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'Año del Diálogo y la Reconciliación Nacional'

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RESOLUCION DIRECTORAL

Lima, 0 4 DIC. 2018 VISTO, el expediente interno N° 18-084482-1 e INFORME N°021-2018-

DIGEMID-DFAU-UFCENAFyT/MINSA del 24 de setiembre del 2018, sobre seguridad de los medios de contraste basados en gadolinio (ácido gadotérico, gadobutrol, ácido gadopentético, ácido gadobénico, gadodiamida, gadoversetamida, ácido gadoxético, gadoteridol);

CONSIDERANDO:

Que, los medios de contraste basados en gadolinio (MCBG) se utilizan en dispositivos médicos para las imágenes por resonancia magnética (IRM) permitiendo aumentar el contraste y mejorar la calidad de la imagen. El gadolinio es un metal pesado que una vez inyectado interactúa con las moléculas de agua, como resultado de dicha interacción, las moléculas de agua emiten una señal más intensa, lo que ayuda a obtener una imagen más nítida. Existen dos tipos de MCBG según su estructura química: lineal y macrocíclica. Al respecto, algunas agencias reguladoras de países de alta vigilancia sanitaria identificaron la formación de depósitos de gadolinio en el organismo de los pacientes sometidos a procedimientos de IRM, por lo que adoptaron algunas medidas que puedan ayudar a minimizar los problemas asociados a su uso;

Que, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA por sus siglas en inglés) concluyó su revisión de los MCBG y confirmó las recomendaciones realizadas por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de restringir o suspender (según sea el caso) el uso de medios de contraste con gadolinio de estructura química lineal utilizados en exploraciones mediante resonancia magnética. Las recomendaciones del CHMP se basaron en una revisión en la que se confirmó la formación de depósitos de gadolinio en los tejidos cerebrales tras el uso de medios de contraste con gadolinio. En la actualidad se carece de datos que indiquen que los depósitos de gadolinio en el cerebro puedan causar daños a los pacientes; sin embargo, la EMA ha recomendado aplicar restricciones y suspensiones para algunos medios de contraste de estructura lineal que se administran por vía intravenosa para prevenir cualquier riesgo que pudiera estar asociado a la formación de depósitos de gadolinio en el cerebro. De acuerdo a la evaluación realizada por la EMA, se señala:

Se podrán seguir utilizando el ácido gadoxético y el ácido gadobénico, dos medios de contraste de estructura lineal administrados por vía intravenosa, para realizar exploraciones hepáticas porque estos dos medios de contraste son captados por el hígado y atienden una necesidad diagnóstica importante. Se podrá seguir utilizando también el ácido gadopentético por vía intraarticular (inyectado en una articulación) en estudios de imagen de las articulaciones porque la dosis de gadolinio inyectada en las articulaciones es muy baja. Todos los demás productos de estructura lineal administrados por vía intravenosa (gadodiamida, ácido gadopentético y gadoversetamida) deben suspenderse en la Unión Europea (UE). Otra clase de medios de contraste con gadolinio conocidos como agentes macrocíclicos (gadobutrol, ácido gadotérico y gadoteridol) son más estables y tienen una menor propensión a liberar gadolinio que los medios de estructura lineal. Estos productos se podrán seguir utilizando en sus indicaciones actuales, pero en las dosis más bajas que consigan un realce suficiente de las imágenes y solo cuando se considere que no es adecuado un estudio de imagen corporal sin contraste.

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La EMA también señala que se podrán levantar las suspensiones o restricciones aplicadas a los medios de contraste de estructura lineal en el caso de que las empresas afectadas presenten datos que demuestren nuevos beneficios en un grupo concreto de pacientes que sean mayores que el riesgo de formación de depósitos en el cerebro o si las empresas pueden modificar sus productos de manera que no liberen cantidades significativas de gadolinio ni causen su retención en los tejidos. La revisión científica realizada por la EMA sobre la formación de depósitos de gadolinio en el cerebro y otros tejidos ha concluido y las recomendaciones finales del CHMP han sido remitidos a la Comisión Europea, que ha adoptado una decisión definitiva jurídicamente vinculante para todos los Estados miembros de la UE. La EMA emite en su comunicado información dirigida a:

Los pacientes Los medios de contraste con gadolinio son administrados a los pacientes en estudios de imagen corporal para ayudar a obtener una imagen clara del interior del cuerpo. Se sabe que pequeñas cantidades de gadolinio pueden permanecer en el cerebro después de realizar un estudio con estos medios de contraste, pero en la actualidad no existen pruebas de que esas pequeñas cantidades causen daños. Como precaución, los médicos dejarán de utilizar algunos medios de contraste administrados en una vena o los utilizarán únicamente cuando otros medios no sean adecuados (por ejemplo para exploraciones del hígado). Los medios de contraste con gadolinio son esenciales para diagnosticar una gran diversidad de enfermedades potencialmente mortales y debilitantes. Si necesita hacerse un estudio de imagen con un medio de contraste basado en gadolinio para ayudarle en su tratamiento, el médico utilizará la dosis más baja que sea necesaria para obtener una imagen clara. Si tiene alguna duda sobre el estudio de imagen que le van a hacer, consulte al profesional de la salud que le atiende.

Los profesionales de la salud La formación de depósitos de gadolinio en el cerebro se ha confirmado mediante espectrometría de masas y aumenta la intensidad de las señales en el tejido cerebral. Los datos sobre estabilidad, así como los estudios in vitro y los estudios preclínicos, han demostrado que los medios de contraste con gadolinio de estructura lineal liberan gadolinio a partir de sus moléculas de ligando en mayor medida que los medios de contraste macrocíclicos. No se ha demostrado con ningún medio de contraste basado en gadolinio que la formación de depósitos de gadolinio en el cerebro provoque efectos neurológicos adversos, como trastornos cognitivos o del movimiento. Las autorizaciones de comercialización de gadodiamida y gadoversetamida, dos medios de contraste de estructura lineal administrados por vía intravenosa, así como la formulación intravenosa del ácido gadopentético, otro medio de contraste de estructura lineal, se han suspendido ahora en la UE. Dos medios de contraste de estructura lineal administrados por vía intravenosa, el ácido gadoxético y el ácido gadobénico, seguirán estando disponibles, ya que estos agentes son captados por el hígado y pueden utilizarse para obtener imágenes de lesiones hepáticas mal vascularizadas, especialmente en estudios de imagen en fase diferida, que no pueden estudiarse adecuadamente con otros medios de contraste. Las formulaciones intraarticulares del ácido gadopentético, un medio de contraste de estructura lineal, seguirán estando disponibles porque la dosis de gadolinio necesaria para estos estudios de imagen es muy baja.

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Todos los medios de contraste macrocíclicos que se han revisado (gadobutrol, ácido gadotérico y gadoteridol) seguirán estando también disponibles. Los profesionales de la salud deben utilizar medios de contraste con gadolinio solo cuando no puedan obtener información diagnóstica esencial con exploraciones sin contraste. Los profesionales de la salud deben usar siempre la dosis más baja que consiga un contraste suficiente para establecer el diagnóstico. Se están actualizando en consecuencia las fichas técnicas de los medios de contraste basados en gadolinio que seguirán estando autorizados en el mercado de la UE. Los profesionales de la salud de la UE recibirán una carta con información sobre la revisión de los medios de contraste con gadolinio realizada por la EMA.

La EMA muestra las medidas aplicadas para cada principio activo afectado:

Principio Activo Tipo (Forma de administración) Recomendación de la EMA

Ácido gadotérico * Macrocfclico (i.v.) Mantener Ácido gadotérico * Macrocfclico (intraarticular) Mantener Gadobutrol S Macrodclico (i.v.) Mantener Ácido gadopentético Lineal (intraarticular) Mantener Ácido gadopentético Lineal (i.v.) Suspender

Ácido Gadobénico Lineal (i.v.) Restringir su uso a exploraciones hepáticas

Gadodiamida * Lineal (i.v.) Suspender Gadoversetamida 1 Lineal (i.v.) Suspender Ácido gadoxético* Lineal (i.v.) Mantener Gadoteridol Macrocíclico (i.v.) Mantener

(t) Principios activos registrados en Perú — Fuente: Base de datos SI-DIGEMID

Que, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) publicó una nota informativa dirigida a los profesionales sanitarios sobre la suspensión de comercialización del medicamento Omniscane (gadodiamida). La nota informativa señala la revisión del balance beneficio/riesgo de los agentes de contraste con gadolinio en Europa, motivada por el riesgo de formación de depósitos cerebrales de gadolinio después de su administración, y transmite las conclusiones referidas por la EMA respecto a que los contrastes de tipo lineal liberan gadolinio en mayor medida que los agentes macrociclicos, asociándose a un mayor riesgo de formación de depósitos cerebrales. Por lo que se recomendó a nivel europeo la suspensión de la autorización de comercialización de los productos con gadodiamida, gadoversetamida y ácido gadopentético. Es por ello que en base a la decisión de la Comisión Europea, la AEMPS ha procedido a la suspensión de la autorización de Omniscane (gadodiamida), único contraste disponible actualmente en España con alguno de los tres principios activos señalados por el Comité europeo para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia (PRAC por sus siglas en ingles). La indicación presente en la nota informativa de la AEMPS indicaba a los profesionales de la salud que a partir del próximo 12 de marzo del 2018 seria suspendida la comercialización de Omniscan® en España. Cabe señalar que de acuerdo a la página web del Centro de información online de medicamentos de la AEMPS — CIMA se pueden observar las fichas técnicas de productos que contienen los principios activos: Ácido gadoterico, gadoteridol, ácido gadobénico y gadobutrol;

Que, en mayo del 2017 la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) emitió un anuncio de seguridad indicando los resultados de una

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revisión en la cual se ha señalado que no se han identificado efectos adversos para la salud sobre el gadolinio que se deposita en el cerebro después del uso de MCBG para IRM. Todos los MCBG pueden estar asociados con cierto depósito de gadolinio en el cerebro y en otros tejidos del cuerpo. Sin embargo, en ese momento la FDA señaló que no se identificó evidencia de que el depósito de gadolinio en el cerebro de cualquiera de los MCBG, incluyendo los MCBG asociados con un depósito más alto de gadolinio, sea dañino. Es por ello que la restricción de los MCBG no se justificó en ese momento. Posteriormente, en diciembre del 2017, la FDA solicitó una nueva advertencia y otras medidas de seguridad para todos los MCBG usados para realizar las IRM, la cual estaba referida a la permanencia de gadolinio en el cuerpo de los pacientes, incluyendo el cerebro, durante meses y hasta años después de recibir estos medicamentos. La FDA señala que el depósito de gadolinio no ha sido directamente relacionado con efectos adversos para la salud en pacientes con función renal normal y concluye que el beneficio de todos los MCBG aprobados continúa superando cualquier riesgo potencial. Sin embargo, después de una revisión y consulta adicional al Consejo Asesor Médico sobre Medicamentos para Imágenes, la FDA ha establecido varias acciones para alertar a profesionales de la salud y a pacientes sobre el depósito de gadolinio después de una RM que utilice un MCBG, y que pueden ayudar a minimizar estos problemas. Entre ellas exigir una nueva Guía del Medicamento para pacientes que proporcione información educativa donde se solicita a cada paciente que la lea antes de recibir un MCBG. También se ha requerido a los fabricantes de MCBG la realización de estudios en humanos y en animales para evaluar aún más la seguridad de estos medios de contraste. Los MCBG contienen gadolinio, un metal pesado. Estos medios de contraste se inyectan en una vena para mejorar la calidad de las imágenes de los órganos internos, vasos sanguíneos y tejidos que se obtienen durante una IRM, lo cual ayuda a los profesionales de la salud a diagnosticar problemas médicos. Después de administrarse, los MCBG en su mayor parte son eliminados del cuerpo a través de los riñones. Sin embargo, restos de gadolinio pueden permanecer en el cuerpo por mucho tiempo. Muchos MCBG han estado en el mercado por más de una década. La FDA realiza algunas recomendaciones dirigidas a:

Los profesionales de la salud deben considerar las características de retención de cada medio de contraste al elegir un MCBG para los pacientes que pueden tener un mayor riesgo de retención de gadolinio. Estos pacientes incluyen los que requieren dosis múltiples de por vida, mujeres embarazadas, niños y pacientes con trastornos inflamatorios. Minimizar los estudios de imágenes reiterados con MCBG cuando sea posible, en particular los estudios de IRM muy cercanos en el tiempo entre sí. Sin embargo, no evitar ni diferir los exámenes de IRM con MCBG cuando sean necesarios. Los pacientes, padres y cuidadores deben leer cuidadosamente la nueva Guía del Medicamento del paciente que se le entregará antes de recibir un MCBG. La Guía del Medicamento explica los riesgos asociados con los MCBG. Además, informe al profesional de la salud sobre todas las condiciones médicas que tenga, entre ellas:

Si está embarazada o piensa que podría estarlo. La fecha de la última IRM con gadolinio y si le han realizado estudios reiterados con gadolinio. Si tiene problemas renales.

Existen dos tipos de MCBG según su estructura química: lineal y macrocíclica. Los MCBG lineales depositan mayor cantidad de gadolinio por un mayor tiempo que los MCBG macrocíclicos. Los niveles de gadolinio que permanecen en el cuerpo son más altos después de la administración de Omniscan (gadodiamida) o OptiMARK (gadoversetamida), que después de Eovist (gadoxetato disódico), Magnevist (gadopentetato de dimeglumina) o MultiHance (gadobenato de dimeglumina). Los niveles de gadolinio en el cuerpo son similares y más bajos después de la

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administración de Dotarem (gadoterato de meglumina), Gadavist (gadobutrol) y ProHance (gadoteridol). El anuncio de seguridad de la FDA incluye los MCBG aprobados en Estados Unidos, en el cual se indica que los MCBG lineales depositan más gadolinio en el cuerpo que los MCBG macrociclicos.

Nombre genérico Nombre comercial Estructura química

Gadoterato de meglumina Dotaremt Macrocíclica Gadoxetato disódico Eovist Lineal Gadobutrol Gadavistt Macrocíclica Gadopentetato de dimeglumina Magnevist Lineal Gadobenato de dimeglumina MultiHance Lineal Gadodiamida Omniscant Lineal Gadoversetamida OptiMARKt Lineal Gadoteridol ProHancet Macrocíclica

(S) Los niveles de gadolinio que permanecen en el cuerpo son MAS ALTOS después del uso de estos medios de contraste. (S) Los niveles de gadolinio que pemianecen en el cuerpo seo MÁS BAJOS y similares después del uso de estos medios de contraste.

La FDA señala que a la fecha (19 de diciembre del 2017), el único efecto adverso para la salud conocido relacionado con la retención de gadolinio es una condición poco común llamada fibrosis sistémica nefrogénica (FSN) que ocurre en un pequeño subgrupo de pacientes con insuficiencia renal preexistente. Asimismo el comunicado indica que la FDA ha recibido reportes de eventos adversos que involucran múltiples sistemas y órganos en pacientes con función renal normal. No se ha podido establecer una asociación de causa y efecto entre estos eventos adversos y la retención de gadolinio. La FDA presenta las fichas técnicas de los productos OMNISCAN (Gadodiamida, MCBG de estructura lineal), GADAVIST (Gadobutrol, MCBG de estructura macrocíclica) DOTAREM (Gadoterato de meglumina, MCBG de estructura macrocíclica), EOVIST, (Gadoxetato disódico, MCBG de estructura lineal) OPTIMARK (Gadoversetamida, MCBG de estructura lineal) y MAGNEVIST (Gadopentetato de meglumina, MCBG de estructura lineal) con información actualizada, en las cuales se muestra la información modificada de acuerdo a los nuevos hallazgos:

Advertencias y Precauciones o Fibrosis Sistémica Nefroqénica: Los MCBG aumentan el riesgo de fibrosis sistémica

nefrogénica (FSN) en pacientes con eliminación renal alterada de los fármacos. Evite el uso de MCBG entre estos pacientes a menos que la información de diagnóstico sea esencial y no esté disponible con una IRM sin contraste u otras modalidades. El riesgo de FSN asociado a MCBG parece ser más alto en pacientes con enfermedad renal crónica grave (Tasa de Filtración Glomerular (TFG) <30 ml/min/1.73 m2), así como en pacientes con lesión renal aguda. El riesgo parece menor para pacientes con enfermedad renal crónica moderada (TFG 30-59 ml/min/1.73 m2) y poco, si corresponde, para pacientes con enfermedad renal crónica leve (TFG 60-89 ml/min/1.73 m2). La FSN puede causar fibrosis fatal o debilitante que afecta la piel, el músculo y los órganos internos. Examine a los pacientes por lesión renal aguda y otras afecciones que pueden reducir la función renal. Las características de la lesión renal aguda consisten en una disminución rápida (de horas a días) y generalmente reversible en la función renal, comúnmente en el contexto de una cirugía, infección grave, lesión o toxicidad renal inducida por medicamentos. Los niveles séricos de creatinina y la tasa estimada de filtración glomerular pueden no mostrar de manera fiable la función renal en el contexto de una lesión renal aguda. Para los pacientes con riesgo de insuficiencia renal crónica (por ejemplo: Edad>60 años, diabetes mellitus o

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hipertensión crónica), estime la tasa de filtración glomerular mediante pruebas de laboratorio. Entre los factores que pueden aumentar el riesgo de FSN se encuentran las dosis repetidas o superiores a las recomendadas de un MCBG y el grado de insuficiencia renal en el momento de la exposición. Establecer un registro del MCBG específico utilizado y la dosis administrada a un paciente. Para pacientes con mayor riesgo de FSN, no exceda la dosis recomendada de [Gadodiamida, Gadobutrol, Gadoterato de Meglumina, Gadoxetato Disódico, Gadoversetamida y Gadopentetato de meglumina] y permita un período de tiempo suficiente para la eliminación del medicamento antes de la re-administración.

Retención de Gadolinio: El gadolinio es retenido durante meses o años en varios órganos. Las concentraciones más altas (nanomoles por gramo de tejido) se han identificado en el hueso, seguidas por otros órganos (por ejemplo, cerebro, piel, riñón, hígado y bazo). La duración de la retención también varía según el tejido y es más larga en el hueso. Los MCBG lineales causan más retención que los MCBG macrocíclicos. En dosis equivalentes, la retención de gadolinio varía entre los agentes lineales Gadodiamida y Gadoversetamida, causando una mayor retención que otros agentes lineales (Gadoxetato Disódico, Gadopentetato de Meglumina y Gadobenato de Meglumina). La retención es más baja y similar entre las MCBG macrocíclicas (Gadoterato de Meglumina, Gadobutrol y Gadoteridol). No se han establecido las consecuencias de la retención de gadolinio en el cerebro. Se han establecido las consecuencias clínicas y patológicas de la administración de MCBG y la retención en la piel y otros órganos en pacientes con insuficiencia renal. Existen reportes poco frecuentes de cambios cutáneos patológicos en pacientes con función renal normal. Se han notificado eventos adversos que involucran múltiples sistemas y órganos en pacientes con función renal normal sin un vínculo causal establecido con la retención de gadolinio. Si bien las consecuencias clínicas de la retención de gadolinio no se han establecido en pacientes con función renal normal, ciertos pacientes podrían tener un mayor riesgo. Estos incluyen pacientes que requieren dosis múltiples de por vida, embarazadas y pediátricos, y con afecciones inflamatorias. Considere las características de retención del agente al elegir un MCBG para estos pacientes. Minimice los estudios repetitivos de imágenes de MCBG, particularmente exámenes espaciados cuando sea posible.

Uso en Poblaciones Especiales Embarazo: Los MCBG atraviesan la placenta y producen exposición fetal y retención de gadolinio. Los datos en humanos sobre la asociación entre los MCBG y los resultados fetales adversos son limitados y no concluyentes. Debido a los riesgos potenciales de gadolinio para el feto, use [Gadodiamida, Gadobutrol, Gadoterato de Meglumina, Gadoxetato Disódico, Gadoversetamida y Gadopentetato de Meglumina] solo si las imágenes son esenciales durante el embarazo y no pueden retrasarse. Después de la administración materna de MCBG, se visualiza una mejora del contraste en la placenta y en los tejidos fetales. Los estudios de cohortes y los reportes de casos sobre la exposición a las MCBG durante el embarazo no informaron una asociación clara entre los MCBG y los efectos adversos en los recién nacidos expuestos. Sin embargo, un estudio de cohortes retrospectivo, que comparó mujeres embarazadas que tuvieron una IRM con MCBG y mujeres embarazadas que no se sometieron a una IRM, informó una mayor ocurrencia de muerte fetal y neonatal en el grupo que recibieron IRM con MCBG. Las limitaciones de este estudio incluyen la falta de comparación con la IRM sin contraste y la falta de información sobre la indicación materna para la IRM. En general, estos datos impiden una evaluación confiable del riesgo potencial de resultados fetales adversos con el uso de MCBG en el embarazo.

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Reacciones Adversas oFibrosis Sistémica Nefrogénica o Reacciones de Hipersensibilidad;

Que, la agencia reguladora del Reino Unido (Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency - MHRA) publicó un comunicado indicando que una revisión realizada a nivel europeo el año 2007 identificó un riesgo de fibrosis sistémica nefrogénica (FSN) después del uso de MCBG en pacientes con insuficiencia renal grave. Se determinó que los MCBG lineales tenían un mayor riesgo de causar FSN que con los MCBG macrocíclicos. Los niveles bajos de depósito de gadolinio en el cerebro, particularmente en el núcleo dentado del cerebelo y en la estructura subcortical del globo pálido, se han confirmado mediante espectrometría de masas y estudios de datos de resonancia magnética. Los datos sobre la estabilidad, así como los estudios in vitro y no clínicos, muestran que los agentes macrocíclicos tienen un potencial significativamente menor para causar la retención de gadolinio en el cuerpo. Esto se debe a que son más estables y no liberan gadolinio en un grado significativo de la molécula del ligando. Actualmente no hay evidencia de que el depósito de gadolinio en el cerebro haya causado efectos neurológicos adversos en los pacientes; sin embargo, los datos sobre los efectos a largo plazo del depósito de gadolinio en el cerebro u otros tejidos son muy limitados. La agencia indica en su comunicado que, antes de usar alguno de los MCBG lineales que permanecen en el mercado, se deben ponderar las posibles ventajas de diagnóstico en pacientes que requerirán exploraciones repetidas contra el potencial de depósito de gadolinio en el cerebro y otros tejidos. La agencia indicó que las licencias para gadodiamida (Omniscan) y gadopentetato de meglumina (Magnevist) se han suspendido a partir del 1 de febrero de 2018 y estos productos han sido retirados del mercado. Asimismo, los agentes lineales ácido gadobénico (MultiHance) y ácido gadoxético (Primovist) ahora solo deben utilizarse para imágenes hepáticas y cuando se requiere imágenes en la fase retardada. Los agentes macrocíclicos gadoteridol (Prohance), gadobutrol (Gadovist) y ácido gadotérico (Dotarem) siguen autorizados, al igual que el ácido gadopentetico únicamente para uso intraarticular;

Que, la agencia reguladora de Canada (Health Canada) llevó a cabo una revisión de seguridad de los MCBG debido a la creciente evidencia científica de que el gadolinio puede acumularse en el cerebro luego de múltiples escaneos de IRM con contraste. Health Canada señala que no se han identificado consecuencias para la salud con la acumulación de gadolinio en el cerebro; sin embargo, realizará actualizaciones en el etiquetado de los MCBG para incluir esta nueva información. Después de la inyección de los MCBG, el gadolinio se elimina a través de los riñones (en la orina) y para algunos de los agentes también a través del hígado, pero pequeñas cantidades pueden permanecer en diferentes partes del cuerpo, incluido el cerebro. La acumulación de gadolinio en el cerebro se ha encontrado en pacientes con y sin enfermedad renal. La evidencia científica disponible sugiere que la acumulación de gadolinio se ha producido con ambos tipos de estructuras químicas en el cerebro, siendo mayor con el uso de agentes lineales que con el uso de agentes macrocíclicos. El comunicado señala que hasta la fecha, Health Canada no ha recibido ningún reporte de eventos adversos relacionado con la acumulación de gadolinio en el cerebro. Asimismo, aconseja a los profesionales de la salud:

Limitar el uso de MCBG a situaciones donde el agente de contraste se considere necesario. Use la dosis efectiva más baja. Evaluar los beneficios y los posibles riesgos para pacientes individuales antes de administrar dosis repetidas de MCBG;

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Que, la agencia reguladora de Australia (Therapeutic Goods Administration — TGA) comunicó la información de la revisión relacionada con la posibilidad de pequeñas cantidades de gadolinio en el cerebro, luego del uso de MCBG durante las IRM. A la fecha, no se han identificado efectos nocivos de la retención de gadolinio en el cerebro, pero la TGA ha decidido actualizar la información de seguridad de los productos con la nueva información. El comunicado incluye:

Información para los consumidores Tenga en cuenta que este problema solo se relaciona con los agentes de contraste basados en gadolinio utilizados en las imágenes por resonancia magnética y no con otros tipos de agentes de exploración utilizados para otros procedimientos de imágenes. Si usted o alguien a quien usted brinda atención se sometió a una resonancia magnética y tiene alguna pregunta o inquietud sobre este tema, hable con su profesional de la salud.

Información para profesionales de la salud La información de seguridad de los productos para agentes de contraste basados en gadolinio refería que el gadolinio "no cruza la barrera hematoencefálica intacta" y en algunos casos que el gadolinio no se acumula en el tejido cerebral normal. Ahora hay una creciente evidencia de que esto puede ocurrir. Si bien no se han identificado efectos nocivos de la retención de gadolinio en el cerebro en este momento, la TGA ha decidido actualizar la información de seguridad de los productos y recomienda el uso juicioso de agentes de contraste basados en gadolinio, particularmente para agentes lineales. Se recomienda limitar el uso de MCBG a circunstancias en las que sea necesaria la información adicional proporcionada por el agente de contraste y utilizar la dosis efectiva más baja y considerar cuidadosamente la elección del agente. También se recomienda evitar las exploraciones repetitivas con estos agentes de contraste a menos que se considere clínicamente necesario;

Que, en nuestro país de acuerdo a la consulta realizada en la base de datos SI-DIGEMID, a la fecha, se observan siete (7) registros sanitarios (R.S.) vigentes de medios de contraste basados en gadolinio. Asimismo, se observan tres (3) R.S. vencidos en proceso de reinscripción

Nombre(s) de Producto(s) Principio Activo

N° de Registros Autorizados

Vigentes En Reinscripdón Magnevist,Gado- Tec,Gadopentetato de Dimeglumina

Ácido Gadopentético 2 1

Dotarem, Clariscan Ácido Gadotérico 3 Primcvist Ácido Gadoxéfico 1 Gadovist Gadobutrol 1 Omniscan Gadodiamida 1 Optimark Gadoversetamida 1

El Centro Nacional de Farmacovigilancia y Tecnovigilancia ha recibido un total de 37 notificaciones de sospechas de reacciones adversas asociadas al uso de MCBG, en los cuales se detallan las siguientes reacciones adversas:

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Nombre(s) de Producto(s) Principio activo N°

Notificaciones Reacciones adversas

Magnevist, Viewgamm

Ácido Gadopentético 4

Trastornos respiratorios y torácicos: Disnea (1). Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Rash (3), prurito (1) y fibrosis de piel (1).

Dotarem, Clariscan Ácido Gadotérico 13

Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal (1) y Náusea (1). Trastornos del sistema nervioso: Mareo (1). Trastornos respiratorios y torácicos: Disnea (1). Trastomos de la piel y del tejido subcutáneo: Rash (11) y Prurito (1).

Primovist Ácido Gadoxético O No se han recibido notificaciones de sospechas de reacciones adversas.

Gadovist Gadobutrol 11

Trastornos cardiacos: Paro cardiaco (1). Trastornos gastrointestinales: Náusea (4), sequedad de boca (1), hipersecreción salival (1). Trastomos generales: Malestar general (1) y urticaria en el sitio de inyección (1). Trastornos del sistema inmune: Reacción anafiláctica (1) e hipersensibilidad (1). Infecciones e infestaciones: Faringitis (1) y rinitis (1). Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Debilidad muscular (1). Trastornos del sistema nervioso: Mareo (1) y sincope (1). Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Prurito (1), urticaria (1), rash (1) y rash eritematoso (1). Trastornos vasculares: Enrojecimiento (1).

Omniscan Gadodiamida 2 Trastornos generales: Edema en el sitio de aplicación (1). Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Angioedema (1).

Optimad< Gadoversetamida r

Trastornos gastrointestinales: Náusea (1). Trastornos del sistema nervioso: Mareo (2). Trastornos respiratorios y torácicos: Tos (1) y edema de laringe (1). Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Rash (4), erupción (1) y prurito (1).

Registro sanitario vencido en abril del 2016 y: Solo 4 repones indicaron el producto Optimark, los otros 3 solo indicaron el principio activo gadoversetamida.

Que, un estudio publicado en la revista Radiology tuvo el objetivo de evaluar la acumulación de gadolinio en tejidos cerebrales, incluidos el núcleo dentado (ND) y el globo pálido (GP), en sujetos que recibieron un medio de contraste basado en gadolinio (MCBG). Los tejidos cerebrales se obtuvieron de 23 sujetos fallecidos los cuales fueron sometidos a autopsia después de haber firmado su consentimiento antes de fallecer. Las IRM potenciadas y muestras de tejido neuronal post mortem de 13 pacientes que se sometieron a al menos cuatro exámenes de resonancia magnética cerebral mejorada con MCBG entre 2000 y 2014 (grupo contraste), se compararon con los de 10 pacientes que no recibieron MCBG (grupo control). La mediana inicial de la función renal fue significativamente mayor en el contraste que en el grupo control (88 ml/min/1.73 m2 [rango, 77-104 ml/min/1,73 m9 frente a 45.5 ml/min/1.73 m2 [rango, 40-62 mUmin/1.73 m2], respectivamente, P<0.0001). En comparación con los tejidos neuronales de los pacientes de control, que demostraron niveles indetectables de gadolinio, los tejidos neuronales de los pacientes del grupo de contraste contenían 0.1-58.8 pg de gadolinio por gramo de tejido. Todos los pacientes en el grupo de contraste tenían una función renal relativamente normal en el momento del examen de MR. El depósito de gadolinio en el endotelio capilar y el intersticio neural se observó solo en el grupo de contraste. Los autores concluyen que la exposición intravenosa a MCBG está asociada con el depósito en el tejido neuronal, en el contexto de una función renal relativamente normal. Asimismo, señalan que se necesitan estudios adicionales para investigar la importancia clínica de estos hallazgos y la generalización de otros MCBG;

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Estando a lo informado por la Dirección de Farmacovigilancia, Acceso y Uso de ésta Institución;

Con la visación del Área de Eficacia, Seguridad y Calidad, Área de Asesoría Legal de la Dirección de Productos Farmacéuticos; y,

De conformidad por el Decreto Supremo N° 016-2011-SA y sus modificatorias, Decreto Supremo N° 008-2017-SA y modificatorias, Ley N° 29459 Ley de los Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios, Decreto Legislativo N° 1161, Decreto Legislativo que aprueba la Ley Organización y Funciones del Ministerio de Salud, Ley N° 27444, Ley del Procedimiento Administrativo General y modificatorias, TUO de la Ley N° 27444, aprobado por el Decreto Supremo N° 006-2017-JUS;

SE RESUELVE:

Artículo 1°.- Disponer que los titulares de los registros sanitarios de los medicamentos vigentes que contengan MEDIOS DE CONTRASTE BASADOS EN GADOLINIO (ácido gadotérico, gadobutrol, ácido gadopentético, ácido gadobénico, gadodiamida, gadoversetamida, ácido gadoxético, gadoteridol), autorizados antes de la entrada en vigencia del TUPA aprobado con Decreto Supremo N° 001-2016-SA y modificatorias, deben modificar los insertos con los siguientes apartados, según corresponda:

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Fibrosis Sistémica Nefrogénica: Los MCBG aumentan el riesgo de fibrosis sistémica nefrogénica (FSN) en pacientes con alteración de la eliminación renal de los fármacos. Evite el uso de MCBG entre estos pacientes a menos que la información de diagnóstico sea esencial y no esté disponible con una IRM sin contraste u otras modalidades. El riesgo de FSN asociado a MCBG parece ser más alto en pacientes con enfermedad renal crónica grave (Tasa de Filtración Glomerular (TFG) <30 mUmin/1.73 m2), así como en pacientes con lesión renal aguda. El riesgo parece menor para pacientes con enfermedad renal crónica moderada (TFG 30-59 mUmin/1.73 m2) y poca o ninguna, para pacientes con enfermedad renal crónica leve (TFG 60-89 mUmin/1.73 m2). La FSN puede causar fibrosis fatal o debilitante que afecta la piel, los músculos y los órganos internos. Examine a los pacientes por lesión renal aguda y otras afecciones que pueden reducir la función renal. Las características de la lesión renal aguda consisten en una disminución rápida (de horas a días) y generalmente reversible en la función renal, comúnmente en el contexto de una cirugía, infección grave, lesión o toxicidad renal inducida por medicamentos. Los niveles séricos de creatinina y la tasa estimada de filtración glomerular pueden no mostrar de manera fiable la función renal en el contexto de una lesión renal aguda. Para los pacientes con riesgo de insuficiencia renal crónica (por ejemplo: Edad> 60 años, diabetes mellitus o hipertensión crónica), estime la tasa de filtración glomerular mediante pruebas de laboratorio. Entre los factores que pueden aumentar el riesgo de FSN se encuentran las dosis repetidas o superiores a las recomendadas de un MCBG y el grado de insuficiencia renal en el momento de la exposición. Establezca un registro del MCBG específico y la dosis administrada a un paciente. Para pacientes con mayor riesgo de FSN, no exceda la dosis recomendada de [Nombre del medicamento] y permita un período de tiempo suficiente para la eliminación del medicamento antes de volver a administrarlo. Para los pacientes que reciben hemodiálisis, los médicos pueden

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considerar el inicio rápido de la hemodiálisis después de la administración de un MCBG para mejorar la eliminación del medio de contraste. La utilidad de la hemodiálisis en la prevención de la FSN es desconocida.

Retención de Gadolinio: El gadolinio es retenido durante meses o años en varios órganos. Las concentraciones más altas (nanomoles por gramo de tejido) se han identificado en el hueso, seguidas por otros órganos (por ejemplo, cerebro, piel, riñón, hígado y bazo). La duración de la retención también varía según el tejido y es más larga en el hueso. Los MCBG lineales causan más retención que los MCBG macrocíclicos. En dosis equivalentes, la retención de gadolinio varía entre los agentes lineales con Gadodiamida y Gadoversetamida, causando una mayor retención que otros agentes lineales (Gadoxetato Disódico, Gadopentetato de Meglumina y Gadobenato de Meglumina). La retención es más baja y similar entre los MCBG macrocíclicas (Gadoterato de Meglumina, Gadobutrol y Gadoteridol). No se han establecido las consecuencias de la retención de gadolinio en el cerebro. Se han establecido las consecuencias clínicas y patológicas de la administración de MCBG y la retención en la piel y otros órganos en pacientes con insuficiencia renal. Existen reportes poco frecuentes de cambios cutáneos patológicos en pacientes con función renal normal. Se han notificado eventos adversos que involucran múltiples sistemas y órganos en pacientes con función renal normal sin un vínculo causal establecido con la retención de gadolinio. Si bien las consecuencias clínicas de la retención de gadolinio no se han establecido en pacientes con función renal normal, ciertos pacientes podrían tener un mayor riesgo. Estos incluyen pacientes que requieren dosis múltiples de por vida, embarazadas y pediátricos, y pacientes con afecciones inflamatorias. Considere las características de retención del agente al elegir un MCBG para estos pacientes. Minimice los estudios repetitivos de imágenes de MCBG, particularmente exámenes espaciados cuando sea posible.

> USO EN POBLACIONES ESPECIALES

Embarazo: Los MCBG atraviesan la placenta y producen exposición fetal y retención de gadolinio. Los datos en humanos sobre la asociación entre los MCBG y los resultados fetales adversos son limitados y no concluyentes. Debido a los riesgos potenciales de gadolinio para el feto, use [Nombre del medicamento] solo si las imágenes son esenciales durante el embarazo y no pueden retrasarse. Después de la administración matema de MCBG, se visualiza una mejora del contraste en la placenta y en los tejidos fetales. Los estudios de cohortes y los casos reportados sobre la exposición a los MCBG durante el embarazo no informaron una asociación clara entre los MCBG y los efectos adversos en los recién nacidos expuestos. Sin embargo, un estudio de cohortes retrospectivo, que comparó mujeres embarazadas que tuvieron una IRM con MCBG y mujeres embarazadas que no se sometieron a una IRM, informó una mayor ocurrencia de muerte fetal y neonatal en el grupo que recibieron IRM con MCBG. Las limitaciones de este estudio incluyen la falta de comparación con la IRM sin contraste y la falta de información sobre la indicación materna para la IRM. En general, estos datos impiden una evaluación confiable del riesgo potencial de resultados adversos fetales con el uso de MCBG en el embarazo.

> REACCIONES ADVERSAS Fibrosis Sistémica Nefrogénica Reacciones de Hipersensibilidad

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R.D. N° goLic, 2018-DIGEMID/DPF/MINSA

Artículo 2°.- Disponer que los titulares de los Registros Sanitarios de los de los medicamentos vigentes que contengan MEDIOS DE CONTRASTE BASADOS EN GADOLINIO (ácido gadotérico, gadobutrol, ácido gadopentético, ácido gadobénico, gadodiamida, gadoversetamida, ácido gadoxético, gadoteridol), autorizados después de la entrada en vigencia del TUPA aprobado con Decreto Supremo N° 001-2016-SA y modificatorias, deben modificar en la ficha técnica lo indicado en el artículo 1° de la presente Resolución Directoral, según corresponda.

Artículo 3°.- Disponer que los titulares de los Registros Sanitarios de los medicamentos vigentes que contengan MEDIOS DE CONTRASTE BASADOS EN GADOLINIO (ácido gadotérico, gadobutrol, ácido gadopentético, ácido gadobénico, gadodiamida, gadoversetamida, ácido gadoxético, gadoteridol), autorizados después de la entrada en vigencia del TUPA aprobado con Decreto Supremo N° 001-2016-SA y modificatorias, deben modificar en el inserto la siguiente información:

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES - [Nombre del medicamento] contiene un metal llamado gadolinio. Pequeñas

cantidades de gadolinio pueden permanecer en su cuerpo, incluidos el cerebro, huesos, piel y otras partes de su cuerpo durante un período prolongado (varios meses o años). No se sabe cómo puede afectar el gadolinio, pero hasta ahora, los estudios no han encontrado efectos dañinos en pacientes con riñones normales. En raras ocasiones, los pacientes han reportado dolores, cansancio y enfermedades de la piel, los músculos o los huesos durante mucho tiempo, pero estos síntomas no se han relacionado directamente con el gadolinio. Existen diferentes medios de contraste a base de gadolinio que se pueden usar para su examen de imagen por resonancia magnética. La cantidad de gadolinio que permanece en el cuerpo es diferente para los distintos medicamentos con gadolinio. El gadolinio permanece en el cuerpo en mayor cantidad después de haber usado Gadodiamida o Gadoversetamida, que después de usar Gadoxetato disódico, Gadopentetato de dimeglumina o Gadobenato de dimeglumina. El gadolinio se queda en el cuerpo en menor cantidad después de usar gadoterato de meglumina, gadobutrol y gadoteridol. Las personas que reciben muchas dosis de medicamentos con gadolinio, las mujeres que están embarazadas y los niños pequeños pueden estar en mayor riesgo de que el gadolinio permanezca en el cuerpo. Algunas personas con problemas renales que reciben medicamentos con gadolinio pueden desarrollar una afección con engrosamiento severo de piel, músculos y otros órganos del cuerpo (fibrosis sistémica nefrogénica). Su profesional de la salud debe examinarlo para ver qué tan bien están funcionando sus riñones antes de recibir [Nombre del medicamento].

Artículo 4° .- Disponer que en un plazo no mayor de treinta (30) días hábiles contados a partir del día siguiente de la publicación de la presente Resolución Directoral en la dirección electrónica http://www.digemid.minsa.gob.pe/ del portal del Internet de DIGEMID, los titulares de registros sanitarios efectúen las modificaciones señaladas en los artículos 1°, 2° y 3° , según corresponda. El inserto y/o ficha técnica deberá ser modificado solo con la información requerida, considerando el resto de la información según lo último autorizado.

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R. D. N° ct ot.f.‘ 2018-DIGEMID/DPF/MINSA

Artículo 5°.- La actualización de los insertos y/o ficha técnica en los apartados señalados en los artículos 1°, 2° y 3° de los medicamentos que contengan MEDIOS DE CONTRASTE BASADOS EN GADOLINIO, estarán de acuerdo a las Fichas Técnicas actualizadas por las agencias reguladoras de países de alta vigilancia sanitaria en relación al riesgo de retención de gadolinio.

Artículo 6'3.- Disponer que los procedimientos de inscripción de los registros sanitarios de los medicamentos que contengan MEDIOS DE CONTRASTE BASADOS EN GADOLINIO, deben cumplir con todo lo dispuesto en la presente Resolución Directoral.

REGÍSTRESE, COMUNÍQUESE Y PUBLÍQUESE

MINISTERIO DE SALUD DIRECOON GENERAL

F• A GABRIELA SILVA FLOR Directora Ejerutiv'e

eo,on de Productos FarrneCeutiCOS

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