RetinoidesP. Berbis

Los retinoides son derivados de sntesis de la vitamina A natural o retinol. La dcada de1960 conoci el desarrollo del cido retinoico tpico para el tratamiento del acn. Lacomercializacin de la isotretinona y de los retinoides aromticos (etretinato,posteriormente acitretina por va oral) en la dcada de 1980 permiti un progresosignificativo del tratamiento de las formas ms graves de acn, psoriasis e ictiosis. Eldescubrimiento, al final de esta dcada, de los receptores nucleares de los retinoidespermiti progresar de forma determinante en la comprensin del mecanismo de accinfisiolgico de los retinoides naturales y ha dado lugar en la actualidad al desarrollo devarias molculas agonistas de sntesis de estos receptores, algunas con un perfildiferencial especialmente interesante en teraputica anticancerosa. As, el bexaroteno,ligando selectivo del RXR (receptor retinoide X), est indicado en el tratamiento de loslinfomas T epidermtropos refractarios. Adems de su accin moduladora sobre laproliferacin y diferenciacin epidrmicas, los retinoides poseen propiedadesantiinflamatorias e inmunomoduladoras complejas que han llevado recientemente a suindicacin en el liquen plano y la dermatosis inflamatoria. Los retinoides tendran intersen la prevencin del desarrollo de carcinomas cutneos en determinadas enfermedades osobre pacientes predispuestos, a travs de mecanismos farmacodinmicos complejos,an mal comprendidos. Los retinoides son muy teratgenos, lo que hace que estncontraindicados en la mujer embarazada y requieran una anticoncepcin eficaz en lamujer en perodo de actividad genital, anticoncepcin que debe proseguirse durante1 mes despus de la interrupcin del tratamiento con isotretinona y durante 2 aos en elcaso la acitretina. Los efectos secundarios de impregnacin cutaneomucosa,dependientes de la dosis, son diversos; el principal es la queilitis, verdadero marcador decumplimiento. Los retinoides por va general provocan a veces hiperlipidemias y/o citlisisheptica, lo que hace necesaria una vigilancia biolgica regular. El bexaroteno producecon mucha frecuencia hiperlipidemias e insuficiencia tiroidea. Recientemente, se handesarrollado nuevos retinoides tpicos para el tratamiento del acn (adapaleno), elenvejecimiento cutneo (cido retinoico, isotretinona, retinaldehdo) y la psoriasis(tazaroteno). Los retinoic acid metabolism blocking agents (RAMBAS) no son retinoides,pero estas molculas (liarozol, rambazol) inhiben la degradacin del cido retinoicoendgeno y ejercen por ello una accin farmacolgica de tipo retinoide. 2009 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Retinoides; Acitretina; Bexaroteno; Isotretinona; Tazaroteno;cido retinoico; cido 9-cis-retinoico; Adapaleno

Plan

Introduccin. Resea histrica 2

Clasificacin de los retinoides 2Retinoides naturales 2Retinoides de sntesis 2

Metabolismo y mecanismo de accin de los retinoides 2Retinoides naturales 2Metabolismo intracelular de los retinoides naturales 2

Receptores citoslicos 3Receptores nucleares 3Retinoides de sntesis: mecanismo de accin, interaccincon el metabolismo de los retinoides naturales 4

Accin farmacodinmica de los retinoides de sntesis 4Accin sobre la epidermis 4Accin sobre la dermis 4Accin sobre los mediadores de la inflamacin 5Accin inmunomoduladora 5

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1Dermatologa

Utilizacin teraputica de los retinoides de sntesis 5Retinoides por va general 5Retinoides tpicos 12

Perspectivas. Nuevos retinoides 14RAMBAS: un nuevo enfoque farmacolgicode los retinoides 14

Introduccin. Reseahistrica

El desarrollo de los retinoides (derivados de sntesis dela vitamina A) constituy un progreso de primer ordenen el tratamiento de dermatosis como el acn grave, lapsoriasis y las alteraciones de la queratinizacin (ictio-sis). La estructura qumica de la vitamina A natural sedescribi en 1931. En 1935, el descubrimiento de sumetabolito, el retinal, y de su papel capital en la visinpuso de manifiesto el papel esencial de esta vitamina.En 1946, la demostracin de la estructura de la vitaminaA cida o cido retinoico se correlacion con la impor-tancia de esta molcula en los fenmenos de creci-miento. Las fuentes alimentarias de los retinoidesnaturales son el retinol y diversos carotenoides. Labiosntesis de los retinoides naturales tiene una impor-tancia fisiolgica capital (reproduccin, desarrolloembrionario, crecimiento, visin, respuesta inmunita-ria). La carencia de vitamina A se expresa a nivelcutneo a travs de xerosis, hiperqueratosis y metaplasiaescamosa de las mucosas. La analoga de estas manifes-taciones con determinados estados patolgicos cutneosllev a proponer la vitamina A para el tratamiento dediversas dermatosis: acn, psoriasis, ictiosis, enfermedadde Darier, estados precarcinomatosos. La necesidad deutilizar dosis altas, que exponen rpidamente a mani-festaciones clnicas de hipervitaminosis A (cansancio,cefaleas, adelgazamiento, anorexia) sin ofrecer resultadosteraputicos satisfactorios, ha llevado a sintetizar y luegodesarrollar derivados de sntesis (retinoides), ms efica-ces y menos txicos.

Clasificacinde los retinoides

Retinoides naturalesIncluyen la vitamina A natural o retinol (ROL) y sus

metabolitos, el retinaldehdo, el cido retinoico todo-trans y el cido 9-cis-retinoico. El organismo no puedeefectuar la sntesis de novo de ROL, que procede portanto de la alimentacin (origen animal: steres deretinol [grasas, aceites de hgado de pescado]; origenvegetal: carotenoides, betacaroteno [zanahorias]).

Retinoides de sntesisA principios de la dcada de 1960, la sntesis de

vitamina A cida (o cido retinoico) permiti queprogresase el tratamiento tpico de las formas comedo-nianas de acn (cf infra) [1]. Su utilizacin por vasistmica no se ha desarrollado en dermatologa debidoa notables efectos secundarios.

A partir de 1968, se desarrollaron algunos derivadosde sntesis de la vitamina A, menos txicos que lavitamina natural utilizada en dosis teraputicas. Graciasa modificaciones del ncleo y la cadena lateral, ascomo del grupo terminal, se han sintetizado ms de2.000 molculas. Slo algunas de ellas se han desarro-llado en clnica.

El cido 13-cis retinoico o isotretinona est disponi-ble por va general desde principios de la dcada de

1980, en la indicacin principal de las formas graves deacn (cf infra). La isotretinona tpica se propone en laactualidad en el tratamiento de la heliodermia (cf infra).Los retinoides aromticos estuvieron representadosinicialmente por el etretinato, sustituido hoy da por laacitretina. Los retinoides aromticos estn indicados porva general en la psoriasis y las alteraciones de laqueratinizacin.

El descubrimiento de las propiedades diferenciadorasdel cido retinoico sobre las clulas de leucemia pro-mieloctica humana llev a utilizar con xito esteretinoide por va general en el tratamiento de estaforma de leucemia (cf infra) y a posicionar los retinoidesen oncologa [2].

El adapaleno es la primera molcula de una nuevaclase de retinoides: las diferinas. Est indicado por vatpica en el tratamiento del acn (cf infra).

El retinaldehdo (RAL) se propone en el tratamientode la heliodermia (cf infra).

El tazaroteno es un retinoide acetilnico indicado porva tpica en las formas muy localizadas de psoriasis. Elcido 9-cis-retinoico, metabolito natural del retinol, sedesarrolla actualmente en oncologa (cf infra).

El bexaroteno es un agonista selectivo de receptoresretinoides X (RXR). En pases de nuestro entorno, estamolcula ha obtenido recientemente la indicacin parael tratamiento de los linfomas cutneos T epidermtro-pos avanzados refractarios.

Metabolismo y mecanismode accin de los retinoides

Retinoides naturalesLos retinilsteres ingeridos se hidrolizan a nivel

intestinal en ROL, que se absorbe. Los carotenoides(principalmente el betacaroteno) sufren tambin meta-bolismo intestinal con hidrlisis en retinal (bajo laaccin de una betacaroteno dioxigenasa) y, a continua-cin, reduccin en ROL por una retinaldehdo reduc-tasa. El ROL sufre esterificacin (retinilpalmitato) y setransporta unido a los quilomicrones hasta el hgado,donde se almacena. Tras hidrlisis intraheptica, el ROLse une a una protena plasmtica de transporte, laprotena transportadora de retinol (RBP), sintetizada porel hgado. La regulacin de la sntesis de RBP por elhgado permite mantener concentraciones constantes deretinol circulante. El sistema porta absorbe directamenteel cido retinoico todo-trans (ARTT), metabolito naturalactivo del ROL (cf infra), pero la mayor parte del ARTTcirculante procede de la metabolizacin del ROL en lostejidos diana (cf infra).

Metabolismo intracelularde los retinoides naturales (Fig. 1)

Esquema global

El complejo ROL-RBP circulante se fija a receptoresmembranosos especficos presentes en la superficie delas clulas diana. Tras fijacin, el complejo se disocia yslo el ROL libre penetra en el interior de la clula. LaRBP liberada recircula.

En el interior de la clula diana, el ROL se une a unreceptor citoslico (protena transportadora de retinolcelular [CRBP]).

Son posibles varias vas metablicas para el ROL.

Va de metabolizacin en cido retinoico todo-trans

El ROL se transforma inicialmente en RAL, metabolitointermedio, bajo la accin de una retinol deshidroge-nasa. Se ha clonado el gen de la ROL deshidrogenasa. Suexpresin predomina en las capas ms diferenciadas de

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2 Dermatologa

la epidermis [6]. A nivel heptico, esta transformacinest bajo la dependencia de los citocromosP450 CYP1A2 y CYP3A4 (CYP1A1 y CYP1B1 en losdems tejidos) [7]. El RAL se transforma en ARTT bajo laaccin de CYP1A1, 1A2, 1B1 y 3A4 + b5.

El ARTT se une a un receptor soluble citoslico, laprotena transportadora de cido retinoico celular (CRABP)y es transportado hasta el ncleo, donde ejerce suaccin biolgica, despus de unirse a receptores nuclea-res (cf infra). El ARTT no utilizado se degrada, en laclula diana, en metabolitos polares menos activos(4-oxo, 4-OH, 4-keto, 18-OH-ARTT).

Esta degradacin depende de hidrogenasas vinculadasal CYP450.

El ARTT se isomeriza en cido 9-cis-retinoico, a su vezcaptado por la CRABP para transportarlo hacia elncleo, donde este ismero se une a receptores nuclea-res (cf infra).

Retrorretinoides

El retinol puede finalmente metabolizarse en retrorre-tinoides [4] (anhidrorretinol, 14-OH retrorretinol), queestn implicados en la regulacin de la proliferacincelular (citado en [4]).

Va de esterificacin

El ROL no metabolizado se almacena en forma desteres no activos en la clula diana.

Receptores citoslicosEL ARTT y el cido 9-cis-retinoico se unen a la

CRABP, que presenta dos isoformas (CRABP-I y II)codificadas por dos genes diferentes [8], regulables porlos retinoides naturales y los retinoides de sntesis. Lasconcentraciones de CRABP varan en funcin de losestadios del desarrollo embrionario, en funcin de lanaturaleza del tejido y durante los diversos procesospatolgicos.

En la piel normal, las concentraciones de CRABP sonsignificativamente ms superiores en la epidermis queen la dermis. CRABP-I presenta una afinidad superiorpara el ARTT que CRABP-II. La expresin de CRABP-IIaumenta significativamente durante la diferenciacinqueratinoctica [9, 10]. La aplicacin de ARTT tpicoestimula la expresin epidrmica de CRABP-II.

El papel fisiolgico de las CRABP no se conoce anperfectamente. En cualquier caso, parece claro que no se

limita a ser un simple transportador del ARTT y delcido 9-cis-retinoico hasta su punto de accin nuclear.CRABP podra tambin constituir un verdadero regula-dor intracrino de las cantidades de ARTT libres dispo-nibles para una accin biolgica y constituir uno de losmecanismos protectores fisiolgicos contra concentra-ciones txicas de ARTT.

Receptores nucleares

Clasificacin

El descubrimiento de la existencia de receptoresnucleares en los retinoides ha permitido un progresodeterminante de la comprensin del mecanismo deaccin biolgica de los retinoides [11, 12]. Los receptoresnucleares de los retinoides pertenecen a la superfamiliade los receptores nucleares de las hormonas esteroideas,las hormonas tiroideas, los receptores activados porproliferador de peroxisomas (PPAR) y la vitamina D. Losreceptores nucleares de los retinoides contienen seisdominios modulares (A-F). Se conocen actualmente dostipos de receptores nucleares de los retinoides: losreceptores del cido retinoico (RAR) y los RXR, cuyoligando natural es el cido 9-cis-retinoico [13]. Existendiferencias de secuencia entre los RAR y los RXR.

Se describen RARa, RARb y RARc. La piel humanaadulta contiene RARc y expresa intensamente RARa,principalmente RARa1, por otra parte poco expresadoen los dems tejidos [14]. A la inversa, el RARb se expresadbilmente en la piel. Los RAR estn codificados porgenes presentes en los cromosomas 17q21 y 6p21.3 parael RARa; 6p21.3 y 3p24 para el RARb y 12 q13 y 1q22-23 para el RARc [15].

La piel humana normal expresa RXR, en particular elfolculo piloso y tambin el queratinocito, el melano-cito, el fibroblasto y la clula de Langerhans. Reciente-mente, se ha clonado el gen que codifica el RXRa [16].

En la piel normal, la concentracin de RXR es supe-rior a la de RAR [6].

Las clulas de algunos carcinomas mamarios pierdenla expresin de RARb, en particular de RARb2 [5], ascomo las leucoplasias orales durante su transformacincarcinomatosa [17].

Para unirse al cido desoxirribonucleico (ADN) yejercer su accin, los receptores de los retinoides debeninteractuar en forma de heterodmeros en que los RXRson constantes (RXR-RAR, RXR-RXR) [18]. Los complejos

RetrorretinolesRetinal 4-oxo-AR4-keto-AR

4-OH-AR

cidotodo-transretinoicoo tretinona (ARTT)

RetinolRetinol-CRBP

REH LRAT

ARTTRAR

RXR

A9-cis-R

Retinilsterescido9-cis-retinoicoo alitretinona(A9-cis-R)

CRABP-I-II

CRABP-I-II

RXRRXR

Ncleo

RARE

RARE

Figura 1. Metabolismo intracelular de los retinoides naturales. Segn Fields [3], Mose [4] y Abu [5]. AR: cido retinoico; CRPB: protenatransportadora del retinol celular; LRAT: lecitina retinol acil transferasa; RARE: elementos de respuesta del cido retinoico; REH: hidrolasaretinilster; retrorretinoles: 13,24 dihidrorretinol-anhidrorretinol-14-OH-retrorretinol; CRABP: protena transportadora del cido retinoicocelular; ARTT: cido retinoico todo-trans; RAR: receptores del cido retinoico; RXR: receptores del retinoide X.

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3Dermatologa

RAR-RXR y RXR-RXR se unen al ADN en dominiosdenominados elementos de respuesta del cido retinoico(RARE) que se encuentran en la regin del promotor delgen diana. Los heterodmeros RAR-RXR seran mspotentes que los homodmeros RXR-RXR en la inhibi-cin del crecimiento de clulas neoplsicas.

La unin del ligando (retinoide natural o de sntesis)con los dmeros de receptores nucleares especficosprovoca la modulacin transcripcional de genes dianaque codifican diversas protenas implicadas en la proli-feracin y diferenciacin celulares. La expresin dealgunos genes cambia rpidamente, alrededor de16 horas despus de la unin con el ligando. Estamodificacin es ms tarda para otros genes [3]. Losgenes cuya expresin se modifica con la unin de losretinoides a sus receptores nucleares codifican protenasde transporte, protooncogenes, protenas implicadas enla apoptosis y factores de crecimiento [3]. Los genesdiana de los retinoides responden de forma predomi-nante a los heterodmeros RXR-RAR.

Varias protenas interactan con los receptoresnucleares de los retinoides como correguladores yejercen un papel importante en el control final de laactividad del gen diana modulado por el retinoide [5].Puede tratarse de coactivadores o correpresores (correpre-sor del receptor nuclear, mediador silenciador de cidoretinoico y hormona tiroidea [5]).

LigandosEl ARTT y el cido 9-cis-retinoico son los ligandos

naturales de los RAR. El cido 9-cis-retinoico es elligando natural de los RXR. Se muestra as como unpanagonista. Los retinoides de sntesis (cf infra) se unentambin de modo variable y an imperfectamenteconocido a los receptores nucleares.

La funcin fisiolgica de los receptores nucleares seconoce cada vez mejor gracias a la observacin de losefectos de molculas conocidas como agonistas o anta-gonistas. Adems, el desarrollo de los modelos animalestransgnicos permite optimizar este conocimiento [19].Los RARa seran as los mediadores de la irritacincutnea imputable a los retinoides [20]. La activacin delos RAR por el cido 9-cis-retinoico y el ARTT provocala apoptosis de los linfocitos T [21].

En el sebocito, los RAR estaran implicados en losefectos antiproliferativos y antidiferenciadores. Los RARseran responsables del efecto diferenciador del ARTTsobre las clulas de la estirpe HL60 (leucemia promielo-ctica humana).

In vitro, todos los ismeros del cido retinoico seunen a los RAR y los activan; los ismeros todo-trans y9-cis son los ms afines. Recientemente, se ha puesto demanifiesto que el cido retinoico poda unirse al PPARb/d [22]. El retinaldehdo es un ligando de RXR y de PPARc.Las consecuencias de este reciente descubrimiento [3]estn siendo objeto de estudios en curso, en particularen el mbito de la adipognesis.

Retinoides de sntesis: mecanismode accin, interaccincon el metabolismode los retinoides naturales

Persisten muchas incertidumbres en cuanto a lacomprensin del mecanismo de accin farmacolgica delos retinoides de sntesis: unin a los receptores nucleares: entre las molculas

comercializadas, el ARTT, la isotretinona, la acitre-tina, el tazaroteno y el adapaleno se unen a los RAR.El bexaroteno es un agonista selectivo de los RXR;

unin a los receptores citoslicos: todos los retinoides desntesis presentan afinidad de unin, variable, con laCRABP. La isotretinona es 30-50 veces menos afnque el ARTT [23].

Accin farmacodinmicade los retinoides de sntesis

Accin sobre la epidermis

Epidermis normal [24]

La diferenciacin epidrmica normal aparece signifi-cativamente modulada por los retinoides de sntesis.Esta modulacin es en gran parte responsable de losefectos secundarios cutaneomucosos observados en pielsana bajo tratamiento con retinoides de sntesis (cfinfra).

A nivel molecular y celular

Bajo tratamiento con retinoides, la sntesis de quera-tinas de tipo I, de alto peso molecular, caractersticas delos epitelios queratinizantes y que intervienen en lasntesis de los tonofilamentos, se reduce en beneficio dela de queratinas de peso molecular menor, caractersticasde los epitelios de tipo secretor. Los retinoides inducen,pues, una especie de metaplasia secretoria de laepidermis.

Los retinoides inhiben la expresin de las transgluta-minasas y reducen la sntesis de las protenas decubierta (filagrina, involucrina). El cido retinoideinhibe la expresin de las protenas constitutivas deldesmosoma, lo cual debilita la cohesin queratinocti-ca [25]. Los retinoides pueden ser molculas intermedia-rias en los procesos de glucosilacin (transferencia de losmonosacridos) y modificar las glucoprotenas presentesen la superficie celular, implicadas en los fenmenos deadherencia y reconocimiento celulares, lo cual influyeen la diferenciacin. Los retinoides provocan final-mente, en algunas clulas, el aumento del nmero deuniones de hendidura, especialmente implicadas en lacomunicacin intercelular y, en consecuencia, de lahomeostasia (cf infra).

En el plano estructural

Se observa engrosamiento inicial del cuerpo mucoso,depsito de sustancia mucoide en los espacios interce-lulares, hipergranulosis y disminucin del grosor ycohesin del estrato crneo. Estas modificacionesdebilitan la epidermis y son responsables de sequedadcutnea, as como de un estado descamativo ms omenos importante. En el plano ultraestructural, seobserva reduccin del nmero de tonofilamentos,disminucin de la densidad desmosomial, acumulacinde sustancia de aspecto mucoide interqueratinoctica yprdida de cohesin intercorneoctica.

Epidermis patolgicasLos retinoides ejercen una accin farmacolgica

compleja que lleva a una modulacin que favorece ladiferenciacin y reduce la multiplicacin celular deepidermis hiperproliferativas (psoriasis, ictiosis). A partirde la segunda semana de tratamiento, cualquiera quesea la enfermedad tratada, la observacin de una sus-tancia intercelular amorfa, mucoide, se muestra como elmarcador de la accin farmacolgica del retinoide. Seobservan signos de queratinizacin normal (normaliza-cin de la disposicin de los tonofilamentos, reaparicinde grnulos de queratohialina) a partir de la tercerasemana de tratamiento.

Accin sobre la dermisLos retinoides estimulan la sntesis de factor de

crecimiento transformante beta (TGF-b), que estimula lasntesis de colgeno y fibronectina por el fibroblasto [26].Los retinoides inhiben la estimulacin ultravioleta (UV)inducida de las metaloproteinasas, enzimas que degra-dan el colgeno (cf infra). El cido retinoico inhibe la

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4 Dermatologa

produccin de factor de crecimiento del endoteliovascular (VEGF) por el queratinocito.

Accin sobre los mediadoresde la inflamacin

Los retinoides poseen propiedades antiinflamatorias,que ponen de relieve varios modelos experimentales [27].

El cido retinoico y la isotretinona reducen in vitrola sntesis de los metabolitos 20:4 del cido araquid-nico (va de la ciclooxigenasa [prostaglandinas] y de lalipooxigenasa [leucotrienos]), a travs de un mecanismode accin an mal conocido. El cido retinoico inhibela sntesis de prostaglandinas E2 (PGE2) [28]. Los retinoi-des inhiben la estimulacin de la sntesis de ciclooxige-nasa 2 (COX2) en respuesta a la accin del forbolmiristato acetato (PMA) [29].

Accin inmunomoduladoraLos resultados de los estudios dedicados a esta cues-

tin no permiten efectuar una sntesis precisa debido ametodologas no estandarizadas y condiciones experi-mentales muy variables (naturaleza de las clulas invitro, concentracin de la molcula en el medio decultivo, retinoide estudiado). En la literatura, sonescasos los estudios de inmunofarmacologa clnicadisponibles sobre los retinoides.

Accin sobre los polimorfonuclearesneutrfilos

La tretinona y la isotretinona inhiben la produccinde anin superxido, la liberacin de enzimas lisosmi-cas [30] y el quimiotactismo [31] de los polimorfonuclea-res (PMN) estimulados. La isotretinona frena in vivo elquimiotactismo de los PMN a travs de las barrerasbiolgicas como la epidermis [32]. Estas propiedadesexplican, muy probablemente, la accin espectacular delos retinoides en dermatosis pustulosas como el acn ola psoriasis pustulosa (cf infra).

Accin sobre los linfocitosIn vitro, el cido retinoico y el cido 9-cis-retinoico

inducen la apoptosis de linfocitos T.El cido retinoico inhibe la produccin de interfern

gamma (IFN-c), pero estimula la sntesis de los recepto-res membranosos de la interleucina 2 (IL-2) [33].

Accin sobre las clulas neoplsicasEn el animal, la carencia de vitamina A provoca

metaplasia escamosa de las mucosas, precancerosa, ascomo una mayor susceptibilidad a determinados carci-ngenos. A la inversa, la administracin de retinoidesnaturales parece ejercer un determinado efecto protectoren otros estudios experimentales.

Los retinoides constituyen molculas de un perfilfarmacodinmico interesante en oncologa. Poseenaccin antiproliferativa [34] y accin diferenciadora.

El cido retinoico induce la diferenciacin de lasclulas de la estirpe HL60 (leucemia promieloctica) quetoman las caractersticas funcionales de granulocitosnormales. El IFN potencia esta accin diferenciadora. ElARTT por va oral es un tratamiento reconocido de laleucemia promieloctica humana. Esta actividad diferen-ciadora se ha demostrado tambin sobre otras estirpesneoplsicas.

Los mecanismos farmacolgicos causantes de estaaccin son complejos y probablemente plurifactoriales.Es necesario recordar aqu la modulacin de la expre-sin de algunos genes implicados en la proliferacin yla diferenciacin. In vitro, la accin diferenciadora delcido retinoico sobre algunas estirpes celulares neopl-sicas correlaciona con la inhibicin de la expresin de

algunos oncogenes, como c-myc. Tambin es posible unaaccin membranosa directa. En la transformacinneoplsica, se ha observado la disminucin del nmerode uniones de hendidura comunicaciones intercelularesespecialmente importantes en el dilogo intercelular y lahomeostasia tisular. Los retinoides provocan unaumento significativo del nmero de uniones de hendi-dura en los tejidos neoplsicos [35].

In vitro, los retinoides se oponen a la transformacinmaligna causada por determinados carcingenos qumi-cos, radiaciones ionizantes o algunos virus. Bollag hadesarrollado un modelo de papiloma inducido en elratn que ha servido para calcular el ndice teraputicode los retinoides de sntesis [36]. El cido retinoico, ensinergia con el IFN, provoca la induccin de apoptosissobre algunas clulas neoplsicas [37].

Es probable que las propiedades inmunomoduladorascomplejas que poseen los retinoides intervengan enparte en esta accin preventiva sobre la transformacinneoplsica.

Utilizacin teraputicade los retinoides de sntesis

Retinoides por va generalIsotretinona (cido 13-cis-retinoico)

En 1976, la constatacin de sequedad cutnea en lacara de pacientes tratados con isotretinona por altera-ciones de la queratinizacin condujo a evaluar el intersde esta molcula en el tratamiento del acn. A partir de1979, se ha informado sobre su espectacular eficacia enlas formas graves de acn. La isotretinona por vageneral se prescribe por va oral en forma de cpsulasblandas (con diversas presentaciones, de 5, 10, 20 o40 mg); actualmente es el principal antiacneico, que hatransformado el tratamiento de las formas ms graves deacn. Su perfil de toxicidad (cf infra) hace necesariasnormas rigurosas de prescripcin (cf infra) y una vigi-lancia estricta.

Farmacocintica [38]

La isotretinona circula unida en ms de un 99% a laalbmina y no se almacena en el tejido adiposo. Tras laadministracin oral de una dosis nica, su absorcindigestiva es rpida; el pico de concentracin plasmticase observa 1-4 horas despus, aunque existen importan-tes variaciones interindividuales. La absorcin durantelas comidas aumenta significativamente la biodisponibi-lidad y reduce la variabilidad. La biodisponibilidad es,por trmino medio, del 25%. En la administracindiaria iterativa la cintica resulta lineal, lo que confirmala ausencia de acumulacin en el organismo. La isotre-tinona se metaboliza en 4-oxo-isotretinona. El perodode eliminacin de la isotretinona es de 13-22 horas yde 29 horas para la 4-oxo-isotretinona. La eliminacinse realiza principalmente por va biliar.

Mecanismo de accin

Es plurifactorial aunque el efecto seboatrofiante ysebosupresor es ampliamente dominante [39, 40]. Se hanidentificado en los sebocitos receptores nucleares delcido retinoico. En el paciente acneico tratado conisotretinona por va general, se observa atrofia de lasglndulas sebceas que puede llegar hasta el 90% delvolumen inicial, as como reduccin muy significativade la secrecin sebcea, dependiente de la dosis (del80-90% tras 12-16 semanas de tratamiento). Esta accininhibidora sobre la glndula sebcea es especfica de laisotretinona. Al interrumpir el tratamiento, este efectoes reversible, pero con una determinada remanencia.

La isotretinona disminuye la intensidad de la condi-cin de portador cutneo de Propionibacterium acnes [41]

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5Dermatologa

(efecto probablemente consecutivo a la accin sebosu-presiva) y de bacilos gramnegativos. La isotretinonadisminuye la cohesin entre los corneocitos del con-ducto de excrecin del folculo pilosebceo (accinanticomedognica que favorece la excrecinsebcea [42]).

La isotretinona posee una accin antiinflamatoriacompleja (inhibicin de la sntesis de las prostaglandi-nas y del leucotrieno B4). La isotretinona ejerce unefecto inhibidor significativo sobre el quimiotactismo delos polimorfonucleares activados, as como sobre laliberacin de los radicales libres oxigenados y de enzi-mas lisosmicas.

Indicaciones

La isotretinona por va general se reserva para eltratamiento de los acns noduloqusticos o conglobatay para los acns que hayan resistido un tratamientoclsico de al menos 3 meses (tratamiento antibiticoasociado a tratamientos locales). La isotretinona carecede efecto beneficioso sobre los quistes constituidos, quedeben ser objeto de exresis complementaria.

El acn fulminante no constituye una buena indica-cin para el tratamiento con isotretinona en monote-rapia. El tratamiento recomendado en la actualidadconsiste en corticoterapia general (0,5-1 mg/kg al daasociados a isotretinona en dosis bajas que se aumen-tan gradualmente mientras que la corticoterapia sedisminuye progresivamente desde que se produce unamejora significativa).

Posologa

La administracin de la isotretinona se realiza por vaoral, durante la comida, en una o dos tomas diarias.Recomendaciones europeas precisaron en 2006 lasmodalidades de prescripcin de la isotretinona [43]. Ladosis inicial es de 0,5 mg/kg al da.

Esta dosis se reevala tras un mes de tratamiento y seaumenta progresivamente en funcin de la eficacia y latolerancia. La dosis mxima es de 1 mg/kg al da. Laisotretinona por va general no se recomienda en losnios menores de 12 aos.

Dosis inferiores, del orden de 0,1-0,5 mg/kg al da,pueden ser eficaces en formas de intensidad media, peroexponen a recidivas ms frecuentes. La dosis totalacumulativa ptima recomendada por tanda de trata-miento (una tanda es el perodo durante el cual elpaciente recibe un tratamiento continuado) es de 120-150 mg/kg. Por debajo de 100 mg/kg, existe riesgoelevado de recidiva. Por encima, la continuacin deltratamiento no comportara beneficios suplementariossignificativos.

La cronologa de la mejora es la siguiente: reduccinde la hiperseborrea a partir de la primera semana,exacerbacin transitoria de las lesiones inflamatorias ypustulosas en la segunda semana, regresin de laslesiones inflamatorias de la cara en la cuarta semana,regresin de las lesiones inflamatorias del tronco entrela sexta y la octava semana.

Por trmino medio, se obtiene una mejora del 50%despus de 2 meses en la cara y de 3 meses en el tronco.En la gran mayora de casos, se observa blanqueamiento(con excepcin de las lesiones qusticas). La presencia denumerosos comedones cerrados es el principal factor defracaso [44]. En el 6-8% de los casos, se observa exacer-bacin del acn, por regla general moderada, durante lasprimeras seis semanas de tratamiento. De forma muypoco frecuente, pueden observarse exacerbacionesimportantes que pueden adoptar a veces aspecto deacn fulminante y que requieren el recurso a la cortico-terapia general, que se disminuye progresivamente paraevitar efectos de rebote, al tiempo que se reintroduce laisotretinona de forma muy progresiva. Los principalesfactores predisponentes son el sexo (masculino), la edad

temprana y, sobre todo, el aspecto de gran retencin,con numerosos comedones cerrados [45].

Se observan recidivas en un 10-40% de los casos [46].Los factores de recidiva son los siguientes: dosis

acumulada insuficiente, edad temprana, gravedad delacn, hiperandrogenismo asociado (que debe buscarsepor principio en la mujer) [47]. En caso de recidiva, lanecesidad de prescribir de nuevo isotretinona seobserva en alrededor de un 25% de los casos. La sensi-bilidad del acn a una nueva tanda de isotretinona escomparable a la de la primera tanda. No parece queexista escape teraputico.

Direccin del tratamiento

Obedece a normas extremadamente estrictas.Acitretina e isotretinona por va general: estudio

preteraputico y modalidades de vigilancia (segnBerbis [48]).

Estudio inicial. informarse sobre posibles contraindica-ciones: embarazo en curso; lactancia; mujer en edad frtil que no cumple todas las condi-

ciones del programa de prevencin del embarazo (cfinfra);

hipersensibilidad a la acitretina o a la isotretinona; pacientes alrgicos al cacahuete o a la soja (por las

cpsulas de isotretinona); insuficiencia heptica; hiperlipidemia; hipervitaminosis A.

Hay que tener en cuenta la medicacin en curso paraevitar interacciones.

Asegurarse de la normalidad del estudio biolgicopreteraputico: hemograma completo (HC) y plaquetas; transaminasa glutmico oxalactico srica (SGOT); transaminasa glutmico pirvico srica (SGPT); cGT; colesterol; triglicridos; prueba de embarazo (gonadotropina corinica

humana [hCG] plasmticas) si la mujer est en edadfrtil.En las mujeres en edad frtil, se debe implantar un

programa de prevencin del embarazo (cf texto).Vigilancia bajo tratamiento. Vigilancia clnica cual-

quiera que sea la molcula.Vigilancia biolgica:

isotretinona:C estudio lipdico (colesterol, triglicridos) y heptico

(cGT, transaminasas) al final del primer mes yluego cada dos o tres meses (menos tiempo en casode factores de riesgo [diabetes, obesidad, taba-quismo]);

C prueba de embarazo cada mes (cf programa deprevencin del embarazo);

acitretina:C estudio lipdico (colesterol, triglicridos) y heptico

(cGT, transaminasas) cada 15 das durante los dosprimeros meses y luego cada dos meses (menostiempo en caso de factores de riesgo [enolismo,obesidad, diabetes]);

C idealmente, prueba de embarazo cada mes (cadados meses segn el diccionario Vidal) durante todoel tratamiento y durante los dos aos del perodoposteraputico de anticoncepcin obligatoria.

Condiciones particulares de prescripcin, entrega y vigi-lancia de los retinoides por va general en la mujer enperodo de actividad genital: programa de prevencin delembarazo. Es necesario explicar precisa y claramente elriesgo teratgeno y entregar un folleto que aclare la

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6 Dermatologa

necesidad y las modalidades de anticoncepcin eficaz, almenos un mes antes de la prescripcin, durante todo eltratamiento y durante el perodo de eliminacin de lamolcula tras la interrupcin del tratamiento (un mes almenos para la isotretinona, dos aos al menos para laacitretina); tambin debe recordarse la necesidad deconsultar cuanto antes en caso de sospecha de embarazoo de olvido del anticonceptivo.

Las mujeres tratadas con acitretina deben estar deacuerdo en no consumir alcohol durante el tratamientoy durante los dos meses posteriores a su interrupcin(en caso de ingestin concomitante de alcohol laacitretina se transforma en etretinato, de semivida deeliminacin mucho ms larga).

Es necesario asegurarse (mediante la firma de undocumento) de que la paciente comprenda adecuada-mente el riesgo teratgeno, as como la necesidad deuna anticoncepcin eficaz e ininterrumpida (al menoscon un mtodo y preferentemente con dos, uno de ellosmecnico) y de un seguimiento regular clnico ybiolgico.

La primera prueba de embarazo, preteraputica, debeefectuarse en el perodo de los tres primeros das delciclo. En el seguimiento bajo tratamiento, las pruebas deembarazo deben efectuarse cada mes, el da de la con-sulta o en los tres das precedentes. La constatacin deuna prueba de embarazo negativa mdicamente vali-dada es obligatoria para iniciar y renovar el tratamiento.Por lo que se refiere a la acitretina, deben efectuarseregularmente pruebas de embarazo durante los 2 aosque siguen a la interrupcin del tratamiento.

Las consultas de seguimiento deben realizarse cada28 das.

La prescripcin del retinoide se limita a 30 das; debeentregarse el frmaco dentro de los siete das que siguena la prescripcin. La continuacin del tratamientorequiere una nueva prescripcin, tras asegurarse de lanegatividad de la prueba de embarazo.

La entrega del frmaco slo puede efectuarse sifiguran en la receta todos los datos obligatorios (diccio-nario Vidal):

Primera prescripcin: firma del acuerdo de atencin y anticoncepcin; instauracin de al menos un mtodo de anticoncep-

cin eficaz desde al menos un mes antes; evaluacin del nivel de comprensin de la paciente; fecha de la prueba de embarazo negativa (hCG

plasmticas).Condiciones de renovacin:

continuacin de una anticoncepcin eficaz; evaluacin del nivel de comprensin de la paciente; fecha de la prueba de embarazo negativa (hCG

plasmticas).

Otras indicaciones

La hidrosadenitis no responde a la isotretinona oslo lo hace muy parcialmente, incluso en dosis altas.La sebocistomatosis es insensible a la isotretinona.

La celulitis disecante del cuero cabelludo (perifolicu-litis capitis abscedens y suffodiens) acompaa a menudoa un acn conglobata y resiste a los antibiticos. Se hacomunicado una mejora significativa con isotretinona,de manera puntual.

La roscea, en su forma hiperplsica de predominiomasculino, es tributaria de tratamiento con isotreti-nona. Una dosis de 0,5-1 mg/kg al da durante unperodo de 4-6 meses permite reducir el volumen delrinofima. La isotretinona puede ser tambin til en eltratamiento de las formas papulopustulosas de roscea,tras el fracaso de la antibioticoterapia.

La seborrea fluente y la dermatitis seborreica impor-tante pueden beneficiarse de la isotretinona en dosisdel orden de 0,5 mg/kg al da.

La isotretinona parece haber producido efectosbeneficiosos en afecciones inflamatorias diversas enobservaciones individuales o series cortas: sarcoidosiscutnea [49], granuloma anular, liquen erosivo.

Acitretina

Farmacocintica [50]

La absorcin digestiva de la acitretina tras administra-cin oral presenta variabilidad intra e interindividualsignificativa. La toma de acitretina con un bolo alimen-tario aumenta las concentraciones plasmticas mximasen un 70%. La biodisponibilidad media de la acitretinaes de alrededor del 60%. La acitretina circula unida aprotenas en ms del 99%, principalmente a la alb-mina. Por ello, su distribucin en el organismo esamplia (volumen de distribucin de 10 l/kg). La acitre-tina es el metabolito cido y activo del etretinato. Alcontrario de ste, no existen argumentos que indiquenque la acitretina se acumula en el tejido graso (lipofiliaalrededor de 50 veces ms baja). En la administracinoral iterativa, el estado de equilibrio se obtiene en2-3 semanas. La farmacocintica resulta estacionaria endosis constante y lineal. Estos datos indican claramentela ausencia de acumulacin durante el tiempo de laacitretina en el organismo. La semivida de eliminacinde la acitretina es, por trmino medio, de 55-60 horas,la de su metabolito, la 13-cis acitretina, de alrededor de90 horas de media.

La acitretina se elimina del organismo por va hep-tica (glucuronidacin) y por va renal (betaoxidacin).La acitretina est contraindicada en caso de insuficienciarenal.

Como se ha demostrado su excrecin a travs de laleche materna, la administracin de acitretina estcontraindicada en la mujer que lacta. Estudios envoluntarios y pacientes psorisicos han puesto demanifiesto que la absorcin concomitante de acitretinay alcohol conduca a la formacin de cantidades signi-ficativas de etretinato, lo cual confirma in vivo resulta-dos obtenidos en microsomas hepticos aislados(esterificacin de la acitretina en presencia de alcohol).En consecuencia, debido al perfil de eliminacin muylento del etretinato (120 das) y de la teratogenicidad delos retinoides (cf infra), la duracin de la anticoncep-cin despus de la interrupcin del tratamiento en lamujer en perodo de actividad genital debe ser la mismaque la ya recomendada para el etretinato: al menos2 aos.

Indicaciones. Resultados

Psoriasis. En monoterapia, el porcentaje de remisio-nes es del orden del 30%, sobre todo en las formaspustulosas. Se observa una mejora muy significativa enalrededor del 50% de los casos [51]. La acitretina esactiva principalmente sobre el componente pustuloso ehiperqueratsico y medianamente sobre el componenteeritematoso. En las primeras semanas de tratamiento yen algunos pacientes, puede producirse una extensinen superficie paralela a la mejora de signos comoeritema, grosor o descamacin (flare up initial) [52].

En el adulto, slo las dosis superiores o iguales25 mg/da son ms eficaces que el placebo [53]. Dosisdiarias superiores a 40 mg/da parecen no aportarbeneficios suplementarios con relacin a dosis medias yson responsables de efectos secundarios importantes [54].Una dosis de 30 mg/da permite obtener una mejoramedia de ms del 60% del psoriasis area and severityindex (PASI) tras 6 semanas de tratamiento [55].

Actualmente se admite que la dosis media eficaz en eladulto es de 35-40 mg/da, en una toma diaria, ideal-mente al final del desayuno. La mejor tolerancia a laaparicin de efectos secundarios cutaneomucososdependientes de la dosis (cf infra) se obtiene mediante

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7Dermatologa

un esquema inicial que incluya una dosis al principiobaja (10 mg/da) y progresivamente creciente (30 mg yluego 40 mg), en tandas de 2 semanas, que es lo que serecomienda [55].

Tras 6 meses de tratamiento, la mejora media delPASI es del 66% [53]. Las mejores indicaciones de laacitretina en monoterapia son las formas pustulosas,generalizadas o localizadas, las formas eritrodrmicas ylas formas de tipo queratodermia palmoplantar. Laacitretina no est indicada ante formas localizadas depsoriasis vulgar, que responden por regla general a lostratamientos tpicos. Las formas en placas extensasresponden de manera satisfactoria, pero a menudoincompleta, principalmente el eritema, que persiste yrequiere tratamientos asociados. La acitretina puedeasociarse de forma sinrgica a la fototerapia, as como adiversos tratamientos tpicos (dermocorticoides, deriva-dos de sntesis de la vitamina D).

Una reciente conferencia de consenso [56] ha indi-cado, tras una revisin de la literatura, que aadiracitretina a la UVBterapia disminua en un 41,5% ladosis acumulativa de UVB y permite obtener la mismamejora que los UVB solos, y en un 42% la de UVA si seefectuaba PUVAterapia. Un estudio comparativo [57] haindicado una mejora media del 74% de la puntuacinde gravedad de la psoriasis con la asociacin acitretina-UVB, frente al 35% con los UVB solos y el 42% con laacitretina sola.

Los autores recomiendan iniciar la acitretina condosis de 25 mg/da 2 semanas antes de comenzar lafototerapia. Si la fototerapia se aade a la acitretina, encaso de ineficacia, se recomienda reducir la dosis deacitretina y aumentar con prudencia las dosis de UVpara evitar fototoxicidad secundaria a la disminucin degrosor de la capa crnea fotoprotectora debida a laaccin de la acitretina. Cuando la acitretina se aade auna fototerapia ineficaz, se recomienda reducir las dosisde UV en un 50%.

La asociacin de la acitretina a los dermocorticoideses eficaz, en particular sobre el componente eritematoso,en las formas en placas, as como a nivel del cuerocabelludo.

La asociacin acitretina-calcipotriol (derivado desntesis de la vitamina D) tambin se ha informadocomo sinrgica [58].

Un estudio aleatorizado [59] ha indicado un porcentajedel 60% de blanqueamiento a las 52 semanas en ungrupo de pacientes psorisicos tratados con la asociacinacitretina-calcipotriol tpica frente a un 40% de blan-queamiento en el grupo tratado slo con acitretina.

La asociacin con el metrotexato no se recomiendadebido al riesgo aadido de hepatotoxicidad potencial.La asociacin acitretina-ciclosporina no se recomiendadebido al riesgo de acumulacin de la ciclosporina porla inhibicin del sistema del citocromo P450 por laacitretina [60].

An no existen estudios estructurados prospectivosque evalen la asociacin acitretina-bioterapias anti-CD11 y antifactor de necrosis tumoral (anti-TNF)(efalizumab, etanercept, infliximab, adalimumab), queestn indicadas como tratamiento de segunda lnea depsoriasis multirresistentes. Observaciones individualeshan mostrado sinergia en las psoriasis de tratamientodifcil [61].

La acitretina slo posee un efecto suspensivo y lasrecidivas son frecuentes tras la interrupcin del trata-miento, con intensidad variable segn los casos.

La eficacia de la acitretina sobre el reumatismopsorisico es significativamente inferior a la del meto-trexato y la ciclosporina y a la de los anti-TNF.Alteraciones de la queratinizacin. La acitretina ha

dado pruebas de su eficacia en la mayora de alteracio-nes hereditarias de la queratinizacin: ictiosis vulgar,sndrome de Papillon Lefevre [62, 63],sndrome de Sjgren

Larsson [64], ictiosis laminar [65], queratodermias palmo-plantares [66], displasia ectodrmica hidrtica, eritroque-ratodermia variabilis (Mendes da Costa) [67], hamartomaepidrmico verrugoso [68]. En la eritrodermia ictiosi-forme congnita ampollosa, se recomienda iniciar eltratamiento con dosis bajas para evitar un fenmeno deexacerbacin del componente ampolloso. En el adulto,las dosis son comparables a las que se utilizan en eltratamiento de la psoriasis. En el nio, la dosis mediaeficaz es de 0,5 mg/kg al da [69]. En todos los casos, lasindicaciones deben reservarse para las formas graves,debido a la necesidad de tratamiento a largo plazo,causante de efectos secundarios potenciales (cf infra), enparticular en el nio. Son preferibles tratamientosintermitentes en la medida de lo posible. La interrup-cin del tratamiento se acompaa de recidivas en lamayora de casos.

Algunas observaciones han comunicado la correccinparcial de las anomalas ultraestructurales que caracteri-zan estas genodermatosis [62].

En la enfermedad de Darier, la mejora no es constan-te [70] y las anomalas ultraestructurales persisten a pesarde la mejora, referida sobre todo al componente hiper-queratsico. Se recomienda empezar con una dosis baja,so pena de que se presente una exacerbacin a veceserosiva.Dermatosis inflamatorias. La acitretina tambin se

utiliza en las formas graves de liquen plano cutneo, endosis comparables a las utilizadas en el tratamiento dela psoriasis. En estas formas, se observa una mejorasignificativa en ms del 60% de los casos [71]. Se hasugerido su eficacia en el tratamiento del liquen escle-roatrfico vulvar, al trmino de un estudio multicntricoaleatorizado [72].

En el lupus eritematoso discoide, la acitretina pre-senta cierta eficacia sobre la hiperqueratosis y sobre lainfiltracin de las lesiones, menos clara sobre el eritema(mejora significativa en el 50% de los casos [73]. Laacitretina se muestra eficaz en observaciones puntualesde diversas dermatosis poco frecuentes: pustulosissubcrnea (enfermedad de Sneddon Wilkinson) [74],foliculitis pustulosa por eosinfilos [75], sndrome deFiessinger Leroy Reiter [76], hiperplasia angiolinfoide coneosinofilia [77], enfermedad de Cowden [78], epidermo-displasia verruciforme [79], liquen niditus [80]. La acitre-tina, asociada a la PUVAterapia, se ha mostrado eficazen un caso de liquen amiloideo, en particular sobre elprurito [81]. Observaciones individuales han indicado elinters de la acitretina en el tratamiento del granulomaactnico [82].

En pases e nuestro entorno, la acitretina no estcomercializada con estas indicaciones.Direccin del tratamiento. Obedece a normas extre-

madamente estrictas.

Papel de los retinoides de sntesisen teraputica anticancerosa cutnea

Carcinomas cutneos

Varios mecanismos sustentan el efecto inhibidor delos retinoides sobre la carcinognesis (demostrado invitro en muchas estirpes de clulas cancerosas encultivo): estmulo de la apoptosis, interrupcin delcrecimiento celular (bloqueo en fase G1), induccin dela diferenciacin.

El inters de los retinoides por va general en eltratamiento de los carcinomas cutneos se materializasobre todo en trminos de prevencin del desarrollo denuevas lesiones en pacientes que presentan ciertasenfermedades (xeroderma pigmentoso, nevomatosisbasocelular, arsenicismo crnico, epiteliomatosis familiartipo Fergusson Smith) o en pacientes con determinadascaractersticas (inmunodeprimidos) que favorecen lamultiplicacin de carcinomas cutneos. Un estudio

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8 Dermatologa

prospectivo controlado de 3 aos de duracin enpacientes afectados por xeroderma pigmentoso hamostrado el inters de la isotretinona en trminos dequimioprevencin (porcentaje de reducciones del 63%)sobre la aparicin de carcinomas cutneos, en dosiselevadas [83]. Tras la interrupcin del tratamiento, laaparicin de nuevos carcinomas se multiplic por 8,5.

Tambin se ha constatado un cierto efecto beneficiosode la administracin de retinoides a largo plazo en otraspoblaciones de riesgo elevado, como en la nevomatosisbasocelular (sndrome de Gorlin-Goltz) [84]. El inters alargo plazo de los retinoides en la prevencin de loscnceres cutneos, en pacientes sometidos a trasplantede rganos y en tratamiento inmunosupresor a largoplazo, ha sido objeto de varios estudios prospectivos.As, un estudio controlado ha mostrado que un trata-miento con acitretina (30 mg/da) durante 6 mesesdisminuy significativamente la aparicin de carcino-mas cutneos y queratosis precarcinomatosas respecto algrupo placebo [85]. Otros estudios han confirmadoposteriormente este efecto preventivo [86], el cual espuramente suspensivo y los carcinomas se desarrollande nuevo en un plazo ms o menos rpido tras lainterrupcin de los retinoides. El efecto preventivo noparece disminuir con el tiempo. Otro estudio [87] harealizado el seguimiento durante 1 ao de 26 pacientessometidos a trasplante renal y tratados con acitretina(0,4 mg/kg al da los tres primeros meses y 0,2 mg/kg alda los nueve meses siguientes); el nmero de queratosisactnicas se redujo en un 50%. En cambio, la cantidadde carcinomas cutneos desarrollados era comparable alperodo del ao anterior sin tratamiento.

Linfomas cutneos

El bexaroteno es el primer retinoide de sntesisaltamente selectivo para el RXR. Se aprob, en Francia,en 1999 para el tratamiento de los linfomas T cutneosrefractarios al menos a un tratamiento clsico previo [88].Se presenta en forma de cpsulas de 75 mg. Esta mol-cula tambin se autoriza para el tratamiento de lasmanifestaciones cutneas de los linfomas cutneos Tepidermtropos (LCTE), en estadio avanzado y refracta-rios al menos a un tratamiento sistmico. El bexarotenose administra por va oral.

In vitro, en estirpes celulares de linfomas cutneos T,el bexaroteno disminuye la sntesis de protenas antia-poptsicas como la survivina y activa determinadasprotenas de sistemas proapoptsicos, como la caspasa 3.El bexaroteno provoca, por tanto, apoptosis de lasclulas de linfoma T epidermtropas y del sndrome deSzary (citado en [88]). El bexaroteno ejerce tambinmodulacin sobre los linfocitos T: los pacientes queresponden tienen concentraciones plasmticas de linfo-citos T CD8+ ms altas que los que no responden [89]. Elinters del bexaroteno en el tratamiento de los LTCE sedemostr con dos estudios principales [90, 91]. En dosisde 300 mg/m2 al da, el porcentaje de respuestas globa-les fue del 54% respecto a los LTCE en estadios iniciales(estadios I-IIa) refractarios. El plazo medio de respuestafue de 8 semanas. Se consider respuesta si se observabauna mejora de al menos el 50% que se mantenadurante ms de cuatro semanas. Con esta misma dosisde 300 mg/m2 al da, se observ un porcentaje global derespuestas del 48% en estadios avanzados de LCTE(estadios IIB-IVB) en pacientes refractarios a tratamien-tos clsicos. El plazo medio de respuesta fue de25 semanas. El porcentaje de blanqueamiento fue, sinembargo, bajo. El bexaroteno puede tener, en estadiosavanzados, una accin mnima sobre las adenopatas,pero ninguna accin sobre las localizaciones viscerales.Los pacientes sin tratamiento retinoideo previo presen-tan tasas de respuesta comparable a los anteriormentetratados con ellos. La tolerancia clnica es buena. Elbexaroteno est contraindicado durante el embarazo y

requiere anticoncepcin eficaz no hormonal (ya que elbexaroteno puede disminuir la eficacia de los estropro-gestgenos) en las mujeres en edad frtil. El bexarotenose reserva para el tratamiento de pacientes mayores de18 aos. Un grupo de expertos europeos ha dictami-nado recientemente normas de prescripcin [88]. Elestudio preteraputico debe incluir determinacin deT4 libre, trigliceridemia, colesterolemia. Estos parme-tros deben ser normales o normalizarse antes de iniciarel tratamiento. Siete das antes del iniciar el bexaroteno,deber empezarse un tratamiento con fibratos. La dosisinicial de bexaroteno debe ser de 150 mg/m2 al dadurante un perodo de 2-4 semanas. La determinacinde los lpidos debe ser semanal durante este perodo. Encaso de hiperlipidemia, debe adecuarse el tratamientohipolipidemiante ya que el paso a 300 mg/m2 al da,dosis recomendada, requiere unos anlisis de lpidosnormales. Una vez alcanzada la dosis de 300 mg/m2 alda, el tratamiento debe proseguirse a lo largo de6 meses. En caso de respuesta completa, se sigue eltratamiento con bexaroteno con dosis de 300 mg/m2 alda durante 6 meses y, a continuacin, se interrumpeprogresivamente. En caso de respuesta parcial, puedevalorarse un tratamiento combinado. La asociacin aPUVAterapia ha dado, en series cortas no controladas,resultados interesantes con algunas respuestas comple-tas [92]. Observaciones aisladas han mostrado la sinergiade la asociacin de bexaroteno e IFN-a [93], pero losresultados son inconstantes [88] y el beneficio parecemodesto en relacin con los efectos secundarios [88].Algunos estudios han mostrado el inters del bexaro-teno tpico en el tratamiento de los LCTE debutantes(estadios I-IIA) con concentraciones del 0,01-0,1%, conporcentajes de respuestas completas del 8-21% y por-centajes globales de respuesta del 44-65%, segn losestudios [94]. El plazo medio de respuesta es de 20 sema-nas. El bexaroteno tpico provoca irritacin cutnea enun 70% de los casos; no est disponible en pases denuestro entorno.

Oncologa general

El ARTT o tretinona por va oral es un tratamientoeficaz de la leucemia aguda promieloctica humana(LAPH) [95]. Esta leucemia, clasificada como M3 en laclasificacin FAB, se asocia a translocacin 15-17,resultado de la fusin del gen de la leucemia promielo-ctica y del RARa [96]. Su pronstico espontneo es muydesfavorable, complicado con coagulacin intravasculardiseminada (CIVD). El ARTT, in vitro, induce la diferen-ciacin de clulas de LAPH. Estos datos han servido deargumento para la utilizacin del ARTT por va oral enel tratamiento de esta leucemia. Desde la introduccindel ARTT, se observa una tasa de remisiones superior al90%, con un porcentaje de supervivencia del 74% a los5 aos [96].

Estos estudios de relieve, por primera vez, el intersde un enfoque diferenciador en teraputicaoncolgica.

El ARTT por va oral ha dado pruebas de cierta efica-cia en el tratamiento de la enfermedad de Kaposivinculada al sndrome de inmunodeficiencia humanaadquirida (SIDA) [97], pero los datos son anpreliminares.

Efectos secundarios de los retinoides por vageneral

Teratogenicidad

Todos los retinoides son altamente teratgenos [98].Este efecto se producira precozmente durante laembriognesis, no parece dependiente de la dosis y llevaa abortos espontneos o a malformaciones gravsimas.Los retinoides provocan supresin de la condrognesis y

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9Dermatologa

de la epidermognesis, anomalas del desarrollo (ausen-cia de cierre del tubo neural, hendidura palatina),malformaciones del sistema nervioso central (hidrocefa-lia, microcefalia) y malformaciones cardacas (transposi-cin de los grandes vasos, tetraloga de Fallot), de losarcos branquiales, del timo (ectopia, aplasia) y delsistema craneofacial (anotia, microtia, hipoplasia de loshuesos de la cara, micrognatia) [99]. En consecuencia, losretinoides estn contraindicados en la mujer embara-zada y es imprescindible asegurarse, en la mujer enperodo de actividad genital, de la adecuada adhesin dela paciente al programa de prevencin del embarazo.

La donacin de sangre est contraindicada en lospacientes tratados con retinoides.

Efectos secundarios de la acitretina y la isotretinona

Efectos secundarios clnicos.Cutaneomucosos. Son dependientes de la dosis y

reversibles con la disminucin de las dosis o la interrup-cin del tratamiento.

Son ineludibles y traducen la impregnacin delorganismo por la molcula. Su ausencia puede hacerdudar de la administracin efectiva del tratamiento.Geiger y Czarnetski [51] definieron su naturaleza y sufrecuencia para la acitretina en 518 pacientes psorisicostratados y compilados a partir de 12 estudios.

Shalita [100] realiz el mismo estudio sobre la isotreti-nona: existe claramente un aspecto de susceptibilidadindividual en la presentacin de determinados efectossecundarios, como el defluvium.

La acitretina y la isotretinona aumentan la adheren-cia de Staphylococcus aureus a las clulas epiteliales ypueden favorecer el estado de portador microbiano [101].

Efectos de la isotretinona. El riesgo de fotosensibiliza-cin contraindica la utilizacin de isotretinona durantelos perodos de insolacin. Se han comunicado otrosefectos secundarios bastante especficos de la isotreti-nona: dermatitis facial eccematiforme, aspectos del tipode eccema esteatsico en las extremidades, brotescarnosos que aparecen en ubicacin periungueal o en ellugar de antiguas lesiones acneicas. Se han comunicadoalgunas cicatrices queloides tras dermoabrasin enpacientes acneicos anteriormente tratados conisotretinona.

Osteoligamentosas. La hipervitaminosis A provoca lasoldadura prematura de los cartlagos de conjugacin,calcificaciones ligamentosas, hiperostosis peristica yosteoporosis.

Estas anomalas se han comunicado con frecuencia eintensidad variables en funcin de la molcula, las dosisutilizadas y la duracin del tratamiento. Las calcificacio-nes ligamentosas pueden afectar al ligamento vertebralanterior, la membrana intersea de los antebrazos y laaponeurosis plantar (espoln calcneo). En la columnavertebral, puede observarse osteofitosis vertebral anteriorsuperior e inferior, sin anomalas discales. Se ha infor-mado de algunos cuadros de carcter mayor con dosismuy elevadas, del orden de 2 mg/kg al da, que no seutilizan actualmente.

Se ha observado la progresin de las anomalasradiolgicas (hiperostosis esqueltica idioptica difusa,sindesmofitos) en un 5% de los casos de 241 pacientespsorisicos tratados con acitretina durante un perodode 1-2 aos [102]. No se han observado calcificacionesligamentosas de forma prospectiva en 16 pacientestratados con acitretina por alteraciones de la queratini-zacin, con dosis que variaban entre 10-50 mg/dadurante un perodo de 7-12 meses [103]. Se ha comuni-cado la experiencia de 23 pacientes tratados durante25 aos de las alteraciones de la queratinizacinmediante retinoides aromticos (etretinato y luegoacitretina) [104]. La duracin media acumulada de trata-miento fue de 23,7 aos en los varones y de 10 aos enlas mujeres. Un nico paciente present una hiperostosisesqueltica idioptica difusa (HEID) despus de 21 aos detratamiento. En los nueve pacientes restantes sometidosa control radiogrfico (duracin del tratamiento:2-25,5 aos), se observ osteofitosis vertebral en trescasos.

El riesgo de osteoporosis se aprecia de modo diversosegn los estudios, poco numerosos [105]. El riesgoosteoporsico es probablemente mayor en determinadospacientes (tratamiento previo con corticoides, meno-pausia) y existe una posible susceptibilidad individual.El mecanismo de accin es desconocido, pero no pasapor alteraciones del metabolismo fosfoclcico.

En el nio, es conveniente vigilar regularmente laevolucin del crecimiento y del desarrollo seo.

Como probablemente el conjunto de estos efectossecundarios sean dependientes de la duracin, es nece-sario favorecer, en indicaciones donde son necesariostratamientos con retinoides a largo plazo (ictiosis enparticular), tratamientos secuenciales mejor que trata-mientos continuados.

Musculares. Pueden observarse mialgias, a vecesimportantes, con elevacin de los enzimas musculares(creatina fosfocinasas [CPK] principalmente), en parti-cular con la isotretinona, tras un esfuerzo muscularintenso que es necesario, por tanto, desaconsejar. Estasanomalas son reversibles.

Diversos. Se informan con una frecuencia variablepero son, en conjunto, relativamente infrecuentes:astenia, diaforesis, cefaleas, disestesias, a veces inclusoneuropata perifrica, artralgias-mialgias, en ocasionesartritis, nuseas, anomalas de la visin crepuscular yenteropatas inflamatorias.

Punto fundamentalRetinoides por va general: efectossecundarios clnicos segn Geiger [51] yShalita [100]

Acitretina Queilitis (82%) Sequedad nasal (34%) Sequedad bucal (30%) Xerosis cutnea (30%) Descamacin cutnea (28%) Descamacin palmoplantar (26%) Defluvium (20%) Prurito (16%) Fragilidad ungueal (10%) Estomatitis (6%) Fragilidad cutnea (5%) Piel pegajosa (2,5%). Epistaxis (1,7%) Sequedad ocular, conjuntivitis (1,7%)Isotretinona Queilitis (50-100%) Xerosis (20%) Prurito (15%) Irritacin ocular (75%) Epistaxis (50%) Fragilidad cutnea (25%) Descamacin de los dedos de las manos (36%) Defluvium (20%) Descamacin palmoplantar (18%) Hiperhidrosis palmoplantar (10%)

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10 Dermatologa

Se han comunicado cuadros de hipertensin intracra-neal, principalmente con la isotretinona, sobre todo encaso de asociacin con las ciclinas (asociacin contrain-dicada), as como la asociacin acitretina-ciclinas. Sehan comunicado algunos sndromes depresivos, conriesgo de suicidio, con la isotretinona, lo que implicaprestar una atencin especial y proporcionar informa-cin sobre este riesgo al paciente y su familia. Se hainformado excepcionalmente de reacciones anafilcticas,a veces despus de la aplicacin previa de retinoidestpicos, as como de vasculitis alrgicas graves (diccio-nario Vidal). De modo muy infrecuente, puede obser-varse broncoespasmo, en particular en pacientesasmticos.Efectos secundarios biolgicos.Anomalas de las pruebas hepticas. Se observa una

elevacin poco importante de las transaminasas en un5-10% de los casos de pacientes tratados con retinoidespor va general. En la mayora de ellos, estas elevacionesson moderadas y se normalizan tras la interrupcin deltratamiento.

Roenigk et al [106] analizaron el aspecto microscpicode punciones-biopsia hepticas efectuadas antes deltratamiento y tras 2 aos de tratamiento con acitretinaen 128 pacientes (25-75 mg/da). En un 59% de loscasos no se observaron modificaciones. Se observ unamejora del aspecto histolgico en un 24% de los casosy su agravamiento en el 17%. Los autores llegaron a laconclusin de la ausencia de hepatotoxicidad de laacitretina y de la inutilidad de practicar biopsias hep-ticas sistemticas durante el tratamiento.

Sin embargo, con muy poca frecuencia pueden obser-varse hepatitis graves, algunas con evolucin cirrog-nica, cuya naturaleza es probablementeidiosincrsica [107]. Es, pues, conveniente asegurarse dela normalidad de la pruebas hepticas antes del trata-miento, cada 15 das durante los dos primeros meses y,a continuacin, mensualmente a lo largo de todo eltratamiento. En caso de anomala, se impone la inte-rrupcin del tratamiento. Las anomalas de las pruebashepticas constituyen una contraindicacin del trata-miento con retinoides; es conveniente la prudencia enel caso de determinadas caractersticas del paciente(enolismo, obesidad, polimedicacin).

Hiperlipidemias. Se observan algunos valores superioresa los normales de colesterol y/o triglicridos en el10-20% de los casos. Estos aumentos son por reglageneral moderados y remiten tras la disminucin de ladosis y con una dieta adecuada. En algunos casos, esnecesario administrar un hipolipidemiante. Sinembargo, se han observado elevaciones importantes,que exponen al riesgo de pancreatitis. En algunospacientes, se observa elevacin significativa de lalipoprotena de baja densidad (LDL)-colesterol (ater-geno) y disminucin de la lipoprotena de alta densidad(HDL)-colesterol. Los retinoides modifican el metabo-lismo de las lipoprotenas: aumento significativo de lasntesis de las lipoprotenas de muy baja densidad(VLDL) que transportan los triglicridos, disminucin desu eliminacin de la circulacin, disminucin de laactividad de la lipoprotena lipasa muscular, implicadaen su degradacin. Es, por tanto, conveniente asegurarsede la normalidad del anlisis de lpidos antes deltratamiento, una o dos semanas despus de iniciarlo y,a continuacin, mensualmente a lo largo de todo eltratamiento. Una hiperlipidemia constituye una contra-indicacin para el tratamiento con retinoides. La cues-tin de un mayor riesgo ateromatoso con la utilizacinde los retinoides a largo plazo no est resuelta y esnecesario insistir acerca de la necesidad de supervisarregularmente las constantes del anlisis de lpidos encaso de administracin a largo plazo. La vigilancia debe

ser ms estrecha si existen factores de riesgo (obesidad,enolismo, diabetes, anticonceptivos, estroprogestgenos,tabaquismo).

Anomalas pancreticas. Se ha comunicado un caso depancreatitis aguda grave, revelada por un coma cetoaci-dsico en un paciente tratado con acitretina [108].

Anomalas hematolgicas. Se han comunicado citope-nias e, incluso, casos excepcionales de agranulocitosis.

Efectos secundarios del bexaroteno [109]

Los efectos secundarios son esencialmente de tipobiolgico (cf infra); la tolerancia clnica es buena. Elefecto secundario ms frecuente es la hiperlipidemia. Enun 80% de los casos, se desarrolla hipertrigliceridemia,a veces importante. En aproximadamente el 50% de loscasos se observa hipercolesterolemia, ms moderada. Lahipertrigliceridemia puede ser importante y exponer alriesgo de pancreatitis. La elevacin de los lpidos esrpida, durante las dos primeras semanas de trata-miento. Se trata mediante fibratos. Debe evitarse a prioriel gemfibrozil, ya que aumenta las concentracionesplasmticas de bexaroteno. Globalmente, en los dosestudios de desarrollo antes citados, se observ hiperti-roidismo de tipo central en un 40% de los casos(T4 libre baja, TSH no elevada). El tratamiento sustitu-tivo se impone y contribuye a reducir la hiperlipidemia.Los dems efectos secundarios son menos frecuentes [88]:hepatitis, anemia, leucopenia, cefaleas, descamacincutnea. Los pacientes diabticos tienen mayor riesgo depancreatitis.

Efectos secundarios del cido retinoico oral

Por razones an mal explicadas, esta molcula puedeprovocar a veces, en pacientes tratados por una leuce-mia aguda promieloctica, una reaccin de intoleranciagrave que asocia en grados variables: dificultad respira-toria, sndrome febril, edemas acompaados de derrameseroso, insuficiencia renal, insuficiencia cardaca ehipotensin. Un estudio reciente [110] observa, en unaserie de 413 pacientes tratados, una frecuencia del 15%y el fallecimiento en un 1,2% de los casos.

Interacciones farmacolgicas

La asociacin de los retinoides est contraindicadacon cualquier molcula potencialmente hepatotxica(en particular, metotrexato y retinoides naturales) y conlas ciclinas (riesgo de hipertensin intracraneal). Alhaberse ha comunicado un caso de interaccin con unanticonceptivo oral progestgeno [111], este tipo deanticoncepcin est contraindicada con la acitretina.Debido al riesgo de ineficacia por inactivacin, sedesaconseja vivamente la administracin concomitantede anticonceptivos hormonales e inductores enzimticos(barbitricos, fenitona, primidona, carbamazepina,rifampicina, griseofulvina, etc.) en la mujer en edadfrtil tratada con retinoides (diccionario Vidal).

La acitretina disminuye la unin de la fenitona a lasprotenas plasmticas. Es, pues, conveniente adaptar lasdosis de fenitona y vigilar estrechamente a los pacien-tes. La acitretina aumenta la velocidad de disminucinde la glucemia en los voluntarios sanos que recibenglibenclamida (diccionario Vidal). La coadministracinde inhibidores del citocromo P450 3A4, como losimidazoles o los macrlidos y tambin de zumo depomelo pueden aumentar las concentraciones plasmti-cas de bexaroteno y, en consecuencia, el riesgo deefectos secundarios; por tanto, deben evitarse. A lainversa, la administracin concomitante de molculasque inducen este citocromo (rifampicina, fenitona,fenobarbital, dexametasona, etc.) puede disminuir lasconcentraciones plasmticas de bexaroteno y, por tanto,su eficacia.

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11Dermatologa

Contraindicaciones

Las contraindicaciones son: embarazo; lactancia; mujer en edad frtil que no cumple todas las condi-

ciones del programa de prevencin del embarazo; hipersensibilidad conocida al retinoide indicado; pacientes alrgicos al cacahuete o a la soja, por las

cpsulas de isotretinona; insuficiencia heptica; hiperlipidemia; hipervitaminosis A.

Retinoides tpicosTodos estn contraindicados en la mujer embarazada.

cido retinoico (vitamina Acido-tretinona-cido todo-transretinoico)

El cido retinoico tpico (ART) est disponible enforma de gel, crema, tampones o soluciones, en concen-traciones del 0,025, 0,05, 0,1, 0,2 y 0,3% (las tresltimas concentraciones slo estn disponibles en formade solucin).

Acn

El ART se utiliza con xito desde hace varios aos enel tratamiento de los acns de intensidad moderada,principalmente en su forma comedoniana. La accinfarmacodinmica produce principalmente un efectodescamativo a nivel del infrainfundbulo del folculopilosebceo (efecto descamativo a nivel del tapncrneo, aceleracin del recambio celular), pero estambin probable un efecto antiinflamatorio local (cfsupra). La concentracin ms corrientemente utilizadaes del 0,05%.

El ART debe aplicarse por la noche sobre las lesiones.Resulta habitual un efecto irritante inicial, que requierela asociacin de tpicos emolientes y, a veces, el espa-ciado de las aplicaciones o la utilizacin de una concen-tracin ms baja.

El beneficio teraputico se obtiene en un tiempomedio de 4 meses. Se han observado resultados satisfac-torios en un 70-80% de los casos. Es posible la asocia-cin a otros tpicos antiacneicos, en particular, a laeritromicina.

Heliodermia

En las zonas fotoexpuestas, el efecto repetido de losrayos ultravioletas es responsable de modificaciones alargo plazo que se sobreaaden al envejecimientointrnseco y que se agrupan bajo el trmino deheliodermia.Argumentos farmacolgicos.Efectos sobre la epidermis. La aplicacin de ART eleva

el ndice mittico queratinoctico y provoca el engrosa-miento de la epidermis, reducida por el proceso deenvejecimiento. Se observa el estmulo de los marcado-res de diferenciacin: actividad de la transglutaminasa,expresin de la involucrina. Aumenta la sntesis quera-tinoctica del TGF-b, que estimula la sntesis de colgenoy fibronectina por el fibroblasto.

Efectos sobre la dermis. Respecto al colgeno [112], elART estimula, in vivo, la sntesis del colgeno drmicoen los ratones Hairless irradiados con UVB [113]. Lainterrupcin de las aplicaciones se acompaa de dismi-nucin progresiva de esta neosntesis de colgeno. Elmecanismo de accin se basa probablemente en granparte en la estimulacin de la sntesis de TGF-b por elqueratinocito (cf supra). El ART inhibe la estimulacininducida por los UV de las metaloproteinasas dermoe-pidrmicas (colagenasa, gelatinasa, estromelisina I)responsables de la degradacin del colgeno drmicoque caracteriza la heliodermia [114].

Para la elastina, la acumulacin de un material elas-tsico drmico es uno de los elementos que caracterizanla piel heliodrmica. El ART inhibe la sobreexpresininducida por los UV del gen de la elastina [115].Utilizacin teraputica. Tratamiento de la helio-

dermia. Varios estudios controlados han confirmado elbeneficio clnico del ART, que Kligman aleg por pri-mera vez [116].

Resultados de conjunto (ART al 0,05 o 0,1%, una apli-cacin al da, 6 meses). El ART se muestra, en todos losestudios, significativamente superior al excipiente:mejora significativa en el 76% de los pacientes tratadoscon ART frente a slo un 44% en aqullos a los que seaplica nicamente el excipiente.

Cronologa de la mejora. Los primeros beneficios seobservan a partir del final de la primera semana detratamiento: aspecto ms sonrosado, liso y brillante dela piel. A los 6 meses, las arrugas superficiales sonmenos profundas y la epidermis menos mate, menosspera. No se observan efectos objetivos sobre lasarrugas profundas ni la prdida de elasticidad. El aclara-miento de las mculas hiperpigmentadas slo se observacon la concentracin al 0,1% [60] (tratamiento prolon-gado durante 40 semanas).

Utilizacin prctica. La concentracin al 0,05%, poseela mejor relacin eficacia-tolerancia. Su utilizacin serecomienda por tanto en tratamiento de ataque, una vezal da. La concentracin al 0,025% est indicada enprimera instancia para los fototipos claros (sensibles alefecto irritante inicial del ART o como relevo en elmbito del tratamiento de mantenimiento [cf infra]).

El efecto beneficioso mximo se obtiene tras unperodo de 6-12 meses de aplicacin diaria. Se observaa continuacin una meseta aunque, en algunos casos,puede an continuar la mejora [117]. En casos infre-cuentes, la mejora objetiva puede no empieza hastadespus de varios meses. No se han informado fenme-nos de escape, ni siquiera tras varios aos detratamiento [118].

Como la reaparicin progresiva de los signos deheliodermia es constante, sin fenmeno de rebote, trasla interrupcin del tratamiento, es necesario un trata-miento de mantenimiento realizando tres aplicaciones ala semana.

Valoracin microscpica. Las modificaciones precoces(

Efectos secundarios. Son dependientes de la dosis ytienen tendencia a atenuarse con el tiempo. Su intensi-dad es por regla general moderada; slo en el 5% de loscasos es necesaria la interrupcin del tratamiento. Losfototipos claros son ms sensibles a la aparicin de estosfenmenos.

Estos efectos secundarios son del tipo eritema, desca-macin, sensacin de quemazn superficial y, a veces,de prurito. El espaciado del ritmo de las aplicaciones yla utilizacin de una concentracin ms baja de ARTson por regla general beneficiosos, as como la asocia-cin con cremas emolientes. La tolerancia a largo plazoes comparable con la que se observa a corto plazo. Unestudio prospectivo controlado frente a placebo, queinclua un anlisis microscpico, evalu la eficacia y latolerancia de una crema con un 0,05% de cido reti-noico en el tratamiento a largo plazo (2 aos) de laheliodermia en 204 pacientes [120]. La eficacia se man-tuvo sin fenmeno de escape y la tolerancia fue buena.En el plano microscpico, los autores no observaronatipias celulares melanocticas o queratinocticas. Cho etal [121] han mostrado incluso, despus de 6 meses detratamiento con cido retinoico tpico, la reduccin delas atipias melanocticas y queratinocticas. Dado elcarcter teratgeno de los retinoides, el ART est for-malmente contraindicado durante el embarazo. Seevitar, finalmente, aplicar el ART en perodos deinsolacin (riesgo de fotosensibilizacin).

En la prctica, el esquema inicial del tratamientodepende principalmente del fototipo y de la intensidadde la heliodermia.

A ttulo orientativo, se puede proponer: concentra-cin al 0,025%, una aplicacin por la noche durante1 mes y, a continuacin, una concentracin al 0,05%(noches alternas durante un mes y luego cada nochehasta completar un 1 ao de tratamiento).

Tras el primer ao, se mantiene un espaciamientoprogresivo con un tratamiento de mantenimiento arazn de una a tres aplicaciones a la semana, con unaconcentracin al 0,05%.

Se evitarn las aplicaciones en labios, comisuras yprpados (riesgo importante de irritacin). Se reco-mienda la asociacin de filtros solares por la maana,que deben renovarse durante el da en perodo deinsolacin, as como el uso conjunto de cremashidratantes.

Deben evitarse los tpicos irritantes, as como lostratamientos fotosensibilizantes.

Otros retinoides tpicos

Isotretinona

La isotretinona (cido 13-cis-retinoico) tpica poseeuna eficacia comparable a la del ART en el tratamientode la heliodermia (0,05% y 0,1%) [122, 123].

Adapaleno

El adapaleno es un nuevo retinoide que pertenece ala clase de las diferinas, agonistas de RARb y RARc. Eladapaleno acta sobre la proliferacin y la diferencia-cin queratinocticas [124].

En el tratamiento del acn de intensidad moderada, eladapaleno (gel al 0,1%, una aplicacin diaria) es taneficaz como el cido retinoico al 0,025% y se toleramejor [125, 126]. El cido retinoico al 0,05% se tolera peorpero es ms eficaz que el adapaleno al 0,1%, en parti-cular sobre el componente comedoniano [127].

Retinaldehdo

El retinaldehdo es el metabolito intermedio entre elretinol y el cido retinoico.

Como en el caso del ART, la aplicacin de retinalde-hdo sobre la piel humana provoca aumento del grosorde la epidermis y estimulacin de la diferenciacin delqueratinocito [128]. El retinaldehdo tpico se ha eva-luado en el tratamiento de la heliodermia. El retinalde-hdo (crema al 0,05%) [129] mejora la profundidad de lasarrugas superficiales, el enrojecimiento y las telangiecta-sias y el brote cutneo. Como el ART, su eficacia essignificativamente superior a la del excipiente [130].

Tazaroteno

El tazaroteno es un retinoide acetilnico agonista delos RAR. Se trata de un profrmaco que se transforma encido tazarotnico en la piel. Utilizado por va tpica(gel en concentracin al 0,05 y al 0,1%), est indicadoen las psoriasis que no excedan un 10% de la superficiecorporal [131]. El tazaroteno aplicado sobre una epider-mis psorisica reduce significativamente la hiperquera-tosis, restablece una capa granulosa y reduce lahiperproliferacin queratinoctica por inhibicin de laactividad de la ornitina decarboxilasa que regula lasntesis de las poliaminas y por reduccin de la expre-sin de los receptores queratinocticos del factor delcrecimiento endotelial (EGF). Su mecanismo de accines original, puesto que la unin del tazaroteno a losRAR activa la expresin de tres genes [132] (genes induci-dos por tazaroteno [TIG]) que intervienen en la sntesis deuna molcula de adhesin, de un ligando soluble paralos receptores de superficie y para un supresor tumoral.Con el tazaroteno, se observa aumento de la expresinde filagrina y disminucin de la expresin de queratina16, involucrina y queratina 6. El tazaroteno disminuyelos marcadores de la inflamacin (molcula de adhesinintercelular-1 y HLADr).

La dosis es de una aplicacin al da sobre las lesionespsorisicas, por la noche. Se recomienda empezar a laconcentracin del 0,05% y luego a pasar al 0,1% si latolerancia es buena. Est contraindicado en la mujerembarazada y requiere anticoncepcin en la mujer enperodo de actividad genital debido a un paso sistmicomnimo [133]. Sobre el componente escamoso e infil-trado, su eficacia es significativamente superior a la delexcipiente, pero es inferior a la de los dermocorticoidessobre el componente eritematoso. Despus de 12 sema-nas de tratamiento, el porcentaje de pacientes quemejoran al menos en un 50% es del 35% en monotera-pia y del 78% en caso de asociacin con dipropionatode betametasona al 0,05% en crema. Despus de12 semanas de tratamiento, el tazaroteno tiene unaeficacia comparable a la del calcipotriol [134]. La asocia-cin tazaroteno-dermocorticoide es sinrgica; reduce lairritacin debida al tazaroteno y los riesgos de loscorticoides tpicos (atrofia, taquifilaxia). La asociacintazaroteno-calcipotriol tiene una eficacia comparable ala del clobetasol [135].

La persistencia del efecto teraputico tras la interrup-cin del tratamiento parece superior a la de los dermo-corticoides. Se observan sensaciones de prurito eirritacin en un 10-20% de los casos. La aplicacin sobrela cara, el cuero cabelludo y los rganos genitales estcontraindicada (riesgo de irritacin importante)

El tazaroteno tpico ha demostrado actividad antiac-neica [136]. El tazaroteno en crema al 0,1% se ha mos-trado superior al placebo en el tratamiento de laheliodermia [137]. Esta eficacia, que se expresa sobretodos los componentes de la heliodermia (arrugas finas,hiperpigmentacin en cmulos, pecas, rugosidad), se haconfirmado posteriormente [138]. Esta mejora se producecon la contrapartida de una irritacin cutnea mode-rada. En el estudio de Lowe et al [139], el tazaroteno encrema al 0,1% se mostr superior al cido retinoico encrema al 0,05% en el tratamiento de la heliodermia.

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13Dermatologa

Perspectivas.Nuevos retinoides

El descubrimiento y la caracterizacin de los recepto-res nucleares de los retinoides han permitido poner demanifiesto varios agonistas selectivos. El perfil de uninal receptor o receptores y/o a los heterodmeros permiteuna nueva definicin de los retinoides. Las relacionesestructura-afinidad se estudian cada vez mejor y permi-ten definir de manera ms precisa los papeles fisiolgi-cos respectivos de los receptores nucleares [140].

As, los agonistas selectivos RARb no provocan efectoirritante. Los agonistas RARa inhiben in vitro el creci-miento de las clulas neoplsicas. Los RARc seranresponsables de los efectos secundarios cutneos de losretinoides. Se concibe as la optimizacin de los trata-mientos retinoideos como consecuencia del desarrollode estas nuevas molculas selectivas, en particular enteraputica anticancerosa.

El cido 9-cis-retinoico (alitretinona) es un panago-nista RAR y RXR. Un estudio controlado [141] ha mos-trado la superioridad de la alitretinona en gel (0,1%)respecto al excipiente en el tratamiento tpico de laslesiones cutneas de la enfermedad de Kaposi depacientes seropositivos para el VIH.

Se ha observado una tasa de respuesta del 27% [142].La alitretinona al 0,1% se ha mostrado ineficaz en

una observacin de enfermedad de Kaposimediterrnea [143].

La alitretinona por va oral ha mostrado superioridadcon relacin al placebo en el tratamiento del eccemacrnico de las manos. Los efectos secundarios asocianmanifestaciones cutaneomucosas clsicas de los retinoi-des, cefaleas, rubefaccin y, en el plano biolgico,hiperlipidemia, disminucin de las concentraciones dehemoglobina y de T4 libre [144].

El CD437 y la fenretinida son retinoides de sntesisligandos selectivos de RAR. Estas dos molculas hanmostrado in vitro accin anticancerosa sobre estirpescelulares, en particular de carcinomas ovricos y sobreestirpes de leucemias [145]. Esta accin pasa por unefecto proapoptsico (activacin de caspasa 3, de despo-larizacin mitocondrial).

RAMBAS: un nuevo enfoquefarmacolgico de los retinoides

La inhibicin de algunas enzimas del citocromoP450 por molculas farmacolgicas permite mantenerconcentraciones intracelulares suprafisiolgicas de cidoretinoico y obtener as un efecto farmacolgico de tiporetinoideo. Los RAMBAS son molculas emergentes eneste mbito especialmente interesante. El cido retinoicose metaboliza gracias a la accin de monooxigenasasque dependen del citocromo P450: CYP26A1, CYP26B1,CYP26C1 (que metaboliza tambin el cido 9-cis-retinoico biolgicamente activo, ligando del RXR),CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP3A7, CYP2C8, CYP2S1.Esta metabolizacin transforma el cido retinoico enderivados polares, probablemente menos activos desdeel punto de vista biolgico. El liarozol es un inhibidordel CYP26. En dermatologa, algunas publicaciones handescrito la eficacia del liarozol por va oral en el trata-miento de formas graves de ictiosis [146] o en el trata-miento de la psoriasis (eficacia comparable a la de laacitretina) [147] Por desgracia, la existencia de efectossecundarios significativos ha llevado a la interrupcin desu desarrollo por va general.

El liarozol tiene el estatus de orphan drug (Food andDrug Administration [FDA] en los Estados Unidos y enEuropa) para el tratamiento de las ictiosis. En dosis de150 mg/da, el liarozol se ha mostrado tan eficaz como

35 mg de acitretina y con una tolerancia comparable,segn un estudio aleatorizado que incluy32 pacientes [148].

Recientemente, Lucker et al [149] han comunicado laeficacia del liarozol tpico en el tratamiento de lasictiosis. El estudio se realiz a partir de 12 pacientesadultos que presentaban ictiosis hereditaria; el liarozolse emple en forma tpica (crema al 5%). El estudio serealiz a doble ciego (la mitad de pacientes se trat conliarozol y la otra mitad con el vehculo). Al finalizar las14 semanas de tratamiento, el liarozol fue significativa-mente ms eficaz que el vehculo. Se observ el pasotranscutneo de la molcula. Otros RAMBAS estn enfase de desarrollo. El rambazol [150] parece eficaz endosis ms bajas que el liarozol y podra, por tanto, tenerun mejor perfil de tolerancia. El rambazol se ha eva-luado por va oral en seis pacientes psorisicos en dosisde 1 mg/da durante 8 semanas [150]. Tras este perodo,se redujo la gravedad de las placas en un 34%. Marca-dores inmunohistoqumicos han mostrado, en paralelo,la disminucin de los parmetros de proliferacin y elaumento de los parmetros de diferenciacinepidrmicos.

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