el paciente con el manejo inicial?

- Efecto de iniciar de Alopurinol en la fase aguda

- Infección sobreagregada

5. Que tan frecuente es la coexistencia de gota e infección?

- Factores de confusión:

Leucocitosis, fiebre, RFA, eritema, alto recuento de leucocitos y

polimorfonuclerares en el líquido sinovial

- Ningún estudio demuestra contundentemente como diferenciar estas

entidades

Los estudios de microscopía y los cultivos del líquido sin vial representan el

estándar de oro para el estudio e las monoartritis; como el recuento de leucocitos

y PMN y la tinción de Gram del líquido sinovial y pruebas sencillas en sangre

periférica como la PCR se obtienen mucho mas rápido, existe la necesidad de

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establecer que tan útiles son esas pruebas para descartar artritis séptica. Las

artropatías por microcristales pueden causar leucocitosis y neutrofilia y elevar los

reactantes de fase aguda disminuyendo la utilidad de estas pruebas.

En un estudio reciente que aborda la coexistencia de infección y microcristales

Shah y cols (J Emerg Med 2007; 32: 23 – 26) encontraron que en 4/265 pacientes

con artritis por microcristales (1.5%) había infección articular concomitante. El

promedio de leucocitos en el líquido sinovial era de 23.000/mm3 en el grupo sin

infección y era > 50.000 en los 4 pacientes con artritis séptica asociada. Sin

embargo el número de casos era demasiado pequeño para sacar conclusiones de

significancia estadística.

Mas recientemente Papanicolas y cols (J Rheumatol 2012; 39: 157 – 160)

analizaron la coexistencia de cristales e infección en pacientes con artritis aguda.

Se trata de un estudio retrospectivo en el que se evaluaron todos los líquidos

sinoviales, de un centro de referencia terciario, en los que se demostraran

microcristales, infección o ambos, siempre y cuando en la base de datos se

especificara el número de leucocitos/mm3 (los líquidos sinoviales purulentos se

“cuantificaron” por cruces e incluyeron los que tuvieran +++ de que equivalen a >

10.000/mm3)

Del total de líquidos sinoviales estudiados 8.6% tenían artritis séptica (cultivo + de

un germen clínicamente significativo) y 38% tenía microcristales (52.9% urato

monosódico, 42.5% pirofosfato de calcio y 2.3% ambos)

En el 21% de los líquidos sinoviales de pacientes con diagnóstico de artritis

séptica se confirmó la presencia de microcristales y en el 5% de los líquidos

sinoviales de pacientes con diagnóstico de artritis por microcristales se demostró

infección (7.3% de UMS y 4% de CaPPi, P=0.10).

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Un aspecto importante de aclarar y que puede limitar la validez externa de los

resultados es la edad avanzada de los pacientes incluidos; la edad promedio era

de 62 años en el grupo artritis séptica sola, 72 años en el grupo artropatía por

cristales sola y 76 años en los pacientes con ambas entidades.

En este estudio la evaluación del valor del recuento de leucocitos en el líquido

sinovial para diferenciar artritis séptica y artritis por microcristales se vio afectada

por el método semicuantitativo utilizado en algunos de ellos.

Un recuento de leucocitos sinoviales de +++ o mayor a 10.000/mm3 fue común en

ambas situaciones pero significativamente mayor en la artritis infecciosa (p<

0.001); se observó en 80% de los casos de artritis séptica sola, 89% de los casos

con infección y microcristales y en 49% de los casos con microcristales solos

(UMS 56%, CaPPi 46%); en todos los grupos quedaron incluidos pacientes que

tenían recuentos bajos (< +++ o 10.000/ mm3, pero esto era significativamente

mas frecuente en el grupo con artropatía por microcristales sola (p< 0.001)

Cuando se comparó con artropatía por microcristales sola, un alto recuento de

leucocitos en el líquido sinovial (> 10.000/mm3 ?) fue predictivo de artritis séptica

concomitante con sensibilidad del 86.4% (95% IC 65.1 – 97.1%), especificidad del

48.3% (95% IC 42.5 – 54.2%), valor predictivo positivo (VPP) del 8% y valor

predictivo negativo (VPN) del 98.5% (95% IC 95.9 – 99.5%)

Esto es, un recuento de leucocitos en el líquido sinovial > 10.000/mm3 o +++ no

confirma artritis séptica sobreagregada pero un recuento < 10.000/mm3 o +++

prácticamente la descarta.

Con la PCR pasa algo similar; la diferencia entre los pacientes con artritis por

cristales sola y aquellos con artritis séptica fue de 78 mg/L (95% IC 52.8 – 103.1,

p< 0.001). El valor promedio de PCR fue de 185 mg/L en el grupo de pacientes

con artritis séptica sola, 224 mg/L en el grupo artritis séptica concomitante con

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cristales y 107 mg/L en el grupo de artritis por cristales sola (UMS 15 mg/L y

CaPPi 108 mg/L)

Comparados con los casos de artritis por microcristales sola, la PCR mayor o

igual a 100 mg/L predice infección concomitante con sensibilidad 86.4% (95% IC

65.1 – 97.1%), especificidad 54.6% (95% IC 48.1 – 61.1%), VPP 9.1%, VPN

98.7% (95% IC 96.4 – 99.5%)

Los niveles de PCR se sobreponen en las diferentes causas de monoartritis

aguda y son mas útiles para descartar que para confirmar sobreinfección en los

pacientes con artritis por microcristales.

Con la tinción de Gram ocurre lo contrario: tiene sensibilidad del 58.6% (95% IC

48.6 – 68.2%), especificidad 99.7% (95% IC 99.4 – 99.9%, VPP 93.8% (95% IC

85 – 98.3%), VPN 97.5% (96.6 – 98.2%). Una tinción de Gram negativa no

descarta infección pero una positiva la confirma y es más difícil tomar decisiones

con un resultado negativo.

Concluyen los autores que la presencia de cristales sola (tinción de Gram

negativa) no descarta la presencia de infección porque en ambas situaciones

puede haber un recuento de leucocitos alto y PCR elevada. Sin embargo tener

PCR < 100 mg/L, recuento de leucocitos en el líquido sinovial < 10.000/mm3 y

tinción de Gram negativa hace muy improbable la coexistencia de infección en los

pacientes con monoartritis aguda por microcristales.

6. Cual es el enfoque inicial de una monoartritis aguda?

- Siempre descartar infección (local y sistémica)

- Interrogatorio y examen físico detallados

- Hemograma y RFA

- Estudio adecuado del líquido sinovial

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Citoquímico, tinción de Gram, cultivos, buscar cristales

- Tratar como infección hasta descartarla

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Preguntas para el público asistente

1. Que tiene a favor de crisis de gota?

A. Los antecedentes (HTA, dislipidemia, obesidad, historia familiar

B. El uso de diuréticos tiazídicos y aspirina en dosis bajas

C. La ingesta de alcohol

D. Uricemia mayor a 10 mg/dL

E. Insuficiencia renal

F. Todas las anteriores

2. Que tiene a favor de artritis piógena aguda?

A. Que la gota nunca cursa con fiebre y escalofrío

B. Que la gota no causa leucocitosis

C. El alto recuento de leucocitos y los bajos niveles de glucosa en el líquido

sinovial

D. El antecedente de herida de tejidos blandos

E. C y D son ciertas

3. En el enfoque de monoartritis aguda cual es cierta?

A. Si no mejora con una infiltración se debe descartar artritis séptica

B. La causa más frecuente es la artritis gonocóccica

C. Las causas más frecuentes son las artropatías por microcristales

D. Es opcional examinar el líquido sinovial

E. Si la uricemia es normal se descarta la gota

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4. Porque no mejoró con el tratamiento inicial?

A. Por haber iniciado alopurinol durante la crisis

B. Por tener una infección concomitante

C. Probablemente no tenía gota porque esta siempre responde a colchicina

D. A y B son ciertas

E. A, B y C son falsas

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ARTRITIS POR CRISTALES

Mauricio Restrepo Escobar, MD.Especialista en Medicina Interna y en Reumatología.

Profesor Auxiliar Universidad de Antioquia.Correo electrónico: mauresco90@hotmail.com

Las monoartritis agudas en los adultos pueden tener muchas causas, sin embargo

las más frecuentes son los cristales, el trauma y la infección. La mayoría de

trastornos articulares pueden presentarse inicialmente como una monoartritis

aguda, incluso aquellos que se manifiestan en su forma más típica de manera

poliarticular. Si bien en adultos las causas más frecuentes de monoartritis aguda

son aquellas relacionadas con el depósito de cristales, especialmente urato

monosódico y pirofosfato de calcio, resulta imperioso siempre considerar y

descartar la posibilidad de una artritis séptica, dado que el pronóstico en dicho

caso depende en forma principal de la institución precoz del tratamiento

apropiado.

La presencia de dolor y/o aumento de volumen de una articulación puede ser

secundaria a desórdenes de la articulación misma, monoartritis, así como también

de las estructuras adyacentes a la articulación, síndromes periarticulares. La

artritis se manifiesta como dolor, rigidez y disminución del rango de movilidad

articular. Al examen hay dolor a la movilización de la articulación, disminución del

rango de movimiento y aumento de volumen articular. Puede además haber

aumento de temperatura local y derrame articular. En los síndromes

periarticulares hay dolor y/o signos inflamatorios localizados en un área alrededor

de la articulación, y el dolor se exacerba con la movilización activa que

22

compromete específicamente la estructura periarticular comprometida. El rango

de movilidad articular no se afecta en éstos casos.

Las monoartritis pueden ser agudas o crónicas, de origen inflamatorio o

mecánicas. En ocasiones una anamnesis y examen físico cuidadosos revelan

compromiso previo de otras articulaciones o en forma concomitante al episodio

supuestamente monoarticular.

En las monoartritis agudas el inicio de los síntomas ocurre en horas a días,

particularmente en las artritis bacterianas y en aquellas inducidas por cristales. El

inicio extremadamente rápido del dolor en segundos o minutos sugiere trauma,

fractura o la presencia de un cuerpo libre intraarticular. Las monoartritis crónicas

pueden ser secundarias a infecciones por gérmenes menos habituales como TBC

u hongos, a artritis inflamatorias o a causas estructurales. En las monoartritis

crónicas es importante diferenciar exacerbaciones de una enfermedad

preexistente (por ej.: empeoramiento de osteoartrosis por uso excesivo) de un

proceso agudo sobreagregado (infección).

En las monoartritis de origen mecánico, el dolor articular ocurre sólo después del

uso de esa articulación, cede con el reposo y no se asocia con síntomas

sistémicos. En las de tipo inflamatorio suele haber rigidez de la articulación en las

mañanas (rigidez matinal) o después de un período de inactividad (gelamiento), y

esta rigidez mejora con el movimiento. El dolor ocurre tanto en reposo como con

el uso de la articulación, y a menudo hay síntomas sistémicos como fiebre o

malestar general. El recuento de leucocitos en el líquido articular es fundamental

en la diferenciación del origen inflamatorio vs mecánico del proceso.

23

Después de documentar que los síntomas son verdaderamente articulares, y que

estamos en frente de un proceso inflamatorio, debemos ser exhaustivos en

descartar un proceso infeccioso, teniendo siempre en mente la también

posibilidad de una artritis por cristales.

Artritis por cristales

Muchas clases de cristales pueden desencadenar una monoartritis aguda, sin

embargo los dos más comunes son el urato monosódico, que causa la gota, y el

pirofosfato de calcio, que causa seudogota. Las manifestaciones clínicas

articulares y sistémicas de las artritis asociadas con microcristales dificultan su

diferenciación de una artritis séptica. Esto enfatiza la necesidad de mantener un

muy bajo umbral de sospecha de infección y la utilidad de la artrocentesis y el

análisis completo y detallado del líquido sinovial. Desafortunadamente el hallazgo

de cristales no es patognomónico de artritis por cristales ya que ellos podrían

encontrarse en otras causas de artritis así como en articulaciones infectadas.

Gota

La gota es una de las formas de artritis más clásicamente reconocida, la cual está

caracterizada por ataques intermitentes de inflamación aguda debido a la

liberación de cristales de urato monosódico. La incidencia aumenta con la edad

con un pico en hombres entre la cuarta y la sexta década y en mujeres después

de los 60 años.

Aunque puede verse afectada cualquier articulación, los primeros ataques de gota

suelen iniciar en los miembros inferiores donde sobresale la primera

24

metatarsofalángica, la cual puede llegar a afectarse en algún momento de la

evolución de la enfermedad hasta en el 90% de los pacientes.

La gota presenta una primera fase asintomática de duración variable

caracterizada por hiperuricemia. Posteriormente puede llegar a ocurrir la primera

manifestación clínica especialmente un ataque articular agudo o el desarrollo de

urolitiasis por ácido úrico. La gota y en general las artritis por cristales son

procesos autoinflamatorios, que tienden a autolimitarse en cuestión de días a

semanas; no obstante si no se corrigen la hiperuricemia y los desencadenantes

asociados, las crisis articulares pueden recurrir y con el paso del tiempo se tornan

más frecuentes y más duraderas. Se reconocen claramente períodos intercríticos

durante los cuales no se presentan síntomas, pero después de varios años de

ataques repetitivos, puede ocurrir una artropatía crónica, erosiva y deformante,

poliarticular, y asociada muchas veces con tofos.

El episodio agudo es un evento extremadamente doloroso caracterizado por

inflamación articular que suele iniciar en horas de la noche, y que lleva al paciente

a una gran limitación funcional. La zona afectada se encuentra generalmente

eritematosa, caliente, edematizada y muy dolorosa, a veces con un tono violáceo

en etapas tempranas y con descamación superficial en etapa resolutiva. Las

zonas articulares de inicio más típicas son la primera metatarsofalángica, la

rodilla, el tobillo y el empeine. También son relativamente frecuentes las bursitis

inflamatorias especialmente en el olecranon y las zonas prepatelar y

retrocalcánea.

Durante un episodio agudo pueden encontrarse muchas veces normales los

niveles de uricemia, lo cual frecuentemente logra confundir al médico de atención

primaria. Dada la similitud de las manifestaciones locales y sistémicas con otros

procesos inflamatorios debe realizarse siempre una artrocentesis diagnóstica para

25

buscar la presencia de cristales y también para excluir en forma razonable la

posibilidad de infección aislada o asociada.

El líquido debe ser enviado al laboratorio para diferentes análisis: una muestra en

tubo con anticoagulante para el citoquímico donde será fundamental el recuento

celular y el porcentaje de polimorfonucleares; otra muestra debe ser enviada para

estudio de Gram y cultivo, y una pequeña cantidad debe reservarse para buscar la

presencia de cristales. Aunque los cristales se observan mucho mejor bajo

microscopio de luz polarizada, no siempre hay uno disponible, y se puede hacer

un diagnóstico bastante acertado utilizando un microscopio de luz ordinario, en el

cual se deben buscar formas alargadas como agujas extra o intracelulares, que

corresponden a urato monosódico, u otras formas tales como pequeños bastones,

rombos o cuadrados, que corresponderían más probablemente a pirofosfato de

calcio en casos de seudogota. Ver abajo.

En etapas iniciales durante las primeras crisis de gota la radiología ofrece pocos

hallazgos y en caso de usarse sirve más para descartar otros procesos que para

confirmar la gota. Por el contrario, en etapas avanzadas pueden observarse

erosiones con borde escleroso en forma de sacabocado, ausencia de osteopenia,

y relativa preservación del espacio articular hasta etapas muy tardías.

El tratamiento debe considerar el control del proceso inflamatorio agudo, la

prevención de nuevas crisis, y el control de factores de riesgo cardiovascular casi

siempre presentes en estos pacientes. El episodio agudo requiere reposo relativo

y la aplicación de hielo local, y el uso de antiinflamatorios no esteroides (AINE),

colchicina o esteroides, según las contraindicaciones de cada paciente para uno u

otro tratamiento.

No se deben usar las altas dosis de colchicina otrora recomendadas, ya que no

aumentan la eficacia, en cambio siempre producen desagradables efectos

26

adversos. En la actualidad se recomienda iniciar con dos tabletas de 0.5 mg y no

exceder la dosis máxima de una tableta cada 6 horas. Otra alternativa son los

AINE, los cuales son seguros usados por tiempo corto y sin exceder las dosis

máximas recomendadas. Desafortunadamente estos medicamentos no siempre

son bien tolerados o existen contraindicaciones renales, hepáticas, cardiacas o

gastrointestinales para usarlos.

Una alternativa adicional para el manejo de una crisis gotosa son los esteroides,

los cuales se pueden usar por vía intraarticular o sistémica sea oral o parenteral,

siempre y cuando, y nunca será excesivo repetirlo, se haya descartado la

presencia de infección.

Una o dos semanas después de superada la crisis se puede iniciar o modificar la

dosis de los hipouricemiantes, siendo el más utilizado el alopurinol. Se

recomienda iniciar con dosis bajas y subir en forma gradual, vigilando efectos

adversos y buscando una meta de ácido úrico menor de 6 mg/dl, o menor de 5 en

caso de tofos o daño articular.

Todo paciente con gota debe contar con vigilancia y control de condiciones

asociadas que incrementan en conjunto su riesgo cardiovascular. Se debe

recomendar una dieta baja en purinas y calorías y rica en granos, frutas y vitamina

C, ejercicio regular, evitar el exceso de peso y mantener metas adecuadas de

presión arterial, glicemia y lípidos.

Seudogota

Los cristales de pirofosfato de calcio pueden causar artritis aguda que es

indistinguible de la gota, de ahí la denominación de seudogota. Además de un

cuadro agudo estos cristales también pueden ocasionar artropatía crónica. La

presentación clínica de estos cristales puede imitar otras enfermedades

27

reumatológicas diferentes a la gota tales como artritis reumatoide, osteoartritis,

espondilitis anquilosante y artropatía destructiva similar al Charcot, entre otras.

La incidencia de la artropatía por CPPD aumenta con la edad, con un pico de

incidencia entre los 60 y 70 años, con un predominio femenino, y es la causa más

común de monoartritis aguda en el adulto mayor. La rodilla es la articulación más

frecuentemente afectada, aunque puede verse comprometida cualquier

articulación.

Puede haber formas primarias aisladas, formas hereditarias que afectan varios

miembros de una misma familia, y formas secundarias a alteraciones metabólicas.

Se discute la verdadera asociación con muchos trastornos metabólicos, sin

embargo los más claramente relacionados son la hemocromatosis, el

hiperparatiroidismo, la hipomagnesemia y la hipofosfatasia. Estas cuatro

condiciones se pueden recordar con la nemotecnia de las cuatro haches, y no se

debe confundir la hipofosfatasia con hipofosfatemia.

Al igual que en la gota los hallazgos clínicos y de laboratorio pueden ser similares

a una artritis séptica y es imperativo siempre descartarla. El líquido sinovial puede

ser turbio y de características inflamatorias, y con dedicación pueden observarse

las formas cristalinas descritas anteriormente.

En este tipo de artropatía la radiografía simple es muy útil cuando se observa

condrocalcinosis de fibrocartílagos y cartílagos hialinos; también se pueden

observar calcificaciones de estructuras periarticulares como inserciones

tendinosas, bursas y ligamentos, y pueden haber cambios similares a

osteoartrosis aunque con exceso de quistes y formas osteofíticas exuberantes,

con un patrón articular que afecta áreas usualmente no comprometidas en la

osteoartritis primaria, como por ejemplo los hombros, los codos, los tobillos, o el

28

predominio o la afección aislada en rodillas de los compartimientos

patelofemorales o tibiofemorales laterales.

El manejo agudo puede hacerse con artrocentesis e infiltración de esteroide,

aunque en general la respuesta es muy favorable también a los AINE, la

colchicina o dosis intermedias de esteroides orales. A largo plazo se pueden

prevenir nuevas crisis con el uso de colchicina. Es prudente estar atento a la

posibilidad de una causa secundaria potencialmente modificable, especialmente

en formas tempranas o recurrentes.

Conclusión

Ante un paciente con una monoartritis caben muchas posibilidades diagnósticas

aunque las más comunes en ausencia de trauma son los cristales y la infección.

Es fundamental elaborar una historia clínica detallada y un examen físico

cuidadoso y mantener siempre en mente la premisa de que es necesario

descartar infección, incluso en casos donde se demuestren cristales ya que

pueden coexistir.

Lecturas recomendadas:

1. Siva C, Velazquez C, Mody A, Brasington R. Diagnosing Acute

Monoarthritis in Adults: A Practical Approach for the Family Physician. Am

Fam Physician 2003; 68:83-90.

2. Till SH, Snaith ML. Assesment, investigation, and management of acute

monoarthritis. J Accid Emerg Med 1999; 16:355-361.

3. Cibere J. Rheumatology: 4. Acute monoarthritis. CMAJ 2000; 162(11):1577-

83.

29

4. Baker DG, Schumacher R. Acute Monoarthritis. N Engl J Med 1993;

329:1013-1020.

5. Mesa MA, Restrepo M. Tendinitis calcificante de gastrocnemios. Acta Med

Colomb 2012; 37(3):163.

30

ARTRITIS INFECCIOSA DE ORIGEN BACTERIANO

Luis Alberto Ramírez GómezInternista Reumatólogo

Clínica las VegasGerente Reumatologya S.A.

La artritis infecciosa resulta de la invasión directa de un germen a la cavidad

articular y es conocida desde la antigüedad como que se conocen textos en

griego, árabe y romano desde el año 1200. Su incidencia de acuerdo con

estadísticas extranjeras en población general es de 2-10/100.000 habitantes pero

puede incrementarse si se consideran algunos factores, tales como artritis

reumatoide donde es de 28-38/100.000 y de 40-68/100.000 en el caso de prótesis

articulares; de todas formas la incidencia pudiera estar incrementando con la

mayor supervivencia de la población, el uso de inmunosupresores y el incremento

de procedimientos ortopédicos.

La artritis bacteriana aunque curable con diagnóstico y tratamiento rápido y

adecuado, constituye una emergencia médica pues puede responder por una

mortalidad de 10-15% y una morbilidad de 25-50% por retardo en el diagnóstico y

tratamiento.

Etiología

Cualquier tipo de bacteria puede causar artritis infecciosa pero los gérmenes más

comunes en población adulta son los Gram positivos que responden por el 75-

80% de todos los casos, siendo S. aureus el más común de ellos, tanto en

infecciones en articulaciones nativas como protésicas, el siguiente más frecuente

es Streptococcus pneumoniae y posteriormente Streptococcus pyogenes y por

último los Streptococcus diferentes al grupo A, que son encontrados en

circunstancias especiales como pacientes inmunosuprimidos, diabetes mellitus,

31

neoplasias e infecciones severas del tracto genitourinario o gastrointestinal. El S.

epidermidis es importante en la situación de artritis infecciosa en presencia de

prótesis articulares. Los bacilos Gram negativos responden por 10-20% de los

casos y se presentan en el contexto de inmunosupresión, abuso de drogas

intravenosas y en los extremos de la vida, el más común de ellos es Escherichia

coli seguida de Pseudomonas aeruginosa; Salmonella es importante de tener en

mente en el caso de pacientes con anemia de células falciformes y pacientes

jóvenes con lupus eritematoso sistémico (LES) y por último los anaerobios que se

presentan en aproximadamente el 10% de casos destacándose bacteroides y

Propionibacterium acnes.

En una serie nuestra del Servicio de Reumatología de la Universidad de Antioquia

realizada en el Hospital Universitario San Vicente de Paul, S. aureus se presentó

en 74%, Streptococcus hemolítico respondió por el 1.9% y los Gram negativos en

el 24.1% de los casos.

Mención aparte requiere la artritis gonocócica que es la complicación más

frecuente de la infección aguda y la cual constituye, en algunos países de Europa

y Norte América, la principal causa de artritis infecciosa en población adulta joven,

principalmente del sexo femenino.

Fisiopatogenia.

Haré mención solamente de la fisiopatogenia estudiada para el S. aureus en

estudios experimentales con el fin de simplificar: en ratones se ha demostrado

que luego de un período de días a una semana de invasión sistémica, el

hospedero depura el agente infeccioso de la mayoría de órganos excepto del

riñón y de las articulaciones, y mientras en el primero la infección crónica no lleva

a severa falla orgánica, en la cavidad articular finalmente produce una gran

destrucción del cartílago y del hueso subcondral. Lo anterior probablemente tenga

32

que ver con el área avascular del cartílago hialino y a que los mecanismos de

defensa inmune son retardados además de estar en baja cantidad. El otro factor

que facilita la catástrofe es el tropismo tisular del S. aureus, determinado por

adhesinas que tienen alta expresión de ligandos en los tejidos articulares y ello

permite una mayor retención de la bacteria, retardando su eliminación por el

sistema inmune, es así como sialoproteínas óseas, proteína A, proteínas ligando

de fibronectina y colágeno constituyen mecanismos de virulencia del S. aureus.

Pero fuera de estos existen otros factores de virulencia como peptidoglicanos

estafilocócicos que son potentes proinflamatorios, como las enterotoxinas y

exotoxinas como la TSST-1 con actividad de superantígenos que empeoran y

aceleran el pronóstico de la sepsis y de la artritis séptica por una respuesta

exagerada de citoquinas de subgrupos de células T CD4. Los receptores de

adherencia permiten la colocación intracelular del S. aureus dentro de las células

del huésped -osteoblastos, células endoteliales y neutrófilos- y una vez

internalizado está protegido del sistema inmune y de antibióticos. La proteína A y

el polisacárido capsular interfieren con la opsonización y fagocitosis celular.

Finalmente existen mecanismos de evasión del S. aureus como las variantes de

colonias pequeñas que han sido implicadas en infecciones recurrentes sean

óseas o articulares.

Todo lo anterior es dependiente del agente invasor pero el organismo agredido

responde con la localización de células T CD4, y ellas en su mayoría, son una

inusual familia de Vβ11TCR que son raramente encontradas por fuera de las

articulaciones y son quienes responden al superantígeno TSST-1 con grandes

cantidades de IL1 y TNFα. Experimentalmente cuando se deprime esta respuesta

se disminuye la destrucción articular y la mortalidad en el caso de sepsis,

33

igualmente se ha demostrado que la actividad proteolítica del condrocito a pesar

de la erradicación de bacteria libres.

¡El descalabro articular es una responsabilidad compartida por el germen y el

hospedero!.

Presentación clínica

Las articulaciones grandes son más comprometidas que las pequeñas y se

presenta más frecuentemente como monoarticular que poliarticular, la articulación

más comprometida es la rodilla seguida de cadera, tobillo, muñeca y hombro en lo

que coincidimos con la casuística de la Universidad de Antioquia ya mencionada.

Los hallazgos locales se caracterizan por dolor, edema, calor e impotencia

funcional; el eritema es menos común de lo que se podría esperar. Los pacientes

pueden presentarse con fiebre y malestar general; los escalofríos no son

frecuentes pero cuando se encuentran se debe pensar en bacteriemia.

Si consideramos como poliarticular el compromiso de dos o más articulaciones

hasta el 20% de casos de artritis pueden serlo al momento de su presentación y

ello depende del germen como es el caso de gonococo, meningococo,

Haemophilus influenzae o del huésped como puede suceder en pacientes

inmunosuprimidos con enfermedades subyacentes como LES, artritis reumatoide,

neoplasias especialmente hematológicas o sepsis.

Los pacientes con infección gonocócica diseminada pueden tener compromiso

monoarticular o poliarticular migratorio, con mayor frecuencia en mujeres jóvenes,

con promiscuidad y asociada con embarazo o menstruación. En la articulación

fuera de lo ya señalado para otras bacterias es importante recordar el gran

compromiso periarticular, presencia de tenosinovitis y compromiso de otros

órganos como piel con lesiones tipo vesículas, pústulas, eritema multiforme,

34

eritema nodoso o lesiones de vasculitis leucocitoclástica. Lo anterior da origen al

tipo de presentación conocido como artritis-dermatitis. Menos frecuentemente

perihepatitis, endocarditis, émbolos renales o cerebrales.

Diagnóstico

El estándar de oro del diagnóstico de la artritis infecciosa es el estudio del líquido

sinovial, siempre que haya derrame articular debe practicarse una artrocentesis y

el éxito debe garantizarse desde la cama del paciente, teniendo en la cuenta los

siguientes pasos:

1. Debemos hacer una evaluación y descripción en la historia clínica del

paciente haciendo un análisis macroscópico del líquido que debe incluir:

color, olor, cantidad, filancia y presencia o no de gas.

2. Debemos disponer del equipo adecuado: tubos con medio de cultivo como

los utilizados para hemocultivos pues se mejora su eficacia, un tubo de

ensayo con anticoagulante para examen directo, de Gram, Ziel-Nilsen,

microcristales y citoquímico con toma simultanea de glucemia para

comparar posteriormente con la glucosa del líquido y finalmente otro tubo

de ensayo para pruebas especiales como búsqueda de antígenos por

fijación de látex, ácido láctico, PCR que debe guardarse refrigerado a 4°C

para usar en caso de cultivos negativos. Recordemos que estos cultivos se

hacen en agar chocolate para cualquier bacteria aeróbica, lo anterior se

debe asociar con hemocultivos que pueden demostrar el germen hasta en

el 50% de los casos y no olvidemos que cuando se sospecha gonococo

debe tomarse cultivos de uretra, endocérvix, faringe y recto lo cual debe

inocularse en un medio enriquecido con antibióticos como es el de Thayer-

35

Martin. No se justifica tomar cultivos de lesiones cutáneas pues su

positividad es muy rara.

Los cultivos de líquido sinovial en el caso de Gram positivos, en ausencia

de uso de antibióticos previos, es de alrededor del 90%, para Gram

negativos hasta el 70% y para gonococo en el 50%.

3. El citoquímico nos ayuda con el recuento celular que en general es de

50.000/mm3 con un predominio de neutrófilos superior al 90%, sin embargo

recuentos por encima de 10.000 con clínica sospechosa debe prender

nuestras alarmas y aún más bajos en pacientes granulocitopénicos como

puede ser el caso de inmunosuprimidos, mucho más, si hay elevación de

proteínas y una diferencia entre la glucemia y la glucosa del líquido mayor

de 40.

Recordemos que la artritis por microcristales puede cursar con leucocitosis

similar y consumo de glucosa en el líquido sinovial.

4. La coloración de Gram dependiendo del germen es de ayuda en cerca del

70% en bacterias Gram positivas, 50% con Gram negativas y 20-25% en el

caso de gonococo.

Otras ayudas diagnósticas que pueden ser útiles son el hemograma que

puede demostrar leucocitosis con neutrofilia y velocidad de sedimentación

elevada, lo mismo que la proteína C reactiva que igual se puede encontrar

elevada pero no son específicos. Otra prueba que ha demostrado utilidad

cuando se encuentra elevada es la procalcitonina, aunque tiene poca

sensibilidad.

La radiografía a pesar de que son pocos los hallazgos tempranos que brinda

siempre debe tomarse porque sirve para diagnosticar osteomielitis yuxtaarticular y

para criterio pronóstico. Otras imágenes frecuentemente utilizadas son el

36

ultrasonido para en articulaciones de difícil acceso definir si hay derrame y

posteriormente guiar una punción diagnóstica. La resonancia magnética ayuda a

identificar derrame articular, edema óseo y permite definir si hay extensión a

estructuras vecinas y abscesos.

Tratamiento

Como ya se dijo la artritis piógena constituye una emergencia médica y la

descompresión de la cavidad articular constituye la base fundamental del

tratamiento pues ello permite disminuir la presión intraarticular, mejorar su

circulación y oxigenación además de barrer detritus celulares y enzimas que

mejorarán el pH articular.

Hoy claramente se acepta que el tratamiento médico o cerrado está indicado en

pacientes con una evolución mayor de 10 días y su piedra angular es la

artrocentesis repetida, cuantas veces sea necesario- en promedio dos diarias-

buscando que la articulación siempre quede libre de líquido sinovial luego de cada

artrocentesis. Este método permite hacer un seguimiento diario del recuento

celular que es un indicador de la respuesta al tratamiento establecido y otra de las

ventajas es que cuando es bien llevado, deja un menor compromiso de la

funcionalidad articular con mayores arcos de movimiento, cuando se compara con

el tratamiento abierto o artrotomía.

El tratamiento abierto tiene indicaciones precisas como:

1. Evolución mayor de 10 días

2. Artritis infecciosa asociada a osteomielitis

3. Situación atentatoria de la vida y que el foco infeccioso sea la cavidad

articular

4. Artritis infecciosa en niños

37

5. Artritis infecciosa en cadera y esternoclavicular

6. Artritis infecciosa en pacientes con artritis reumatoide

7. Artritis infecciosa en prótesis articular

8. Fracaso del tratamiento médico dado por: ausencia de descenso

contínuo del número de leucocitos en el líquido sinovial y tabicación del

líquido demostrado por imposibilidad de drenar completamente la

articulación.

Lo anterior debe acompañarse, desde luego, por antibioticoterapia que mientras

se conoce el germen debe cubrir tanto Gram positivos como Gram negativos y

luego guiado por antibiograma, y debe extenderse por 6 semanas incluyendo por

lo menos dos semanas de terapia intravenosa. La articulación afectada no puede

soportar peso por 6 semanas y la rehabilitación debe iniciarse tempranamente.

Pronóstico

Con un diagnóstico precoz y un acertado tratamiento la artritis infecciosa tiene un

buen pronóstico pero existen factores que pueden enturbiar este enfoque como:

mayor tiempo de evolución al momento del diagnóstico, pacientes mayores de 65

años, pacientes con artritis reumatoide o diabetes mellitus, estado confusional a la

presentación, compromiso poliarticular, infecciones por gérmenes Gram positivos

distintos a S. aureus y se ha mencionado el compromiso del codo.

Referencias

1. Dubost J J, Soubrier M, de Champs C et al. No changes in the distribution

organism responsable for septic arthritis over a 20 year period. Ann Rheum

Dis 2002;61267-69

38

2. Sierra M, Manjarrés G, Muñoz B, Uribe O, Felipe O, Ramírez LA. Artritis

infecciosa no gonocócica en el Hospital Universitario San Vicente de Paul.

Iatreia 1994;7:29-32

3. Goldemberg D L. Septic arthritis. Lancet 1998;351:197-202

4. Märker-Hermann E. Septic arthritis, osteomyelitis, gonococcal and syphilic

arthritis in Rheumatology ed. Hochberg MC et al 4th ed. Elsevier, Philadelphia.

2007: 1013-28

5. Cook P P, Siraj D S. Bacterial arthritis in Kelley´s Textbook of Rheumatology 9

ed.Elsevier, Philadelphia. 2013:1801-14.

39

POLIARTRITIS AGUDA

Carlos Jaime Velásquez FrancoMedicina Interna y Reumatología Universidad de Antioquia

Profesor Asociado Medicina Interna. Escuela de Ciencias de la Salud. UniversidadPontificia Bolivariana

Reumatólogo Clínica Universitaria Bolivariana y Hospital Pablo Tobón UribeMedellín

Caso clínico

Motivo de Consulta y Enfermedad Actual

Mujer de 71 años.

Cuadro clínico de tres semanas de evolución: malestar general, fiebre objetiva de

40 grados centígrados y mialgias. Tratamiento inicial con naproxeno 250 mg cada

12 horas, sin mejoría.

Tres días después refiere leve dolor y franco edema de tobillos, muñecas e

interfalángicas proximales. Lumbalgia difusa

No episodios previos

Revisión por sistemas

Niega síntomas: cutáneos, neurológicos, cardiorrespiratorios, gastrointestinales,

genitourinarios.

Antecedentes personales

Hipotiroidismo en tratamiento con levotiroxina 50 microgramos diarios. Adecuado

control clínico y bioquímico

Quirúrgicos: Microdisquectomía L4-L5, amigdalectomía, resección de

dermatofibrosarcoma en pierna derecha.

40

Exámen físico

FC: 100x’ P/A 128/81 FR: 15 Temperatura oral 40.1°C

Ausencia de ingurgitación yugular

No masas ni adenopatías cervicales

Cavidad oral sin lesiones

Ruidos cardiacos rítmicos, sin soplos

Pulmones bien ventilados, sin sobreagregados

Abdomen: Blando, depresible, sin visceromegalias, peristaltismo positivo.

Extremidades: Sin edemas. Pulsos periféricos presentes.

Osteomuscular: Con importante derrame articular en tobillos y muñecas, con poco

dolor. Leve dolor en ambos hombros. Edema no doloroso de cuarta y quinta

interfalángicas proximales derechas.

41

PREGUNTAS PARA DISCUTIR

1. Cuál de los siguientes no sería un diagnóstico diferencial en esta

paciente?

a. Artropatía por microcristales

b. Artritis reumatoide

c. Lupus eritematoso sistémico

d. Artritis bacteriana aguda estafilocócica

e. Todas las anteriores opciones deben ser consideradas en el diagnóstico

diferencial

El enfoque sindromático sería de poliartritis y fiebre. Las causas a considerar

serían: infecciosas, reactivas, autoinmunes, artropatía por microcristales,

sarcoidosis y enfermedades mucocutáneas (diagnósticos que se analizarán en

detalle en las conferencias de poliartritis de causa infecciosa y autoinmune).

2. Cuál de los siguientes no es un elemento discriminatorio en el

diagnóstico diferencial de poliartritis y fiebre?

a. El grado de temperatura

b. Si hay compromiso simétrico de pequeñas articulaciones

c. Elevación de los reactantes de fase aguda

d. Si la fiebre precede a la artritis

e. Todas las anteriores son elementos discriminatorios

Existen varios elementos clínicos y paraclínicos discriminatorios en el diagnóstico

diferencial de pacientes con poliartritis y fiebre: La magnitud de la temperatura, si

la fiebre precede a la artritis, si el patrón es migratorio o sumatorio, si el derrame

42

articular es desproporcionado al dolor articular y viceversa, si el factor reumatoide

es positivo, si hay rigidez matinal, si hay compromiso simétrico de pequeñas

articulaciones, si hay leucocitosis o leucopenia o si se presentan recurrencias

episódicas. La elevación de los reactantes de fase aguda tienen un papel limitado

en el diagnóstico diferencial de este escenario clínico (ver Tablas: 1 y 2)

Tabla 1. Características clínicas discriminatorias en pacientes con poliartritis

y fiebre

SIGNO O SÍNTOMA DIAGNÓSTICOS PROBABLESFiebre mayor a 40ºC Enfermedad de Still

Artritis bacterianaLupus eritematoso sistémico

Fiebre que precede a la artritis Artritis viralEnfermedad de Lyme

Artritis reactivaEnfermedad de Still

Endocarditis bacterianaArtritis migratoria Fiebre reumática

GonococcemiaMeningococcemia

Artritis viralLupus eritematoso sistémico

Leucemia agudaEnfermedad de Whipple

Derrame articular desproporcionadamente mayorque el dolor

Artritis tuberculosaEndocarditis bacteriana

Enfermedad inflamatoria intestinalArteritis de células gigantes

Enfermedad de LymeDolor articular desproporcionadamente mayor que el

derrameFiebre reumática

Fiebre mediterránea familarLeucemia aguda

SIDALupus eritematoso sistémico

Rigidez matinal Artritis reumatoidePolimialgia reumáticaEnfermedad de Still

Algunas artritis virales y reactivasSinovitis simétrica de pequeñas articulaciones Artritis reumatoide

Lupus eritematoso sistémicoArtritis viral

Recurrencias episódicas Enfermedad de LymeArtritis inducida por microcristalesEnfermedad inflamatoria intestinal

Enfermedad de WhippleFiebre mediterránea familiar

Enfermedad de StillLupus eritematoso sistémico

43

TABLA 2. Características discriminatorias en los paraclínicos en pacientes

con poliartritis y fiebre

PARACLÍNICO DIAGNÓSTICO PROBABLE

Factor reumatoide positivo Artritis reumatoide

Artritis viral

Artritis tuberculosa

Endocarditis bacteriana

Lupus eritematoso sistémico

Sarcoidosis

Vasculitis sistémicas

Leucocitosis (mayor de 15000/mm3) Artritis bacteriana

Endocarditis bacteriana

Enfermedad de Still

Vasculitis sistémica

Leucemia aguda

Leucopenia Lupus eritematoso sistémico

Artritis viral

3. Cuál de los siguientes no es un factor de riesgo para el desarrollo de

infección poliarticular?

a. Uso de drogas intravenosas

b. Diabetes mellitas

c. Artritis reumatoide

d. Edad mayor a 40 años

e. Uso de inmunosupresores

La paciente del caso clínico no es usuaria de drogas intravenosas, no tiene

inmunosupresión asociada a enfermedades de base o a medicamentos, no tiene

artritis reumatoide ni otras artropatías que generen daño anatómico que la

predisponga a infecciones y no es diabética. El único factor de riesgo sería la

edad (mayor de 65 años)

44

4. Qué ayuda diagnóstica sería de poca utilidad en este caso?

a. Hemograma

b. Hemocultivos

c. Perfil de autoinmunidad

d. Gamagrafía ósea

e. Todas anteriores son útiles

Ayudas diagnósticas solicitadas

Química sanguínea y urinaria

Hemograma: 16000 leucocitos 91% PMN 125000 plaquetas Hb 13 g%

VSG 90 mm/h (0-30)

Proteína C reactiva 24 mg% (0-5)

AST 16 (0-30) ALT 12 (0-30)

Uroanálisis con proteínas 50 mg; 21-50 eritrocitos por campo de alto poder;

ausencia de cilindros; densidad urinaria 1020. Proteínas en orina de 24 horas

1200 mg (0-150)

Perfil infeccioso

Antígeno de superficie para hepatitis B, anticuerpos contra hepatitis C, ELISA para

HIV y VDRL: negativos. IgM para parvovirus B19 negativo

Perfil autoinmune

Factor reumatoide positivo 100 UI (0-30). Anticuerpos antinucleares 1:320 patrón

homogéneo. C3 69 (90-120) C4 20 (10-40) Anti-DNA, ENAs, anticuerpos

anticromatina y anti-CCP negativos. Crioglobulinas negativas. ANCAs negativos.

45

Electroforesis de proteínas. Aumento de fracciones: alfa 1, alfa 2 e

hipergammaglobulinemia policlonal.

Microbiología

Citoquímico de líquido sinovial de muñeca derecha: 15000 leucocitos; 81% PMN.

Cultivo para aerobios: Negativo. No evidencia de cristales

Imaginología

Rayos X de columna lumbosacra: Sin evidencia de fracturas o espondilodiscitis.

Rayos X de manos y tobillos: Normales

La evolución clínica y algunos paraclínicos adicionales serán presentados en la

discusión.

Lecturas recomendadas

1. Pinals RS. Polyarthritis and Fever. N Eng J Med 1994; 330: 769-74

2. Uribe O. Dolor Musculoesqueletico: Diagnostico paso a paso. Laboratorio al

Día 1996; 6: 249-63

3. Cush JJ. Dao KH. Polyarticular Arthritis. En: Kelley´s Textbook of

Rheumatology. Ninth Edition. 2013. Saunders. Philadelphia. p 587-98

4. Ramírez LA. Uribe O, Felipe O. Sistema musculoesquelético. En:

Semiología Clínica. Primera Edición. 2002. Editorial Universidad de

Antioquia. p 303-51

5. Richie AM, Francis ML. Diagnostic Approach to Polyarticular Joint Pain. Am

Fam Physician 2003; 68: 1151-60

46

POLIARTRITIS AGUDA, NO INFECCIOSA.

Carolina Muñoz GrajalesMD. Internista y Reumatóloga

Hospital Pablo Tobón UribeHospital Universitario de San Vicente fundación

Clínica diagnóstica especializada, Congregación Mariana

La presencia de artritis en cinco o más articulaciones se denomina poliartritis,

cuando han trascurrido ≤ 6 semanas de su inicio se considera aguda. Aunque la

causa puede ser difícil de identificar su estudio es esencial porque puede indicar

la presencia de una enfermedad grave (infección, enfermedad sistémica de origen

autoinmune, trastorno metabólico o neoplasia), que requiera atención urgente.

Diferenciar entre una artritis que se autolimitará y el inicio de una enfermedad

articular inflamatoria crónica es difícil, en particular cuando no existe un consenso

respecto al abordaje diagnóstico ideal, por ello, la poliartritis aguda no infecciosa

constituyen un verdadero desafío diagnóstico.

La lista de enfermedades que pueden generarla es extensa (Tabla 1), haciendo

necesario considerar la prevalecía en el medio de las diferentes entidades (Ej:

entre nosotros será más frecuente la artritis reumatoide que la artritis por

sarcoidosis o amiloidosis), la edad, el sexo (tabla 1) y la presencia de

manifestaciones extraarticulares orientadoras hacia una enfermedad definida (Ej:

eritema malar para lupus), para establecer la causa en un paciente determinado,

igualmente el patrón de la artritis (migratorio o aditivo) y las articulaciones

afectadas.

La posibilidad de identificar la causa de una enfermedad puede depender de la

combinación de la clínica con estudios imaginológicos y de laboratorio, no

obstante la eficacia diagnóstica de las imágenes y las pruebas de laboratorio en

poliartritis aguda no infecciosa no ha sido determinada, por tanto, puede haber

47

una diferencia sustancial entre las ayudas diagnósticas solicitadas por los

médicos al momento de evaluar su causa. La historia clínica y el examen físico se

convierten entonces en las herramientas primordiales para orientar al clínico en la

probable etiología y establecer las ayudas diagnósticas necesarias para

confirmarla o descartarla.

Tabla. 1 causas de poliartritis aguda no infecciosa (no viral, no bacteriana no reactiva)

Edad en años Hombre Mujer

18-29Espondiloartritis

Still

Enfermedades del tejidoconectivo (ETC)

Asociaciada a anticonceptivosSarcoidosis

30-59Artritisreumatoide

StillEspondiloartritis

VascultisPolicondritisrecurrente

ETC*Artritis reumatoide

VasculitisSarcoidosis

Enfermedad tiroideraStill

Policondritis recurrente

≥60Artritis Reumatoide

GotaPseudogota

ParaneoplásicoRS3PE

Polimialgia reumáticaPseudogota

GotaOsteoartritis erosiva

ReticolohistiocitosismulticéntricaParaneoplasia

RS3PE

Adaptado de: Dao K, Cush JJ. Best Practice & Research Clinical Rheumatology 2006; 20: 653-672.

A continuación mencionaremos algunas características de las causas más

frecuentes de poliartritis aguda no infecciosa, no autolimitada. Haciendo énfasis

en las enfermedades autoimunes.

Artritis reumatoide (AR):Tradicionalmente la artritis reumatoide de reciente inicio

se define por la presencia de artritis en 3 o más articulacionesde menos de 6

meses de evolución (en estudios iniciales 12 meses) pero con una duración

mayor a 4-6 semanas, dado que una gran proporción de las artritis agudas son

48

secundarias a procesos autolimitados. Sin embargo, hasta un 10% de los

pacientes con artritis reumatoide pueden acudir a su primera evaluación clínica en

las primeras seis semanas de instauración de la artritis.Las articulaciones que se

afectan con mayor frecuencia en estadios iniciales son las metacarpofalángicas,

las interfalángicas proximales, las muñecas y las metatarsofalágicas. Aunque la

simetría es una característica reconocida en artritis reumatoide, puede ser

asimétrica al inicio. Usualmente tiene un patrón aditivo.

Es importante resaltar que si bien los nuevos criterios de clasificación para artritis

reumatoide permiten considerarla aunque la evolución de la enfermedad sea

aguda (con puntaje mínimo de 6) es requisito para su aplicación excluir otras

causas de artritis.Por ello es primordial la pronta remisión al reumatólogo quien

tiene los elementos necesarios para descartar las otras enfermedades.

Sólo una minoría de las personas con poliartritis aguda tendrá AR. En un estudio

prospectivo de 233 pacientes que fueron seguidos durante 1 año (mediana de

duración de los síntomas 31 días), el 22% de los pacientes fueron diagnosticados

con AR, el 32% con artritis indiferenciada y el 46% con otros diagnósticos (artritis

por cristales, sarcoidosis, artritis reactiva, psoriásica, entre otros) y en estudios de

artritis indiferencia se ha observado que hasta el 65% de las poliartritis no

diferenciadas experimentan una remisión de los síntomas en 1-2 años; sin

embargo, los pacientes con poliartritis indiferenciada pueden desarrollar una

enfermedad persistente y agresiva,por tanto, la decisión de tratamiento debe

hacerse con base en la gravedad de la enfermedad y no en el diagnóstico. Para

ello se han propuesto diferentes modelos de predicción que permitan identificar

los pacientes con artritis indiferenciada que pueden terminar en enfermedad

articular crónica y requerir tratamiento precoz. Con base en lo anterior, en casos

de síntomas articulares de reciente inicio con rigidez matinal superior a 30

49

minutos, edema de 3 o más articulaciones y/o squeeze test positivo en manos o

pies, es necesario evaluación por reumatólogo para que éste identifique factores

predictores de artritis crónica que ameriten inicio de tratamiento.

Lupus eritematoso sistémico: Las artralgias y la artritis son manifestaciones

frecuente en LES (53%-95% de los pacientes durante la evolución de la

enfermedad), pudiendo estar presentes hasta en el 50% de los pacientes al

diagnóstico. La poliartritis aguda en LES puede afectar cualquier articulación,

siendo las más frecuentes las pequeñas de las manos, las muñecas y las rodillas;

generalmente hay simetría pero a diferencia de la AR raramente es erosiva.Otra

diferencia con la AR es la mayor frecuencia de fenómeno de Raynaud (30%).

En ocasiones el dolor supera al grado de inflamación perceptible en la exploración

física y puede llegar a producir “pseudoparálisis”; es frecuente observar mayor

afección periarticular (tenosinovial y ligamentario) que artritis. Se debe considerar

dentro de las posibilidades diagnósticas en los pacientes con poliartritis aguda que

exhiben afección de otros sistemas (mucocutáneo, hematológico, neurológico y

renal), en particular cuando se trata de una mujer en edad reproductiva de la vida.

En pacientes con LES y poliartritis puede haber incremento moderado en la

proteína C reactiva, no obstante incrementos mayores a 6-10 mg/dl son inusuales

en el contexto de actividad lúpica sugiriendo un proceso infeccioso hasta que se

demuestre lo contrario.

Enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC):En la EMTC puede haber

manifestaciones clínicas similares al LES, la esclerosis sistémica, la polimiositis y

la AR, al inicio de la enfermedad o durante su curso clínico. Las manifestaciones

clínicas más frecuentes son poliartritis, fenómeno de Raynaud, esclerodactilia,

50

edema difuso de manos o de los dedos y trastornos musculares. En general las

poliartralgias y la poliartritis son frecuentes en EMTC (60%) y son uno de los

primeros síntomas. Los síntomas articulares pueden ir desde artralgias y artritis en

las articulaciones pequeñas y grandes, hasta erosiones típica de la AR e incluso

artritis mutilante. Alerta para su presencia observar Raynaud (raro en artritis

reumatoide), esclerodactilia y edema difuso de las manos sumado a un patrón de

anticuerpos antinucleares moteado con altos títulos de anti RNP.

Sindrome de Sjögren: Los síntomas articulares en el síndrome de Sjögren se

observan entre el 45% y el 80% de los pacientes. Aunque la mayoría aquejan

sólo poliartralgias, se pueden observar sinovitis, la cual generalmente es

poliarticular y simétrica pero no erosiva, hallazgo que la diferencia de la AR

establecida. En un 35% de los casos los síntomas articulares preceden al

diagnóstico. No siempre será fácil diferenciar entre AR y síndrome de Sjögren

dado la frecuente asociación de las dos enfermedades.

Enfermedad de Still de inicio en el adulo: En la actualidad se considera más

una enfermedad autoinflamatoria que autoinmune. Después de la fiebre, las

artralgias son el síntoma más común en la enfermedad de Still (65%-100%);

suelen comenzar en forma concomitante con la fiebre y su intensidad es máxima

durante los picos febriles. La artritis está presente en más de dos tercios de los

pacientes, puede ser leve al principio, oligoarticular y transitoria, pero puede

evolucionar hacia una forma poliarticular y a una artritis destructiva en un período

de varios meses. Cualquier articulación puede estar involucrada incluso las

sacroilíacas y las interfalángicas distales. Generalmente los síntomas articulares

siguen la evolución de los síntomas sistémicos no obstante algunos pacientes

51

pueden desarrollar artritis crónica erosiva (un tercio), en cuyo caso la anquilosis

del carpo es frecuente siendo altamente sugestiva de la enfermedad cuando es

aislada, es decir, sin afección concomitante de metacarpofalángicas o de

interfalángicas proximales.

Artritis psoriásica: La forma poliarticular de la artritis psoriásica puede ser

indistinguible de la artritis reumatoide. Se debe interrogar y explorar la presencia

afección de interfalángicas distales y de sacroiliaca inusualmente afectadas en la

AR. La presencia de entesitis, dactilitis y de uveítis también son manifestaciones

que ayudarían a establecer la diferencia entre estas enfermedades. Buscar

lesiones de psoriasis; no sólo en codos y rodillas, también en uñas, cuero

cabelludo, pabellones auriculares, región sacra y peri-umbilical y en pliegues; es

muy importante, porque la psoriasis precede la artritis en dos tercios de los casos.

Aunque no corresponden a enfermedades autoinmunes, es importante mencionar

que la artritis por cristales de urato monosódico (Gota) puede tener una

presentación poliarticular, especialmente en adultos mayores en los cuales sólo el

50% experimentan un ataque agudo monoarticular; en ellos un cuadro oligo o

poliarticular, que con frecuencia afecta las articulaciones de las manos es

relativamente frecuente al igual que la presencia rápida de tofos en los sitios de

formación previa de nódulos de Heberden y Bouchard. En la artritis por cristales

de pirofosfato de calcio se puede presentar un cuadro similar a la artritis

reumatoide (pseudo AR) con afección de rodillas, muñecas y

metacarpofalángicas; en éstos casos los estudios imaginológicos son de ayuda,

toda vez que no se observan las características típicas de la artritis reumatoide y

se demuestra la presencia de condrocalcinosis.

52

Sinovitis simétrica seronegativa remitente con edema con fóvea:

Denominada también RS3PE por su sigla en inglés (remitting seronegative

symetric sinovitis with pitting edema). Se caracteriza por edema con fóvea en el

dorso de las manos y poliartritis aguda de interfalángicas proximales y

metacarpofalángicas, con factor reumatoide negativo. También puede

comprometer hombros, muñecas, tobillos y pies. Generalmente corresponde a un

trastorno primario que se presenta con mayor frecuencia en hombres mayores de

65 años, pero se ha reportado en pacientes con procesos inflamatorios o

neoplasias malignas como linfoma de células T, adenocarcinoma de colon y

endometrio, cáncer de próstata, ovario, estómago y pulmón, y leucemia linfocítica

crónica. El síndrome paraneoplásico se caracteriza por una pobre respuesta al

tratamiento, contrastando con el RS3PE primario que responde muy bien a dosis

bajas de esteroides.

Poliartritis por cáncer: Se caracteriza por artritis de inicio explosivo a edades

tardías, con afección oligoarticular o poliarticular asimétrica de predominio en

miembros inferiores, respetando muñecas y las pequeñas articulaciones de las

manos, adicionalmente, ausencia de erosiones, deformidades, nódulos y con

frecuencia de factor reumatoide. Son frecuentes los síntomas constitucionales y la

elevación de los reactantes de fase aguda. Generalmente el intervalo entre la

aparición de la artritis y el diagnóstico del cáncer es corto (10 meses). La afección

simétrica similar a la artritis reumatoide no es frecuente. La neoplasia relacionada

más frecuente es el cáncer de mama en las mujeres y del pulmón en los hombres,

pero también se puede presentar en el contexto de cáncer de ovario, colon,

laringe y de enfermedades linfoproliferativas.

53

Conclusión

La historia clínica y el examen físico son herramientas esenciales al momento de

establecer la causa de una poliartritis aguda no infecciosa; es imperativo

considerar una pronta remisión a reumatología en los casos en que se encuentre

síntomas sistémicos para determinar presencia de una enfermedad autoinmune,

infecciosa o neoplásica. Aunque los estudios han permitido establecer que menos

del 30% de los pacientes con poliartritis de reciente inicio tendrán un diagnóstico

de artritis reumatoide se ha reconocido que el inicio temprano de la terapia

modificadora de la enfermedad es esencial tanto en artritis reumatoide temprana

como en poliartritis indiferenciada de reciente inicio, para evitar daño articular;por

ello es vital la remisión oportuna a Reumatología.

Lecturas recomendadas

1. Meador R, Schmacher HR. Evaluating and treating patients with

polyarthritis of recent onset. HospPhysician 2003;39:37–45.

2. Raissouni N, Gossec L, Ayral X, Dougados M. New concepts in the

diagnosis and treatment of recent-onset polyarthritis.Joint Bone Spine 2005

72:119-23.

3. Dao K, Cush JJ. Acute polyarthritis. Best Practice & Research Clinical

Rheumatology 2006; 20: 653-672.

4. Van der Helm-van Mil AH, le Cessie S, van Dongen H, Breedveld FC, Toes

RE, et al. A prediction rule for disease outcome in patients with recent-onset

undifferentiated arthritis: how to guide individual treatment decisions.

Arthritis Rheum 2007;56:433-40.

5. Luis Caro-Oleas J, Fernández-Suárez A, Reneses Cesteros S, Porrino C,

Núñez-Roldán A, et al. Diagnostic usefulness of a third-generation anti-

54

cyclic citrulline antibody test in patients with recent-onset polyarthritis.

ClinChem Lab Med 2007;45:1396-401.

6. Guzian MC, Carrier N, Cossette P, de Brum-Fernandes AJ, Liang P, et al.

Outcomes in recent-onset inflammatory polyarthritis differ according to initial

titers, persistence over time, and specificity of the autoantibodies. Arthritis

Care Res (Hoboken) 2010;62:1624-32.

7. Visser H, le Cessie S, VosK, Breedveld FC, Hazes JM. How to diagnose

rheumatoid arthritis early: a prediction model for persistent (erosive)

arthritis. Arthritis Rheum 2002; 46:357-65.

8. Saraux A, Maillefert JF, Fautrel B, Flipo RM, Kaye O, et al. Laboratory and

imaging studies used by French rheumatologists to determine the cause of

recent onset polyarthritis without extra-articular manifestations. Ann Rheum

Dis 2002;61:626-9.

.

55

ENFOQUE DEL PACIENTE CON

ANTICUERPOS ANTINUCLEARES POSITIVOS

Jose Fernando Molina R.Médico Reumatólogo e Internista

Director científico, Reumalab, Centro Integral de ReumatologíaProfesor Asociado de Reumatología, Universidad CES

jfmolina@reumalab.com

Autoanticuerpos

Introducción

La detección de autoanticuerpos en el suero de los pacientes con sospecha de

una enfermedad reumática autoinmune es fundamental en el proceso diagnóstico

(figura 1). Su utilidad clínica depende, en gran parte, de la calidad del laboratorio

que realiza la prueba. Múltiples ensayos comerciales se ofrecen en la actualidad

pero muchos carecen de buena estandarización.

Una prueba útil es la que tiene alta sensibilidad y especificidad. Diferentes

métodos son utilizados para la detección de los autoanticuerpos los cuales varían

en su sensibilidad y especificidad. Los métodos más frecuentemente utilizados

son la inmunofluorescencia (IFI, por su sigla en inglés) y el enzyme-linked

immunosorbent assay (ELISA). En general el ELISA es más sensible y menos

específico que otros métodos como inmunoprecipitación o inmunoelectroforesis

pero la facilidad del ELISA, ha conducido a que estos métodos hayan sido

remplazados por esta técnica.

56

Anticuerpos anti-componentes del núcleo y citoplasma

En 1948 Hargraves, Richmon y Morton describieron las células LE en la médula

ósea de pacientes con LES; este hallazgo, de ayuda valiosa en el diagnóstico de

la entidad, sirvió de estímulo en la investigación de los autoanticuerpos dirigidos

contra antígenos nucleares y citoplasmáticos, que se encuentran no sólo en

pacientes con LES, sino también en varias enfermedades autoinmunes y en otras

entidades de índole no inmunológica.

Por carencia de sensibilidad, especificidad y valor predictivo y por las dificultades

técnicas, este procedimiento fue reemplazado por la determinación de los

anticuerpos antinucleares.

Si bien, a la familia de los autoanticuerpos, se la conoce como la de los

anticuerpos antinucleares (ANA, por su sigla en inglés), se sabe que algunos

antígenos localizados por fuera del núcleo también son importantes en la

autoinmunidad; realmente son autoanticuerpos dirigidos contra antígenos

intracelulares.

Para detectarlos, por medio de la inmunofluorescencia indirecta (IFI), se ha

empleado una gran variedad de sustratos. Inicialmente se utilizaron tejidos de

ratón (riñón, hígado); actualmente se utilizan las células HEp-2 que son líneas

epiteliales humanas, derivadas de un carcinoma laríngeo. Estas células, por el

gran tamaño del núcleo y los nucléolos, permiten identificar un amplio rango de

antígenos nucleares y citoplasmáticos. Más recientemente, con el empleo de las

células HEp-2000 (células HEp-2 transfectadas con antígeno Ro), se puede

detectar fácilmente el anti-Ro, además de los otros antígenos clásicos, pero este

sustrato aunque permite mejorar la sensibilidad disminuye la especificidad.

Si bien esta técnica es la prueba tamiz para identificar los patrones, no determina

la especificidad del anticuerpo. Para ello, se recurre a técnicas especiales como

57

inmunodifusión, inmunoblot y principalmente ELISA que es la más frecuentemente

utilizada.

La lectura se inicia con diluciones de 1:40; un título mayor de 1:640, asociado con

manifestaciones clínicas, sugiere enfermedad autoinmune, principalmente LES y

por lo tanto se debe completar el estudio con la identificación de los anticuerpos

específicos. No obstante, su sola presencia no es diagnóstica de enfermedad,

significa que existe una respuesta inmunológica que amerita el seguimiento

adecuado del paciente; un título menor de 1:80 con muy pocos o ningún síntoma,

es poco sugestivo de una enfermedad autoinmune y el paciente requiere

evaluaciones menos frecuentes o ninguna.

La determinación de los ANA es muy útil para el diagnóstico y algunos de estos

anticuerpos también pueden ser útiles en el seguimiento y pronóstico de los

pacientes con enfermedades autoinmunes. Se encuentran principalmente en el

lupus eritematoso sistémico, la esclerosis sistémica, la enfermedad mixta del

tejido conectivo y el síndrome de Sjögren. Un paciente con ANA negativos y

sospecha clínica de enfermedad autoinmune, requiere la determinación de los

autoanticuerpos específicos, principalmente el anti-Ro. Sin embargo, un resultado

de ANA persistentemente negativo es un argumento en contra del diagnóstico de

LES.

Los ANA también son positivos en el lupus inducido por drogas como hidralazina,

procainamida, isoniazida y clorpromazina y en algunos pacientes con infecciones

crónicas, enfermedad hepática crónica, otras enfermedades autoinmunes

reumatológicas, edad avanzada, etc. (tabla). Aproximadamente el 3% de los

individuos sanos pueden tener ANA positivos con un título de 1:320 y hasta el

32%, con un título de 1:40. Los anticuerpos contra antígenos citoplasmáticos

58

ocurren usualmente en enfermedades musculares inflamatorias y en algunas

entidades hepáticas.

Patrones de los anticuerpos antinucleares

Los patrones que se observan a la inmunofluorescencia son la clave de la

especificidad del anticuerpo, pero no determinan con certeza su tipo; los ANA

producen gran variedad de patrones de fluorescencia que pueden variar, en el

mismo individuo, según las circunstancias; con frecuencia se encuentran patrones

mixtos en un paciente dado.

Por inmunofluorescencia indirecta (células HEp-2), se identifican los siguientes 6

patrones:

Patrón homogéneo o difuso

Se debe a anticuerpos que reaccionan con el complejo DNA-histona

(ribonucleoproteína o nucleosoma), anti DNA de doble cadena (anti-ds DNA) y

anti-DNA de cadena sencilla (anti-ss DNA) (figura 2). Un título alto, mayor de

1:640, es sugestivo de LES o lupus inducido por drogas; títulos menores se

encuentran en otras entidades. Con células HEp-2, se deben detectar las células

en mitosis.

Patrón periférico o en anillo

Se produce por anticuerpos que reconocen el DNA nativo (figura 3). En títulos

altos, es casi exclusivo del LES. Se asocia con anticuerpos contra el dsDNA o el

ssDNA. Estos anticuerpos reconocen también proteínas del poro nuclear. La

ausencia de la detección de las células en mitosis ayuda a establecer la diferencia

entre la reacción dirigida contra DNA o contra las proteínas del poro nuclear.

59

Patrón moteado fino

Se produce por anticuerpos dirigidos contra una gran variedad de antígenos

nucleares extractables (ENA) (figura 4). Estos anticuerpos reaccionan

principalmente con proteínas nucleares no histona (proteínas ácidas) y

ribonucleoproteinas; las más frecuentes son Sm, U1 RNP, La (SS-B), Ro (SS-A),

Scl-70 y ARN polimerasas II y III. Este patrón se encuentra en LES, enfermedad

mixta del tejido conectivo, esclerosis sistémica, artritis reumatoide, síndrome de

Sjögren y con menor frecuencia en otras entidades.

Patrón nucleolar

Se produce por anticuerpos dirigidos contra componentes del nucléolo, a su vez

puede dar patrón moteado u homogéneo; los posibles antígenos son la

topoisomerasa-1 o Scl-70 y las RNA polimerasas I, II y III. Este patrón es más

frecuente en las formas difusas de escleroderma y se asocia a mayor compromiso

renal y pulmonar (figura 5).

Patrón centromérico

Se debe a anticuerpos contra los centrómeros; es similar al patrón moteado pero

con características especiales: los puntos de fluorescencia nuclear son uniformes,

más grandes y fáciles de contar, generalmente 40 a 60 por núcleo; las células en

mitosis tienen el mismo patrón de fluorescencia en los cromosomas (figura 6).

Sólo se detecta con sustratos de cultivos celulares (células HEp-2). Este patrón se

encuentra principalmente en el síndrome de CREST y con menor frecuencia en la

enfermedad de Raynaud, la escleroderma difusa, la cirrosis biliar primaria, el LES

y la AR.

60

Patrón citoplasmático

Lo ocasionan anticuerpos contra componentes del citoplasma (ribosomas,

mitocondrias, aminoacil tRNA sintetasas y proteínas del citoesqueleto); se

encuentra principalmente en enfermedades inflamatorias del músculo,

enfermedades hepáticas y LES (anti-P ribosomal) (figura 7).

Anticuerpos anti-DNA

Los anticuerpos anti-DNA de doble cadena (anti-dsDNA), también llamados anti-

DNA nativo, tienen gran importancia en el lupus eritematoso sistémico y en la

nefritis lúpica. Se consideran un marcador serológico de lupus eritematoso

sistémico y el Colegio Americano de Reumatología los incluye como criterio

diagnóstico. Sin embargo, no tiene alta sensibilidad debido a que puede estar

positivo sólo transitoriamente en 50% a 60% de los pacientes con lupus en algún

momento de su enfermedad. Los anticuerpos anti-DNA de doble cadena también

se pueden encontrar en algunos casos de hepatitis autoinmune y en algunas

infecciones como sífilis, infecciones parasitarias y endocarditits bacteriana;

ocasionalmente se han encontrado en individuos sanos.

Los anticuerpos anti-DNA de doble cadena juegan un papel importante en la

patogénesis de algunas manifestaciones clínicas del lupus, principalmente en la

nefritis lúpica, puesto que se han podido extraer directamente de los riñones

afectados.

Para detectarlos, se dispone de varias técnicas especiales; las más utilizadas son

Crithidia luciliae por inmunofluorescencia indirecta, ELISA e inmunoprecipitación

de Farr. A pesar de que hay controversia sobre cuál técnica es mejor, la de

inmunofluorescencia parece tener varias ventajas sobre las otras; entre ellas, la

61

facilidad para realizarla en un laboratorio equipado para pruebas serológicas

autoinmunes, el permitir determinar las clases y subclases de inmunoglobulinas

dirigidas contra el DNA, y el no producir reacción cruzada con los anticuerpos anti-

DNA de cadena simple.

Anticuerpos anti antígenos extractables del núcleo (ENA)

En este grupo de anticuerpos se incluyen el anti-Sm, el anti-RNP, el anti-Ro (SSA)

y el anti-La (SSB). Estos anticuerpos se caracterizan por poseer potencial

diagnóstico y pronóstico; pueden aparecer varios años antes que las

manifestaciones clínicas. En general, se puede afirmar que el anticuerpo anti-Sm

es específico para el lupus eritematoso sistémico; el anti-Ro y el anti-La se

asocian principalmente con el síndrome de Sjögren.

Además, títulos altos de anticuerpo anti-Sm son un criterio diagnóstico del Colegio

Americano de Reumatología para el lupus eritematoso sistémico. Aunque sólo se

presenta en 15% a 30% de los pacientes; son de gran utilidad en el diagnóstico

cuando los anticuerpos anti-DNA de doble cadena son negativos. Se han

encontrado en pacientes hasta un año y medio antes de desarrollar lupus

eritematoso sistémico. Usualmente el anti-Sm se asocia con el anti-RNP.

El anti-RNP se encuentra en el 25% a 47% de los pacientes con lupus

eritematoso sistémico y en títulos altos se asocia con la enfermedad mixta del

tejido conectivo. La presencia del anti-RNP asociado con el anti-Sm es más

importante para el diagnóstico que para el seguimiento de los pacientes con lupus

eritematoso sistémico.25

El anticuerpo anti-Ro se presenta aproximadamente en 50% de los pacientes con

lupus eritematoso sistémico y casi en el 90% de los pacientes con síndrome de

Sjögren; también en casi todas las madres de hijos nacidos con lupus neonatal.

62

Semejante a lo que sucede con el anticuerpo anti-Sm y el anti-RNP, el anti-Ro se

acompaña de anti-La; es muy raro encontrar anti-La sin anti-Ro. El anti-La se

encuentran en el 50% de los pacientes con síndrome de Sjögren, en 10% a 15%

de los pacientes con lupus eritematoso sistémico y menos frecuente en otras

enfermedades de tejido conectivo (artritis reumatoide y polimiositis), en la cirrosis

biliar primaria y en la hepatitis autoinmune. La determinación de estos dos

anticuerpos se indica principalmente en mujeres con diagnóstico de LES que

estén o deseen quedar en embarazo, en pacientes con sospecha de lupus

eritematoso sistémico con ANA negativos y ante la sospecha de un síndrome de

Sjögren.

Otros autoanticuerpos

Antihistona: se encuentran en el 50% a 70% de los pacientes con LES, por lo

general, relacionados con actividad; en el 24% de los que tienen AR y en el 95%

de los casos de lupus inducido por drogas, principalmente procainamida,

hidralazina, clorpromazina o quinidina.

Anti-P ribosomal: es un anticuerpo dirigido contra la proteína P (fosfoproteínas) de

la subunidad 60 ribosomal; es específico de LES y se encuentra en el 10% a 20%

de los casos, principalmente relacionado con psicosis y ocasionalmente con

nefritis, compromiso hepático y actividad de la enfermedad.

Anticromatina: es un autoanticuerpo dirigido contra la cromatina nativa; junto con

el anti-DNA nativo y los antihistonas es frecuente en pacientes con

manifestaciones clínicas clásicas de LES. Se encuentra en el 70% a 80% de los

pacientes con esta enfermedad y en el 95% a 100% de los que tienen lupus

inducido por medicamentos. Es bastante específico de LES y rara vez se

63

encuentra en otras entidades. Es positivo en la tercera parte de los pacientes con

LES anti-dsDNA negativos.

Antitopoisomerasa (Scl-70): reacciona con una proteína nuclear no histona de 70

kD; produce, en la IFI, un patrón difuso granuloso nucleoplásmico y nucleolar,

pero para identificarlo se requieren otras técnicas como inmunodifusión o ELISA.

Se encuentra en el 15% a 20% de los pacientes con la forma difusa de la

esclerosis sistémica, por lo general, asociado con fibrosis pulmonar y a veces

compromiso cardíaco y renal.

Anti-RNA polimerasas: se encuentran aproximadamente en el 20% de los

pacientes con la forma difusa de la escleroderma; los dirigidos contra RNA

polimerasa I y III son más específicos.

Anti-PM-Scl: reacciona, por lo menos, con 11 proteínas nucleolares y ocasiona un

patrón nuclear homogéneo en la IFI. Se encuentra principalmente en el síndrome

esclerodermatomiositis con alta incidencia de compromiso muscular, tendinoso y

renal. Aproximadamente el 3% de los pacientes con escleroderma tienen este

autoanticuerpo.

Antisintetasas: estos autoanticuerpos constituyen un grupo muy específico; en la

inmunofluorescencia ocasionan un patrón citoplasmático; los más comunes son el

anti-Jo-1, el anti-PL-7, el anti-PL-12, el anti-Ej y el anti-Oj que reaccionan contra la

sintetasa del tRNA de histidina, treonina, alanina, glicina e isoleucina

respectivamente. El anti-Jo-1 es el más común y está dirigido contra la histidil-

tRNA sintetasa; se encuentra en el 20% a 30% de los pacientes con polimiositis y

en el 10% de los que tienen dermatomiositis, principalmente asociado con fibrosis

pulmonar intersticial, artritis, esclerodactilia, calcinosis y fenómeno de Raynaud

(síndrome anti-sintetasa).

64

Lecturas recomendadas

1. Kavanaugh A, Tomar R, Reveille J, Solomon DH, Homburger HA.

Guidelines for clinical use of the antinuclear antibody test and tests for

specific autoantibodies to nuclear antigens. American College of

Pathologists. Arch Pathol Lab Med 2000 Jan;124(1):71-81.

2. Molina-Restrepo JF. El laboratorio en las enfermedades reumáticas.

Medicina & Laboratorio 2007; 13: 11-33.Módulo 1 (La clínica y el

laboratorio), número 60. Editora Médica Colombiana S.A., 2007©.

3. Bizzaro, N. and Wiik, A. Appropriateness in anti-nuclear antibody testing:

from clinical request to strategic laboratory practice. Clin Exp Rheumatol

22(3), 349-355. 2004.

4. Solomon, D. H., Kavanaugh, A. J., and Schur, P. H. Evidence-based

guidelines for the use of immunologic tests: antinuclear antibody testing.

Arthritis Rheum 47(4), 434-444. 2002.

5. Hahn BH. Antibodies to DNA. N Eng J Med 1998; 338 (19): 1359-1368.

6. Migliorini, P., Baldini, C., Rocchi, V., and Bombardieri, S. Anti-Sm and anti-

RNP antibodies. Autoimmunity 38(1), 47-54. 2005.

7. Molina J, Vásquez G. Autoanticuerpos. En Texto de Reumatología,

Fundamentos de Medicina (CIB), Molina J, Molina JF, González LA y

Vásquez G. 7a edición, CIB, Medellín, Colombia. 2012; 187-196.

8. Molina J, Bedoya AM, Márquez J. Laboratorio en enfermedades

reumáticas. En Tratado Hispanoamericano de Reumatología, Alarcón-

Segovia D, Molina J, Molina JF, Catoggio L, Cardiel MH y Angulo JM.

Editorial Nomos S.A., Bogotá, Colombia. 2006; 189-202.

65

Tabla. Condiciones reumáticas y no reumáticas con ANA positivos (tomado ymodificado de ref 2, Molina JF).

REUMÁTICAS % NO REUMÁTICAS %Lupus inducido pormedicamentos

100 Hepatitis autoinmune 50

Lupus eritematoso sistémico 98-100 Miastenia gravis 50Lupus discoide 15 Tiroiditis de Hashimoto 46EMTC 100 Enfermedad de Graves 5Síndrome de Sjögren 40-70 Diabetes Mellitus 25Polidermatomiositis 60-80 Hipertensión pulmonar

primaria40

Esclerosis sistémica 60-90 PTI 10-30Artritis reumatoideARJ oligoarticular

30-5070

Familiares de pacientescon enfermedadesautoinmunes

5-25

Fenómeno de Raynaud 20-60 Mujeres con prótesismamaria de silicona

10-20

Fibromialgia 15-30 Individuos sanos (títulos):≥1:40≥1:80≥1:160≥1:320

20-3010-125-103-5

EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo / PTI: púrpura trombocitopénica idiopática

66

FACTOR REUMATOIDE

Y ANTICUERPOS ANTI PÉPTIDOS CÍCLICOS CITRULINADOS

Gloria María Vásquez DDocente

Grupo de ReumatologíaGrupo de Inmunología Celular e Inmunogenética

Universidad de AntioquiaReumatologya SA

Paciente femenina de 39 años mestiza quien consulta por cuadro de dolor y

edema en muñecas y en segunda y tercera metacarpofalangica de tres meses de

evolución, al examen físico se detecta sinovitis en las muñecas, no es clara la

sinovitis de las metacarpofalángicas (MTCPF). Se le ordenan analgésicos y un

hemograma completo con sedimentación y proteína C reactiva.

Cuatro días después acude a revisión de sus exámenes el dolor ha cedido

levemente pero refiere una franca rigidez matinal. No hay anemia, ni leucocitosis

hay aumento en el número de plaquetas y la sedimentación y la PCR se reportan

en 56 mm y 6 mgrs/ml, respectivamente.

Justifica ordenar un factor reumatoide? Justifica ordenar anticuerpos anti

péptidos cíclicos citrulinados? Que son estas pruebas?

Descrito hace 75 años, el factor reumatoide (FR) es un anticuerpo dirigido contra

la fracción cristalizable de la Ig G, encontrado en aproximadamente un 75% de los

pacientes con AR, su especificidad es limitada y se encuentra en pacientes con

otras enfermedades autoinmunes y en cierto porcentaje de personas sanas (3-

5%) o individuos ancianos (3-10%). Aun con su baja especificidad el FR se utiliza

ampliamente en el diagnóstico de AR.

67

La presencia de FR es uno de los criterios del Colegio Americano de

Reumatología, se determina en la mayoría de los laboratorios mediante un test

sencillo y económico.

Por su parte, hace menos de 15 años, se describieron unos anticuerpos

encontrados en pacientes con AR los cuales se unen a determinantes antigénicos

que contenían un aminoácido poco usual, ya que se encontraba citrulinado, lo que

implicaba la modificación postranslacional de los residuos de arginina por la

enzima peptidil arginina deiminasa. Los anticuerpos dirigidos contra los sustratos

citrulinados son los mismos que se habían descrito en artritis reumatoide tales

como anticuerpos contra el factor perinuclear (APF) y anticuerpos antikeratina

(AKA), Estos anticuerpos se detectan en un 80% de los pacientes con AR.

Para su detección se han utilizado péptidos sintéticos con una secuencia definida

los cuales pueden producirse en grandes cantidades con un alto grado de pureza,

adicionalmente la modificación de péptido linear a cíclico aumenta la afinidad de

los anticuerpos, mejorando las condiciones estéricas de la reacción. Por esto se

denominan anticuerpos contra peptidos cíclicos citrulinados y se conocen con las

siglas de anti-CCP o ACPA del ingles Anti-citrullinated protein/peptide antibodies.

En este caso clínico podríamos llegar a utilizar los nuevos criterios 2010

ACR/EULAR (European League Against Rheumatism) los cuales se diseñaron

para clasificar pacientes con artritis reumatoide temprana que al consultar se

evidencie sinovitis en al menos una articulación no explicable por otra razón.

Estos nuevos criterios permiten clasificar pacientes con artritis con alta posibilidad

de cronificarse y comportarse como una enfermedad erosiva, con una sensibilidad

de 97% y una especificidad de 55%, comparados con los criterios de 1987 con

una sensibilidad de 93% y una especificidad de 76%.

68

Estos nuevos criterios de clasificación incluyen el estudio de factor reumatoide y

anti CCP y es una condición para la aplicación que al menos se tenga una de

estas pruebas positivas.

Estas pruebas factor reumatoide y anti-CCP, deben clasificarse en tres categorías

negativo, bajos títulos y altos títulos. Esto se define así: negativo, valores de

unidades internacionales (UI) menores o iguales al límite superior de normalidad

considerado por el laboratorio o el productor del ensayo. Títulos bajos se refieren

a UI que son mayores al normal pero que no superan en 3 veces el límite superior

de lo normal. Por su parte títulos altos se refieren a aquellos que superen en 3

veces el valor superior normal. Si el reporte de factor reumatoide solo se informa

como positivo o negativo, este positivo debe considerarse como a bajos títulos.

Pero porque se incluyeron estas pruebas en estos nuevos criterios?

Los nuevos criterios fueron sometidos a dos fases de validación y así establecer

la contribución de cada variable en el modelo de predicción. La primera fase fue

un abordaje a partir de una cohorte de pacientes de la vida real con artritis

temprana que permitió identificar las variables utilizadas para tomar decisiones y

su peso. Los análisis utilizados fueron modelo de regresión univariado, análisis de

componentes principales y modelo de regresión multivariado. En esta primera

fase tener factor reumatoide o anti-CCP positivo bajo, dio un peso relativo de 2.2,

pero si los títulos son altos el peso se eleva a 3.9.

En la segunda fase se hizo un abordaje basado en decisiones por consenso. Para

esto se utiliza un programa de computador denominado 1000Minds y el cual

permite establecer la probabilidad en una escala de 0 a 100 de tener una artritis

crónica y/o erosiva.

69

El hallazgo de factor reumatoide o anti CCP a bajos títulos dio como resultado una

probabilidad de 22 por su parte los altos títulos aumentaron la probabilidad a 33.9.

Por todas estas razones estas dos pruebas fueron incluidas y se les dio un

puntaje en los nuevos criterios de clasificación de 2 a los títulos bajos y de 3 a los

altos con un mínimo de 6 puntos para clasificar los pacientes como “Artritis

reumatoide en desarrollo”.

Estos análisis permiten concluir que el factor reumatoide y el anti-CCP son muy

importantes en el abordaje diagnóstico de todo paciente con artritis en quien se

sospeche AR.

Evidencias adicionales conociendo el componente genético de la artritis

reumatoide han evaluado la asociación del marcador genético de esta entidad el

HLA-DRB1 conocido como el epítope compartido (SE, del inglés shared epitope) y

la positividad de los anti-CCP. La combinación de los anti-CCP y ser positivo para

los alelos del HLA-DRB1 se asocia a un incremento en el riesgo de desarrollar AR

de 66,8 comparado con los pacientes que son anti CCP positivos y no tiene el SE

en quienes el riesgo es de 25,1.

El tenerlos positivos cambia las características de la enfermedad?

Evidencias obtenidas en varios estudios como el desarrollado en Turquia permitió

demostrar en 90 pacientes con AR bajo criterios del ACR 1987 de los cuales

53,3% eran positivos para factor reumatoide y 60% positivos para anti CCP y 33%

de ellos eran positivos para ambos marcadores, que los pacientes factor

reumatoide positivo mostraron un mayor DAS-28, mayor sedimentación, mayor

HAQ y una mayor puntaje de Larsen, indicativo de progresión radiológica erosiva.

En este estudio el análisis de regresión logística estableció que la positividad del

factor reumatoide y el anti CCP tenían un alto riesgo de enfermedad erosiva (OR

70

25,7; 95% IC 4,7-140,3). En otro estudio realizado en Francia en una cohorte de

127 pacientes se confirma que el factor reumatoide es el mayor predictor de

progresión radiológica.

En estudios como el llevado a cabo en la cohorte de Norfolk, en la que se

incluyeron 439 pacientes y se siguieron con el índice de Larsen a los 24 meses y

a los 5 años, la presencia de factor reumatoide en títulos mayores que 1/640 se

asoció con una progresión del índice de Larsen en 2-3 veces.

Recientemente el grupo del Dr Smolen y Aletaha desarrollaron un estudio de corte

con análisis multivariado en pacientes provenientes de cinco estudios clínicos. Los

autores agruparon los pacientes tratados con metotrexate y compararon los

cambios en los índices radiológicos dividiendo los pacientes en FR positivos o

negativos, antes y después de parearlos por otras variables. De 686 pacientes

124 fueron negativos y 562 positivos y de ellos 343 tenia títulos altos (>160 U/ml).

El cambio en los índices radiológicos fue de 1.03±5.83, 3.23±8.10 y 3.58±8.18

(p<0.0001), respectivamente. Aun después de corregir por otras variables un

subanalisis con 61 pacientes positivos y 61 negativos mostro que la diferencia en

los índices de progresión radiológica se mantuvo (0.52±2.47 vs 3.09±8.28;

p=0.028), principalmente en el componente de erosiones (0.31±1.88 vs 2.07±5.62;

p=0.035), no así en la disminución del espacio (0.21±1.26 vs 1.02±3.31; p=0.162).

Con estos hallazgos podemos concluir que existen más evidencias a favor de que

altos títulos de FR se asocian a peor pronóstico desde el punto de vista de daño

estructural, no así los altos títulos de anti-CCP donde las evidencias son menos

claras.

71

Pueden ayudar estas pruebas a decidir tratamiento?

En un estudio realizado en Inglaterra por el Grupo del Dr P Emery, se evaluaron

642 pacientes quienes venían siendo tratados con medicamentos biológicos.

Recibían infliximab el 46%, etanercept el 43% y 11% adalimumab. De estos

pacientes 89% y 82% eran positivos para factor reumatoide y anti-CCP

respectivamente. El hallazgo interesante fue que los pacientes quienes eran FR

negativo tenían en promedio 0,48 (95%IC 0.08-0.87) mas de mejoría en su DAS-

28 comparados con los positivos. Una respuesta mejor también fue observada en

los pacientes anti-CCP negativos. En este grupo de pacientes el poseer uno de

los alelos de riesgo para AR como lo es el epitope compartido (SE) o el PTPN22

620w no se relacionaron con una adecuada respuesta a los anti-TNF. Podemos

entonces concluir que ser seronegativo se asocia a una mejor respuesta a los

anti-TNF.

Análisis de los datos de los estudios como el REFLEX y el SERENE permitieron

establecer que la positividad de cualquier isotipo del FR y/o anticuerpos anti-CCP

y mas altos niveles de proteína C reactiva identificaban pacientes con una mejor

respuesta a la terapia con Rituximab.

En otro estudio se quiso establecer que variables clínicas o serológicas podrían

predecir cuales pacientes presentaban una mejor respuesta medida por el índice

clínico de actividad (CDAI del ingles clinical disease activity index) ante el

tratamiento con tocilizumab. En este grupo de pacientes la frecuencias de

positividad fueron de 91.4% para FR o anti-CCP. Los hallazgos permitieron

concluir que los pacientes con altos títulos de FR tuvieron una mejor respuesta a

este tipo de terapia.

72

Sirven los títulos de los anticuerpos para monitorizar la actividad de la

enfermedad?

Los hallazgos inconsistentes con respecto al comportamiento de los títulos de

anticuerpos han generado controversias. Por ejemplo en algunos estudios los

niveles de anti-CCP permanecieron estables o se redujeron levemente durante el

seguimiento de los pacientes. En otros estudios los niveles cayeron pero solo en

pacientes con enfermedad menor de un año de evolución. Reducciones

significativas se han observado en pacientes con la utilización de los anti-TNF

pero en otros estudios esto no se ha podido demostrar. Estos datos

controversiales pueden ser indicativos de las diferentes poblaciones estudiadas.

En la actualidad la monitorización de los pacientes con AR se realiza por índices,

los más frecuentemente utilizados son el índice clínico simplificado (SCI), el índice

clínico de actividad de la enfermedad (CDAI), el DAS-28 y los criterios del ACR,

ninguno de estos índices incluyen en sus parámetros los cambios en los títulos ni

de FR ni de anti CCP. Entonces en general esta conducta no se recomienda.

Pueden predecir enfermedad en ausencia de síntomas?

Evidencias como la publicada por Rantapää-Dahlqvist y cols. en 2003, concluye

que la positividad de los anti-CCP y el FR en todos sus isotipos predice el

desarrollo de enfermedad con una media de 2,5 años previos al inicio. Los anti-

CCP presentaron el mayor valor predictivo. Esto sugiere que la citrulinación y la

producción de los anti-CCP y el FR son eventos tempranos en el proceso de la

AR.

Podría entonces pensarse que la detección de la sinovitis es insuficiente en

presencia de anticuerpos positivos por esto se realizó un estudio en 30 pacientes

sin evidencia de artritis pero positivos para IgM FR y/o anti-CCP a los cuales se

73

les evaluó la presencia de sinovitis por Resonancia Magnética con contraste y con

biopsia sinovial por artroscopia. No se observaron diferencias en los hallazgos de

controles seronegativos y los seropositivos. Esto permite concluir que la

inflamación subclinica en el estado Pre-AR no coincide con la aparición de los

marcadores serológicos. Así la autoinmunidad sistémica precede el desarrollo de

la sinovitis y posiblemente se necesite un segundo evento para que la enfermedad

sea manifiesta clínicamente.

En un estudio poblacional se siguieron 187.659 personas año, de estas 183

individuos desarrollaron AR. En individuos sanos un doblaje en los títulos de FR

se asoció con un incremento de 3.3 veces (IC95% 2.7-4.0) el riesgo de desarrollar

AR. Este incremento en el riesgo si se relacionó con los títulos así: 3.6 (95% IC

1.7 to 7.3) para niveles de FR de 25-50 IU/ml, 6.0 (3.4 to 10) para 50.1-100 IU/ml,

y 26 (15 to 46) para >100 IU/ml. El riesgo absoluto más alto a 10 años fue de 32%

y se observó en mujeres de 50-69 años quienes fumaran y en quienes los títulos

de factor reumatoide fuera > a 100 IU/ml.

Podemos entonces recomendar que personas sanas con títulos altos de FR o

anti-CCP debieran vigilarse para la aparición de síntomas inflamatorios y debe

recomendárseles no fumar para disminuir el riesgo de desarrollar una enfermedad

manifiesta.

Existen varios tipos de anti-CCP?

En los estudios iniciales en la búsqueda de biomarcadores para AR se

describieron dos tipos de anticuerpos a los que me había referido previamente.

Los anticuerpos anti- factor perinuclear (APF) y los anti keratina (AKA) se

encontraron en pacientes con AR y detectaban la filagrina citrulinada. El hallazgo

de estos anticuerpos llamo la atención porque no era explicable fisiológicamente

74

ya que la filagrina no se expresa en la sinovia pero si se detectaban estos

anticuerpos en los pacientes con AR. Con el fin de mejorar el rendimiento de la

prueba, Schellekens y col desarrollaron un péptido sintético lineal para utilizarlo

como antígeno.

El reconocimiento por los anticuerpos se mejoró con el desarrollo de péptidos

cíclicos y de allí se deriva el nombre de anti-CCP. Los test de segunda y tercera

generación utilizaron combinaciones de péptidos citrulinados sintéticos y cíclicos

permitiendo mejorar la sensibilidad y manteniendo la especificidad.

Se han querido desarrollar otras pruebas para medir la presencia de estos

anticuerpos que reconocen específicamente proteínas citrulinadas para ser

utilizadas como biomarcadores de la AR. Anticuerpos contra la vimentina

citrulinada (anti-MCV) o anti α-enolasa han sido de interés. Otros ensayos han

utilizados péptidos citrulinados modificadas como la fibrina/filagrina quimerica.

Recientemente, Prujin y cols compararon las sensibilidades de los anti-CCP2, los

anti CCP-3 y los anti vimentina citrulinada o anti-MCV mantenido la misma

especificidad. La sensibilidad observada para los anti-CCP2 fue igual o mejor que

la de anti-CCP3 y anti-MCV en todos los estudios.

Podemos concluir entonces que sí se han desarrollado nuevas pruebas de anti-

CCP pero que los estudios ahora no han demostrado un rendimiento diferencial

entre ellas.

Lecturas recomendadas

Saavedra PG, Vásquez G. El laboratorio en la evaluación de la artritis

reumatoide temprana. Revista Colombiana de Reumatología. 2004; 11 (2):

150-155

Aletaha D, Alasti F, Smolen JS. Rheumatoid factor determines structural

progression of rheumatoid arthritis dependent and independent of disease

75

activity. Ann Rheum Dis 2012.

Attar SM, Bunting PS, Smith CD, Karsh J. Comparison of the anti-cyclic

citrullinated peptide and rheumatoid factor in rheumatoid arthritis at an

arthritis center. Saudi Med J 2009; 30(3):446-447.

Block DR, Jenkins SM, Dalenberg DA, Balsanek JG, Snyder MR, Saenger

AK. Analytical and clinical comparison of anti-CCP assays with rheumatoid

factor for the diagnosis of rheumatoid arthritis. Clin Chim Acta 2012;

413(11-12):1015-1017.

Cheah TE, Sockalingam S. The role of anti-cyclic citrullinated peptide and

rheumatoid factor in diagnosis of rheumatoid arthritis. Int J Rheum Dis

2012; 15(1):e1.

76

VELOCIDAD DE SEDIMENTACIÓN GLOBULAR Y

PCR DOS CONOCIDAS DESCONOCIDAS

Miguel Antonio MesaResidente de reumatología

Universidad de Antioquia

Introducción

El espectro de las enfermedades de reumáticas, abarca una amplia gama de

entidades nosológicas que van desde los reumatismos de tejidos blandos,

pasando por las enfermedades inflamatorias y autoinflamatorias (enfermedades

por cristales, fiebres periódicas) hasta las enfermedades propiamente

autoinmunes en las cuales hay una pérdida de la regulación del sistema inmune

que conlleva a la enfermedad (lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide,

vasculitis sistémicas, etc). Estos dos últimos grupos de enfermedades están

relacionados con una respuesta inflamatoria derivada de la activación de la

inmunidad innata y adaptativa respectivamente. El propósito de este capítulo será

brindar los elementos para la interpretación de la respuesta inflamatoria en las

enfermedades autoinmunes para el clínico no reumatólogo, de los dos exámenes

más comúnmente solicitados en la práctica clínica para determinar el grado de

inflamación: la velocidad de sedimentación globular (VSG) y la proteína C reactiva

(PCR).

Concepto general de reactantes de fase aguda

Los reactantes de fase aguda son proteínas plasmáticas que presentan un cambio

mayor al 25% en sus niveles séricos durante procesos inflamatorios (Infección,

enfermedades autoinmunes, trauma); estos reactantes pueden ser positivos o

77

negativos (Tabla 1) y reflejan la acción de diversas citoquinas específicamente la

interlequina 6 (IL-6), interleuquina 1β (IL-1β) y factor de necrosis tumoral alfa

(TNFα) sobre el hígado. Sus funciones son diversas pero se clasifican

funcionalmente en:

1. Proteínas de defensa del hospedero: Proteína C reactiva, factores del

complemento, fibrinógeno.

2. Inhibidores de proteasas séricas: alfa-1antiproteinasa, alfa-

1antiquimotrisina, inhibidor de C1.

3. Proteínas de transporte con acción antioxidante: ceruloplasmina,

hemopexina, haptoglobina.

4. Otras: proteína Alfa amiloide, inhibidor del receptor de interleuquina 1β

Es importante anotar que existen diferencias importantes en el comportamiento de

cada uno de estos reactantes que deben conocerse para correlacionarlas de

forma adecuada con la clínica (Figura 1) y que algunos patrones de

comportamiento son altamente sugestivos de enfermedades específicas.

Proteína C Reactiva (PCR)

Descrita por primera vez en el suero de un paciente con infección por

Streptococcus pneumoniae, recibió este nombre por su capacidad de precipitar la

fracción somática C de la pared del microorganismo. Su ligando bacteriano ha

sido identificado como la fosforilcolina y está presente en el ácido lipoteicoico de

las bacterias Gram positivas, del lipopolisacárido de las Gram negativas así como

los carbohidratos capsulares bacterianos. De Igual manera la PCR puede unirse

a ligandos propios expuestos durante daño celular que incluyen

78

ribonuleoproteinas, cromatina, histonas y lisofosfatidilcolina. La producción de la

PCR es hepática inducida por la IL-6 y en menor medida por IL1β y TNF-α, en

respuesta a estímulos inflamatorios. Inicialmente se sintetiza como monómeros y

posteriormente en el retículo endoplasmático conforma homopentameros siendo

esta la forma en la cual es liberada al torrente sanguíneo y la forma

biológicamente activa.

Adicionalmente a la dramática elevación que se presenta con los fenómenos

inflamatorios, pequeñas elevaciones pueden presentarse fenómenos de estrés

celular como se observa en la obesidad y en el síndrome metabólico. Estudios

genéticos han encontrado asociación con genes no relacionados con el fenómeno

inflamatorio como el gen del receptor de la leptina y el gen de la apolipoproteina

E, sin ser claro a la fecha como el estrés celular desemboca en la elevación de la

PCR o si esta está regulada por las interleuquinas implicadas en la respuesta

inflamatoria. Así mismo en los últimos años se ha asociado la PCR con el riesgo

cardiovascular demostrando como ésta estimula la producción de IL-6 y

endotelina 1 promoviendo la activación de las células endoteliales, la captación de

LDL por los macrófagos y la expresión de moléculas de adhesión favoreciendo la

trasmigración de los leucocitos a la placa de ateroma.

Un factor importante a la hora de interpretar los resultados de la PCR son las

variantes genéticas. Actualmente hay aproximadamente 100 polimorfismos de un

solo nucleótido localizados en el gen de la PCR o en sus cercanías. Estos

polimorfismos confieren una variación de un 10 a 56% en los niveles basales de

PCR y una variación de hasta un 256% cuando se consideran sus niveles en el

curso de la inflamación. Si bien las implicaciones en la práctica clínica de estas

variaciones no están claramente establecidas, esto explica porque en pacientes

con Artritis reumatoide (AR) existen subpoblaciones que elevan la PCR y otros

79

que en el contexto de manifestaciones clínicas similares no lo hacen, y obliga al

clínico a tener esta característica en cuenta pues los instrumentos de medición

para la AR incluyen los marcadores inflamatorios (PCR, VSG) como un parámetro

para definir el grado de actividad.

La función de la PCR no está claramente dilucidada, no obstante su aumento

durante la inflamación aguda y la presencia de una secuencia de aminoácido

altamente conservada sin homología conocida en el ser humano indica que la

PCR cumple una o varias funciones críticas no compartida por otras proteínas .

Dentro de las funciones conocidas de la PCR se encuentran:

- Favorecer la muerte y la opsonización de bacterias y de células

apoptóticas con posterior fagocitosis posiblemente a través de la

interacción con la fracción C1q del complemento

- Funciones inflamatorias y antiinflamatorias dependiendo de los receptores

de la fracción cristalizable de las inmunoglobulinas (FCγR) a las que se

una: al unirse a FCγRI y FCγIIA favorece un estado proinflamatorio

mientras al unirse a FCγRIIB favorece una respuesta antiinflamatoria

- Inmunomodulación: La activación de la PCR del complemento se limita a

sus componentes iniciales, sin activación de C5, de hecho niveles de PCR

superiores a 150 mg/l pueden disminuir la activación de este al interactuar

con C1q disminuyendo así su disponibilidad para iniciar la vía clásica del

complemento

- Monómeros de PCR: Estudios experimentales muestran que una vez unido

a un ligando la PCR puede disociarse en monómeros biológicamente

activos que pueden unirse a neutrófilos y monocitos activándolos o limitar

la acción del complemento.

80

Sus valores se describen en mg/dl o en mg/l por lo que en el clínico siempre

deberá tener este aspecto en consideración pues en nuestro medio no está

estandarizado su reporte y se puede prestar para confusión (los niveles de en

1mg/dl son equivalentes a 1 mg/l). Los ensayos se dividen en PCR y PCR de

alta sensibilidad, detectando valores por debajo del percentil 97.5 y 90%

respectivamente siendo los primeros los utilizados en los estudios de PCR y

riesgo cardiovascular. Luego de un estímulo inflamatorio su aumento se da tan

temprano como 4 horas y alcanza su pico máximo 24 a 48 horas

postexpocición, con una vida media de 18 horas por lo que rápidamente

regresa a sus valores normales y en la práctica clínica se considera el

paraclínico que refleja de forma más fidedigna el estado de inflamación de un

paciente.

PCR y autoinmunidad

Cuando se evalúa el paciente con enfermedades autoinmunes hay dos grupos de

entidades en los cuales el comportamiento de la PCR es de utilidad:

- Enfermedades en las cuales hay una elevación de la PCR reflejando

actividad inflamatoria sistémica: Artritis reumatoide (AR), polimialgia

reumática (PMR) y otras vasculitis sistémicas. Por ejemplo en la AR se ha

encontrado correlación de la proteína C con un peor pronóstico, con

enfermedad erosiva y con la actividad de la enfermedad; también en las

vasculitis sistémicas la PCR se correlaciona con actividad de la

enfermedad. En los episodios de inflamación articular por cristales de urato

monosódico (gota) la PCR guarda relación con el número de articulaciones

afectadas de forma similar a la artritis idiopática juvenil (AIJ) variedad

81

oligoarticular en la que ha mayor número de articulaciones inflamadas es

más probable encontrar RFA elevados.

- Enfermedades autoinmunes en los cuales hay una disociación de la

velocidad de sedimentación globular (VSG) comparada con la PCR, estas

enfermedades son característicamente el lupus eritematoso sistémico

(LES) y el síndrome de Sjögren (siendo una pista valiosa al momento del

enfoque diagnóstico). Esta llamativa disociación se presenta en la mayoría

de las manifestaciones clínicas del LES, series de pacientes han mostrado

que la PCR de pacientes con LES son menores a 3 mg/l en el 75 a 90 % de

los pacientes, siendo la excepción los pacientes con serositis, con sinovitis

y en menor medida con artropatía de Jaccoud, donde son esperables

valores hasta de 60 mg/l, aunque en al menos una serie de pacientes esta

valor fue discretamente superior 76 mg/l para la serositis; es por esto que

en la práctica niveles de PCR superiores a 80 mg/l (8 mg/dl) se consideran

debidos a procesos secundarios y no propiamente al LES y entre estos las

causas infecciosas ocupan el primer lugar; así pues todo paciente con PCR

superior a 8 mg/dl deberá considerarse infectado hasta que se demuestre

lo contrario. Adicionalmente deberá tenerse presente que el termino LES

agrupa posiblemente varias enfermedades autoinmunes con

manifestaciones clínicas similares y por esto la respuesta de la PCR en

cada paciente puede variar siendo necesario conocer en cada paciente en

particular su perfil de respuesta de PCR. Estudios clínicos han demostrado

que estos niveles anormalmente bajos se presentan aun en presencia de

niveles elevados de IL6 y que la respuesta de la PCR ante otros estímulos

inflamatorios como infecciones bacterianas se conserva. Para explicar este

82

fenómeno se ha considerado el aumento en los interferones tipo 1

(fenómeno conocido como firma de interferón) que se ha documentado en

pacientes con LES como el causante de la amputación de la respuesta de

la PCR. Los mecanismos que llevan a este fenómeno son dos: primero hay

una alteración en segundos mensajeros aumentando los niveles de

fosforilación de STAT-1 (SignalTransducer and Activator of Transcription en

inglés) y disminuyendo los niveles de fosforilación STAT-3 teniendo este

último efectos directamente proporcionales sobre la producción de PCR.

Adicionalmente hay modificación de los factores de transcripción

específicamente c/EBPβ pues el gen que produce esta proteína puede dar

como resultado varios productos a partir del mismo RNA mensajero

pudiendo producir proteínas completas con dominios de unión,

dimerización y activación o proteínas más cortas que carecen de este

último dominio y que al unirse y formar heterodímeros con la proteína

completa inhiben su acción. Esta última forma es inducida por la respuesta

de interferón tipo uno. Finalmente ante esta disociación entre PCR y lupus

algunos autores han planteado que los niveles bajos de PCR pudieran

contribuir al desarrollo del LES, la evidencia al respecto actualmente es la

siguiente: en él LES se ha propuesto alteraciones en el manejo de cuerpos

apoptóticos como parte de su fisiopatología, al ser una de las funciones de

la PCR la opsonización de estos cuerpos para posterior fagocitosis, habría

plausibilidad biológica. Adicionalmente la estudios de asociación genética

han encontrado asociación con el crómosoma 1 (1q23) región donde se

encuentra el gen de la PCR y los polimorfismos con PCR baja basal se

asocian a desarrollo de autoanticuerpos, desarrollo de LES y nefritis lúpica.

Finalmente modelos múridos han demostrado que niveles altos de PCR

83

retrasan el tiempo de aparición de nefritis lúpica o la muerte. Si bien esta

evidencia muestra una relación entre la PCR y la patogénesis del lupus

todavía es temprano para sacar conclusiones definitivas

Velocidad de sedimentación globular (VSG)

Se reporta en milímetros/hora (mm/hr) y se define como la distancia que los

eritrocitos caen en una hora al dejar una muestra de sangre anticoagulada en un

tubo de Westergren (método internacionalmente recomendado) o Wintrobe (el

cual al ser más corto solo permite medir VSG hasta 50 – 60 mm/hr). Su valor está

influenciado por las proteínas plasmáticas especialmente el fibrinógeno que da

cuenta de un 60 a 70% de la VSG. La explicación de este fenómeno radica en la

neutralización que realiza el fibrinógeno de las cargas negativas de ácido siálico

presentes en la membrana de los eritrocitos lo que favorece su agregación

aumentando la VSG, es por esto un marcador inespecífico de inflamación sujeto a

modificación por múltiples factores no inflamatorios (Tabla 2)

Su valor varia con la edad y el sexo y una regla general es la siguiente: hombres

VSG esperada edad/2 mujeres VSG esperada (edad + 10)/2, los valores normales

en personas menores de 50 años son hasta 15 mm/hr en hombres y hasta 25

mm/hr en mujeres. La velocidad de sedimentación es un marcador más lento que

la PCR, aumentado luego de 48 horas del estímulo y disminuyendo de forma

paulatina siendo común en la práctica un descenso de un 50% una semana

después del cese del estímulo inflamatorio.

84

VSG en reumatología

Se considera un examen sensible pero con baja especificidad en enfermedades

autoinmunes. Como examen diagnóstico es útil en la polimialgia reumática y la

arteritis de células gigantes siendo los valores de corte para considerarse dentro

de los criterios de clasificación 40 y 50 mm/hr respectivamente; una

sedimentación normal prácticamente descarta estas dos enfermedades. En

pacientes con diversas enfermedades autoinmunes la VSG puede utilizarse para

seguimiento de la actividad, no obstante estudios que han comparado la utilidad

de PCR y VSG han encontrado hasta un 28% de pacientes con disociación entre

estos valores, recalcando la importancia de la clínica a la hora de definir el estado

clínico. Una de las utilidades de la VSG es cuando presenta valores superiores a

100 mm/hr en cuyo caso tiene un valor predictivo positivo de un 90% para

enfermedad grave (la cual posiblemente sea evidente en el examen físico),

tradicionalmente se ha considerado una serie limitada de enfermedades capaces

de producir esta elevación pero cualquier enfermedad dadas las condiciones

apropiadas pudiesen llegar elevar la VSG a estos valores. En artritis reumatoide la

VSG inicial se correlaciona con la gravedad de la enfermedad, el grado de anemia

y la positividad en el factor reumatoide. En vasculitis sistémicas es un indicador de

actividad de la enfermedad no siendo así en lupus eritematoso sistémico (LES),

en el síndrome de Sjögren o en las miopatías inflamatorias donde su seguimiento

carece de utilidad.

Previamente mencionamos algunas condiciones en las que se presenta una

disociación entre VSG y PCR, para complementar esto se debe tener en cuenta

que en pacientes con enfermedades autoinmunes especialmente en pacientes

con LES o AIJ en su variedad sistémica (enfermedad de Still) la caída súbita en la

VSG puede ser el heraldo del síndrome de activación de macrófago (forma con la

85

que se denomina la variedad de síndrome hemofagocítico que se presenta en

enfermedades autoinmunes) producto de un proceso inflamatorio no controlado.

En este caso el paciente presentará un deterioro clínico con disminución de una o

varias de las tres líneas celulares hemáticas, fiebre de novo o cambio en el patrón

febril (fiebre continua), hepato-esplenomegalia, hipertrigliceridemia,

hipofibrinogenemia (por infiltración hepática que explica la disminución de la VSG)

,hiperferritinemiay el fenómeno de hemofagocitosis documentado bien sea en

medula ósea o en otros tejidos. Su diagnóstico y tratamiento temprano son

fundamentales para mejorar el pronóstico del individuo. Para terminar la terapia

biológica de bloqueo de la IL-6 utilizada en el tratamiento de la artritis reumatoide

y artritis idiopática juvenil mutila la respuesta de VSG y PCR dependiendo de la

respuesta leucocitaria y de los signos clínicos del paciente (que también pueden

verse modificados) a la hora de definir o no la presencia de infección. Así mismo

al abolir la producción de PCR e IL-6 ocasionalmente se puede producir una

disociación entre la clínica y el laboratorio, generando una mayor mejoría en los

paraclínicos que en el paciente.

Lecturas recomendadas:

1. Naranjo LAG, Restrepo JFM. Evaluación de la inflamación en el laboratorio.

Revista Colombiana de Reumatología. 2010;17(1):35–47.

2. Rhodes B, Fürnrohr BG, Vyse TJ. C-reactive protein in rheumatology:

biology and genetics. NatRevRheumatol. 2011 May;7(5):282–9.

3. Gaitonde S, Samols D, Kushner I. C-reactive protein and systemic lupus

erythematosus. Arthritis Rheum. 2008 Dec 15;59(12):1814–20.

86

4. Breda L, Nozzi M, De Sanctis S, Chiarelli F. Laboratory Tests in the

Diagnosis and Follow-Up of Pediatric Rheumatic Diseases: An Update.

Seminars in Arthritis and Rheumatism. 2010 Aug;40(1):53–72.

5. Shmerling RH. Diagnostic tests for rheumatic disease: clinical utilityrevisited. South. Med. J. 2005 Jul;98(7):704–711; quiz 712–713, 728.

Tabla 1: Reactantes de fase agudaPositivos negativos

Sistema del complemento(C3,C4,inhibidores del complemento,

lecitina ligadora de manosa Inhibidor C1Albumina

Proteínas de coagulación: Fibrinógeno,plasminógeno, proteína S, inhibidor del

activador del fibrinógenoTransferrina

Antiproteasas Alfa-feto proteínaProteínas trasportadoras: Ceruloplasmina,

haptoglobina Proteína ligadora de tiroxina

Proteínas que regulan la respuestainflamatoria: Fosfolipasa A2, factor

estimulador de colonias granulocíticas

Factor de crecimiento semejante a lainsulina

Otros: Proteína C reactiva, Amiloide Asérico, Fibronectina, Ferritina,

Angiotensinogeno

Figura 1:Comportamiento dealgunos reactantes defase aguda luego de unestímulo inflamatoriomoderado. Tomado deGonzales LA, MolinaJF. Rev. Colomb.Reumatol. 7(1), 35-47

87

Tabla 2: Factores que afectan la velocidad de sedimentación globularAumentan: - Edad, sexo, embarazo

- Anemia- Macrocitosis- Factores técnicos: Problemas

dilucionales, aumentotemperatura del espécimen,inclinación del tubo

- Aumento fibrinógeno: Infecciónmalignidad, inflamación

Disminuyen: - Leucocitosis extrema,policitemia, anemia de celularperniciosas, anisocitosis,esferocitosis,acantocitosis,microcitosis

- Factores técnicos: mezclainadecuada, coagulación de lamuestra, vibración durante lamedición

- Anormalidades en proteínasséricas: hipofibrinogenemia,hipogamaglobulinemia,disproteinemia, hiperviscosidad

88

PERLAS EN OSTEOPOROSIS

Francisco Vargas GrajalesMedicina Interna Universidad Pontificia Bolivariana

Reumatología Universidad de Antioquiapachovargas@gmail.com

La osteoporosis se considera una condición caracterizada por baja masa ósea y

deterioro en la microarquitectura del hueso lo que tiene como resultado final

incremento en la fragilidad ósea y riesgo de fractura.

El avance el osteoporosis ha alcanzado niveles no imaginados hace 10 años. Esta

condición se ha convertido en un tema sumamente complejo tanto para escribir

del como para presentarlo. En esta revisión, se evaluara un aspecto que cada día

toma más valor en la práctica cotidiana, las terapias combinadas y secuenciales

en paciente con osteoporosis.

Los medicamentos que en este momento son utilizados en osteoporosis, caen en

una de dos categorías: medicamentos que tiene efecto disminuyendo la

remodelación ósea y medicamentos que favorecen la formación ósea. Una de las

preguntas que se ha originado en los últimos años es si la terapia con dos de

estos medicamentos al ser utilizados en conjunción potencian su efecto o al

contrario su efecto se ve perdido. Teniendo presente solo el efecto sobre la masa

ósea, los bisfosfonatos generan un incremento en la masa ósea, aunque no lineal,

de 1% por año de tratamiento. La hormona paratiroidea recombinante (rPTH)

incrementa la masa ósea un 8 a un 10% en los dos años de tratamiento, tiempo

en el cual está aprobado su uso

89

I. Terapia secuencia y terapia combinada

El teriparatide (PTH 1-34) se considera el único agente osteoanabólico disponible

en este momento. Este medicamento, es una porción activa de la hormona

paratiroidea (PTH 1-34), teniendo un papel directo sobre la formación óseo,

acción no observada en bisfosfonatos. La terapia continua con teriparatide (TPTD)

estimula el remodelamiento óseo, generando un ambiente el cual la formación

ósea supera la resorción. Estudios de tomografía microcomputada sugieren que la

utilización de este medicamento genera un incremento hasta del 253% en la

conectividad de las trabéculas. Sin embargo esto no significa que la terapia

anabólica sea la primera línea de tratamiento en pacientes con osteoporosis, y su

uso se limita a pacientes con elevado riesgo de fracturas, lo anterior explicable

por una aplicación menos cómoda que otros medicamentos (subcutáneo diaria),

elevados costos y el beneficio demostrado por los otros medicamentos

(bisfosfonatos) en pacientes con esta condición.

Recientemente ha cobrado interés el termino ventana anabólica como el momento

en que se alcanzan los mayores beneficios de en la intervención en osteoporosis.

La ventana anabólica, es el periodo en el cual la PTH estimula directamente la

formación ósea antes de estimular el fenómeno de remodelamiento, pero también

incluye un tiempo en el cual la formación ósea esta sobre la resorción. Este

periodo es limitado, y luego de 2 años los marcadores de recambio caen al valor

basal.

Terapia anabólica y bisfosfonatos

1. Terapia anabólica adición en pacientes que reciben bisfosfonatos.

En pacientes que reciben inicialmente bisfosfonatos, quienes presentan

marcadores de recambio bajo, se presenta una respuesta densitométrica mas

90

lenta al iniciar la terapia anabólica (PTH 1.34) siendo este efecto mas marcado

cuando previamente se ha utilizado alendronato. Este fenómeno no se ve

influenciado por el tiempo de duración del tratamiento con medicamentos

antiresortivos o el tiempo de “lavado” entre en retiro del bisfosfonato y el inicio de

TPTD y se puede extender durante los primeros 6 meses de tratamiento. Este

fenómeno no es observado en pacientes que reciben terapia con estrógenos.

En estudio de Cosman y colaboradores (2009) se evaluó la adición vs el

Swithching a teriparatide en pacientes que previamente recibían alendronato

(ALE) o raloxifeno (RAL). Se evaluaron mujeres postmenopáusicas luego de al

menos 18 meses de ALE o RAL seguido de terapia de adición o terapia Switch.

Los pacientes fueron asignadas a uno de los siguientes brazos: 1) Adición de

TPTD al manejo con ALE, 2) Adición de TPTD al manejo con RAL y 3)

Monoterapia con TPTD (grupo de Switch). El desenlace mayor del estudio fue

determinar los cambios en marcadores de recambio óseo (BTM) y cambio en la

densidad mineral ósea (DMO). El grupo que previamente recibían ALE, el

incremento en los BTM fue menor en el grupo de adición que en el grupo de

switch. Luego de 6 meses de terapia, la DMO en cadera incremento más en el

grupo de adición que en el grupo de switch. Luego de 18 meses, el grupo de

adición presentó mayor incremento en la columna lumbar pero no en el cuello

femoral. En el grupo que recibían RAL, el incremento en los marcadores de

recambio fue menor en el grupo de adición que en el grupo de switch. Luego de 6

meses, el incremento en la DMO en la cadera fue mayor en el grupo de adición

que el grupo de switch. Luego de 18 meses de seguimiento, no se encontró

diferencia en la medición de columna lumbar, cuello femoral, y cadera total. Este

estudio evidencia que la ventana anabólica se ve incrementada en pacientes que

reciben terapia de adición (mayor incremento en la DMO) pero en pacientes que

91

reciben switch alcanzan mayor respuesta en marcadores de recambio óseo. El

número de pacientes en el estudio no permite afirmar que exista un efecto de la

terapia de adición sobre el riesgo de fracturas

En el estudio EUROFORSE, el efecto sobre la DMO de la utilización con TPTD

fue comparada en mujeres con osteoporosis que tenian o no terapia anti-resortiva

previa. Las pacientes previamente tratadas, mostraron una atenuación del efecto

de la terapia sobre la DMO en cadera y columna.

Los resultados de los anteriores estudios, indican una atenuación del efecto

anabólico de la terapia con PTH en pacientes tratadas previamente con anti-

resortivos; la intensidad depende la de potencia del anti-resortivo utilizado. En

efecto parece ser poco pero su papel sobre la reducción en el riesgo de fractura

esta por ser determinado.

2. Terapia simultanea: anabólica más antiresortivos

Si bien la idea de la utilizar terapia dual (anabólico + antiresortivo) en pacientes

que nunca han utilizado medicación para osteoporosis resulta una opción atractiva

por la ampliación de la antes mencionada ventana anabólica, los resultados de

diferentes grupos son contradictorios. Se debe partir de la evidencia que los

efectos antifracturas de los medicamentos utilizados en osteoporosis derivan de

efectos más allá de la ganancia en la densidad mineral ósea. Los bisfosfonatos,

reducen el número de unidades de remodelación ósea sobre la superficie del

hueso y la disminución de estos, disminuye la fragilidad ósea independiente del

efecto logrado sobre la DMO. Adicionalmente la utilización de terapia anabólica,

incrementa el diámetro periostal mejorando la resistencia ósea. Estos efectos son

denominados “efectos sobre la calidad osea”. Podríamos decir que le interés en

este tema resulta de los siguientes puntos: 1) Efecto sinérgico de los diferentes

92

medicamentos, 2) Una opción luego de los dos años de terapia anabólica y 3) Una

opción de intervención luego de 5 años de terapia.

En el estudio PaTH (Black y colaboradores, 2003) evaluaron en un estudio RCT la

utilización PTH 1-84 (TPTD es 1-34) y alendronato en mujeres postmenopáusicas

sobre la hipótesis que la terapia de los dos agentes combinados era superior a

cada agente individual. Un total de 238 mujeres posmenopáusicas, con baja

densidad ósea en cadera o columna y que nunca habían recibido bisfosfonatos ,

fueron aleatorizadas a recibir: PTH 1-84 (100 mcg día), ALE 10 mg día o ambos

medicamentos (PTH 1-84 + ALE), durante un periodo de 12 meses, luego de los

cuales se determinó la DMO en columna y cadera utilizado DXA y tomografía

cuantitativa, y se evaluaron los marcadores de recambio óseo. Luego de 12

meses de intervención, no se encontró diferencia en los valores de DMO en los

tres grupos de intervención. La densidad volumétrica del hueso trabecular medida

en columna lumbar, se incrementó en todos los 3 grupos, pero el incremento el

grupo de PTH 1-84 monoterapia fue el doble de la alcanzada en los otros dos

grupos. Como conclusión, no se encontró evidencia de un efecto sinérgico entre

PTH y alendronato. Adicionalmente, los valores de densidad volumétrica, sugieren

que la adición de alendronato puede reducir el efecto anabólico de PTH 1-84. Este

estudio no encontró efecto sinérgico en la administración de terapia combinada,

además de poder disminuir el efecto anabólico de la terapia con PTH.

Finkelstein y colaboradores, evaluaron si la utilizaron PTH 1-34 (En lugar de 1-84),

en hombre y mujeres con osteoporosis. Los pacientes se asignaron a uno de 3

brazos: Alendronato 10 mg día, TPTD o ambos medicamentos. La dosis de PTH

1-34 fue el doble de la dosis aprobada por la FDA o sea 20 mcg dos veces al día.

Los valores en la DMO de columna lumbar, fémur proximal, radio distal y cuerpo

total, fueron medidos cada 6 meses utilizando DXA. La densidad ósea trabecular

93

fue evaluada luego de 30 meses de tratamiento por QCT. Luego de 30 meses de

tratamiento, el incremento en la DMO en hombres en la columna lumbar fue

superior en el grupo de PTH 1-34 en monoterapia única que en los pacientes con

ALE o con terapia combinada. La DMO en el cuello femoral, también presentó

mayor incremento en los pacientes que recibían PTH como terapia única. La DMO

en columna lumbar fue superior en los que recibieron terapia combinada que en

los tratados con ALE. En relación a los marcadores de recambio óseo, los

cambios fueron similares en el grupo de terapia combinada y en lospacientes que

recibieron alendronato. Este estudio documentó que el alendronato deteriora la

habilidad de la PTH para incrementar la DMO en la columna lumbar y en el cuello

femoral.

Tanto el estudio de Black como el estudio de Filkenstein sugieren que el deterioro

en la terapia combinada con comparación con la monoterapia podría ser el

resultado del efecto dominante del alendronato sobre la dinámica del

remodelamiento óseo cuando ambas drogas son usadas simultáneamente.

Aunque inicialmente se consideró que la terapia combinada generaba que el

efecto del bisfosfonato alterara la respuesta a la terapia con PTH 1-34, se generó

la duda del efecto de una dosis única de bisfosfonato sobre la densidad mineral

ósea en terapia combinada.

Gasser y colegas en modelos animales evidenciaron que una dosis única de

bisfosfonato conduce a una mayor respuesta en la DMO en ratas tratadas

simultáneamente con PTH 1.34 que en ratas que recibían terapia crónica con

bisfosfonato.

Cosman (2009) evaluó el efecto sobre la densidad mineral óseo y los marcadores

de recambio óseo de la terapia combinada de una infusión endovenosa de 5 mg

de ácido zoledronico asociado a la aplicación diaria de TPTD (20 mcg/día)

94

comparado con la utilización de cada medicamento de forma individual. 412

pacientes postmenopáusicas fueron aleatorizadas en uno de tres brazos: ácido

zoledrónico mas TPTD 20 mcg/día, ácido zoledrónico 5 mg intravenoso y TPTD

20 mcg/día. El desenlace primario fue el porcentaje de incremento en la DMO en

columna lumbar evaluado por DXA a la semana 52. El desenlace secundario fue

el cambio temprano en la DMO en columna, cadera y cuello femoral. En la

semana 52 la DMO se incrementó 7.5% en el grupo de terapia combinada, 7%

grupo TPTD, y 4.4% en ácido zoledrónico. En el grupo de terapia combinada la

DMO se incrementó más rápidamente que en los grupos de monoterapia. En la

terapia combinada, los marcadores de formación ósea (evaluado por la

determinación del propéptidos de colágeno tipo I amino terminal - PINP)

incrementaron de la semana 0 a la semana 4, disminuyeron hasta la semana 8

seguido de un incremento luego de la semana 8 manteniendo niveles sobre el

basal hasta luego de la mitad del primer año. Los marcadores de resorción ósea

(evaluado por los niveles séricos de -C-telopéptidos de los enlaces de colágeno

-CTx) fueron marcadamente disminuidos en la terapia combinada entre la

semana 0 a la 8 (cambios similares al zoledronico) seguido de un incremento

luego de la semana 8. Los niveles se mantuvieron elevados hasta luego de la

segunda mitad del año. Los investigadores del estudio determinaron que el TPTD

incrementa los niveles de DMO en columna más que el ácido zoledronico, y que el

ácido zoledronico tiene mayor impacto sobre la DMO en cadera que TPTD. La

terapia combinada produce una mayor y más rápido incremento cuando la

columna y la cadera son considerados. Se podría afirmar que la eficacia anti-

fractura de ambos grupos de medicamentos, va más allá de la ganancia de masa

ósea.

95

Los anteriores datos permiten varias conclusiones: Primero, ambos grupos de

agentes son efectivos al ser utilizados como monoterapia. Segundo, la terapia

combinada con rPTH y bisfosfonatos, incrementa la densidad mineral ósea, pero

puede presentarse un efecto inferior a la monoterapia con rPTH en ciertos casos.

Tercero, aun utilizando terapia con medicamento anabólicos, la ganancia obtenida

se coloca en riesgo si una terapia de continuidad no es utilizada. Cuarto, la terapia

con bisfosfonatos en pacientes que reciben inicialmente rPTH, conserva la masa

ósea lograda durante la terapia anabólica,

3. Terapia anabólica combinada con SERMS

Los resultados de la adición de terapia anabólica a terapia SERMS

(SelectiveEstrogen Receptor Modulators), Raloxifeno, en estudios en animales y

humanos sugieren un posible efecto aditivo. Un estudio en mujeres

posmenopáusicas incluyó pacientes en uno de tres brazos: rhPTH 20 mcg día,

Raloxifeno 60 mg día o terapia combinada. Luego de 6 meses de intervención, la

ganancia ósea fue similar en los 3 grupos, sin embargo la resorción ósea, fue

significativamente menor y el incremento en la DMO en cadera fue mayor en el

grupo de terapia combinada.

Más recientemente, Muschitz evaluó si la coadministración de raloxifeno (RAL) o

alendronato en pacientes que habían recibido teriparatide (TPTD) podría tener

generar una “reapertura” de la ventana metabólica ejecutando efecto beneficios

sobre la densidad mineral ósea. 125 mujeres postmenopáusicas, que recibían

TPTD por 9 meses fueron aleatorizados para recibir: ALN 70 mg + TPTD, RAL 60

mg + TPTD o continuar con monoterapia con TPTD. Durante el seguimiento el

incremento en la DMO de columna lumbar fue superior en lo grupos combinados

comparados con la monoterapia. Igualmente el incremento en el hueso trabecular

96

de columna lumbar fue superior en los grupos de terapia combinada. Los

resultados de este estudio sugieren que la administración de ALN a pacientes que

reciben TPTD por 9 meses genera mayor incremento en la DMO posiblemente por

reapertura de la ventana metabólica. La relevancia clínica de estos estudios aún

está por determinarse.

4. Terapia anabólica combinada con terapia de reemplazo hormonal

La terapia combinada de PTH y terapia de reemplazo hormonal (TH) en mujeres

postmenopáusica fue evaluada en un RCT de tres años de duración, por Linsey y

Colaboradores. Luego de 1 año de terapia hormonal las pacientes se asignaron a

PTH combinada con TH o TH en monoterapia. Las pacientes de terapia

combinada, experimentaron un incremento continuo en la DMO vertebral con una

concomitante reducción en las fracturas vertebrales, y un incremento total en la

masa ósea. Los marcadores de recambio óseo se incrementaron sugiriendo que

la TH no afecta la terapia con PTH. Sin embargo aún no se puede definir el

impacto de la terapia sobre el disminución en el riesgo de fracturas.

5. Otras terapias de adición

Otras combinaciones que se ha evaluado es la adición de terapia antirresortiva a

pacientes con terapia de reemplazo hormonal, demostrando mayor ganancia de

densidad mineral ósea en columna y cadera, sin embargo los estudios no tienen

el poder para determinar el efecto de esta intervención sobre el riesgo de fractura.

Conclusión

Existe un creciente interés sobre el benéfico de la terapia combinada en pacientes

con osteoporosis. La terapia de bisfosfonatos antes de la terapia anabólica,

97

disminuye el efecto de la terapia anabólica transitoriamente. La terapia

antirresortiva combinada, produce mayor incremento en la densidad mineral ósea

que la monoterapia. La terapia combinada de PTH con antirresortivos, resulta en

una más rápida ganancia de DMO en columna, y cadera que la monoterapia en el

primer año de tratamiento, pero la monoterapia con PTH es mas efectiva luego de

dos años de intervención. Son necesarios más estudios para determinar el costo

efectividad de estas terapias.

Lecturas recomendadas

1. Compston J. The use of combination therapy in the treatment of

postmenopausal osteoporosis.Endocrine. 2012 Feb;41(1):11-8

2. Cusano NE, Bilezikian JP. Combination anabolic and antiresorptive therapy for

osteoporosis.EndocrinolMetabClin North Am. 2012 Sep;41(3):643-54

3. Briot K. Sequential osteoporosis treatments.Joint Bone Spine. 2011

Dec;78(6):545-9.

4. Pinkerton JV, Dalkin AC Combination therapy for treatment of osteoporosis: A

review. Am J Obstet Gynecol. 2007 Dec;197(6):559-65.

5. Bilezikian JP, Rubin MR. Combination/sequential therapies for anabolic and

antiresorptive skeletal agents for osteoporosis. CurrOsteoporos Rep. 2006

Mar;4(1):5-13. Review.

6. Heaney RP, Recker RR.Combination and sequential therapy for osteoporosis. N

Engl J Med. 2005 Aug 11;353(6):624-5.

7. Cosman F, Wermers RA, Recknor C, MauckKF, Xie L, GlassEV,KregeJH,

Effects of teriparatide in postmenopausal women with osteoporosis on prior

alendronate or raloxifene: differences between stopping and continuing the

antiresorptive agent. J. Clin. Endocrinol.Metab. 94, 3772–3780 (2009)

98

8. Muschitz C, Kocijan R, Fahrleitner-Pammer A, Lung S, Resch H. Antiresorptives

overlapping ongoing teriparatide treatment result in additional increases in bone

mineral density. J Bone Miner Res. 2013 Jan;28(1):196-205.

J Bone Miner Res. 2011 Mar;26(3):503-11.

9. Cosman F, EriksenEF, Recknor C, Miller PD, Guañabens N, Kasperk C,

Papanastasiou P, Readie A, Rao H, Gasser JA, Bucci-Rechtweg C, Boonen S

Effects of intravenous zoledronic acid plus subcutaneous teriparatide [rhPTH(1-

34)] in postmenopausal osteoporosis. J BoneMiner Res. 2011 Mar;26(3):503-11.

99

OJO ROJO DE ORIGEN AUTOINMUNE

Dr. Miguel Cuevas P.Oftalmólogo

Subespecialista en inmunología y superficie ocular

INTRODUCCION y OBJETIVOS

La enfermedad inflamatoria ocular puede manifestarse de múltiples

formas dependiendo del tejido comprometido a nivel del globo. Sus causas

pueden dividirse en dos grupos: aquellas asociadas a una enfermedad sistémica

de base o aquellas producidas por una enfermedad inflamatoria

ocular aislada sin componente sistémico.

Esta corta revisión pretende dar a conocer al médico no

oftalmólogo las principales patologías inflamatorias oculares de

origen autoinmune, clasificándolas de acuerdo al tejido ocular comprometido,

sus posibles asociaciones sistémicas y una aproximación terapéutica a cada

una de ellas.

Características inmunes del ojo

El globo ocular ha sido considerado, al igual que otros órganos

corporales, como un órgano “inmunoprivilegiado”. Esto se debe básicamente a

mecanismos como:

• Ausencia de drenaje linfático directo, al igual que los testículos y la

placenta.

• La presencia de barreras hematoacuosa y hematorretiniana a nivel

de la cámara anterior y la retina, respectivamente.

100

• Inmunoreguladores negativos solubles en Humor Acuoso: TGF-­‐β, VIP, α-­‐MSH, MIF, IL-­‐1ra.

• Mecanismos directos de apoptosis, como la expresión del ligando FAS

en la superficie ocular.

• Por medio de la un fenómeno inmune conocido cono Derivación

Inmune Asociada a la Cámara Anterior, que consistente en una

compleja respuesta inmune en la cual un antígeno extraño es

reconocido por células presentadoras de antígenos en la cámara anterior

y luego transportado hasta el bazo. Allí se produce una respuesta

regulatoria de céulas T que activan linfocitos NK los cuales secretan IL-

­‐10 y TGF-­‐β entre otros, y estos a su vez retrasan la reaccion de

hipersensibilidad tardía a nivel ocular.

Por otro lado, el ojo está expuesto a mecanismos claramente pro-­‐inflamatorios

que lo hacen un órgano muy susceptible a enfermedades autoinmunes, como

son:

• La compleja circulación coroidea que solo puede ser comparada

en el organismo con la del riñón.

• Los marcadores inmunogenéticos (ver tabla 1)

• La presencia de antígenos “uveitogénicos” presentes en el tracto

uveal o la retina, tales como: antígeno S-­‐retinal (arrestina), proteína

unidora de retinoide interfotoreceptora, recoverina, rodopsina y

tirosina.

• Suceptibilidad escleral, ya que este es un tejido avascular, rico en

colágeno tipo I, III, V, VI y con presencia de fibroblastos que pueden

expresar moléculas tipo HLA y fracciones del complemento.

El delicado balance entre los mecanismos protectores del

101

inmunoprivilegio y aquellos mecanismos pro-­‐inflamatorios es el responsable

de que las enfermedades inflamatorias oculares sean una de las principales

causas de morbilidad a nivel oftalmológico.

102

Tabla 1. Asociaciones inmunogenéticas de diferentes patologías ocularesinflamatorias. AIJ: artritis idiopática juvenil, TINU: tubulointerstitial nephritis

and uveítis, POHS: presumed ocular histoplasmosis síndrome.

Conjuntiva

Las patologías autoinmunes que comprometen la conjuntiva son

básicamente las conjuntivitis de origen autoinmune o síndromes

mucocutáneos y el síndrome de ojo seco.

Síndrome de Ojo Seco

El Síndrome de Ojo Seco (SOS) es una entidad multifactorial cuyo concepto ha

cambiado ampliamente en los últimos años. Se ha reconocido a la

inflamación como protagonista en la cascada de eventos fisiopatológicos,

que junto a otros factores como el aumento de la osmolaridad de la lágrima,

conllevan a un daño de la UFL e inestabilidad de la película lagrimal. Esto

finalmente provoca una gran variedad de síntomas y alteraciones en la

función visual de los pacientes, lo que ocasiona un gran impacto en la

calidad de vida de los mismos. Con todo lo anterior, se podría definir al SOS de

una forma más lógica como: “entidad multifactorial que afecta la UFL

103

provocando síntomas de discomfort, alteración de la función visual e

inestabilidad de la película lagrimal. Este se acompaña de inflamación

de la superficie ocular y aumento de la osmolaridad en la lágrima”. La

estabilidad de la película lagrimal puede romperse cuando las interacciones

moleculares de sus componentes se ven afectadas por una

secreción disminuida o por una degradación (evaporación) acelerada de

la misma y de esta manera el SOS puede clasificarse como hiposecretor

o evaporativo (tabla 2)

Tabla 2. Clasificación del Síndrome de Ojo Seco (SOS)

104

El diagnóstico del SOS se realiza en base a una buena anamnesis, muchas

veces mediante cuestionarios en los cuales se le pregunta a lospacientes por los

síntomas mas comunes de la enfermedad como son: ardor, picor, sensación

de cuerpo extraño, sensación de sequedad ocular o ausencia de

lagrimas, enrojecimiento e incluso lagrimeo en los casos de SOS Sde tipo

evaporativo. Los síntomas en este tipo de SOS suelen ser mas intensos

en la mañana mientras que los síntomas en el SOS hiposecretor suelen

ser mas intensos en horas de la tarde. Las pruebas diagnósticas clínicas

como son las tinciones vitales con fluoresceína, rosa de bengala y las

pruebas de producción lagrimal como el test de schirmer o el test rojo fenol son

mandatorias para el adecuado diagnóstico y enfoque de los pacientes.

El tratamiento del SOS debe hacerse de manera escalonada, empezando

siempre por la educación al paciente y la modificación de factores ambientales

que pueden empeorar la patología. El uso de sustitutos lagrimales como

son las “lagrimas artificiales” es la piedra angular del tratamiento,

prefiriendo siempre aquellos libres de conservante. El suero autólogo y el

uso de antinflamatorios como los esteroides tópicos o la ciclosporina se

usan en pacientes con SOS casi siempre de tipo hiposecretor que

presenten mayor compromiso de la superficie ocular y aquellos con Sjogren

ya diagnosticado. En pacientes en los que ha fallado la terapia médica será

necesario realizar la oclusión temporal o permanente de los puntos

lagrimales o realizar tarsorrafias y en muchas ocasiones iniciar terapias

sistémicas con esteroides o inmunomoduladores como la ciclosporina.

105

Síndromes mucocutáneos

Se denominan síndromes mucocutáneos a aquellas enfermedades

autoinmunes que se caracterizan por afectación de piel y mucosas,

histológicamente por la presencia de ampollas, e inmunológicamente por

la existencia de anticuerpos depositados contra el epitelio o contra la membrana

basal epitelial. Las principales patologías de este grupo son: el eritema

multiforme menor y mayor (Steven Jhonson), la necrolisis epidérmica

tóxica (NET), la epidermólisis bullosa, los diversos tipos de pénfigo, el

penfigoide bulloso, la dermatitis herpetiforme y la mas importante y común de

todas, el penfigoide de las membranas mucosas (antiguo penfigoide

cicatrizal ocular). El compromiso ocular se caracteriza por una inflamación

conjuntival intensa en las fases agudas con congestión mixta marcada,

ulceración de la conjuntiva en algunos casos, secreción mucoide o

fibrinoide abundante y en muchas ocasiones compromiso corneal

caracterizado por queratitis punteada o defectos epiteliales que pueden

sobreinfectarse. Dependiendo de la patología de base pueden encontrase

ampollas conjuntivales y en las fases crónicas es característico la presencia de

fibrosis subconjuntival progresiva que da origen a adherencias entre la

conjuntiva tarsal y bulbar denominadas simbléfaron (fig. 1). Debido a la

destrucción masiva de las células caliciformes de la conjuntiva y a la

cicatrización de los conductos de la glándula lagrimal principal y accesorias

y de las glándulas de meibomio, los pacientes presentan un síndrome de

ojo seco mixto que puede ser severo con consecuencias graves para

superficie ocular. El compromiso visual se desarrolla cuando existe una

insuficiencia a nivel de las células madre del limbo esclerocorneal, lo que

conlleva a una vascularización progresiva de la cornea con el consecuente

106

desarrollo de ulceras y opacificación progresiva. El tratamiento en todos los

casos esta dirigido a controlar el proceso inflamatorio y de esta manera

evitar la cicatrización conjuntival. A nivel tópico se utilizan los sustitutos

lagrimales libres de conservante como el acido hialurónico, o en gel como

el acido poliacrílico. Los esteroides tópicos como la fluorometalona o en

casos severos la prednisolona y el uso de inmunomoduladores en la

fase crónica como la ciclosporina a concentraciones de 0.05% y 0.1%

y en algunos casos el suero autólogo al 20%. A nivel sistémico el

tratamiento esta indicado deacuerdo a la patología de base. En los casos

de Steven Jhonson o NET está indicado en las fases crónicas el uso de esteroides

sistémicos cuando existe una inflamación persistente y severa de la

superficie ocular (la cual incluso aparece una vez esta resuelto el

compromiso cutáneo o de otras mucosas) y en muchas ocasiones el uso

de inmunosupresores como ahorradores de esteroides, entre ellos la

ciclosporina y la azatioprina. En los casos de penfigoide de las membranas

mucosas esta indicado SIEMPRE el uso de esteroides sistémicos y

deacuerdo a la severidad del cuadro el uso de inmunosupresores

sistémicos como la dapsona en casos leves y la ciclofosfamida en casos

mas severos, la cual debe incluso extenderse por 6 meses mínimo para

asegurar la no progresión del proceso cicatrizal. Existes además reportes

del uso de azatioprina, micofenolato mofetil e incluso etanercept o

adalimumab en pacientes resistentes a las anteriores terapias o con

contraindicaciones a ellas.

107

Esclera

Fig. 1. Paciente con penfigoide de las membranas mucosas.

La esclera es un tejido opaco, elástico y muy resistente que representa el 90%

de la superficie externa del globo ocular. Sus principales funciones son la de dar

protección mecánica al globo, estabilizar la presión intraocular y proveer

un sitio de anclaje para los músculos extraoculares. Se compone desde su

porción mas interna en lámina fusca, la esclera propiamente dicha y

la epiesclera mas externamente. De esta manera su inflamación mas

superficial se denomina epiescleritis y la mas profunda escleritis y estás

son las únicas causas de ojo rojo de origen autoinmune que afectan este

tejido.

Escleritis y Epiescleritis

Su clasificación se hace deacuerdo a la presentación clínica en epiescleritis

anterior difusa o nodular y escleritis anterior difusa, nodular o necrotizante (con o sin

inflamación) y escleritis posterior. Los pacientes con epiescleritis presentan

generalmente un cuadro de ojo rojo localizado, sin dolor, con escasos

108

síntomas de ardor y prurito. En los casos de epiescleritis nodular un pequeño

nódulo puede estar asociado al área de inflamación. Los pacientes con

escleritis, por el contrario,

109

suelen presentar un cuadro de dolor muy intenso, asociado a ojo rojo

localizado e inyección de los vasos esclerales mas profundos con áreas

violáceas asociadas y en los casos de escleritis nodular (Fig. 2 y 3) aparición de

grandes nódulos o destrucción de la esclera en los casos necrotizantes (Fig.

4) con exposición del tracto uveal. Los pacientes con escleritis posterior

suelen presentar dolor intenso asociado a visión borrosa, pues casi

siempre presentan compromiso retinal, (desprendimientos serosos de

retina), edema macular o neuritis óptica. El diagnóstico es puramente

clínico basado en los síntomas y el examen físico. En ocasiones es útil el

test con fenilefrina al 10% para diferenciar los casos de epiescleritis de

escleritis, ya que en los primeros ocurre una vasoconstricción con el

medicamento que produce un “blanqueamiento” del área afectada. Las causas de

epiescleritis casi siempre se deben a enfermedades de la superficie ocular

como son el síndrome de ojo seco, la conjuntivitis alérgica o la rosácea. En

raras ocasiones se trata de una enfermedad sistémica como la artritis

reumatoidea, el lupus o la gota. Por el contrario, los pacientes con escleritis tienen

una alta probabilidad de tener una enfermedad sistémica asociada de tipo

autoinmune y en menos del 30% de los pacientes no se encuentra una

causa sistémica de base. Las principales patologías en orden de

frecuencia por asociación son: artritis reumatoidea, lupus eritematoso

sistémico, granulomatosis con poliangitis (antiguo wegener), enfermedad

inflamatoria intestinal, poliarteritis nodosa, policondritis recurrente, sarcoidosis

y gota. El tratamiento de las epiescleritis es casi siempre sintomático con

sustitutos lagrimales, AINES tópicos o esteroides tópicos de baja potencia.

En los casos de escleritis el tratamiento tópico se inicia con esteroides y

AINES y va enfocado en el tratamiento sistémico de la enfermedad

110

autoinmune asociada con esteroides por vía oral y/o inmunosupresores a largo

plazo. Todos los casos de escleritis necrotizante representan un alto riesgo de perdida

visual por lo que deben manejarse idealmente con pulsoterapia de

megadosis de esteroides e idealmente con agentes anquilantes como la

ciclofosfamida para evitar la pérdida visual definitiva. Por ultimo, es

importante mencionar que el 9% de las escleritis tienen una causa infecciosa y

esta debe ser descartada antes de iniciar un tratamiento inmunosupresor definitivo.

Fig.2.Escleritis anterior nodular en una paciente conArtritis Reumatoidea

Fig.3. Escleritis anterior difusa en una pacienteCon LES

111

F

i

g

.

3

.

E

112

Cornea

Fig. 4. Escleritis anterior necrotizante en una

paciente con

granulomatosis con poliangeitis (Antiguo

Wegener)

La córnea es el tejido externo transparente del globo ocular responsable de

transmitir la luz al interior y refractarla con 2/3 de la capacidad refractiva total

del ojo. Además sirve como protección del iris y el cristalino, los cuales se

encuentran inmediatamente posterior a ella. Es uno de los pocos tejidos del

organismo que no posee irrigación sanguínea para garantizar su

transparencia. La córnea periférica se diferencia de la córnea central en

varios aspectos, pero principalmente en su cercanía con los vasos

conjuntivales del limbo y en su alta composición de células presentadoras

de antígenos, lo que la convierten en una zona muy susceptible de

inflamación. Por otro lado es en la cornea periférica, mas exactamente en el

limbo esclerocorneal donde se encuentran las células madre del epitelio

corneal y por tanto su destrucción puede conllevar a ulceras corneas con

el riesgo de perforación. La patología inflamatoria de la cornea

periférica se denomina Queratitis Ulcerativa Periférica.

113

Queratitis ulcerativa periférica

Consiste en la inflamación de la cornea periférica con un defecto epitelial

(ulcera) asociado y un área de escleritis anterior adyacente al área de

la inflamación. Los pacientes suelen presentar un cuadro de dolor intenso

agudo y progresivo acompañado de disminución de la agudeza visual y

enrojecimiento severo. Clínicamente se observa un área de hiperemia escleral

profunda localizada aunque esta puede ser mixta. En la córnea periférica se

observa un área de adelgazamiento del tejido con un defecto epitelial que

tiñe con fluoresceína y un área escalonada entre el tejido comprometido y

el sano a nivel mas central (fig. 5). La mayoría de las causas son de

origen autoinmune y muy similares a las que producen escleritis, tales como

la artritis reumatoidea, el LES, la granulomatosis con poliangitis (antiguo

Wegener) , policondritis recurrente, poliarteritis nodosa (PAN),

poliangitis microscópica y síndrome de churg strauss, entre otras. Las causas

infecciosas son menos infrecuentes y entre ellas el virus del herpes la mas

común. El tratamiento está dirigido a controlar los síntomas, disminuír la

inflamación y evitar la progresión de la destrucción tisular corneal con el

fin de prevenir la aparición de graves secuelas. Los esteroides tópicos

como la prednisolona acetato

1% son de elección para el control local de la inflamación. Estos deben

usarse siempre en asociación con un antibiótico tópico como

profilaxis de una sobreinfección por el defecto epitelial existente. Para

manejo del dolor pueden usarse ciclopléjicos como la tropicamida y el

ciclopentolato. A nivel sistémico pueden usarse ciclos cortos de corticoesteroides

por vía oral y en casos mas severos la pulsoterapia con megadosis.

114

El uso de inmunosupresores como

115

ahorradores de esteroides están indicados deacuerdo al diagnóstico de

base y en muchos casos pueden estar indicados solo por el compromiso

ocular, ya que la actividad inflamatoria a nivel del globo casi nunca se

correlaciona con la actividad de la enfermedad a nivel sistémico. En los

casos comprobados de granulomatosis mas poliangitis o PAN está

indicado de entrada el uso de ciclofosfamida bien sea oral o en

pulsoterapia mensual ya que esta disminuye el riesgo de perforación ocular

y de pérdida visual definitiva y mejora el pronóstico de vida de los pacientes a

5 años. El uso de tetraciclinas por vía oral debido a sus propiedades

antinflamatorias y sobre las colagenasas mejora la remodelación corneal y

evita el “derretimiento” estromal. Generalmente se usa doxiciclina a dosis

de 100mg/día por varias semanas. El tratamiento quirúrgico de la

enfermedad consiste en realizar una resección y retracción de la

conjuntiva limbar adyacente al área afectada con el fin de alejar de la córnea

los vasos sanguíneos afectados y este procedimiento sirve además como

diagnóstico en los casos que se requiera realizar biopsia con tinciones

especiales. En los casos de perforación corneal esta indicado el uso de

cianoacrilato como agente taponador o en casos mas severos la queratoplastia

tectónica.

116

Fig. 5 Paciente con queratitis ulcerativa periférica y artritis reumatoidea.

En la foto de la derecha

puede verse la captación de la fluoresceína del defecto

epitelial asociado

Tracto uveal

El tracto uveal o úvea es la capa intermedia del globo ocular que está

formada anteriormente por el iris, a nivel intermedio por el cuerpo ciliar y

sus dos porciones pars plicata (anterior) y pars plana (posterior) y a nivel

posterior por la coroides. Su inflamación se denomina uveítis y deacuerdo

a la porción del tracto uveal comprometida puede dividirse en uveítis

anterior, uveítis intermedia y uveítis posterior. La inflamación de los tres

componentes de la úvea se denomina panuveitis. Dependiendo del curso

clínico las uveítis pueden ser agudas cuando el inicio de la inflamación es

súbito, recurrente cuando los periodos de inflamación se producen en mas de

tres meses luego de suspender el tratamiento, o crónico cuando la

inflamación es persistente en periodos de menos de tres meses al

suspender el tratamiento. Otra forma de clasificar las uveítis es deacuerdo

al tipo de inflamación histológica representada en hallazgos clínicos característicos.

De esta manera una Uveitis granulomatosa se caracteriza por la

presencia de precipitados queráticos endoteliales blancos densos, nódulos en el

117

iris o por la presencia de granulomas coroideos (fig. 6). La Uveitis no

granulomatosa por el contrario se caracteriza por la presencia de precipitados

queráticos endoteliales finos y la ausencia de nódulos en iris o granulomas

coroideos. Las principales causas de uveítis granulomatosa son: sarcoidosis, oftalmía

simpática, tuberculosis, sífilis, uveítis herpéticas, enfermedad de vogt koyanagi

harada, uveítis inducidas por el cristalino, cuerpo extraño intraocular y esclerosis

múltiple.

Fig 6. Uveítis anterior granulomatosa. Precipitados queraticos

endoteliales granulomatosos (izquierda), nódulos en el iris (derecha)

Uveitis Anterior

La uveítis anterior es la inflamación de la porción anterior de la úvea y de esta

manera puede subdividirse en iritis, iridociclitis o ciclitis anterior.

Representa el 50-­‐60% de todos los casos de uveítis, tiene una incidencia de 8

casos por 100.000 habitantes al año y la mayoría de los casos son

idiopáticos. Un tercio de los pacientes con uveítis anterior tienen presente el

antígeno HLA-­‐B27 con o sin espindiloartropatía asociada. Los pacientes con

uveítis anterior generalmente experimentan un cuadro de ojo rojo con dolor

ocular de intensidad moderada a severa y disminución leve de la agudeza

visual. Al examen oftalmológico puede observase una hiperemia

118

conjuntival de predominio ciliar, presencia de precipitados queráticos

en el 1/3 inferior de la córnea, celularidad en la cámara anterior que

puede ser variable, presencia de flare en cámara anterior que

representa proteínas en el humor acuoso y grados variables de sinequias las

cuales son adherencias del iris a la cornea (sinequias anteriores) o al cristalino

(sinequias posteriores). Algunos pacientes pueden presentar hipopion que

es el precipitado de leucocitos a nivel de la cámara anterior creando

un nivel inferior. Las principales causas de uveítis anterior de origen

autoinmune en orden de frecuencia son: la uveítis HLA-­‐B27+ asociada o no

a espondiloartropatia, la artritis idiopática juvenil, el LES, la artritis

reumatoidea, la sarcoidosis, la enfermedad de crohn, la enfermedad de

Behcet, la policondritis recurrente y el síndrome de sjogren. El tratamiento

suele ser tópico con esteroides como la prednisolona acetato al 1%, el

uso de midriáticos o ciclopléjicos como la tropicamida o la atropina y el

uso de AINES como el diclofenaco, el ketorolaco o el nepafenaco. Dependiendo de la

enfermedad de base debe instaurarse un tratamiento inmunosupresor

específico y en los casos de uveitis anterior HLA-­‐B27+ aun sin compromiso

sistémico debe considerarse el uso de inmunosupresores como el metotrexate,

la sulfazalacina o los anti-­‐TNFα (infliximab o adalimumab) en pacientes que

hayan experimentado mas de 3 crisis al año.

Fig. 7 Uveitis anterior. Sinequias posteriores (izquierda). Presencia de

119

hipopion en un paciente con espondilitis

anquilosante (derecha).

120

Uveitis Intermedia

La uveítis intermedia es la inflamación de la porción intermedia del

tracto uveal. Representa el 4% al 8% de todas las uveítis y afecta

principalmente a niños o adultos en la tercera década de la vida. Se han

descrito algunas asociaciones con marcadores inmunogenéticos como los

antígenos HLA-­‐A28, HLA-­‐DR15, HLA-­‐DR51 y HLA DR17 y no existe

predilección por género o raza. Los pacientes con uveitis intermedia

generalmente presentan un cuadro mucho mas insidioso y larvado que los que

presentan una uveitis anterior. Generalmente presentan síntomas como

miodesopsias (vision de moscas flotantes), visión borrosa y raramente

presentan dolor u ojo rojo. Hasta el 80% de los pacientes tienen comrpromiso

bilateral. En el examen físico los pacientes presentan una agudeza visual

promedio de 20/40, es rara la presencia de células en cámara anterior pero

estas si estan presentes en la cavidad vítrea lo cual produce el signo

característico de la enfermedad que es la opacidad vítrea o vitreitis.

Algunos casos pueden acompañarse de edema macular el cual es el

responsable de la perdida visual en la mayoria de pacientes. Las

principales causas autoinmunes de uveitis intermedia son la

sarcoidosis, la esclerosis múltiple, la enfermedad inflamatoria intestinal, la

uveitis HLA-­‐B27+, y la amiloidosis. La pars planitis es un tipo de uveitis

intermedia que se caracteriza por ser una entidad definida la cual es siempre

bilateral, idiopática y con hallazgos muy característicos como la presencia en

vítreo de bancos o bolas de nieve con anormalidades vasculares

perifericas. Esta es más común en niños o adolescentes y debe ser

siempre un diagnóstico de descarte. El tratamiento de la uveitis

intermedia se hace en base al diagnóstico de base. A nivel ocular el

121

tratamiento debe ser escalonado inciando siempre con esteroides perioculares

(subtenonianos o transeptales) como la triamcinolona , AINES sistémicos,

inmunosupresores como la ciclosporina, azatioprina, metotrexate o anti-­‐TNFα

y por ultimo en casos refractarios la vitrectomía pars plana y crioterapia de

la retina periférica. El uso de gotas en esta entidad esta reservado solo en

aquellos casos que exista una uveitis anterior asociada pues la penetración

de los medicamentos tópicos a la cavidad vitrea es escasa.

Fig 8. Pars planitis. Presencia de bolas de nieve en cavidad vítrea

inferior

Uveitis Posterior

Se denomina uveitis posterior a la inflamación del tracto uveal posterior,

es decir la coroides (coroiditis) y en algunos casos la retina (retinitis). Es la

responsable del 19% de los casos de uveitis y se cree que es la responsable

del 10% de los casos de ceguera en paises desarrollados. Los pacientes con

uveitis posterior rara vez presentan dolor excepto si presentan una uveitis

anterior asociada.

122

Generalmente el cuadro se caracteriza por disminución de la agudeza

visual que puede ser severa, miodesopsias (vision de moscas

flotantes) y en algunos casos enrojecimiento. Al examen físico los

pacientes pueden presentar agudezas visuales muy bajas, células en la

cavidad vítrea que producen opacidad vitrea y presencia de lesiones

retinales o coroideas inflamatorias de distribución variable. Muchos pacientes

presentan grados de vasculitis asociada tanto arteriolar como venular ,

desprendimiento de retina inflamatorio o exudativo y otros pueden

presentar ademas una inflamación asociada del disco optico (neuritis

optica). La principal causa de uveitis posterior en Colombia es la

toxoplasmosis por lo que esta causa siempre debe ser descartada antes

de pensar en una causa de origen autoinmune. Otras causas de este

origen (no infeccioso) son: sarcoidosis, enfermedad de vogt koyanagi

harada, enfermedad de behcet, vasculitis retinal idiopatica, oftalmía

simpática, esclerosis múltiple, LES y granulomatosis con poliangitis

(antiguo wegener). El tratamiento de la uveitis posterior se hace

siempre con medicamentos sistémicos dependiendo de la patología

inflamatoria de base. Luego de descartar una causa infecciosa debera iniciarse

una terapia esteroidea asociada o no a inmunosupresores y en algunos

casos será necesario el uso de esteroides intravítreos para el control de

inflamaciones mas severas o en pacientes que tengan contraindicaciones al

tratamiento sistémico. En pacientes con compromiso bilateral o riesgo

inminente de péridida visual por neuritis optica o desprendimiento

seroso retinal con compromiso macular como en el vogt koyanagi

harada es útil la pulsoterapia intrahospitalaria con megadosis de

esteroides.

123

Fig 9. Uveitis posterior. Lesiones coroideas en el polo posterior de un

paciente con oftalmía simpática (izquierda). Angiografia fluoresceínica que

muestra vasculitis y papilitis en un paciente con enfermedad de behcet

(derecha)

124

Bibliografia

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Colombia. Clinical and Experimental Ophthalmology 2009; 37:

458–466

125

MANO DOLOROSA NO TRAUMÁTICA

Dr. Óscar Uribe UribeInternista – Reumatólogo

Reumatologya S.A.

El examen de las manos es al Reumatólogo lo que la auscultación al

Cardiólogo o al Neumólogo. Por tanto el examen cuidadoso de las manos,

puede ser determinante en el diagnóstico adecuado de los pacientes con

enfermedades reumáticas, de naturaleza inflamatoria o traumática, basado en

una cuidadosa historia clínica en la cual se indaga sobre el inicio, la presencia

de algún factor desencadenante o la concomitancia con enfermedad sistémica

Desarrollaremos un ejercicio en donde consideraremos el diagnóstico, la

clasificación y el tratamiento del dolor de la(s) mano(s) de causa no traumática,

motivo muy frecuente de la consulta ambulatoria en los consultorios y

ocasionalmente en los servicios de urgencias.

Frente a cualquier caso de dolor, NO TRAUMÁTICO, NO INFLAMATORIO

COMO PARTE DE ENFERMEDAD SISTÉMICA, en las extremidades y

especialmente en las manos debemos hacernos las siguientes preguntas: ¿Es

intrínseco? El dolor en la mano o la muñeca, se puede originar en los huesos,

las articulaciones, los tejidos blandos o las estructuras neurovasculares y

corresponde al dolor intrínseco. Extrínseco, se define, cuando se origina

distante de la mano, en la columna cervical, en la salida del tórax, en el hombro

o en el codo y es referido o irradiado hacia la mano. Se debe indagar sobre el

tiempo de evolución, factor desencadenante, cómo se mejora o empeora,

descripción o clasificación del dolor: punzante, urente, duración, presencia de

126

parestesias y su distribución. Historia de enfermedad inflamatoria, endocrina o

neoplásica. Ocupación, práctica deportiva.

Por estas razones el diagnóstico preciso depende de una historia clínica

completa, un examen clínico meticuloso y la elección de ayudas de laboratorio

específicas. Las imágenes que más han evolucionado y son de gran utilidad

diagnóstica son el Ultrasonido de tejidos blandos, Doppler vascular y la

Resonancia Magnética. La exploración electrofisiológica de los nervios

periféricos es de capital importancia en el diagnóstico de atrapamiento nervioso

y en el estudio de neuropatía periférica

Es absolutamente necesario tener conocimiento completo de la anatomía de

las manos, para interpretar adecuadamente la semiología y patología que las

afecta

Dolor intrínseco:

Atrapamientos de nervios periféricos:

1. Síndrome del nervio mediano en el Túnel del Carpo

2. Síndrome del nervio cubital en el Canal de Guyón

3. Síndrome de Wathernberg (nervio Radial )

4. Síndrome del nervio cubital en el codo

Atrapamientos tendinosos: Fibrosis

1. Tenosinovitis flexora de los dedos: Dedos en gatillo

2. Tenosinovitis estenosante de DeQuervain.

3. Tendonitis estenosante fibrosa de Dupuytren

Tumores benignos: Nódulos

1. Gangliones

127

2. Xantomas

Tumores malignos:

1. Primarios : Sinovitis Villonodular Pigmentaria

Keratoacantoma

Osteosarcoma

2. Metastásicos.

Dolor referido o irradiado:

1. Radiculopatía cervical.

2. Síndrome del Opérculo torácico

3. Neuropraxia del nervio Radial (Síndrome del sábado en la

noche)

Miscelánea

1. Síndrome Doloroso Regional Complejo.

2. Queiroartropatía Diabética

3. Necrosis Avascular: Enfermedad de Kiemböck

4. Eritromelalgia

Atrapamientos de nervios periféricos

El síndrome del túnel carpiano, se presenta por compresión o “atrapamiento”

del nervio mediano en el túnel del carpo. Es la más frecuente neuropatía por

compresión periférica. El túnel está anatómicamente formado por estructuras

fibrosas en las zonas dorsal y lateral y por los huesos del carpo especialmente

el pisiforme, el escafoides, el trapecio y el ganchoso. El retináculo flexor, se

une a estos huesos en la parte anterior y lateral.

128

Síntomas: dolor y parestesias en las manos, de predominio nocturno, que

despiertan al paciente o cuando las manos están en posición estática

sostenida, como leyendo un libro sin apoyo de las manos, sosteniendo el

manubrio de la bicicleta, el mango de una herramienta o prendido de la barra

superior en el transporte público (bus, metro, etc.) El paciente no describe la

selectividad de la distribución del compromiso, sino que anota dolor en “toda la

mano” y anota la sensación de “hinchazón”, pero si evidencia objetiva de

edema.

Signos: puede presentarse atrofia de la eminencia tenar, anestesia o

hipoestesia sostenida, permanente, cuando el atrapamiento es crónico. El

signo de Tinel, se obtiene al realizar percusión leve, con el pulpejo del dedo

explorador, en el túnel, entre el palmar mayor y el palmar menor y se

reproducen las parestesias con distribución distal en la mano, aunque

ocasionalmente se puede presentar conducción antidrómica y distribución

proximal. El signo de Durkin consiste en reproducción de los síntomas al hacer

presión manual del mediano en el túnel. El signo de Phalen, se busca en el

paciente al colocar las muñecas en contacto una frente a otra con las manos en

flexión de 90º durante un minuto y es positivo cuando el paciente presenta las

parestesias en los dedos inervados por el nervio mediano. Es importante

observar la atrofia muscular de la eminencia tenar, lo cual indica cronicidad y

daño axonal del n. mediano

Diagnóstico: la historia clínica y el examen físico son muy característicos de

esta entidad, pero el electrodiagnóstico es importante para diagnóstico

definitivo, especialmente como evaluación preoperatoria. Desafortunadamente

la sensibilidad es menor de 90%, posiblemente porque solo explora fibras de

129

diámetro grande y no detectan daño de fibras tipo C ni parasimpáticas, cuyo

daño es temprano.

Tratamiento: en algunos pacientes las medidas conservadoras de

inmovilización con férulas nocturnas, la disminución de la actividad manual y la

identificación y tratamiento de la entidad de base, mejoran o alivian los

síntomas. La infiltración de esteroide, si no existe daño del nervio ni

denervación, constituye una buena alternativa terapéutica, pero la liberación

quirúrgica, en la mayoría de los casos definitiva, es la elección si fallan las

medidas conservadoras o si hay evidencia de daño leve axonal temprano del

nervio mediano. La ausencia de dolor en las primeras 24 horas del

procedimiento, es un síntoma de excelente resultado. Quienes continúan con

dolor, pueden mejorar más tardíamente, pero existe falla en aproximadamente

30% de los casos

El atrapamiento del nervio cubital en el canal de Guyón es menos frecuente,

pero muy característico. El canal está formado por los huesos pisiforme y

ganchoso del carpo y por un ligamento fibroso superior en la zona interna

(cubital) de la muñeca. Su compresión se manifiesta con parestesias y dolor

variable de distribución en los dedos 5º y en la mitad medial del 4º. El signo de

Tinel, percutiendo en la muñeca en la cara “volar”, medial, sobre el ligamento,

reproduce dolor y parestesias tipo “corriente eléctrica” en los dedos descritos.

El estudio electrofisiológico es muy importante, porque los síntomas, pueden

deberse a compresión proximal en el antebrazo o en el codo por compresión

extrínseca, variante anatómica o lesiones que ocupan espacio, como

hematomas, gangliones o hipertrofia del nervio como en la lepra y la

sintomatología puede ser igual. El tratamiento es similar al que se aplica para el

130

túnel del carpo. Se debe sospechar clínicamente, cuando se reproducen los

síntomas con la flexión completa del codo y se mejoran con la extensión. La

palpación en el canal cubital con flexión del codo a 20º, es de gran utilidad igual

que el signo de Tinel.

Atrapamientos tendinosos: Fibrosis

La tenosinovitis estenosante de D’Quervain, se denomina al compromiso

inflamatorio y fibrótico de la vaina del abductor largo y el extensor corto del

pulgar sobre la apófisis estiloides del radio.

Síntomas: dolor local e impotencia funcional especialmente en la flexión y

eversión (desplazamiento cubital) de la mano, con impedimento para realizar

manualidades simples que impliquen la flexión del pulgar y los desplazamientos

cubital o radial.

Signos: dolor a la palpación y sensación de roce o fricción sobre el tendón en

la apófisis estiloides radial y en algunos casos edema y eritema. La maniobra

de Filkenstein positiva: flexión palmar del pulgar y movilización cubital de la

mano, reproduce el dolor en la zona del tendón, es muy característica

Tratamiento: el tratamiento conservador, con inmovilización, fisioterapia y

AINE, puede ser útil en los casos leves a moderados. La infiltración local con

corticoide y anestésico, es muy útil cuando fallan las medidas conservadoras o

cuando la sintomatología es muy incapacitante y aguda. La mejoría con estas

medidas, resulta en resolución del problema en 70% de los casos. Si no

funcionan o en los casos recurrentes, se debe solicitar la liberación quirúrgica.

El síndrome de intersección de los tendones extensores primero y segundo a

nivel dorsal es una tenosinovitis de deportistas con movilidad fuerte y repetitiva

131

de la muñeca, como los levantadores de pesas o los remeros. Los síntomas

pueden confundirse con los de la tenosinovitis de D’Quervain. El tratamiento es

similar.

Síndrome de Wartenberg: descrito en 1932 como queiralgia parestésica, se

puede confundir con los síntomas de la enfermedad de D’Quervain o del túnel

carpiano, pues se manifiesta con dolor en la superficie dorsal del radio, con

irradiación a la mano, el pulgar y los dedos 2º y 3º. Se debe a la formación de

bandas fasciales que constriñen el nervio radial, especialmente la rama

superficial sensitiva. El estudio imaginológico con resonancia magnética es

diagnóstico y el tratamiento quirúrgico.

La tenosinovitis extensora carpo-cubital, se puede presentar por

pronosupinación repetida de la muñeca en algunos deportistas especialmente

tenistas. El paciente presenta dolor sobre la apófisis cubital en la muñeca y en

ocasiones tiene ruido como chasquido de cierre local. Se debe inmovilizar,

emplear AINE y si persisten los síntomas se debe intervenir quirúrgicamente.

La tenosinovitis nodular flexora de los dedos, o dedos en gatillo, se

presenta con mucha frecuencia y en general es muy sintomática e

incapacitante. Se define como una tendinopatía estenosante en el sitio de

entrada del tendón flexor en la vaina o polea de reflexión. Puede presentar

compromiso de un solo dedo o ser múltiple. Ocurre por sinovitis y fibrosis

nodular. Los más frecuentemente afectados son el 1º y el 3º, pero todos son

susceptibles al compromiso

132

Síntomas: dolor e incapacidad funcional con atrapamiento de los dedos en

flexión. El dolor el paciente lo describe en todo el dedo, pero es de predomino

palmar y más frecuente matinal o después de reposo. En algunos pacientes

esta tenosinovitis se presenta sin o con muy pocos síntomas de dolor

Signos: edema palmar nodular sobre el tendón comprometido, particularmente

sobre o cerca de la articulación MCF. Puede ser visible y comprometer un

trayecto palmar. El nódulo, deja flejar el dedo, pero no lo deja volver a la

posición horizontal, pues se atranca o bloquea, a no ser por una extensión

sostenida o brusca la cual produce un “brinco”, visible y audible y por lo cual se

le denomina dedo gatillo. El dolor puede ser muy intenso e incapacitante y

muchos pacientes, prefieren dejar su dedo en flexión pues, tienen mucho temor

que el médico los examine, o intente extender el dedo afectado.

Tratamiento: Medidas conservadoras de calor local, ejercicios de

flexo/extensión pasiva asistida o inmovilización en extensión, conjuntamente

con AINE, puede ayudar en algunos casos. La infiltración local con

Triamcinolona y anestésico local, tiene resultados excelentes hasta en 85% de

los casos. En casos de recidiva, después de dos infiltraciones o por petición del

paciente, la liberación quirúrgica del tendón es la solución definitiva.

Contractura de Dupuytren: es una entidad hereditaria caracterizada por

fibrosis y engrosamiento de la aponeurosis palmar que genera contractura en

flexión de los dedos 4º, 5º y 3º .Es usualmente unilateral, pero puede ser

bilateral. No se presenta compromiso articular sinovial. Se desarrolla

predominantemente en hombres mayores de 40 años y tiene clara tendencia

familiar autosómica dominante con penetración variable. En algunos pacientes,

133

generalmente mas jóvenes, cursa con fibrosis nodular plantar, poplítea o

peneana (enfermedad de Peyronie).

En algunos casos, puede ser una manifestación paraneoplásica, denominada

síndrome de Medsger, la cual puede afectar palmas y plantas, con edema y

dolor y compromiso bilateral de hombros, dando hombros congelados. Las

neoplasias asociadas, son principalmente de mama o del aparato genital

femenino y ocasionalmente del pulmón, pero se han descrito también con

tumores benignos del aparato reproductor femenino

Síntomas: usualmente es asintomática, no presenta dolor ni inflamación y los

pacientes consultan por el impedimento de movilizar los dedos afectados para

realizar funciones cotidianas.

Signos: contractura en flexión de los dedos y engrosamiento palmar, sin

evidencia de inflamación.

Tratamiento: En las fases iniciales o no muy avanzadas se han empleado

aplicaciones de colagenasa o interferón con resultados variables, con pobre

relación costo efectividad. Dado que el diagnóstico usualmente es tardío, el

abordaje quirúrgico está indicado, con resultados variables y recidiva frecuente.

Tumores benignos: Nódulos

Gangliones: masas quísticas, de contenido mixoide, que se forman de la

cápsula articular, las vainas tendinosa o de los tendones mismos. Constituyen

las masas benignas más frecuentes en las manos (50%-75%) y predominan

en las mujeres. Están tapizados por tejido colágeno limitado por células

parecidas a fibroblastos, que dan apariencia de sinovial y contienen líquido

claro viscoso de aspecto gelatinoso. Son de pared delgada, unilocular o

134

pueden ser multiloculados y se unen por un tallo a la cápsula articular o a la

membrana tendinosa. La mayoría son grandes y visibles pero pueden ser

profundos y ocultos. La causa no se conoce, aunque algunos tienen relación

con trauma único o a repetición

Síntomas: En general son asintomáticos y constituyen más una alteración

estética y el temor de tener una tumoración maligna o una artritis inflamatoria.

Cuando tiene relación con o se originan en el canal carpiano o en el de Guyón,

pueden ocasionar síntomas de compresión del nervio mediano o cubital y

ocasionar síntomas de compresión nerviosa.

Signos: los gangliones superficiales, la mayoría, son visibles y la consulta es

por la presencia de la masa, como anotamos antes, con pocos o ningún

síntoma. Los profundos no se diagnostican clínicamente sino por imágenes

diagnósticas como ecografía o resonancia magnética.

Tratamiento: Los gangliones dorsales, si son pequeños no requieren

tratamiento, porque muchos pueden tener resolución espontánea, aunque

pueden recurrir. El drenaje aspiración, con o sin infiltración de corticoide, puede

ser útil en algunos casos, pero la resección quirúrgica con resección del tallo

comunicante, es el procedimiento mas adecuado. Si el tallo no se reseca, la

recurrencia puede ser superior a 50% y se debe a que posiblemente existe un

fenómeno de válvula unidireccional que alimenta la llegada de líquido al

ganglión, pero no lo deja retornar. Si se tiene esta precaución la recidiva es

menor. En algunos casos la resección por artroscopia es muy exitosa.

En los pacientes con osteoartritis, se puede presentar una prominencia ósea o

joroba dorsal en la zona del 2º y 3º carpo metacarpianos, que corresponde a la

135

formación de un osteofito y causa dolor local. Los AINE o la infiltración local es

de mucha ayuda en el control del dolor.

Los Xantomas, son nódulos benignos que se pueden presentar en los dedos

de las manos, la mayoría de las veces son múltiples y se manifiestan como

nódulos sésiles (pediculados) en pacientes con dislipidemia severa. Son

asintomáticos y frecuentemente familiares. El tratamiento es el de la

dislipidemia y en algunos la extirpación quirúrgica con fines estéticos.

La mayoría de los tumores benignos de la mano, son asintomáticos y su

diagnóstico es ocasional en imágenes hechas por otras razones o cuando se

presenta una fractura patológica. En las falanges son comunes los quistes

simples y los encondromas. El tumor de células gigantes de las vainas

tendinosas y los lipomas, se presentan como nódulos prominentes indoloros. El

Glomus es un tumor vascular, se localiza usualmente en los pulpejos,

ocasionalmente subungueales y producen dolor lancinante episódico,

especialmente con la exposición al frío. El tratamiento definitivo es la cirugía

Tumores malignos Primarios

La Sinovitis Villonodular Pigmentosa, puede presentarse como una

tenosinovitis proliferativa nodular flexora (palmar), usualmente indolora, con

compromiso de un solo dedo, aunque puede hacer parte de compromiso

multifocal. Se manifiesta como un abultamiento palmar, por tenosinovitis, la

mayoría de las veces asintomático. Aunque histológicamente no tiene células

neoplásicas, las características invasoras locales y la recurrencia, la clasifican

como tumoración maligna. Los hallazgos en el ultrasonido son muy

136

característicos, pero la Resonancia es diagnóstica. El tratamiento es la

resección quirúrgica.

El Keratoacantoma digital, es una lesión maligna de ocurrencia rara, la cual se

manifiesta con nódulo doloroso, con inflamación perilesional y lesión ósea

erosiva muy característica como una copa; puede confundirse con carcinoma

espinocelular o sarcoma.

Los Tumores malignos Secundarios: se refieren a las metástasis de

neoplasias distantes. Pueden tener localización variada, sí muy dolorosos y

casi siempre se encuentran en el contexto de gran compromiso generalizado

secundario al proceso neoplásico primario. El diagnóstico se hace con

imágenes y la resección quirúrgica permite la clasificación histológica.

Dolor referido o irradiado

La Radiculopatía cervical, puede manifestarse inicialmente con síntomas en

las manos, con dolor y particularmente parestesias, con distribución

metamérica específica de acuerdo a la raíz comprometida y con, la mayoría de

las veces afección sensitiva pura, sin afección motora.

Síndrome del Opérculo Torácico. Se presenta por compresión del paquete

vascular y/o nervioso a la salida del tórax, en una de tres localizaciones

principales: 1º, entre el Escaleno anterior y medio en la inserción con la

primera costilla; 2º en espacio costo-clavicular, conformado por la clavícula, la

primera costilla y el borde superior de la escápula y 3º entre el pectoral mayor y

la apófisis coracoides.

137

Síntomas: el dolor es el síntoma principal, seguido de parestesias en la cara

interna del antebrazo y de distribución cubital en la mano, de predominio

nocturno o relacionado con la posición del brazo y la cabeza del paciente.

También puede irradiarse al cuello y al brazo.

Signos: Las maniobras de hiperabducción, Adson y costo-clavicular, que

reproducen los síntomas y registran aparición de soplo subclavio, son

diagnósticas, pero es importante realizar estudios imaginológicos, ultrasonido

vascular y electrofisiológicos, los cuales permiten planear el tratamiento

adecuado especialmente cuando es quirúrgico. Sin embargo el tratamiento en

la mayoría de los casos, es conservador, con programa de fisioterapia.

En este síndrome, puede presentarse complicación obstructiva vascular

arterial, la cual debe sospecharse si se tiene un soplo persistente en reposo o

venosa, la cual es difícil de diagnosticar y puede ocasionar microtrombosis

distal y conformar el síndrome de Paget- Schroetter, con edema, dolor y

eritema-cianosis. El tratamiento es con anticoagulación.

Neuropraxia del nervio Radial (Síndrome del sábado en la noche) se

presenta por una lesión isquémica compresiva del nervio radial en el antebrazo,

secundaria al apoyo de la cabeza del paciente al quedarse dormido inmóvil

durante una noche de embriaguez. La manifestación es especialmente motora

y presenta pocos o ningún síntoma doloroso. El pronóstico es bueno y se

resuelve en unas 6 semanas.

138

Miscelánea.

El Síndrome Doloroso Regional Complejo (SDRC), es una entidad de

etiología desconocida, aunque existen factores desencadenantes

especialmente el trauma, sin importar la intensidad y/o la inmovilización,

localizada en una extremidad o región anatómica, especialmente manos o pies,

pero puede comprometer el esqueleto axial y las vértebras. Las múltiples

denominaciones recibidas, como Distrofia Simpática Refleja, Síndrome hombro

mano, Causalgia y actualmente SDRC, hablan de la falta de unanimidad tanto

en la etiología como en su fisiopatología y aunque sus manifestaciones son

muy similares la intensidad y duración es distinta. Se ha clasificado como Tipo I

y Tipo II, dependiendo de compromiso de nervio periférico

Síntomas: dolor, hiperalgesia, alodinia, edema generalizado de la mano,

cambios de temperatura (calor o frío), sudoración o sequedad aumentadas e

impotencia funcional, con tendencia a la contractura de los dedos en flexión,

cambios relacionados con alteración simpática y parasimpática. El trauma

desencadenante, puede ser mínimo e incluso pasar inadvertido o no

encontrase ningún factor desencadenante.

Signos: existen tres fases en su evolución clínica: 1º la fase aguda, de corta

duración, solo unos días, se presenta con edema, ocasionalmente eritema,

sudoración y gran hiperestesia, la cual conlleva a inmovilidad casi total de la

mano, 2º fase distrófica, de varios meses de duración, con mucho dolor, sin

edema, con pérdida del volumen tisular e incapacidad funcional, con mayor

tendencia a la contractura en flexión. 3ª fase atrófica, puede disminuir el dolor y

los síntomas y signos vegetativos, predominando la atrofia cutánea, muscular y

ósea, con retracción muscular, rigidez articular y anquilosis.

139

La Queiroartropatía Diabética, se presenta en paciente con diabetes mellitus

tipo 1, insulino dependiente y consiste en la presencia de fibrosis marcada de

las manos, con esclerodactilia y contractura en flexión de los dedos de ambas

manos, que les impide a los pacientes hacer aposición completa de las palmas,

dando origen al signo del orador el cual es muy característico. Los pacientes no

cursan con fenómeno de Raynaud y el estudio capilaroscópico periungueal es

normal. El tratamiento adecuado del trastorno endocrino y la utilización de

terapia intensiva de estiramiento palmar, son de gran ayuda en el control de

esta entidad

Eritromelalgia: síndrome doloroso consistente en edema, eritema, en manos

(o en pies) especialmente y dolor urente, provocado por la temperatura alta. Se

presenta mejoría dramática con la exposición al frío. Puede asociarse a

enfermedad mieloproliferativa, a policitemia rubra vera, a enfermedades del

tejido conectivo, a vasculitis o diabetes mellitus. Las dosis bajas de ASA, son

útiles en casos asociados con enfermedad mieloproliferativa o en policitemia.

Pero lo más importante es evitar el factor desencadenante y utilizar el frío

Enfermedad de Kiemböck: necrosis avascular del hueso semilunar del carpo,

de etiología no precisa, que puede aparecer espontánea o relacionada con

traumas pequeños a repetición de bajo impacto en personas jóvenes de 15 a

40 años.

Síntomas: dolor insidioso en la muñeca en la cara ventral y limitación en la

flexión y en la fuerza de prensión de la mano.

140

Signos: dolor localizado en la muñeca al ejercer presión sobre el semilunar o

al realizar flexión anterior pasiva de la muñeca. Las imágenes radiológicas

convencionales, son muy características y permiten clasificar el grado de

lesión, pero usualmente se hacen tardíamente. La Resonancia Magnética es

diagnóstica precozmente, en las fases iniciales, cuando las placas

convencionales pueden ser normales. El tratamiento es quirúrgico, para evitar

la artrosis radiocarpiana secundaria.

Lecturas recomendadas:

Canoso J.J. Hand and wrist pain. In Rheumatology in primary care.

W.B.saunders Co.pags. 211- 26; 1977

Dyer GSM, Earp BE, Blazar PE and Simmons BP. The Wrist and Hand. In

Rheumatology, Hochberg MC. Elsevier 5º ed. 2011 pgs 711-17.

Pinilla PE, Canoso JJ : Mano Dolorosa. En Tratado Hispano Americano de

Reumatologia. Alarcón-Segovia D y Molina L.J Eds. Bogotá 2007,pgs 1207 -

1221

Swigart CR. Hand and Wirts Pain In Firestein: Kelly’s Textbook of

Rheumatology 9th ed.Saunders 2012; pgs: 708 - 720.e Clif E, Stahl S.

Dupuytren’s Contracture. N.Engl.J.Med. 356;12, 2007

Lipsker D: A white hand and red hand Erthromelalgia N.Engl.J.Med. 363;15,

20103

141

ABORTO RECURRENTE Y AUTOINMUNIDAD

Luis Alonso González NaranjoProfesor asistente, Sección de Reumatología,

Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia

El término aborto espontáneo se define como la pérdida espontánea de un feto

antes de que alcance la viabilidad y se produce en hasta el 15% de los

embarazos bien confirmados, aunque el total de pérdidas reproductivas puede

estar cerca del 50%. La Organización Mundial de la Salud define como aborto

espontáneo, el que sucede antes de las 20 semanas de gestación, sin

embargo, el Colegio Real de Obstetras y Ginecólogos incluye en su definición

pérdidas de embarazos desde el momento de la concepción hasta las 24

semanas de gestación.

El aborto espontáneo recurrente, definido como tres o más pérdidas

consecutivas, ocurre en el 1% de las parejas que tratan de concebir, mientras

que si éste se define como la pérdida de dos o más embarazos consecutivos,

el 5% de las mujeres en edad reproductiva se verían afectadas. Los factores de

riesgo para el aborto espontáneo recurrente incluyen anormalidades

anatómicas, hormonales, cromosómicas, inmunológicas y trombofilias

heredadas y adquiridas. En la mayoría de los casos de aborto recurrente, la

causa permanece desconocida (idiopática).

Las trombofilias son un grupo heterogéneo de trastornos de la coagulación

asociados con una predisposición para eventos trombóticos (por ejemplo,

trombosis venosa profunda y embolia pulmonar). Los factores heredados

asociados con trombofilias incluyen el Factor V Leiden, la mutación del gen de

la protrombina G20210A, deficiencias de la proteína C, proteína S y

142

antitrombina. El síndrome antifosfolípido (SAF), la forma más frecuente de

trombofilia autoinmune adquirida asociada con el aborto espontáneo

recurrente,6 es una enfermedad autoinmune no inflamatoria que se caracteriza

por la presencia de anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipinas,

anticuerpos anti-β2GP-I o anticoagulante lúpico) asociados a trombosis

venosas y arteriales y complicaciones obstétricas como pérdida fetal, aborto

espontáneo recurrente, retardo del crecimiento intrauterino, preeclampsia y

parto prematuro. Esta trombofilia es una importante causa tratable de pérdida

gestacional recurrente. Mujeres con SAF no tratado tienen una tasa de nacidos

vivos de apenas un 10%, la cual aumenta a un 42% con el uso de bajas dosis

de aspirina y a 71% con el uso combinado de aspirina y heparina no

fraccionada.

Aunque varios estudios han informado la presencia de diferentes

autoanticuerpos en mujeres con pérdidas gestacionales recurrentes, hasta el

momento, solo los anticuerpos antifosfolípidos han sido claramente asociados

con pérdidas gestacionales recurrentes en pacientes con enfermedades

autoinmunes (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico o SAF) y en la

población general. Cerca del 10% de las mujeres de la población general que

sufren pérdidas gestacionales recurrentes tienen anticuerpos antifosfolípidos.

Este es un porcentaje significativo, si se tiene en cuenta que factores genéticos

y anatómicos, causas reconocidas de pérdidas gestacionales recurrentes, son

detectados en solo el 5-15% de las pacientes.

143

Anticuerpos antifosfolípidos y pérdidas gestacionales recurrentes

La pérdida gestacional es la principal complicación obstétrica del SAF

obstétrico primario o asociado a LES. Cuando la trombosis ocurre en la

circulación placentaria, se presentan pobres resultados obstétricos, en especial

abortos espontáneos recurrentes.

La asociación de anticuerpos antifosfolípidos con pérdidas gestacionales

recurrentes en pacientes con LES y SAF, sugiere un papel causal. En el

embarazo, la circulación placentaria es el principal blanco para los anticuerpos

antifosfolípidos y la insuficiencia útero-placentaria se atribuye con frecuencia a

vasculopatía de las arterias espirales terminales que nutren el espacio

intervelloso placentario. Estos vasos tienen un diámetro más pequeño y

muestran engrosamiento de la íntima, necrosis fibrinoide y trombosis

intraluminal. En otros casos, la región infartada presenta congestión de las

vellosidades, hemorragia y necrosis temprana del trofoblasto.14 Además de los

infartos y la trombosis placentaria, depósitos perivellosos de fibrina y aterosis

de los vasos deciduales, indicativo de vasculopatía de la arteria espiral, se

observan en algunos casos de SAF.

Los mecanismos por los que los anticuerpos antifosfolípidos causan los

cambios anteriormente descritos no se conocen con exactitud y varias hipótesis

se han propuesto (Tabla 1). El primero de ellos es la alteración en el balance

de los eicosanoides debido a la inhibición de la síntesis endotelial de

prostaciclina, un potente vasodilatador e inhibidor de la agregación plaquetaria,

y a un aumento en la producción placentaria de tromboxano A2. Diferentes

mecanismos por los cuales los anticuerpos antifosfolípidos contribuyen al

desarrollo de trombosis de los vasos de la decidua son una intensa activación

144

plaquetaria acompañada de un incremento en la expresión de moléculas de

adhesión en las células del endometrio y en la expresión del factor tisular en

células endoteliales y monocitos. Los anticuerpos antifosfolípidos pueden

interferir con la función de inhibidores naturales de la coagulación como

algunas proteínas anticoagulantes placentarias, un grupo de proteínas

dependientes de calcio que se unen a los fosfolípidos inhibiendo de ésta

manera los pasos de la coagulación dependientes de los fosfolípidos. La

principal de estas proteínas es la anexina V, la cual abunda en la placenta.9

Los pacientes con SAF e historia de pérdidas gestacionales recurrentes, tienen

una disminución significativa en los niveles de anexina V en la superficie

vellosa placentaria; se ha informado que los anticuerpos antifosfolípidos IgG

pueden disminuir los niveles de anexina V en la superficie vellosa en

vellosidades placentarias cultivadas. Estos anticuerpos asimismo inhiben la

actividad antitrombótica de la proteína C, la proteína S y la antitrombina III. Los

anticuerpos antifosfolípidos también interfieren con la función del endotelio lo

cual conlleva a un aumento en los niveles plasmáticos del inhibidor del

activador del plasminógeno tipo-1 y del antígeno del activador tisular del

plasminógeno. Otro mecanismo posible para el desarrollo de trombosis es la

reactividad cruzada de los anticuerpos antifosfolípidos con los

glucosaminoglicanos, una familia de sustancias similares a la heparina que

tienen propiedades antitrombóticas a nivel del endotelio vascular. En un estudio

se demostró que los anticuerpos antifosfolípidos inhiben la activación

dependiente de heparina de la antitrombina III en hasta un 80%. Igualmente, los

anticuerpos anti-β2GP-I causan disfunción de ésta glicoproteína, un

anticoagulante natural. La β2GP-I inhibe la activación por contacto de la vía

145

intrínseca de la coagulación, la agregación plaquetaria mediada por ADP, la

generación de trombina, la actividad del complejo de la protrombinasa y la

activación del sistema de la proteína C. Por estas propiedades in vitro se ha

propuesto a la β2GP-I como anticoagulante natural.

Los anticuerpos antifosfolípidos también pueden llevar a pérdidas

gestacionales recurrentes a través de acciones contra el trofoblasto, siendo la

interferencia con la implantación embrionaria la que más ha llamado la

atención. Estos anticuerpos inhiben la producción de hormona gonadotropina

coriónica por células del trofoblasto. Previenen la implantación del embrión al

interferir con la unión de la metaloproteasa urokinasa a su receptor en el

trofoblasto o al inhibir la síntesis de prostaglandinas por las células de la

decidua o también al incrementar la expresión y secreción de citoquinas pro-

inflamatorias como el TNFα, la interleucina-1 y la interleucina-6 lo cual

produce trombosis placentaria y activación de las células NK. Los anticuerpos

antifosfolípidos disminuyen los niveles de interleucina-3, la cual estimula la

implantación y desarrollo del trofoblasto humano.

Los anticuerpos antifosfolípidos, especialmente los complejos β2-glicoproteina

l/anti-β2-glicoproteina l, pueden activar tanto la vía clásica como la vía alterna

del complemento. Durante la diferenciación del trofoblasto, la fosfatidilserina se

exterioriza en la capa externa del sincitiotrofoblasto, donde se convierte en un

blanco de los anticuerpos antifosfolípidos. La fosfatidilserina puede activar la

vía clásica del complemento, generando así, productos del desdoblamiento del

complemento como C3a y C5a que pueden atraer hacia la placenta células

inflamatorias como monocitos y neutrόfilos. Por ende, se desencadena una

activación exagerada del complemento que supera la capacidad de proteínas

146

locales que inhiben el complemento. C5a, un mediador clave en la injuria del

trofoblasto, estimula el reclutamiento y activación de neutrόfilos. La interacción

de C5a con su receptor (C5aR) en el endotelio, induce a la producción de la

proteína-2 inflamatoria del macrófago, un potente factor quimiotáctico de los

neutrofilos, y la proteína-1 quimioatrayente de monocitos que recluta mocitos y

linfocitos. La activación de C5a desencadena la liberación de dos moléculas

proinflamatorias protrombόticas: el TNFα y el factor tisular. La interacción C5a-

C5aR en los neutrofilos induce la expresión del factor tisular y conlleva a un

aumento en la explosión oxidativa, un mecanismo que produce lesión del

trofoblasto y pérdidas gestacionales. En consecuencia, la injuria del trofoblasto

debida a la activación del complemento, liberación de factor tisular y explosión

oxidativa en los neutrόfilos puede finalmente desencadenar la muerte fetal.

Además, la expresión del factor tisular también activa el sistema de

coagulación, favoreciendo la aparición de eventos trombόticos.

Autoinmunidad contra proteínas implicadas en el sistema de la

coagulación

En algunas mujeres con ausencia de anticuerpos antifosfolípidos e historia de

abortos espontáneos recurrentes se ha demostrado trombosis placentaria lo

cual sugiere alteraciones en la fibrinólisis. Como se mencionó previamente la

fibrinólisis también está alterada en mujeres con anticuerpos antifosfolípidos.

En mujeres con abortos espontáneos recurrentes con anticuerpos

antifosfolípidos se ha observado una alta frecuencia de anticuerpos anti-

fosfatidiletanolamina, anti-anexina V, anti-protrombina y anti β2GP-I. También

se ha informado en mujeres con anticuerpos antifosfolípidos y en mujeres sin

147

anticuerpos antifosfolípidos la presencia de anticuerpos contra el plasminógeno

y el activador tisular del plasminógeno.

Anticuerpos anti-células endoteliales y anti-trofoblasto

En mujeres con abortos espontáneos recurrentes se ha informado la presencia

de anticuerpos que se unen al endotelio, fijan el complemento e interrumpen el

flujo de sangre hacia el trofoblasto. Los anticuerpos contra las células

endoteliales disminuyen la adherencia de las células del trofoblasto a las

células endoteliales, tienen actividad proinflamatoria y procoagulante. Los

anticuerpos anti-trofoblasto fijan el complemento al trofoblasto y son citotóxicos

para las células del trofoblasto.

Disfunción de las células T reguladoras, autoinmunidad y aborto

espontáneo recurrente

Los linfocitos T ayudadores pueden diferenciarse en dos subtipos de

poblaciones con acciones diferentes, las células Th1 y Th2 en función del tipo

de citocinas más prevalentes en el medio que se produce. Si predomina la IL-

12 y el TNFα, se favorece la diferenciación a Th1 y si lo que más hay en el

ambiente es IL-4, la vía favorecida es la Th2. Las células T reguladoras,

identificadas por su fenotipo CD4+ CD25+ y por la presencia del factor de

transcripción forkhead box P3 (FoxP3), regulan la actividad de las células Th1,

las cuales son nocivas para el trofoblasto y el embrión, y las células Th2 que

ayudan a mantener la gestación. En la interfase materno-fetal existe un

ambiente Th2.30 Las citocinas asociadas a una respuesta Th2 (IL4, IL5, IL6 e

IL10), contribuyen a la implantación del embrión, desarrollo de la placenta y

148

supervivencia del feto hasta el término de la gestación. Las células Th1 inducen

varias acciones citotóxicas e inflamatorias mediadas por la acción de la IL-2, IL-

12, interferón gama (INFγ) y TNFα, y son responsables de las reacciones

inflamatorias de la inmunidad celular, la hipersensibilidad retardada y la lesión

tisular en las enfermedades infecciosas y autoinmunes. Una prevalencia de la

respuesta Th1 sobre la Th2 se asocia con tasas mayores de reabsorciones

fetales, fallos en la implantación y menor resistencia a la infección. Las células

Th1 tienen acciones citotóxicas sobre el embrión. Igualmente, tanto el TNFα

como el INFγ provocan la inhibición del crecimiento trofoblástico in vitro.

En sangre periférica y en la decidua de mujeres con abortos espontáneos

recurrentes, se ha observado un aumento en las células Th17 y una

disminución de las células T reguladoras. La IL6, una proteína de fase aguda

producida por el sistema inmunológico activado, inhibe la función de las células

T reguladoras y estimula la diferenciación de las células Th17, las cuales

producen citocinas involucradas en procesos de inflamación, autoinmunidad y

rechazo inmunológico en trasplantes como la IL17, IL6, IL22 e IL23. Estos

datos podrían sugerir que las mujeres con pérdidas gestacionales recurrentes

son propensas a un estado inflamatorio a través de la inmunidad Th1 y Th17 y

disminución de las células T reguladoras FoxP3+. En ese orden de ideas, las

células Th17 deberían reducirse durante el embarazo para evitar el rechazo del

feto.

Mujeres con algún grado de autoinmunidad tienen una mayor frecuencia de

abortos espontáneos recurrentes, lo cual puede deberse a alteraciones en la

función de las células T reguladoras. La función de las células T reguladoras se

encuentra disminuida en trastornos autoinmunes y en consecuencia hay una

149

disminución en la regulación de los efectos nocivos de las células Th1 y Th17.

De interés, se ha demostrado que las células T reguladoras suprimen

directamente la producción de autoanticuerpos por las células B a través de

mecanismos mediados por contacto celular en pacientes con lupus eritematoso

sistémico.

Factores de riesgo para pérdidas gestacionales en el síndrome anti

fosfolípido

En un estudio multicéntrico de casos y controles, Rufatty y cols. identificaron los

factores de riesgo asociados con pérdidas gestacionales en pacientes con

SAF, aun tratados con protocolos de terapia convencional incluyendo bajas

dosis de aspirina y/o heparina. Los factores de riesgo independientes

asociados para el desarrollo de pérdidas gestacionales fueron: la presencia de

lupus eritematoso sistémico u otras enfermedades autoinmunes, historia de

tromboembolismo y morbilidad gestacional y triple positividad para los

anticuerpos antifosfolípidos [Inmunoglobulina (Ig) G/Ig M anticardiolipínas más

IgG/IgM anti-β2-glicoproteina l más anticoagulante lúpico]. En este estudio se

encontró que las pacientes con SAF diagnosticadas sobre la base de un único

test positivo y/o solamente la historia de morbilidad gestacional en general

tienen embarazos exitosos.

Otros factores de riesgo identificados fueron los bajos niveles séricos de C3 y

C4 al inicio y al momento de la pérdida gestacional, una disminución mayor del

20% en el recuento plaquetario basal inmediatamente antes de la pérdida

gestacional y la presencia de trombosis e infartos placentarios en el espacio

intervelloso.

150

Diagnóstico del síndrome antifosfolípido obstétrico

Con un tratamiento adecuado, más del 70% de las mujeres embarazadas con

SAF darán a luz un bebe viable. En mujeres con SAF la asesoría

preconcepcional permite al médico establecer los riesgos del embarazo y del

tratamiento. El embarazo está contraindicado en todas las mujeres con

hipertensión pulmonar grave (presión sistólica estimada de la arteria pulmonar

> 50 mm Hg o paciente sintomática) y debe posponerse en el contexto de

hipertensión arterial no controlada o en caso de eventos trombóticos recientes,

especialmente enfermedad cerebrovascular.

Antes de planificar el embarazo, se recomienda tener un perfil completo de

anticuerpos antifosfolípidos (anticoagulante lúpico, anticardiolipinas Ig G e Ig M

y anti- β2-glicoproteina l) idealmente en dos ocasiones, con una diferencia de

12 semanas. No es necesario repetir la medición de los anticuerpos

antifosfolípidos durante el embarazo, dado que resultados negativos

posteriores (pruebas repetidas una vez hecho el diagnóstico) no reducen el

riesgo de complicaciones.

Los criterios actuales para el diagnóstico de SAF se basan en criterios clínicos

y de laboratorio (Tabla 2). Los criterios clínicos incluyen la presencia de

trombosis vascular y / o complicaciones obstétricas. Las manifestaciones

clínicas suelen ser inespecíficas, mientras que se destaca la importancia de los

criterios de laboratorio. En el consenso realizado en Sydney en 2006 se llegó a

la conclusión que la positividad persistente de anticoagulante lúpico, y/o

anticuerpos anticardiolipinas o anti-β2-glicoproteina l en dos ocasiones

separadas, 12 semanas de diferencia, es requerida para el diagnóstico de SAF.

151

El consenso recomienda el uso de pruebas de coagulación dependientes de

fosfolípidos (como son el tiempo parcial de tromboplastina, el tiempo de veneno

de víbora de Russell, el tiempo de coagulación con kaolín o el tiempo de

protrombina con diluciones) para la detección del anticoagulante lúpico y la

prueba de ELISA para la detección de los anticuerpos anticardiolipinas y anti-

β2GPI.39 Los criterios de laboratorio para el SAF tienen limitaciones debido a la

falta de estandarización de las pruebas mencionadas. Esto da como resultado

una variación significativa intra-ensayo e inter-ensayo lo cual finalmente resulta

en diagnósticos erróneos de SAF lo cual pone en riesgo de sangrado a algunos

pacientes debido a terapia anticoagulante innecesaria.

Los criterios convencionales de laboratorio pueden excluir subgrupos de

pacientes con SAF seronegativo, es decir aquellos pacientes con pruebas

persistentemente negativas para la detección de los anticuerpos

anticardiolipinas, anticoagulante lúpico y anti-β2GPI, pero que tienen

manifestaciones clínicas sugestivas de SAF. Recientemente se han identificado

nuevos anticuerpos que están presentes en pacientes con SAF seronegativo.

Las pruebas de rutina para la detección de anticuerpos antifosfolípidos no

logran identificar casos de SAF seropositivo puesto que para la detección de

otros anticuerpos dirigidos contra protrombina, fosfatidiletanolamina, anexina V

y complejo vimentina/cardiolipina no hay pruebas estandarizadas.

Tratamiento del síndrome antifosfolípido obstétrico

Los objetivos del tratamiento en mujeres embarazadas con SAF son mejorar

los desenlaces maternos, fetales y neonatales manteniendo al mínimo los

riesgos de complicaciones conocidas del SAF como trombosis materna, muerte

152

fetal, preeclampsia, insuficiencia placentaria, retardo de crecimiento intrauterino

y parto prematuro.

El tratamiento actual de elección del SAF obstétrico anticoagulación con

heparina endovenosa o con heparina de bajo peso molecular, bajas dosis de

aspirina. La inhibición de la activación del complemento respalda la teoría de

una patogénesis inflamatoria en el SAF obstétrico. El tratamiento con heparina

se inicia al comienzo del primer trimestre luego de demostrar por ecografía la

presencia de un embrión vivo. El uso de aspirina antes de la concepción es

recomendado debido a sus beneficios en las primeras fases de la implantación.

Las mujeres embarazadas con SAF sin antecedente de episodios trombóticos

se clasifican en dos grupos con fines terapéuticos: (1) Pacientes con abortos

tempranos (pre-embrionario ó embrionario) recurrente y sin otras

manifestaciones de SAF, o (2) mujeres con historia de una o más muertes

fetales (> de 10 semanas de gestación) o antecedente de partos prematuros

(menos de 34 semanas de gestación) debido a preeclampsia grave o

insuficiencia placentaria. Un tercer grupo de pacientes son aquellas con historia

de trombosis, independiente de sus antecedentes obstétricos. En la tabla 3 se

resume el tratamiento de los tres grupos.

Las mujeres con abortos recurrentes y SAF deben recibir la combinación de

bajas dosis de aspirina y heparina no fraccionada a dosis de 5000 UI

subcutáneas cada 12 horas o heparina de bajo peso molecular a dosis

profilácticas. Sin embargo, algunos autores consideran que la opción de

monoterapia con bajas dosis de aspirina no debe descartarse en este grupo de

mujeres.

153

La mayoría de expertos recomiendan bajas dosis de aspirina y dosis

profilácticas o intermedias de heparina para mujeres con antecdente de muerte

fetal (> 1 semanas de gestación) ó de parto prematuro (< 34 semanas de

gestación) debido a preeclampsia severa o insuficiencia placentaria.

En mujeres embarazadas con SAF que han tenido un episodio trombótico se

recomienda el uso de bajas dosis de aspirina y dosis terapéuticas de heparina

no fraccionada o heparina de bajo peso molecular. Los antagonistas de la

vitamina K son teratogénicos y en consecuencia deben evitarse entre las

semanas 6 y 12 de gestación. Debido al riesgo de sangrado fetal, el uso de

warfarina luego de la semana 12, se reserva para casos muy excepcionales.

En el período post parto se recomienda el tratamiento anti-trombótico en todas

las mujeres con SAF, con o sin antecedente de un episodio trombótico. En

general, las mujeres con episodios trombóticos previos necesitarán

anticoagulación indefinida, así que se recomienda cambiar el tratamiento a

warfarina tan pronto como la paciente se encuentre clínicamente estable

después del parto. En mujeres sin previos episodios trombóticos, la

recomendación es utilizar dosis profilácticas de heparina no fraccionada o de

heparina de bajo peso molecular por 4 a 6 semanas luego del parto, aunque el

uso de warfarina es una alternativa.

En cuanto al uso de glucocorticoides en el tratamiento de mujeres

embarazadas con SAF, dos estudios de asignación aleatoria no lograron

demostrar su beneficio. Asimismo, los resultados de estudios de asignación

aleatoria tampoco mostraron ningún beneficio con el uso de inmunoglobulina

intravenosa ya sea cuando se añade a la heparina o utilizada sin heparina. Un

análisis posterior de Cochrane concluyó que el uso de inmunoglobulinas

154

intravenosas se asoció con un aumento del riesgo de pérdidas gestacionales o

parto prematuro, comparado con el uso de heparina y dosis bajas aspirina.

Tabla 1. Mecanismos patogénicos propuestos de las pérdidas gestacionalesrecurrentes mediadas por anticuerpos antifosfolípidos.Alteración en el balance de eicosanoides (tromboxano / prostaciclina)

1. Disminución en la síntesis endotelial de prostaciclina

2. Aumento en la producción placentaria de tromboxano A2

Trombosis en los vasos deciduales1. Inducción de la activación y agregación plaquetaria

2. Aumento en la expresión de moléculas de adhesión en las células delendometrio

3. Regulación positiva en la expresión del factor tisular en monocitos ycélulas endoteliales

4. Interferencia con la función de inhibidores naturales de la coagulación(por ejemplo, proteínas anticoagulantes placentarios como la anexina V)

5. Disfunción del endotelio que conlleva a aumento en los nivelesplasmáticos del inhibidor del activador del plasminógeno tipo-1 y delantígeno del activador tisular del plasminógeno

6. Reacción cruzada con glucosaminoglicanos

7. Disminución de la actividad de la β2-glicoproteina l como regulador de lacoagulación

Acciones anti-trofoblasto1. Inhibición de la secreción de gonadotropina coriónica por las células del

trofoblasto

2. Previenen la implantación del embrión al interferir con la unión de lametaloproteasa urokinasa a su receptor en el trofoblasto

3. Inhibición de las síntesis de prostaglandinas por las células de ladecidua (decidualización)

4. Disminución de la secreción de interleucina 3

5. Aumento en los niveles de TNF- lo que conlleva a trombosisplacentaria y activación de las células NK

6. Aumento en la expresión y secreción de interleucina-1 e interleucina-6

7. Inhibición del crecimiento de las células del trofoblasto y estimulación dela apoptosis de las células placentarias humanas cultivadas

8. Activación del complemento en la placenta

155

Tabla 2. Criterios para la clasificación del síndrome antifosfolípido. El

diagnóstico del síndrome antifosfolípido requiere la presencia de al menos un

criterio clínico y un criterio de laboratorio.

Criterios clínicos

Trombosis vascular:Uno o más episodios clínicos de trombosis arterial, venosa o de pequeños

vasos en cualquier tejido u órgano (validados objetivamente mediante estudios

imagenológicos o por histopatología)

Complicaciones del embarazo:1. Una o más muertes inexplicables de fetos morfológicamente normales a

las 10 semanas o más de gestación, con morfología fetal normal, o

2. Uno o más nacimientos prematuros de neonatos morfológicamente

normales a las 34 semanas de la gestación o antes, debido a

eclampsia, preeclampsia severa o a insuficiencia placentaria severa, o

3. Tres o más abortos espontáneos consecutivos inexplicables antes de la

semana 10 de gestación, habiéndose excluido anormalidades maternas

anatómicas u hormonales, y alteraciones cromosómicas en ambos

padres

Criterios de laboratorio

1. Anticoagulante lúpico en plasma, en dos o más ocasiones, con un

intervalo mínimo de 12 semanas, de acuerdo con las pautas

establecidas por la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasis

(International Society on Thrombosis and Haemostasis)

2. Anticuerpos anticardiolipina IgG y/o IgM en suero o plasma con títulos

medios o altos (>40 GPL o MPL, o > percentil 99), en dos o más

ocasiones, con un intervalo mínimo de 12 semanas, determinados por

una prueba de ELISA estandarizada

3. Anticuerpos anti- β2GPI IgG y/o IgM en suero o plasma con un título >

percentil 99, en dos o más ocasiones, con un intervalo mínimo de 12

156

semanas, determinados por una prueba de ELISA estandarizada

Convenciones: GPL: unidades de IgG; MPL: unidades de IgM; β2GPI: β2

glicoproteína I

Tabla 3. Regímenes terapéuticos recomendados en embarazadas con SAF.7, 37

Pacientes con SAF sin antecedente

de trombosis y con historia de aborto

temprano (pre-embrionario o

embrionario) recurrente

Monoterapia con dosis bajas de

aspirina (81 mg diarios) o bajas dosis

de aspirina en combinación con

heparina no fraccionada (5000 – 7500

UI subcutáneas cada 12 horas) o

heparina de bajo peso molecular a

dosis profilácticas.

Pacientes con SAF sin antecedente

de trombosis y con antecedente de

muerte fetal (> 10 semanas de

gestación) o parto prematuro (< 34

semanas de gestación) debido a

preeclampsia grave o insuficiencia

placentaria

Bajas dosis de aspirina (81 mg

diarios) más:

1. Heparina no fraccionada

En el primer trimestre: 7500 –

10000 UI subcutáneas cada 12

horas

En el segundo y tercer

trimestre: 10000 UI

subcutáneas cada 12 horas, o

cada 8 a 12 horas ajustadas

para mantener el tiempo parcial

de tromboplastina activado

(PTTa)* 1.5 veces el valor

promedio del control

2. Heparina de bajo peso molecular a

dosis profilácticas

Pacientes con SAF con trombosis Bajas dosis de aspirina (81 mg

diarios) más:

157

1. Heparina no fraccionada SC cada

8 –12 h ajustada para mantener el

PTTa o la concentración de

heparina (actividad anti-Xa)* en

rango terapéutico

2. Heparina de bajo peso molecular

(dosis terapéuticas: enoxaparina

SC 1 mg/kg cada 12 h ó 1.5 mg/kg

una vez al día; ó dalteparina

subcutánea 100 U/kg cada 12

horas ó 200 U/kg/día

*Las mujeres sin anticoagulante lúpico en quienes el PTTa es normal pueden ser monitorizadas con

PTTa, sin embargo, las mujeres con anticoagulante lúpico deben ser monitorizadas con actividad anti-

factor Xa. Todas las mujeres deben recibir aspirina y heparina de bajo peso molecular por 6 semanas en

el postparto. Las pacientes con trombosis deben reiniciar la anticoagulación con warfarina en el postparto.

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161

FIEBRE REUMÁTICA

Ruth María Eraso GarnicaDocente Reumatología Pediátrica - Facultad de Medicina

Universidad de Antioquia.Pediatra Reumatóloga – Hospital Pablo Tobón Uribe

Reumatologya SA

Introducción

La Fiebre Reumática aguda (FRA) es una de las pocas enfermedades

reumatológicas cuya causa ha sido identificada y es el ejemplo más

convincente de enfermedad autoinmune mediada por mimetismo o similitud

molecular. La lesión tisular ocurre por el mecanismo de reacción cruzada,

dado por la presencia de determinantes antigénicos comunes entre los

componentes celulares del estreptococo hemolítico del grupo A (EGA) y el

tejido cardiaco, articular, cutáneo y del sistema nervioso central del huésped.

En su patogénesis intervienen factores propios del germen y del huésped,

incluyendo factores de predisposición genética y de respuesta inmunitaria.

Se presentan las manifestaciones clínicas y sus principales diagnósticos

diferenciales y se hace énfasis en algunos aspectos clínicos útiles en el

enfoque diagnóstico.

Definición

La FRA es una enfermedad multisistémica inflamatoria que ocurre como

complicación de una infección faríngea por EGA. Aunque las manifestaciones

de la fase aguda son autolimitadas, la afección valvular (valvulitis) puede dejar

secuelas evolucionando a una valvulopatía crónica progresiva; de esta forma la

162

carditis reumática se constituye en la primera causa de enfermedad cardiaca

adquirida en muchos países en vía de desarrollo.

Aspectos epidemiológicos

Predomina en países en vía de desarrollo, algunos de los cuales presentan

tasas de incidencia tan altas como de 150 – 100 casos por 100.000 habitantes;

estas cifras contrastan con tasas de 0.5 a 3 casos por 100.000 habitantes,

observadas en países desarrollados. Las diferencias se relacionan

principalmente con factores predisponentes como el hacinamiento y dificultades

de acceso a los servicios de salud. No hay diferencia en la frecuencia de

presentación de acuerdo con el sexo y la incidencia relacionada con la edad es

la misma que para la faringitis estreptocócica, predominando entre los 6 y los

15 años de edad.

Manifestaciones clínicas

Después de un período silente de 2 a 3 semanas, posterior a una infección

faríngea por EGA (período de latencia), se presentan síntomas constitucionales

de inicio abrupto: fiebre y malestar general; asociados a las siguientes

manifestaciones cardinales de la enfermedad las cuales constituyen los

criterios mayores para el diagnóstico: artritis, carditis, corea de Sydenham,

eritema marginado y nódulos subcutáneos (Tabla 1).

163

Criterios mayores

Artritis

Ocurre hasta en el 70 a 80% de los casos siendo la manifestación más común

pero la menos específica. Predomina en articulaciones grandes o medianas

(rodillas, tobillos, codos, muñecas y hombros) y en los casos típicos es

migratoria (resolución espontánea en una articulación mientras aparece en otra

diferente); pero puede tener otros patrones; usualmente inicia como

monoartritis y en la evolución afecta otras articulaciones. Se considera como

poliartritis cuando se afectan dos o más articulaciones. Se manifiesta con dolor

intenso, incapacitante, el cual es desproporcionado a los hallazgos

inflamatorios encontrados en el examen físico; la severidad del dolor puede

llevar a imposibilidad para la marcha (seudoparálisis). Es de corta duración

(pocos días a una semana en cada articulación) y característicamente

responde muy bien y rápidamente al tratamiento con ácido acetil salicílico.

Carditis

Se presenta en el 40 al 80% de los pacientes, con un promedio del 50%. Es la

manifestación que se asocia a mayor morbimortalidad, en la fase aguda

secundaria a insuficiencia cardiaca o en fases tardías, por valvulopatía crónica.

Generalmente se presenta asociada a otras de las manifestaciones mayores,

como la artritis, o puede precederla durante la semana siguiente, siendo poco

común que ocurra luego de este intervalo de tiempo. La gravedad es variable,

des signos muy leves, que pueden pasar desapercibidos, hasta pancarditis

aguda con insuficiencia cardiaca congestiva, que amenaza la vida.

164

De las tres capas que conforman la estructura cardiaca, la más comúnmente

afectada es el endocardio, principalmente el tejido valvular (valvulitis); cuya

manifestación clínica y que se considera como criterio de carditis es un soplo

de insuficiencia, detectado por auscultación. La afección mitral aislada se

presenta en el 65% de los pacientes con valvulitis, la aórtica aislada en el 6%,

mientras que ambas válvulas pueden estar alteradas en el 29% de los casos.

La estenosis mitral y aórtica ocurre por cicatrización y fibrosis del tejido valvular

y se desarrolla durante las etapas crónicas de la enfermedad. La insuficiencia

pulmonar y tricuspídea ocurre solo de forma ocasional y no se presenta de

manera aislada. La miocarditis se manifiesta tempranamente por taquicardia

en reposo o durante el sueño en un paciente afebril; de acuerdo a la gravedad

se desarrollarán signos de falla cardiaca que puede estar asociada a bloqueo

cardiaco, arritmias y prolongación del intervalo PR. La pericarditis puede ser

asintomática o manifestarse por dolor torácico, frote pericárdico y alejamiento

de los ruidos cardiacos. Es un signo de pancarditis y por lo tanto es un hallazgo

ominoso, asociado a un riesgo incrementado de mortalidad.

La afección aislada del pericardio o miocardio es rara y obliga a considerar

otros diagnósticos diferenciales.

La insuficiencia cardiaca aguda secundaria a miocarditis grave o a insuficiencia

valvular ocurre en aproximadamente el 5% de los pacientes con fiebre

reumática aguda.

Corea de Sydenham

Se presenta en aproximadamente el 15% de los pacientes. Es un trastorno

extrapiramidal, causado por afección de los ganglios basales y el núcleo

165

caudado. Aparece tardíamente, ya que el período de latencia entre la faringitis

estreptocócica y el inicio de los signos de corea es mayor que para las otras

manifestaciones de la enfermedad, siendo en promedio de 2 a 4 meses.

Clínicamente se caracteriza por movimientos clónicos, persistentes,

involuntarios e inmotivados de la cara y de las extremidades, asociados a

incoordinación e hipotonía muscular y labilidad emocional. Al examen físico se

pueden observar: muecas constantes, movimientos vermiformes de la lengua,

signo del pronador (la extensión de los brazos arriba de la cabeza, induce a

pronar las manos), signo de la cuchara (al extender hacia delante los brazos se

produce hiperextensión de los dedos), signo del ordeño (cuando el paciente

aprieta los dedos del examinador, este percibe una contracción irregular de los

músculos de las manos). El paciente tiene dificultad evidente para vestirse o

abotonarse una camisa y la escritura es torpe e irregular. Este espectro de

síntomas y signos se autolimita usualmente en el transcurso de 2 a 3 semanas,

sin embargo en casos graves puede persistir por varios meses e incluso por

años.

Eritema marginado

Este signo se presenta con una frecuencia baja, del 5 al 15%, pero es

característico de la enfermedad. Consiste en lesiones no pruriginosas,

maculares de centro pálido y borde eritematoso, serpiginoso, generalmente

localizadas en el tronco y región proximal, interna de las extremidades. Las

lesiones se acentúan con el calor local y el baño. Se asocian con la presencia

de carditis y desaparecen espontáneamente en el transcurso de pocos días.

166

Nódulos subcutáneos

Son lesiones de consistencia firme, indoloras, móviles, de un diámetro de 0.5 a

2cms. Se localizan en las superficies extensoras de las articulaciones de los

codos, rodillas, tobillos, sobre los nudillos y ocasionalmente en el occipucio y la

columna. Desparecen en el transcurso de pocos días y también se

correlacionan con la presencia de carditis. Se presentan en un rango entre el 5

y el 9% de los casos.

Criterios menores

Las manifestaciones de fiebre, artralgia y aumento en los reactantes de fase

aguda son inespecíficas y se pueden observar en otras enfermedades

reumáticas y no reumáticas. La prolongación del intervalo PR en el

electrocardiograma también es un hallazgo inespecífico y de manera aislada no

constituye un criterio adecuado de carditis, ni se correlaciona con el desarrollo

de enfermedad cardiaca reumática crónica.

Diagnóstico

No existe ningún examen específico para el diagnóstico definitivo de FRA y por

lo tanto este se basa en los criterios clínicos y de laboratorio propuestos

inicialmente por T. Duckett Jones. Estos criterios son aplicables solo para el

ataque inicial de FRA y no para las recurrencias. Tabla 1.

Existen tres excepciones a los criterios de Jones: la corea como manifestación

aislada, la carditis silente y el ataque recurrente de fiebre reumática. En los

dos primeros casos no se requiere la demostración del antecedente de

infección estreptocócica y en el caso del ataque recurrente se requiere solo un

criterio mayor o varios criterios menores más la evidencia de infección. En

167

cada una de estas situaciones el diagnóstico debe considerarse probable,

hasta que se excluyan otras causas.

Las manifestaciones clínicas y paraclínicas incluidas como criterios son

inespecíficas y pueden inducir a un sobrediagnóstico de la enfermedad; a su

vez cuando las manifestaciones son atípicas puede ocurrir subdiagnóstico.

Esta situación implica ser muy cuidadoso en el análisis de cada paciente con

sospecha de FRA y considerar siempre otros diagnósticos diferenciales. En

este sentido es importante recalcar que la demostración de la infección

precedente por EGA, es sine qua non para establecer el diagnóstico. Esta

puede ser demostrada por cultivo faríngeo el cual considerando el período de

latencia, es positivo solo en un tercio de los casos; o por determinación de

anticuerpos, de los cuales el más comúnmente utilizado es el nivel de

antiestreptolisinas O (AELOS) que tiene una sensibilidad de 80 a 85%. La

elevación de estos anticuerpos se inicia a la semana de la infección y el

aumento máximo ocurre entre 3 a 6 semanas después. Varios factores

influencian la respuesta inmune al estreptococo; idealmente debería existir un

valor de referencia para cada población y para cada grupo de edad. Los

valores suministrados por los laboratorios usualmente son determinados con

sueros de poblaciones definidas de manera inapropiada o de adultos, por lo

cual suelen ser valores de referencia muy bajos. Desde el punto de vista

práctico, se considera que un valor mayor a 300 unidades todd, puede ser

significativo y por encima o igual a 500 unidades todd, son una buena evidencia

de infección por EGA.

168

Las AELOS pueden estar elevados en otras enfermedades como artritis

reumatoide, arteritis de Takayasu, púrpura de Henoch-Schonlein y por

supuesto en niños sanos con antecedente de infección estreptocócica.

Debe enfatizarse que los anticuerpos solo dan evidencia del antecedente de

infección por estreptococo, por lo tanto deben solicitarse e interpretarse en el

contexto clínico, con base en la sospecha de una FRA o de una

glomerulonefritis postestreptocócica; su uso NO está indicado en pacientes con

infección del tracto respiratorio superior no complicada.

Diagnóstico diferencial

De las diversas enfermedades que pueden tener similitud clínica con la FRA;

las siguientes presentan las mayores dificultades en el diagnóstico diferencial:

La endocarditis bacteriana subaguda (EB) puede presentar similitud

especialmente con un ataque recurrente de FRA. Debe sospecharse siempre

en un paciente con valvulopatía crónica o con enfermedad cardiaca congénita

que presenta fiebre persistente de origen desconocido. Los siguientes son

datos sugestivos de EB: antecedente de un procedimiento invasivo,

esplenomegalia y fenómenos microembólicos (hemorragias en astilla, nódulos

de Osler, lesiones de Janeway, manchas de Roth). El diagnóstico se confirma

por la presencia de lesiones verrugosas en la ecocardiografía y el aislamiento

del germen en los hemocultivos.

En la artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs) o enfermedad de Still, la

pericarditis es más común que en la FRA y generalmente ocurre de forma

aislada. Pueden auscultarse soplos cardiacos, que pueden corresponder a

valvulitis, aunque esta manifestación es infrecuente o ser funcionales, en un

169

paciente febril e interpretarse erradamente como valvulitis. La afección articular

en AIJ usualmente tiene un patrón sumatorio y es más persistente, durando

más de seis semanas, además es menos dolorosa y al examen físico no se

observa eritema pero el calor local, el edema y el derrame pueden ser más

evidentes que en la FRA. En ambas enfermedades puede haber afección

cervical, aunque es mucho más común en AIJ. Además el exantema a

diferencia del eritema marginado puede afectar la cara, son muy comunes las

adenopatías y la hepatoesplenomegalia.

Los pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) pueden tener unas

características epidemiológicas similares a la FRA y manifestaciones clínicas

compartidas como la corea y la carditis; sin embargo el LES es usualmente una

enfermedad multisistémica, con afección cutánea, renal y de sistema nervioso

central, muy frecuente y característica. Los anticuerpos antinucleares son

útiles en la diferenciación.

Algunos aspectos relevantes para el enfoque diagnóstico

- Indagar siempre por el período de latencia (tiempo transcurrido entre la

infección por EGA y el inicio de los síntomas de FRA). Su duración es de dos a

tres semanas excepto para la corea que suele ser más prolongado (promedio:

2 a 4 meses).

- La ausencia de infección faríngea reciente (2-3 semanas previas) por EGA no

descarta el diagnóstico de FRA ya que pudo ser subclínica o ser leve y pasar

desapercibida.

- Respecto a las manifestaciones articulares el dato semiológico más valioso es

la disociación entre la gran intensidad del dolor, que induce seudoparálisis y la

170

escasa evidencia de signos inflamatorios. Aunque el patrón de afección

articular migratorio es el más característico, no es el más frecuente.

- La presencia de pericarditis es un signo ominoso ya que indica que el

paciente cursa con pancarditis.

- La corea de Sydenham suele presentarse de forma aislada de las otras

manifestaciones clínicas y de laboratorio por lo tanto no se requiere que se

cumplan los criterios de Jones para definir el diagnóstico; sin embargo es un

diagnóstico de exclusión que debe definirse luego de descartar otras

enfermedades que causan corea como: enfermedad de Wilson, hipertiroidismo,

LES y síndrome antifosfolípido.

- En nuestro medio no disponemos de un valor de referencia apropiado para

interpretar los títulos de AELOS y se debe recordar que los títulos elevados

solo indican infección reciente por EGA y no son sinónimo de FRA.

Tabla 1. Guías para el diagnóstico de un ataque inicial de fiebre

reumática. (Criterios de Jones modificados, 1992)

Criterios Mayores* Criterios Menores*

CarditisPoliartritis migratoriaCorea de SydenhamEritema marginadoNódulos subcutáneos

ClínicosFiebreArtralgias

De laboratorioReactantes de fase aguda elevados:

VSGProteina C reactiva

Prolongación del intervalo PREvidencia de infección estreptocócica precedente*

Títulos de anticuerpos estreptocócicos elevados o en aumentoCultivo de garganta o prueba de antígeno rápida positiva

171

* La presencia de dos criterios mayores o uno mayor y dos menores, indica una

alta probabilidad de fiebre reumática aguda, en presencia de evidencia de

infección precedente por estreptococo del grupo A.

Adaptada de Dajani AS, Ayoub EM, Bierman FZ et al. Guidelines for the

diagnosis of rheumatic fever: Jones Criteria updated 1992. JAMA 1992; 87:302

– 307.

Lecturas recomendadas

1. Carapetis JR, McDonald M, Wilson N. Acute Rheumatic Fever. Lancet 2005;

366: 155-168

2. Shet A, Kaplan E. Clinical use and interpretation of group A streptococcal

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3. Guillerme L, Faé K, Oshiro S, Kalil J, Molecular pathogenesis of rheumatic

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5. Cunningham MW. Molecular mimicry, autoimmunity and infection in the

pathogenesis of rheumatic fever. International Congress Series 2006;1289:

14–19

172

LUPUS ERITEMATOSOS SISTÉMICO JUVENIL

Mónica Patricia Velásquez MéndezPediatra Reumatóloga

Hospital Universitario san Vicente de PaulReumatologya S.A.

El Lupus eritematosos sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune que

puede afectar virtualmente cualquier órgano del cuerpo. Aunque es más

frecuente en adultos el 15 al 20% de los pacientes son diagnosticados antes

de los 18 años de edad. Además tiende a ser más severo y agresivo

comparado con adultos.

La incidencia ha sido reportada entre 0.36 – 0.9 por 100.000 niños/año y la

prevalencia 4-250 por 100.000 niños. Esto varía de acuerdo al grupo racial

siendo más frecuente en hispanos, afroamericanos y asiáticos.

Como en la mayoría de las enfermedades autoinmunes el LES es mas

prevalente en el sexo femenino. En la mayoría de las series antes de la

pubertad se presenta con una relación F:M de 4:3 y luego se incrementa a 4:1

. En Latinoamérica hay una predominancia mayor en el sexo femenino 1:9

similar a los reportado en adultos; y en Colombia antes de los 9 años 4:1 y

entre los 9 -17 años 22:1.

La edad de presentación en Colombia es en promedio 12,6 años (6-17 años)

comparable con otros países.

En los niños se presenta a más temprana edad que las niñas. En una serie

inglesa (UK Juvenile-Onset Systemic Lupus Erythematosus Study Group) el

21% de los pacientes debutaron antes de los 10 años. Los pacientes más

jóvenes tuvieron un fenotipo severo con tasa de mortalidad más alta.

173

El promedio de inicio de los síntomas al diagnóstico en Latinoamérica es de 4,3

+/- 17.5 meses y en Colombia 5,9 +/- 7,8 meses similar e incluso menor a lo

reportado en países del primer mundo; Inglaterra 3,2 meses, Canadá 4 meses

y 3 años en España.

Manifestaciones clínicas

Típicamente el lupus se presenta con síntomas constitucionales inespecíficos

como, fiebre, fatiga, anorexia, nauseas, pérdida de peso y presencia de

adenopatías, estos síntomas son comunes al inicio de la enfermedad y durante

las exacerbaciones. Seguido en frecuencia de las manifestaciones

ostemusculares (82%), hematológicas (91%) y renales (80%).

Una combinación de las manifestaciones clínicas y de laboratorio hacen el

diagnóstico de LES. Los criterios de clasificación desarrollados por el Colegio

Americano de Reumatología son usualmente usados para hacer el diagnóstico,

la presencia de 4 criterios hace altamente probable la enfermedad; en niños

presentan una sensibilidad del 96% y especificidad de 100%.

En la serie Latinoamericana de Gladel al aplicar los criterios los sistemas con

más frecuentemente comprometidos son en primer lugar articular, seguido por

cutáneo (eritema malar) y hematológico (linfopenia). Solo se encontró

compromiso renal en un 49%, sin embargo esta serie tiene la limitación que no

tomaron valores de proteinuria ni creatinina de acuerdo a la edad,

subdiagnosticando esta afección. (Ver tabla N°1).

174

Criterios clínicos en serie de Gladel

CRITERIONIÑOS

N %

Artritis 191 83.0

Fotosensibilidad 122 53.0

Eritema Malar 162 70.4

Eritema Discoide 29 12.6

Úlceras orales 113 49.1

Pleuritis 40 17.4

Pericarditis 39 17.0

Proteinuria/ cilindros 113 49.1

Psicosis 11 4.8

Convulsiones 26 11.3

Anemia Hemolítica 37 16.1

Leucopenia 106 46.1

Linfopenia 139 60.4

Trombocitopenia 58 25.2

Modificado de Ramirez Gómez et al

La nefritis lúpica es quizás la manifestación que mas requiere atención en el

LES juvenil dado su frecuencia y su severidad cambiando el pronóstico de la

enfermedad. Las series muestran que el 50% ya tienen hallazgos al debut de

la enfermedad y el 75-85% en los primeros dos años.

La forma más frecuente de presentación es hematuria microscópica (79%),

seguido por proteinuria, incluyendo síndrome nefrótico (55%), disminución de

la tasa de filtración glomerular (40%) e hipertensión (50% . Falla renal aguda

en un 1,4%.

175

Una biopsia renal debe ser considerada en todos los niños con nefritis activa (al

diagnóstico) para determinar índices de actividad y cronicidad . Según la

clasificación histológica es más frecuente la nefritis tipo IV (Difusa: afección

mayor al 50% glomérulos) Ver tabla N°2.

Tabla N° 2 Distribución Histológica de Nefritis Lúpica en Colombia

MedellínHUSVPN: 14

BogotáFCI-ISS-

MHN:29

BogotáHM

N: 10

CaliHUVN: 11

I - 1 -

5

II - 5 3

III - 5 -

IV 12 (85%) 17(58.6%)

5 (50%)

6

V 14 1 -

VI - - 1

Otras manifestaciones importantes son las neurológicas reportadas entre 20 –

95%, siendo en orden de frecuencia la cefalea recurrente (71%) con

características migrañosas 36%, desórdenes del ánimo (57%), alteraciones

cognitivas (55%), convulsiones (51%), estado confusional agudo (35%),

enfermedad cerebro vascular (12%) y corea (7%). Ver tabla N° 3.

Manifestaciones Hematológicas se ven entre el 25 – 75%, linfopenia la más

común, seguida de trombocitopenia (25%) que puede presentarse incluso en

forma severa en el 10% de los niños . La asociación de trombocitopenia con

marcadores de síndrome antifosfolípido otorga un mayor riesgo para eventos

trombóticos posteriores.

176

Tabla N° 3

Manifestaciones neurológicas en Medellín

Al comparar las manifestaciones de LES juvenil con las de los adultos no solo

la afección renal marca diferencia. En Gladel se encontraron con mayor

frecuencia con una diferencia significativa la presencia de fiebre, úlceras orales,

corea, pseudotumor cerebral , ACV isquémico y eritema malar.

Laboratorios:

La evaluación inicial debe hacerse con hemograma, reactantes de fase aguda y

pruebas de función renal. Los principales hallazgos son anemia de enfermedad

crónica, leucopenia, linfopenia,y trombocitopenia. Se encuentra generalmente

elevación de VSG sin el elevación de la PCR excepto en artritis severa ,

serositis o infección.

La presencia de ANAS solamente, no es suficiente para hacer diagnóstico de

LES ni aporta datos adicionales en el control de la actividad del LES. El 13,5%

de las personas sanas pueden tener ANAS positivos (1:80) y personas con

MANIFESTACIÓN INICIO%

EVOLUCIÓN%

Convulsiones 16.1 28.6

Cuerpos citoides 8.9 10.7

T.Comportamiento

5.4 10.7

S. M. O 3.6 5.4

T. Cognitivos 1.8 7.1

Parálisiscraneana

3.6 3.6

Mielitistransversa

1.8 3.6

ECV 1.8 12.5

Neuropatía P. 0 3.6

Psicosis 1.8 8.9

177

LES pueden tener ANAS negativos (3%). Más específico aunque menos

sensible son la positividad de ENAS, anti DNA e hipocomplementemia. Ver

tablas N° 4 y 5.

En comparación con los adultos en la serie latinoamericana (Gladel) la

trombocitopenia, anemia hemolítica y positividad de Anticardiolipina IgM fueron

significativamente mayores en niños; y en un metaanálisis reciente se encontró

mayor positividad de DNA, anticardiolipina IgG e IgM y menos frecuencia de

factor reumatoide.

Tabla N° 4 Frecuencia de hallazgos de laboratorio

ANAS 96%

DNA 77%

Sm 28%

RNP 36%

Ro 38%

La 24%

C3↓ 86%

C4↓ 90%

ACL G 43%

ACL M 26%

FR 21%

VDRL 21%

Modificado de Gedalia et al.

178

Tabla N° 5

Frecuencia de criterios de laboratorio de ACR en Gladel

Modificado de Ramirez Gómez et al

Tratamiento

El tratamiento en el Lupus juvenil requiere consideraciones especiales en

cuanto a las consecuencias a largo plazo por mayor exposición y el inicio

durante un tiempo crucial de crecimiento y desarrollo, y todas las implicaciones

psicológicas de los efectos estéticos especialmente en pacientes adolescentes.

Generalmente el tratamiento es empírico dado que no existen estudios

controlados en niños al respecto o tomado de los estudios realizados en

adultos. Todos los pacientes deben recibir antimaláricos ya que se ha visto que

estos disminuyen el número de recaídas y tiene un efecto ahorrador de

esteroides. En segundo lugar los esteroides, ajustada la dosis según la

Criterio n %

ANAS positivos 216 96.9

Anti-ADN 124 67.0

Anti-SM 58 51.3

VDRL falsopositivo 18 31.0

ACL Ig G 57 51.8

ACL Ig M* 47 47.5

Anticoagulantelúpico 11 34.4

179

manifestación clínica. En la serie inglesa el 46% habían recibido azatioprina, el

46% micofenolato mofetil, el 24% ciclofosfamida intravenosa y el 13%

rituximab. Otros medicamentos que pueden tener utilidad son la ciclosporina,

tacrolimus, gammaglobulina y recientemente el uso de belimumab.

Pronóstico:

Desde 1970 con la introducción del uso de esteroides el pronóstico en los

pacientes con LES ha mejorado considerablemente. Inicialmente la sobrevida a

10 años era cercana al 60% en los pacientes sin compromiso renal y no

alcanzaba al 40% en los pacientes con nefritis. Ahora la tasa de sobrevida a 10

años es del 90% comprable con los adultos. Los últimos datos reportados en

Latinoamérica son de Chile, 95% en pacientes sin nefritis y 90% con nefritis.

Las principales causa de muerte incluyen la enfermedad renal, recaídas

severas e infecciones.

Bibliografía

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Damage in the UK Juvenile –Onset Systemic Lupus Erythematosus

Cohort. Arthritis Rheum 2012; 64: 2356-2365.

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3. Habibi S, Saleem MA and Ramanan AV. Juvenile Systemic Lupus

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4. Watson L, Gohar F and Beresford M. Diagnosis and management of

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Pediatr 2005; 146: 648-653

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11.Gedalia A, Molina JF, Molina J et al. Childhood onset systemic

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12.Ramírez LA , Builes C, Maya et al. Lupus Eritematoso Sistémico en

niños. Rev Col Reumatol 1998; 5: 11 - 17

13.Ferraz MB, Goldenberg J, Hilario MO et al. Evaluation of the 1982 ARA

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Rheumatology of the Brazilian Society of Pediatrics and the Brazilian

Society of Rheumataology. Abstract. Clin Exp Rheumatol 1994; 12:83

182

ENFOQUE DEL PACIENTE CON DOLOR LUMBAR

Oscar Jair Felipe-DíazMedicina Interna – Reumatología. Escuela de ciencias de la salud.

Facultad de Medicina U.P.B. – Universidad Militar Nueva Granada –Hospital Militar Central.

Reumatologya S.A. – Medicarte S.A.

Descripción

Caso clínico, descrito con sus diferentes evaluaciones para realizar el enfoque

de un paciente con dolor lumbar, el cual es causa frecuente de remisión al

médico reumatólogo con el ánimo de establecer o descartar una posible causa

inflamatoria.

El papel de un excelente interrogatorio y de un buen examen físico es vital,

pero las nuevas ayudas diagnósticas y un adecuado panel sumado a una alta

sospecha clínica son realmente la base del diagnóstico de las espondiloartritis,

enfoque basal de esta revisión.

Este diagnóstico adecuado conlleva a plantearse el uso de la nueva

clasificación propuesta, así como del mismo ítem se deriva un uso rápido y

racional de las terapias biológicas.

Caso Clínico – Enfoque de paciente con dolor lumbar

Consulta 1

Motivo de consulta y enfermedad actual

-Masculino de 43 años de edad.

-Remitido por Ortopedia, no trae historia clínica ni nota de remisión.

183

Cuadro clínico de más o menos 10 años de evolución de dolor lumbar, el cual

previamente era intermitente, pero que desde hace aproximadamente un año

es más intenso, constante, no desaparece en ningún momento del día, es más

intenso en horas de la mañana y en horas de la noche, sobretodo en días de

mayor carga laboral.

Evaluado en múltiples ocasiones por el servicio de urgencias y en consulta

externa por médico general y manejado con diferentes AINES (ibuprofeno,

naproxeno, diclofenaco, meloxicam), con respuesta parcial (mejoría sin

desaparición del dolor); ahora presenta intolerancia a dichos fármacos.

Remitido a reumatología porque no se considera candidato a manejo

quirúrgico. No trae paraclínicos ni gamagrafía realizados previamente.

Revisión por sistemas

-Dolor lumbar constante, refiere que en un principio era cíclico, con buena

respuesta a los AINES y que majortaba con la actividad del día y con el

ejercicio.

-Presentó varios episodios que requirieron incapacidad laboral.

-Dolor e “inflamación” de articulaciones MCF.

-Dolor lumbar más intenso en horas de la madrugada, con rigidez matinal.

-Dolor glúteo alternante.

-Talalgia y dolor plantar.

-Dactilitis?

-Antecedente de ojo rojo, pero desconoce el diagnóstico por Oftalmología.

-Sin historia personal o familiar de psoriasis o enfermedad inflamatoria

intestinal.

184

Examen físico

Presión arterial: 120/70 – Pulso: 96 por minuto – FR: 16 por minuto, afebril.

Talla 173 cm – Peso: 63 Kg

Consciente, orientado y colaborador.

Cardiopulmonar: Ruidos cardiacos rítmicos, sin soplos, MV conservado, sin

hallazgos anormales.

Abdomen: normal.

Osteomuscular: Rectificación de la lordosis cervical, arcos del movimiento,

flexo-extensión anteroposterior, lateral y rotación disminuidos. Expansión

torácica: 2.5cm. Espasmo muscular paravertebral lumbar. Test de Schöber

modificado 2.5 cm. Entesitis aquiliana izquierda. Pie plano.

Consulta 2

-Datos adicionales de importancia:

* Datos en historia clínica:

-Antecedente de uveítis en dos ocasiones, diagnóstico y manejo por

oftalmólogo.

-Coxartrosis demostrada radiológicamente.

-Gamagrafía con hipercaptación en región esternal y tobillos.

Paraclínicos solicitados:

-HLA-B27: Positivo. Factor reumatoide: negativo.

-VSG: 73 mm/hora, PCR: 92.2 mg/L, hemoleucograma: anemia microcítica

hipocrómica, parcial de orina: normal, ALT-AST: normales.

-RMN con hallazgos compatibles con sacroiliítis y con espondiloartritis.

-BASDAI: 9.125

185

186

PREGUNTAS

Las preguntas tienen el ánimo de realizar lo que se considera debería ser un

enfoque rápido para considerar una patología que tiene un retraso diagnóstico

que puede llegar a ser superior a los 10 años.

a. El dolor lumbar inflamatorio tiene ciertas características que lo

diferencian de un dolor lumbar mecánico. ¿Cuál de las siguientes no

sería una característica en el dolor inflamatorio?

1. Rigidez matinal mayor a 30 minutos.

2. Dolor glúteo alternante.

3. Predominio vespertino.

4. Talalgia.

5. Edad menor de 40 años.

Nota: El retraso en el diagnóstico de los pacientes con espondiloartritis con

compromiso lumbar, generalmente es debido a que la lumbalgia es uno de los

síntomas más frecuentes de consulta a medicina general. Sin embargo con un

adecuado y completo interrogatorio, al encontrar un paciente con compromiso

lumbar inflamatorio por semiología, se deben realizar todos los esfuerzos

posibles para descartar un compromiso inflamatorio que implique una patología

inflamatoria sistémica, con nefastas consecuencias laborales y funcionales.

b. De los siguientes paraclínicos, son útiles en el diagnóstico / seguimiento

de los pacientes con dolor lumbar:

1. Hemoleucograma

2. HLA-B27

187

3. Proteína C Reactiva, eritrosedimentación.

4. ALT-AST.

5. Todos los anteriores.

Nota: Todos los paraclínicos mencionados son útiles en alguna de las etapas

del manejo del paciente con dolor lumbar. Bien sea porque podría ayudar en la

especificidad del diagnóstico, en el pronóstico del curso de la enfermedad, ó en

el control y seguimiento tanto del paciente, como de los medicamentos

utilizados. El HLA-B27 aumenta de manera significativa la posibilidad de la

enfermedad, sin embargo se requieren estudios más extensos en nuestro país

para conocer mejor la prevalencia tanto del gen, como de su asociación con las

espondiloartritis.

c. ¿Cuál de los siguientes estudios radiológicos es el ideal para establecer

daño o actividad a inflamación del esqueleto axial?.

1. Rx plano de pelvis y caderas.

2. Ecografía.

3. Gamagrafía ósea.

4. TAC de columna lumbosacra.

5. RMN de sacroiliacas.

Nota: El uso racional de las ayudas diagnósticas es importante en un sistema

de salud como el nuestro. La gamagrafía ósea es un examen que poco aporta

en el diagnóstico de las espondiloartritis, por el contrario una placa simple

inicial con daño o sospecha nos debe llevar a realizar una RMN de manera

188

prioritaria en el paciente con alta sospecha al tomar clínica y radiología simple.

Adicionalmente la RMN nos sirve tanto para diagnóstico como para evaluación

de actividad de la enfermedad.

d. El manejo inicial de este paciente sería:

1. Anti-inflamatorios no esteroideos.

2. Acetaminofén.

3. AINES y sulfasalazina.

4. Metotrexate y cloroquina.

5. Inhibidor del factor de necrosis tumoral alfa.

NOTA: De acuerdo a la nueva clasificación se facilitaría el algoritmo de manejo,

teniendo en cuenta que para aquellas en la que el compromiso axial es puro el

manejo sería básicamente AINES e inhibidores del TNF-alfa. Por el contrario

cuando existe compromiso periférico, dependiendo de las comorbilidades, el

armamento terapéutico incluye además: metotrexate, leflunomide, sulfasalzina

y esteroides locales.

e. Según la nueva clasificación ASAS el paciente tendría:

1. Espondilitis anquilosante

2. Espondiloartropatía seronegativa indiferenciada.

3. Espondiloartritis axial y periférica.

4. Espondiloartritis axial.

189

NOTA: Es opinión del autor, que si bien es cierto los nuevos criterios

propuestos son útiles en trabajos de investigación, falta demostrar a largo plazo

su impacto en el manejo de la(s) enfermedades. Se invita al lector a no olvidar

y por el contrario repasar la clasificación como tal de las espondiloartropatías

seronegativas.

Lecturas recomendadas

1. van der Linden JM. Ankylosing spondylitis. Kelley Textbook of

Rheumatology. 9th edition. Chapter 75: 1202-1224.

2. Rudwaleit M, van der Heijde D, Khan MA et al. How to diagnose axial

spondyloarthritis early. Ann Rheum Dis 2004;63:535–543. doi:

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3. Braun J, van den Berg R, X Baraliakos et al. 2010 update of the

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doi:10.1136/ard.2011.151027.

4. van der Heijde D, Sieper J, Maksymowych WP et al. 2010 Update of the

international ASAS recommendations for the use of anti-TNF agents in

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doi:10.1136/ard.2011.151563.

5. Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewé R et al. The Assessment of

SpondyloArthritis international Society classification criteria for peripheral

spondyloarthritis and for spondyloarthritis in general. Ann Rheum Dis

2011;70:1 25-31. doi:10.1136/ard.2010.133645.

190

DOLOR LUMBAR MECÁNICO

Adriana Lucía Vanegas García, M.D.Reumatóloga – Hospital Universitario de San Vicente Fundación

Generalidades y epidemiología

Históricamente, el dolor bajo de espalda ha sido una de las enfermedades más

comunes, frustrantes y esquivas para el diagnóstico. El papiro de Edwin Smith

(año 1500 A.C.), el documento quirúrgico más antiguo que se conoce, describe

la manera de examinar y tratar el “esguince de columna”.

Se puede clasificar el dolor lumbar como mecánico (97% de los casos), visceral

(2%) y no mecánico o inflamatorio (1%). El dolor lumbar mecánico es aquel

localizado entre el límite inferior de las costillas y el sacro, cuya intensidad varía

en función de las posturas y la actividad física, suele acompañarse de

limitación dolorosa del movimiento y puede asociarse o no a dolor referido o

irradiado. Se trata de un problema frecuente y costoso para los sistemas de

salud. Tiene una alta incidencia en la población general, está incluida entre las

primeras cinco causas de consulta médica y es un motivo de frecuente

ausentismo laboral e incapacidad funcional.

Se presenta en algún momento de la vida en el 85% de la población adulta,

presentándose generalmente entre los 30 y 50 años de edad y siendo un poco

más frecuente en mujeres. Se ha estimado una prevalencia del 33 al 73% (sin

ciática ni estenosis) y un 10-15% de los adultos laboralmente activos

experimentan al menos un episodio de dolor lumbar grave al año, que

generalmente resuelve en menos de un mes sin necesidad de tratamiento

191

médico. La mayoría de los pacientes (30-60%) se recuperan en la primera

semana de evolución y hasta el 90% lo hacen en menos de seis semanas. Se

reportan recurrencias en los primeros seis meses hasta en el 50% de los

pacientes.

De acuerdo con la duración se clasifica en lumbalgia aguda: menor de seis

semanas, subaguda: entre seis y doce semanas y crónica: mayor a doce

semanas. Hay comorbilidades que se asocian al riesgo de desarrollar lumbalgia

persistente e incapacitante: estrés psicológico preexistente, ganancia

secundaria, dolor crónico de otro origen e insatisfacción laboral.

Aproximación diagnóstica y diagnóstico diferencial

Se debe hacer una historia clínica y un examen físico adecuados haciendo

énfasis en la duración de los síntomas, los factores de riesgo para

enfermedades graves (tumor, infección, síndrome de cauda equina), síntomas

que sugieran radiculopatía o estenosis espinal, presencia y gravedad de déficit

neurológico, factores de riesgo psicosociales. Hasta un 95% de los casos del

dolor lumbar se originan en alteraciones mecánicas menores de la columna

vertebral que mejoran sin dejar ninguna secuela. El dolor puede provenir de los

discos intervertebrales (el núcleo pulposo no está inervado pero sí el anillo

externo del disco), las articulaciones facetarias, los músculos paravertebrales,

los ligamentos y la fascia. La gran mayoría de pacientes estarán bien con el

manejo conservador inicial y sólo requerirán estudios en caso de aparición de

síntomas neurológicos o ante la falta de mejoría después de 6 semanas. Si el

dolor empeora con la extensión, probablemente proviene de los aspectos

posteriores de la columna (estenosis espinal, enfermedad degenerativa discal,

192

artropatía facetaria); si empeora al inclinarse hacia adelante estaría relacionado

con problemas de la parte anterior de la columna (trauma ligamentario, hernia

discal).

La presencia de dolor radicular o ciática (dolor irradiado hacia el miembro

inferior) tiene buena sensibilidad y especificidad para diagnosticar herniación

de disco lumbar con irritación de la raíz nerviosa. La prueba de Lasègue (elevar

la pierna extendida con el paciente en decúbito dorsal) es positiva si se

generan los síntomas antes de los 60° de elevación y sugiere compresión o

irritación de raíces nerviosas. El dolor unilateral se asocia con compresión de

las raíces nerviosas L5 y S1 en el 95% de los casos, por lo que el examen

físico debe incluir la evaluación de la marcha en puntas y en talones, la

sensibilidad dermatómica y los reflejos patelofemorales y aquilianos.

Existen banderas rojas que obligan a una adecuada aproximación diagnóstica

para descartar un problema grave: trauma mayor, edad menor de 17 años o

mayor de 50 años, fiebre persistente, historia de cáncer, enfermedad

metabólica, dolor nocturno, pérdida de peso reciente inexplicable, síntomas

constitucionales, pérdida de la fuerza muscular, incontinencia fecal o urinaria,

retención urinaria, dolor que no mejora con el reposo, anestesia en silla de

montar, inmunosupresión, y uso de drogas intravenosas.

La presencia de signos de alteración neurológica puede indicar compresión de

la médula espinal o síndrome de cauda equina y obliga a la hospitalización,

realización de imágenes como tomografía computarizada o resonancia

magnética y evaluación urgente por ortopedia o neurocirugía. En presencia de

fiebre, escalofríos o signos inflamatorios localizados, se debe considerar la

posibilidad de infección originada en bacteriemia de un foco a distancia. Estos

193

síntomas también podrían deberse a una neoplasia en cuyo caso se deben

tener en cuenta factores de riesgo como edad mayor de 50 años, dolor intenso

persistente, dolor nocturno, pérdida de peso o el antecedente personal de

cáncer.

Imaginología y laboratorio

Sólo se justifica la realización de radiografías en pacientes con hallazgos

clínicos que sugieran enfermedad sistémica, neurológica, historia de trauma o

persistencia de los síntomas por más de seis semanas. Son útiles para

demostrar la presencia de fracturas, lesiones óseas, sacroiliítis en caso de

dolor lumbar inflamatorio. No se recomienda el uso temprano de la tomografía y

la resonancia ya que por ser más sensibles pueden mostrar hallazgos

incidentales que no son la causa real de la lumbalgia y pueden llevar a

diagnósticos incorrectos e incluso a intervenciones terapéuticas quirúrgicas o

no quirúrgicas innecesarias, costosas y potencialmente peligrosas. Existen

datos de estudios poblacionales en personas asintomáticas a las que les

realizaron resonancia magnética lumbar encontrando en ellas hallazgos

incidentales: Enfermedad discal degenerativa (25-70%), zonas hiperintensas

(14-30%), protrusión discal (25-50%). Estos exámenes solamente se deben

ordenar ante la sospecha de infección, cáncer o alteración neurológica.

El hemograma y la eritrosedimentación, al igual que pruebas adicionales de

acuerdo al contexto clínico, son útiles para la detección de enfermedades

sistémicas relacionadas con el dolor lumbar.

La electromiografía y neuroconducción puede emplearse en los pacientes con

radiculopatía o en los que se sospecha compresión nerviosa. Los estudios de

194

urodinamia son útiles en el diagnóstico de vejiga neurogénica por compresión

de la cauda equina.

Tratamiento

No farmacológico

Períodos cortos de reposo en cama pueden ser necesarios para pacientes con

dolor intenso, pero deben ser mínimos, a los pacientes se les debe animar e

insistir en la importancia de continuar con sus actividades diarias pues el

reposo en cama puede empeorarles el pronóstico, aunque debe evitarse el

ejercicio intenso. Solo se restringen las actividades cuando impliquen levantar

cargas pesadas, hacer rotaciones del tronco o someterse a vibración corporal.

El Colegio Americano de Reumatología y la Sociedad Americana de Dolor

recomiendan ejercicios de flexibilidad y arcos de movimiento,

acondicionamiento muscular y entrenamiento de resistencia y ejercicio

aeróbico; los cuales deben ser introducidos en forma lenta y gradual buscando

mejorar el dolor, protección articular, aumentar la capacidad física, reducir el

miedo a la actividad, disminuir la discapacidad asociada con el dolor y optimizar

la adherencia.

La fisioterapia es útil pero tiene efectos limitados. El método más popular de

terapia física en los Estados Unidos y otros países para el tratamiento de la

lumbalgia, es el de McKenzie, que se basa en las pruebas de los movimientos

repetidos y en la búsqueda de preferencias direccionales, en particular en el

fenómeno de centralización, para detectar qué fuerzas mecánicas

(movimientos o posturas) ayudarán a reducir el problema, además se hacen

195

maniobras de extensión de la columna para disminuir o hacer desaparecer el

dolor y se enseñan al paciente para la auto aplicación. Un meta-análisis de 11

estudios controlados de distribución aleatoria mostró que la técnica de

McKenzie redujo el dolor lumbar, en una escala de 0-100 puntos, en -4.16

puntos (intervalo de confianza del 95% -7.12 a -1.20) y la discapacidad en -5.22

puntos (intervalo de confianza del 95% -8.28 a -2.16) luego de 1 semana de

seguimiento, comparándolo con la terapia pasiva (educación, reposo, hielo

local y masajes).

Otra intervención común ofrecida a los pacientes con lumbalgia (de origen

inespecífico) es la manipulación espinal en la que el paciente estando en

decúbito supino se inclina hacia lateral en forma pasiva por el terapeuta que se

coloca en el lado opuesto. Al paciente se le indica que entrelace los dedos

detrás de la cabeza y el terapeuta hace la maniobra de empujar la espina iliaca

anterosuperior. La dirección del movimiento es hacia posterior e inferior. Ambos

escuchan un sonido descrito como “pop articular” que se cree es producido

cuando el líquido sinovial en el espacio articular cambia de un estado líquido a

gaseoso. Las maniobras continúan hasta que no se experimente ningún sonido

por el paciente. Este procedimiento es similar al usado por los quiroprácticos.

Hay evidencia (estudios abiertos) de mejoría del dolor en espondiloartrosis. No

se recomienda la tracción que incluso puede empeorar el síntoma.

La acupuntura ha mostrado efectos positivos especialmente en pacientes con

lumbalgia inespecífica. La evidencia es débil pero positiva en algunos reportes

de pacientes con fibromialgia. El Tai Chi (arte marcial de origen chino) tiene

evidencia inconsistente en pacientes con osteoartritis. Algunas revisiones

favorecen el uso de masajes para pacientes con fibromialgia para mejorar la

196

movilidad y disminuir la impotencia funcional, también se ha descrito su

beneficio en pacientes con lumbalgia crónica. Hay resultados preliminares de

estudios mostrando que el yoga mejora el dolor, la fatiga, la rigidez y los

problemas del ánimo en pacientes con fibromialgia. Sin embargo se requieren

estudios controlados de mejor calidad metodológica que soporten el uso de

medicina complementaria y alternativa.

Una revisión de Cochrane de 40 estudios, mostró que la terapia cognitivo

conductual tiene efectos pequeños positivos y sostenidos hasta por 6 meses en

mejoría del dolor, discapacidad y estado de ánimo en pacientes con lumbalgia

crónica.

En cuanto al uso del calor y el frío, la evidencia es limitada, el frio es mejor en

lumbalgia aguda y el calor en dolor crónico. Los beneficios se pueden extender

hasta por 3 meses. Falta evidencia que demuestre la eficacia de la

estimulación nerviosa eléctrica transcutánea (TENS) pero como tiene pocos

efectos adversos y algunos estudios han mostrado tendencia a disminuir la

intensidad del dolor no se desaprueba su uso. El uso de soportes lumbares no

ha demostrado beneficio.

Farmacológico y quirúrgico

Para el tratamiento del dolor lumbar agudo se pueden usar el acetaminofén, los

antiinflamatorios no esteroideos (AINE) con un esquema por horario o los

relajantes musculares teniendo en cuenta que la mayoría causan sedación.

Los pacientes que desarrollen lumbalgia crónica sin causa que explique los

síntomas, pueden recibir tratamiento con antidepresivos tricíclicos y requieren

197

manejo interdisciplinario que incluya al médico fisiatra y el especialista en

medicina del dolor, evitando los opioides a largo plazo.

La cirugía está indicada en hernia de disco lumbar con radiculopatía,

espondilolistesis o en la presencia de alteraciones neurológicas.

En los casos en que se demuestre una enfermedad de base, su tratamiento es

el manejo en el que debe enfocarse el médico.

Conclusión

La lumbalgia mecánica es una causa frecuente de consulta y de ausentismo

laboral. La mayoría de los pacientes mejoran de forma espontánea, incluso sin

necesidad de tratamiento médico en menos de 6 semanas. La anamnesis y el

examen físico son las principales herramientas diagnósticas. Debe indagarse

por la presencia de “banderas rojas” que orienten a la presencia de una

enfermedad subyacente grave. El tratamiento es sintomático, usualmente con

AINE y restricción relativa de la actividad física con un pronto retorno a las

actividades usuales, la fisioterapia es útil aunque el beneficio es limitado.

Pocos casos particulares van a requerir uso de imágenes diagnósticas y de

intervenciones quirúrgicas.

Lecturas recomendadas

1. Manusov EG. Evaluation and diagnosis of low back pain. Prim Care Clin

Office Pract 2012; 39: 471-479.

2. Chou R, Fu R, Carrino JA, Deyo RA. Imaging strategies for low-back pain:

systematic review and meta-analysis. Lancet 2009; 373: 463–72.

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3. Sprouse R. Treatment: Current treatment recommendations for acute and

chronic undifferentiated low back pain. Prim Care Clin Office Pract 2012; 39:

481-486.

4. Kuritzky L, Samraj GP. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the

treatment of low back pain. Journal of Pain Research 2012; 5: 579–590.

5. Rozenberg S, Foltz V, Fautrel B. Treatment strategy for chronic low back

pain. Joint Bone Spine 2012; 79: 555–559.

6. Cunningham NR, Kashikar-Zuck S. Nonpharmacological treatment of pain in

rheumatic diseases and other musculoskeletal pain conditions. Curr

Rheumatol Rep 2013; 15: 306-13.

199

DOLOR LUMBAR INFLAMATORIO

Dr. Javier Darío Márquez. HernándezHospital Pablo Tobon Uribe

Introducción

El dolor lumbar es el síndrome lumbar que se presenta más comúnmente y

pertenece a una categoría general de dolor que en casos graves y refractarios

obliga a una evaluación clínica e imaginológica metódica. Uno de los más

importantes papeles del médico es reconocer las causas no mecánicas, por lo

tanto realizar estudios dirigidos se encuentra indicado en aquellos pacientes

con dolor persistente o progresivo en los cuales se sospecha una causa

inflamatoria1.

Epidemiologia

No hay diferencias significativas entre géneros; en los diversos estudios

reportados en gemelos han demostrado que el factor hereditario juega un papel

importante, identificando múltiples genes, los cuales han sido relacionados con

alteraciones de los discos vertebrales. De igual forma factores ambientales y

características psicológicas tales como: neurosis, histeria y reacciones

conversivas son más frecuentemente asociadas con dolor lumbar agudo.

El área lumbar presenta gran vulnerabilidad, debe tratar de conservar una

posición erecta a pesar de los diversos factores que se le oponen, entre ellos

la gravedad. Las personas que tiene una vida sedentaria o que trabajan la

mayor parte del tiempo sentados tienen mayor riesgo de padecer dolor lumbar.

200

El dolor lumbar es el desorden más frecuente de la humanidad después del

resfriado común. Entre el 65% al 80% de la población mundial desarrolla dolor

en algún momento de la vida., Más de 60 millones de adultos en los Estados

Unidos reportan haber tenido dolor de espalda en algún momento en los

últimos tres meses1.

Hestbaek L et al2. En un metaanálisis clásico publicado en 2003, el cual debe

considerarse de lectura obligada cuando se revisa este tema, demostró que

más del 50% de los pacientes con dolor lumbar mejoran después de una

semana, y más del 90% están mejor a las ocho semanas; sin embargo del 42%

al 75% continúan presentando síntomas después de doce meses. Lo anterior

demuestra que el cuadro de dolor lumbar no se resuelve por si solo y persiste

cuando es ignorado.

O’Sullivan y colaboradores3 reportaron los efectos del dolor lumbar en menores

de edad (17 a) en el sistema de salud: en especial afecta la calidad de vida,

aumenta el ausentismo escolar, obliga al uso de medicamentos y ocupa los

servicios de salud. Los costos de reclamos por dolor lumbar en los Estados

Unidos en 1995 a las compañías de seguros fueron de alrededor de US$ 8.8

billones.

Los trabajadores mayores de 45 años involucrados en trabajo pesado tienen un

riesgo 2.5 veces mayor de ausencia laboral secundaria a dolor lumbar que un

trabajador de 24 años o menor.

Fisiopatogenia

Liang C y colaboradores4, describen una nueva hipótesis de un bajo PH como

promotor del crecimiento interno de nervios dentro de los discos

201

intervertebrales dañados. Ello estimula la producción de mediadores

inflamatorios y la depleción de proteoglicanos a nivel discal. La respuesta es un

cambio en el delicado balance de nutrientes en el núcleo del disco resultando

en un círculo vicioso que lleva a dolor lumbar crónico.

El área lumbar se encuentra localizada entre la reja costal inferior y la región

sacra, en ocasiones el dolor puede comprometer la región glútea. La inervación

esta dada principalmente por el nervio sinuvertebral o recurrente encargado de

transmitir los impulsos dolorosos provenientes de la región intrarraquídea, el

ligamento longitudinal posterior, la duramadre, la vaina dural de cada raíz y

los vasos epidurales. Por otra parte las ramas posteriores de los nervios

espinales conducen los impulsos de esta zona donde se encuentran: los

ligamentos interespinosos, músculos, fascias, tendones articulaciones

posteriores y el periostio.

La gran mayoría de los episodios de dolor lumbar son de tipo mecánico. Este

se caracteriza por empeorar con la función y mejorar con el reposo. Las

principales caudas del dolor mecánico son las alteraciones degenerativas de

los componentes de la columna lumbar y de las alteraciones del desarrollo del

mismo. Cerca de un 10% de los pacientes que consultan por dolor lumbar

padecen otros procesos, ya sean inflamatorios, infecciosos, metabólicos,

tumorales o manifiestan el dolor lumbar como síntoma referido de un proceso

visceral extrarraquídeo. Es de crucial importancia el diagnostico definitivo de

alguno de estos procesos toda vez que algunos de ellos pueden ser graves y

otros tienen un tratamiento especifico y diferente al del dolor mecánico.

Entre las causas de dolor inflamatorio que pueden entrañar gravedad, tenemos:

la compresión de la cauda equina las infecciones, los tumores y el dolor

202

referido visceral; por otro lado hay procesos que cursan con dolor inflamatorio

como las espondiloartritis cuyo diagnostico es esencial para establecer un

tratamiento eficaz y así evitar secuelas5.

Manifestaciones clínicas

El dolor inflamatorio se caracteriza por empeorar con el reposo y acompañarse

de rigidez matinal. Como en cualquier otro proceso que curse con dolor, la

historia clínica y la exploración física son nuestras mejores armas para

orientarnos a un diagnostico certero. De gran importancia a resaltar son las

características propias del dolor (localización, irradiación, forma de inicio,

factores agravantes, tipo de dolor, respuesta previa al tratamiento). Hay

algunas situaciones que nos hacen sospechar que la causa del dolor no es de

origen mecánico, por ejemplo:

- Edad: El inicio de dolor lumbar en personas de edad avanzada y sin

antecedentes de dolores previos nos tiene que hacer pensar en causas

mecánicas.

- Antecedentes: El antecedente de dolor reciente o de enfermedad

tumoral puede sugerir un proceso relacionado; enfermedades cutáneas

como la psoriasis o intestinales, como la enfermedad de Crohn, pueden

cursar con manifestaciones inflamatorias a nivel lumbar.

- Síntomas acompañantes: La fiebre, la anorexia, el dolor concomitante en

otras localizaciones no son propias de los procesos degenerativos en la

columna lumbar. En el momento en que sospechemos la posibilidad de

un proceso inflamatorio, infeccioso, metabólico, tumoral o dolor referido

203

de origen visceral, debemos realizar estudios de imágenes y de

laboratorio necesarios para aclarar el diagnostico.

En 1977 Calin y colaboradores6, desarrollaron unos criterios que ayudan a

diferenciar el dolor lumbar de origen inflamatorio, del dolor de origen mecánico:

a. Inicio del dolor en menores de 40 años

b. Comienzo insidioso

c. Duración mayor de 3 meses

d. Presencia de rigidez matinal

e. Mejoría con el ejercicio y la actividad.

La presencia de 4 ó más criterios son un fuerte indicador de dolor lumbar

inflamatorio.

En nuestra cohorte del Hospital Pablo Tobón Uribe, de 71 pacientes con

espondiloartritis, el dolor lumbar inflamatorio fue la manifestación clínica mas

común, y estuvo presente en el 84% de los casos, seguidos por la entesopatia

67%, artritis periférica 64% y dolor glúteo alternante 57%7.

Diagnóstico – diagnóstico diferencial

Se requiere una alta sospecha clínica para diferenciar entre las posibles

causas de DLI a saber, tenemos:

- Espondiloartritis: Son procesos reumáticos asociados al HLA B27 que

pueden cursar únicamente con dolor lumbar de tipo inflamatorio en

ocasiones sin compromiso de las articulaciones periféricas. La edad de

204

inicio temprano las características del dolor, las manifestaciones clínicas

acompañantes y las manifestaciones radiológicas nos deben hacer

sospechar el diagnostico.

- Infecciones: La localización más frecuente es a nivel de la columna

lumbar y es mas frecuente en edades avanzadas. La presencia de un

foco infeccioso a distancia, factores predisponentes o manifestaciones

sistémicas como fiebre y compromiso del estado general pueden

acompañar una espondilodiscitis.

- Tumores: Los procesos tumorales tanto benignos (osteoma osteoide)

como malignos (carcinoma metastático, tumores óseos primarios,

linfomas, mielomas) pueden afectar a la columna lumbar y dar lugar a

dolor intenso agudo relacionado con fracturas patológicas o un dolor de

intensidad progresiva y carácter inflamatorio. El antecedente de

neoplasia y la edad avanzada nos hacen sospechar este diagnostico.

- Enfermedades metabólicas óseas: La osteoporosis es más frecuente en

las mujeres posmenopáusicas y sus manifestaciones clínicas pueden

ser muy variables en forma de dolor lumbar agudo o crónico. Otras

enfermedades metabólica como la osteomalacia, el hiperparatiroidismo y

la enfermedad de Paget pueden afectar la columna lumbar y

manifestarse con diversos grados de dolor; el diagnostico de estas

entidades se basa en la historia clínica, manifestaciones radiológicas,

alteraciones de laboratorio y en ocasiones estudios como la

densitometría y la gamagrafía ósea.

205

Por obvias razones de espacio y la finalidad misma de esta breve revisión, me

voy enfocar de manera exclusiva al dolor lumbar inflamatorio de causa

reumatológica, es decir a las espondiloartritis (SpA).

El grupo ASAS recientemente desarrolló unos lineamientos para ayudar a

clasificar el compromiso axial de las SpA, estos se basan en la presencia de

DLI con una duración mayor de 3 meses en personas menores de 45 años. Es

necesaria la presencia de Sacroiliitis en estudios de imágenes y una

manifestación clínica o antecedente familiar, o en su defecto la presencia de

HLA-B27 y dos de las manifestaciones clínicas (TABLA); los anteriores

criterios confieren una sensibilidad de 82% y una especificidad de 84.4% de

padecer una SpA8.

La actividad de la espondilitis anquilosante, se evalúa mediante un índice

desarrollado en la ciudad de Bath (Inglaterra), denominado por sus siglas en

inglés BASDAI, basados en 6 ítems que se califican de 0 a 10. A mayor

puntaje, mayor grado de actividad, la escala es de gran utilidad y sensible al

cambio en especial asociado a intervenciones terapéuticas efectivas.

Imaginología

La determinación del “status” del HLA– B27 y los hallazgos en la resonancia

magnética han revolucionado el diagnostico temprano de las espondiloartritis,

incluso algunos reportes le han otorgado al componente genético y al genero la

probabilidad independiente de alteraciones radiológicas y mayor utilidad en la

clasificación de la enfermedad que los hallazgos imaginológicos9.

206

No se requiere la realización de radiografías de la columna lumbar en etapas

agudas, toda vez que la relación costo beneficio es prácticamente nula,

excepto en caso de trauma.

Para el diagnóstico de las SpA, se desarrollaron los criterios radiológicos de

New York que evalúan las articulaciones sacroilíacas y que acorde al

compromiso lo califican en 5 grados:

0. Normal

1. Sospechoso de compromiso

2. Sacroiliitis mínima

3. Sacroliliitis moderada

4. Anquilosis

Se considera sacroiliitis definitiva sí por lo menos es grado 2 bilateral.

Mackay et al10. Desarrollaron el índice radiológico de Bath para la espondilitis

anquilosante (BASRI) con el objeto de evaluar la severidad de la enfermedad

involucrando las articulaciones sacroilíacas, la columna cervical y la columna

lumbar, con una graduación independiente de 0-4; al final la sumatoria máxima

de las 3 áreas evaluadas será de 12 puntos. Esta herramienta es sensible al

cambio y especifica para la espondilitis anquilosante.

La columna cervical es evaluada desde el borde inferior de C1 hasta el borde

superior de C7 y la columna lumbar es evaluada desde el borde inferior de T12

hasta el borde superior de S1.

El uso de imágenes de resonancia magnética en especial con la técnica de

STIR, ha revolucionado el diagnostico precoz de las SpA, identificando la

presencia de edema en la médula ósea como signo temprano a nivel de las

207

cuerpos vertebrales y en las articulaciones sacroilíacas, además de permitir

monitorear la eficacia del tratamiento. La importancia de la resonancia

magnética radica en que los cambios en las imágenes convencionales de rayos

x pueden tardar entre 7 a 10 años.

Tratamiento

El manejo del DLI, depende de la etiología. Como nos hemos enfocados en las

SpA, el manejo debe ser multidisciplinario con el concurso de fisioterapia,

enfermería, medicina general, medicina interna, ortopedia y rehabilitación. En

contadas ocasiones y con indicaciones muy exactas el manejo quirúrgico es

una opción.

Es de suma importancia la educación, el ejercicio, deportes como la natación

entre otros.

El uso de AINEs es obligatorio en estos pacientes; se ha incentivado

recientemente el uso de inhibidores de la ciclooxigenasa 2 tales como:

celecoxib o etoricoxib, los cuales aparentemente tienen menores efectos

adversos gastrointestinales o renales, pero a nivel cardiovascular se han

reportado efectos secundarios significativos y pocas diferencias en la eficacia

analgésica y anti inflamatoria con respecto a los AINEs tradicionales.

Los DMARDS como la sulfasalazina y el metotrexate tienen limitada eficacia

en el compromiso axial y en los casos refractarios a los AINEs, en pacientes

con enfermedad muy activa acorde al puntaje de BASDAI, los inhibidores del

factor de necrosis tumoral (TNF) tales como Infliximab, Etanercept o

Adalimumab son una excelente opción y la respuesta es muy buena en el curso

208

temprano de la enfermedad. Las guías Colombianas de tratamiento se las SpA

expresan claramente las indicaciones del uso de anti TNF11.

Más recientemente se ha publicado el uso de otros anti TNF tales como el

certolizumab12 y el golimumab. El certolizumab pegol contiene una molécula de

polietilenglicol (Pegylado) y carece del fragmento constante (Fc) de la

inmunoglobulina IgG1; al parecer estas diferencias estructurales le confieren

menos efectos adversos y el medicamento. El golimumab ha demostrado

eficacia en pacientes con Espondilitis Anquilosante (estudio Go-Raise) y artritis

psoriasica (estudio Go-Reveal). Ambos se encuentran aprobados para el

tratamiento de estas indicaciones13,14.

Pronóstico

Aunque la EA es una condición crónica que puede tener un curso impredecible,

los estudios sugieren que aquellos pacientes que tienen niveles altos de

actividad, en la etapa temprana de la enfermedad tienen mayor posibilidad de

tener una enfermedad agresiva en el futuro.

El compromiso de la cadera es un factor predictor de enfermedad agresiva.

Otros factores de mal pronóstico incluyen velocidad de sedimentación globular

elevada (mayor de 30mmh), falta de respuesta a los antiinflamatorios no

esteroides (AINEs), limitación de la columna lumbar, dactilitis (dedos de

salchicha), oligoartritis e inicio antes de los 16 años.

Los estudios longitudinales demuestran que la mayoría de las deformidades e

incapacidades se producen en los 10 primeros años.

La sobrevida se encuentra reducida en los pacientes con EA al compararlos

con la población general con un riesgo relativo de 1.93; las causas de muerte

209

incluyen enfermedad cardiaca y cerebrovascular, neoplasias, enfermedad

renal, neumonía, suicidio, y muerte relacionada con el alcohol.

Conclusión

Los pacientes con dolor lumbar inflamatorio constituyen un reto para el clínico.

Las espondiloartritis son las causas más frecuentes desde el punto de vista

reumatológico. El dolor lumbar inflamatorio tiene serias implicaciones en el

costo del sistema de salud pública. El desarrollo de nuevos criterios y el

incremento de los estudios genéticos y de imágenes han incrementado la

detección temprana de estas enfermedades.

Lecturas recomendadas

1. Isaac Z, Katz JN. In: Lumbar spine disorders. Hochberg, Mosby (Elsevier) 2011;

Chapter 69, pg 659-681

2. Hestbaek L, Y-de Claus Manniche Ch L. Low Back Pain: What is the

long-term course? A review of studies of general patient population. Eur

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ASAS classication criteria for axial spondyloartritis (part II). Ann Rheum

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9. van Onna M, Jurik AG, van der Heijde D, van Tubergen A, Heuft-

Dorenbosch L et al.

HLA-B27 and gender independently determine the likelihood of a positive

MRI of the sacroiliac joints in patients with early inflammatory back pain:

a 2-year MRI follow-up study. Ann Rheum Dis. 2011 Nov;70(11):1981-5.

10.Mackay M, Mack C et al. The Bath Ankylosing Spondylitis Radiology

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11.Haroon N, Inman RD. Ankylosing spondylitis: new criteria, new

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12.Evans AT, Lee SD. A review and expert opinion of the use of

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13.Braun J, Deodhar A, Inman RD, van der Heijde D, Mack M. Golimumab

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14.Kavanaugh A, van der Heijde D, McInnes I, Krueger GG, Gladman D et

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Epub ahead.

TABLA CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN ASAS PARA SpA

Dolor lumbar ≥ 3 meses y edad de inicio < 45 años

Sacroiliitis en imagen* HLA-B27

+ ó +

≥ 1 manifestación de SpA** ≥ 2 manifestaciones de SpA**

**Manifestaciones de SpA:

-DLI-Artritis-Entesitis del talon-Uveitis-Dactilitis-Psoriasis-Enfermedad de Crohn-colitis ulcerativa-Buena respuesta a AINES-Historia familiar de SpA- HLA-B27-PCR elevada

*Sacroiliitis en imagen:

-Inflamación activa en imagen de resonancia altamente sugestiva de sacroliitisasociadaa SpAó

-Sacroiliitis radiológica de acuerdo a los criterios modificados de New York.

Tomado de: Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewe R et al. The development

of ASAS classication criteria for axial spondyloartritis (part II). Ann Rheum Dis

2009;68:777-783.