Resistencia Al Insulina

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Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2001Página 1

RESISTENCIA INSULÍNICA

Dr. Juan Carlos Cresto

Se desarrollará a continuación el tema “Resistencia Insulínica” desde el punto de

vista de algunos aspectos clínicos, y sobre todo desde su etiopatogenia.

La resistencia insulínica es conocida desde hace mucho tiempo, desde que se

descubrió la propia insulina, porque se observó que en pacientes tratados, cuando se

aplicaba demasiada insulina, al margen de la dieta que se había establecido (se hace

referencia aquí al año 1935), se requerían en forma progresiva mayores cantidades

de insulina. En esa época todavía no existía no sólo el concepto de anticuerpo, sino

tampoco el concepto de anticuerpo antiinsulina, que no se había demostrado porque

fue observado recién en el año 1958-1960, y al mismo tiempo no se conocían los

fenómenos receptor y posreceptor que son conocidos hoy en día.

Cuando se habla de resistencia insulínica se debe pensar en los mecanismos que

produce normalmente la insulina. La insulina tiene efectos en el nivel enzimático, en

donde actúa como inductor de algunas enzimas, como son por ejemplo la

hexoquinasa, piruvatoquinasa, la fosfoenolpiruvato descarboxilasa, y tiene un efecto

represor sobre otras enzimas. Pero actúa directamente sobre dos enzimas: una es la

PDH (piruvato deshidrogenasa mitocondrial), y otra es la lipasa hormonosensible u

hormonodependiente, sumamente sensible a la acción directa de la insulina. Es decir

que cuando se habla de los mecanismos que inducen resistencia, se habla de

mecanismos en el nivel humoral, pero es receptor en el nivel del receptor y en el

nivel del posreceptor. Se mencionarán algunos casos de resistencia humoral, pero lo

que más interesa aquí son los mecanismos de interrelación hormonal, la

fisiopatología, la etiopatogenia de la aparición del cuadro y algunos aspectos de

alteración en los mecanismos receptor y posreceptor de la acción de la insulina.

Es por todos conocido que hay receptores que son tirosinaquinasas, hay receptores

que son dependientes de la acción de AMP cíclico, y por lo tanto tienen como

mediador secundario la acción del AMP cíclico; mientras que los receptores que

fosforilan en tirosina actúan como intermediarios en la cadena de acciones

hormonales.

Un modelo receptor de tirosinaquinasa con dos dominios es el “epidermal growth

factor”, siendo sus dominios, en general, secuencias de aminoácidos de cisteína y

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glicinas que corresponden a las zonas de “binding” de la hormona extracelular. Este

es el modelo de receptor de insulina o de IGF1, que son sumamente parecidos, con

su zona de dominio de “binding” de insulina o de IGF1, y su zona intracelular

tirosinaquinasa. Existen también el “insuline growth factor” o el “fibroblasto growth

factor”.

¿Qué ocurre si a esos receptores se les hacen modificaciones, es decir, se manipulan

desde el punto de vista de la síntesis, de forma tal que se alteren o la zona

extracelular, o la zona intracelular, o la zona transmembrana?. En el caso de que la

secuencia extracelular haya sido extraída o cortada, la zona de “binding” está

disminuida. La zona extracelular tiene un mecanismo regulatorio sobre la acción

intracelular, de forma tal que la reprime porque es una quinasa, y si se deja en

forma activa fosforila todas las secuencias que encuentra. Por lo tanto, está como si

fuera permanentemente activado. En caso de estar activado, existe un mecanismo

de autofosforilación muy activo, con una actividad proteintirosinaquinasa sumamente

activa, y tiene una gran cantidad de actividad en la captación de glucosa.

¿Qué ocurre si se quita la zona transmembrana, y queda solamente la zona

tirosinaquinasa?. En ese caso el mecanismo se descontrola y no tiene inserción en el

nivel de la membrana, entonces ingresa al citoplasma y se dirige a cualquier lado, y

fosforila indiscriminadamente. Tiene un gran mecanismo de autofosforilación y una

gran actividad de proteinquinasa, pero no logra captar la glucosa porque está

circulando descontroladamente, y no se encuentra en su función específica.

Cuando se habla de activación, hay una relación entre el grado de fosforilación del

receptor y el grado de activación del receptor. Si está completamente fosforilado,

está completamente activado. Si está parcialmente fosforilado -que se diría que es la

situación normal del ser humano- está parcialmente activado, lo cual significa que

está en equilibrio entre un mecanismo de activación y un mecanismo de

desactivación. Y cuando está en no fosforilado o en situación basal, sería en aquellos

momentos, como puede ser el del ayuno prolongado o el de las horas finales del

sueño, cuando los niveles de insulina caen en el nivel basal y persisten en esa

situación, y por lo tanto los niveles de insulina que actúan son sólo aquellos que

quedan como respuesta de la acción que tuvieron durante el día en el nivel de la

síntesis de DNA o en el nivel de la captación en el nivel celular, porque están

introducidos dentro de la célula.

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Todos los mecanismos de tirosinaquinasas están unidos por una secuencia

transmembrana que tiene una zona del dominio extracelular y del dominio

intracelular, tienen la capacidad de ser internalizados e internalizan, es decir, van al

interior del citoplasma, y junto con la estructura compleja del receptor se internaliza

la unión a la que está ligada. Es decir que la hormona extracelular se transforma en

hormona intracelular y tiene efectos intracelulares de los cuales hoy en día todavía

se discute su importancia desde el punto de vista fisiológico.

Una vez introducido (hoy en día se conoce bastante bien la cadena de eventos que

produce el receptor de insulina) hay una primer proteína, que es como una proteína

ancla, que se llama sustrato I (existe también un sustrato II), que tiene una

secuencia característica que le permite que sea fosforilado, es decir que el sustrato

es fosforilado por el receptor de insulina; esa fosforilación es como si fuera un faro

prendido que les indica a las demás proteínas afines que esa es una zona de

“binding”, y las demás proteínas se unen a esas zonas fosforiladas, las reconocen, se

unen y hacen la cadena de activación hacia abajo. El modelo de la fosfatidin-

inocitolquinasa, que es una proteína compleja, es el primer paso de unión al sustrato

I para hacer una secuencia de fosforilaciones hacia abajo.

¿Qué significa resistencia? Cuando se pierde el nivel de sensibilidad porque el

receptor tiene algún tipo de falla, el requerimiento de la concentración hormonal

para producir la misma respuesta que en situaciones normales se incrementa. Por

ejemplo, si se obtenía una respuesta normal con 10 µU/ml de insulina y se produce

una pérdida de la sensibilidad del 50%, se requerirían 100 µU para obtener la misma

respuesta, teniendo en cuenta que se debe mantener la misma variación de

magnitud entre la hormona y la concentración hormonal. Es decir, que la pérdida de

sensibilidad significa mayor cantidad de hormona para obtener igual respuesta.

Sin embargo, cuando lo que se pierde no es solo la sensibilidad sino también la

capacidad de respuesta, que es la cantidad de receptor funcionante capaz de

producir una respuesta, no solamente se pierde la sensibilidad sino que disminuye la

respuesta, y no se alcanza nunca lo que se llama “respuesta máxima”. Es decir, que

no solo se pierde la respuesta máxima, sino que, cuando se altera la sensibilidad

también se pierde la respuesta. Y ese fenómeno es normal en las alteraciones del

receptor de insulina y en las alteraciones de cualquier receptor específico que esté

alterado y requiera una mayor dosis para obtener una respuesta similar.

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¿Cómo se produce el mecanismo de respuesta? ¿Qué es lo que se denomina

resistencia insulínica? Resistencia insulínica significa que para la misma cantidad de

respuesta se requiere mucha más insulina. Es decir que si se debe manejar mayor

cantidad de glucosa, resultado de una ingesta normal de comida, la cantidad de

insulina fisiológica que se puede segregar -por ejemplo, 100 µU como respuesta

máxima- es insuficiente para producir el manejo. Por lo tanto, se necesitan 1000 µU

para manejar la misma cantidad. En esas condiciones, se tiene un manejo de la

glucemia normal, pero se precisa 10 veces la cantidad de insulina que normalmente

se posee. Ese mecanismo ¿es aislado, o es dependiente de un conjunto de

respuestas? No está aislado, porque una dificultad inducida por hormonas se traduce

en resistencia. Si se tiene un exceso de hormona de crecimiento, se tiene resistencia

a la insulina. Si existe un exceso de corticoides hay resistencia a la insulina. Si existe

una acción androgénica muy aumentada, también se produce resistencia insulínica.

Sin embargo, en los últimos tiempos se observó algo que es muy importante: si

existen leptinas aumentadas, también hay resistencia insulínica.

¿Qué son las leptinas? Las leptinas eran hasta hace poco tiempo algo desconocido,

hasta que los estudios en el ratón OBOB mostraron que había un factor soluble que

agregado al ratón lo curaba de todas sus enfermedades, incluyendo la esterilidad.

¿Qué es el ratón obeso?. El ratón obeso es un modelo en el cual, en forma

simultánea, el ratón presenta esterilidad, hiperinsulinemia, hiperglucemia,

hiperglucagonemia, hipercortisonismo y obesidad. La resistencia insulínica es de tal

magnitud que en un ratón de 40 gr se pueden inyectar 10 U de insulina, que es lo

que se le administra a una persona diabética de 40 Kg para manejar su glucemia, y

el ratón no modifica su glucemia endovenosa en forma inmediata. Cuando estos

animales se reunían con otros ratones heterocigotas, más pequeños y de 20 gr de

peso, el ratón obeso se curaba. Esos estudios de parabiosis demostraron la

existencia de un factor soluble, presente en la grasa, en las células adiposas.

Posteriormente se identificó como una proteína de 16.000 de peso molecular, con

aproximadamente 162 aminoácidos, que recibió el nombre de leptina. Esta proteína,

administrada al animal, lo cura de todas las enfermedades mencionadas. El ratón

OBOB carece del gen de leptina, y por lo tanto no tiene leptina.

Posteriormente se estudió otro ratón llamado BB, parecido al anterior, con la

diferencia de que desarrolla una diabetes tipo adulta en su evolución y

posteriormente se torna insulinodependiente. Pero tiene inicialmente

hiperinsulinemia y lo que se demostró es que en este animal la leptina era normal,

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entonces lo que falla es el receptor de leptina. De manera que se encontró un

modelo experimental en el cual una sustancia que no tiene nada que ver con la

insulina provoca una resistencia insulínica drástica con obesidad. Una de las formas

más frecuentes, más comunes, más conocidas, de resistencia insulínica, es la

obesidad. La obesidad aislada u obesidad con acantosis, siendo acantosis una lesión

en piel no característica, pero que está presente comúnmente en los estados de

hiperinsulinismo.

Las leptinas comienzan en la producción en el receptor de leptina de placenta,

intraútero, y tienen un pico al término de la edad gestacional. El ser humano nace

con altos niveles de leptina. En los adultos tanto obesos como delgados, las leptinas

tienen un patrón característico que sigue un ritmo nictemeral, que está en relación,

al igual que el cortisol, con la estimulación hormonal de dos hormonas muy

importantes que son el cortisol y la insulina.

Si bien el tema desarrollado es la resistencia insulínica, no se puede dejar de

mencionar a la leptina, porque así como las leptinas están reguladas durante las 24

hs por los niveles de ingesta y reposo, con un pico nocturno que está en relación con

el pico nocturno de elevación del cortisol, y una caída durante el día, la leptina

también influencia la respuesta a la insulina. La leptina tiene una relación no

solamente con el grado de madurez evolutiva desde la pubertad hasta el estado

adulto, sino que también hay diferencias entre varones y mujeres. En la mujer, la

evolución de las leptinas, a medida que va completando su desarrollo sexual, las

leptinas siguen subiendo, y es una demostración de que la actividad estrogénica no

disminuye los niveles sanguíneos de leptina. En cambio en el varón, con el aumento

de los andrógenos cuando llega el desarrollo puberal completo, los niveles de leptina

disminuyen.

Pasando del plano clínico al experimental, un estudio dirigido a mostrar la inducción

de la resistencia insulínica, se utiliza aquí para mostrar la cara opuesta. Se trata de

cultivos de adipocitos en los cuales se agrega insulina para demostrar el transporte

de la deoxiglucosa. Esta es una sustancia que se incorpora al interior celular y pasa a

la membrana celular, pero no es capaz de metabolizarse. Entonces puede medirse la

deoxiglucosa con facilidad en relación con la incubación de esos adipocitos

cultivados, a las 4, 6, 10, 24 horas, cuando hay insulina presente. Y la insulina en

altas concentraciones, a medida que va pasando el tiempo, va induciendo en forma

progresiva en lugar de una facilitación del transporte, un bloqueo del transporte.

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Pero al mismo tiempo el adipocito libera leptinas en presencia de insulina, lo cual no

está mencionado en este estudio.

Si se estudia la máxima respuesta con relación al número de horas, es decir, la

máxima respuesta de insulina en relación al tiempo de exposición, se observa que

hay una caída progresiva que llega al 50% dentro de las 10 hs, y que después

permanece estable. Es decir, altas concentraciones de insulina per se inducen

resistencia. Pero más se induce esa resistencia de acuerdo con el tipo celular. Pero

en el organismo entero la resistencia es un mecanismo no puro dependiente de una

sola cosa, como la hormona, en este caso la insulina, sino dependiente de todo el

juego de factores de contrarregulación, como ocurre en el ratón obeso, donde se

incluyen en este momento también las leptinas.

¿Qué es la acantosis? La acantosis es una expresión clínica de una lesión en piel.

Pero esa expresión clínica tiene un cuadro anatomopatológico. La frecuencia de

acantosis en obesidad pediátrica es del 7%. Es decir que en una población obesa en

donde se observa acantosis clínica, el 7% de esos obesos tiene acantosis. Pero si se

realizara un “punch” para su examen anatomopatológico, se observaría que en esos

pacientes la acantosis microscópica está presente en un 16% de los casos (más del

doble). ¿Qué se observa en la acantosis?. En primer lugar, un engrosamiento papilar

de la epidermis y de la dermis superior, y luego un engrosamiento de las papilas,

principalmente en la axila y las rodillas.

¿Cómo se expresa la resistencia de la obesidad, y cuál es su clasificación?. Existe la

hipótesis de que la distribución de la grasa puede ser ginoide o androide. Teniendo

en cuenta la disposición de la grasa, visceral o parietal, la grasa visceral se observa

predominantemente en el varón (abdomen prominente de los varones obesos),

mientras que en la mujer es grasa parietal, por la cual la persona puede tener

abdomen prominente, pero la obesidad es generalizada. La propuesta consistió en

relacionar la medida de la cintura con la cadera. Cuando la relación de cintura-cadera

está invertida, es decir, cuando es mayor la medida de la cintura que la de la cadera,

la persona tiene factor de riesgo asociado por la hiperinsulinemia.

¿Cómo se expresa este cuadro clínico desde el punto de vista metabólico? La glucosa

puede ser normal o puede estar ligeramente elevada. Pero cuando se observa la

insulina en una persona normal, delgada, sin acantosis, los valores no llegan –y en

pediatría aún menos- a 200 µU/ml. Pero en presencia de acantosis los valores

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pueden alcanzar los 300, 400 o 500 µU, y de hecho es frecuente encontrar valores

por encima de la zona de corte, que son 250 µU. Si se diluyera, se encontrarían

valores de 300, 400, 500 y 600 µU, variando de acuerdo a la capacidad de

respuesta. Pero el paciente no es diabético, el paciente es hiperinsulinémico, es

resistente, pero la cantidad de secreción de insulina es normal.

¿Cómo se expresa esto último en el nivel de otros factores?. En la obesidad

adolescente, los valores de hormona de crecimiento son bajos, lo cual es por todos

conocido. Sin embargo es por todos sabido que en la obesidad los niños son más

altos que la media normal –es como si hubieran crecido- pero cuando se determina

la hormona, es más baja. Cuando se observa el IGF1 total, se encuentran valores

ligeramente más bajos que en la persona delgada, y en los adolescentes delgados los

valores de la hormona del crecimiento son levemente más altos en comparación con

los obesos, pero si se comparan con los valores de IGF1 son un poco más bajos.

¿Pero qué ocurre si se observa el IGF1 libre, que es la hormona útil, en lugar del

IGF1 total?. Los obesos tienen más IGF1 libre que los no obesos o que los adultos, y

eso expresa mejor clínicamente las características de los pacientes.

Hasta aquí se ha desarrollado el tema obesidad, pero ¿qué ocurre cuando se hace

referencia a la diabetes?. Es interesante aquí la correlación con las leptinas. Aquellos

pacientes poco frecuentes (hay un solo caso publicado en Pakistán) con alteración en

el receptor de leptinas, son seres humanos similares al modelo del ratón obeso, a los

cuales se les administra leptina y se curan. En los pacientes obesos las leptinas están

muy elevadas, y más elevadas si se compara (como se ha hecho en estudios) la

relación entre la grasa visceral y la grasa parietal. Cuando más grasa parietal hay,

mayor nivel de leptina hay, porque aparentemente la grasa parietal es más secretora

de leptina que la grasa visceral. Eso significa que en los pacientes obesos, en vez de

encontrar niveles bajos de leptina, se encuentran niveles elevados de leptina. Por lo

tanto, cuando se habla de obesidad, se habla de un modelo de resistencia insulínica

y de un modelo de resistencia en el nivel de leptina. No se está haciendo referencia

al ratón obeso, sino más bien es una aproximación al ratón DBDB. La obesidad con

acantosis es un modelo de resistencia insulínica y de resistencia de leptina. Pero si se

hace referencia al modelo del paciente dependiente de la insulina, o al no insulino

dependiente, puede observarse que, con respecto a la captación de glucosa

completa, el paciente obeso tiene menos capacidad de glucosa que el paciente

delgado, pese a que tiene más insulina. Es decir, el cuerpo total, relacionando masas

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corporales similares, proporcionalmente capta menos. Y el paciente con diabetes no

insulino dependiente, que generalmente tiene niveles elevados de insulina también,

capta menos todavía. Pero hay una diferencia: en el paciente obeso los niveles de

leptina son elevados, los niveles de insulina son elevados, es un modelo de

resistencia de ambas hormonas. Pero en la diabetes no insulino dependiente, a

medida que caen los niveles de insulina, caen drásticamente los niveles de leptina.

La diabetes es un modelo de déficit de leptina, de manera que fisiopatológicamente

existen dos modelos distintos a estudiar: el diabético no insulino dependiente con

cierto grado de resistencia insulínica y deficiente en leptina, y el obeso, resistente a

la leptina y resistente a la insulina.

Si se compara el transporte de una glucosa no metabolizable entre pacientes

diabéticos y los controles se observa que después de la respuesta, el paciente

diabético inicialmente es incapaz de transportar. Puede concluirse en primera

instancia que el paciente no tratado quizás tenía un déficit relativo por una

resistencia transitoria debido al déficit enzimático por un defecto crónico de insulina.

Pero el paciente tratado sigue siendo resistente, pese a que estuvo durante tres

semanas con tratamiento intensivo, con relación al normal. Se está hablando de un

fenómeno posreceptor que debería ser estudiado individualmente.

¿Qué ocurre si se estudia esto mismo con pruebas de tolerancia a la glucosa?. En

esto existe ya una sólida experiencia porque se practica en forma permanente, y se

estaría haciendo referencia a un modelo específico de resistencia que es aquel tipo

de acantosis obesidad del tipo A en la mujer. Es decir, existe el tipo A1 con

resistencia en el nivel de receptor, el tipo A2 con resistencia de tipo posreceptor, y la

acantosis tipo B o resistencia insulínica por anticuerpos circulantes. Pero en estos

pacientes con acantosis y resistencia, tienen valores de glucemia en la curva de

sobrecarga, que son diabéticos (están encima de los 2 gr, con valores elevados a las

2 hs), pero no son excesivamente elevados. Pero cuando se habla de insulina, los

valores están en el orden de las 1000 µU. Es decir que si se hiciera la relación

insulina/glucosa estos pacientes tienen muy elevados niveles de insulina, y por lo

tanto funcionan como hiperinsulinémicos. Sin embargo, tienen resistencia y hacen

hiperglucemia. Cuando se realiza la prueba endovenosa, se observa exactamente lo

mismo, con la aparición de un primer pico, y algo que se ve frecuentemente, que es

la aparición de un segundo pico, como si hubiera dos picos de secreción, y que es

normal en un mecanismo de secreción cuando se hacen estudios prolongados de

varias horas.

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Estos mismos pacientes sirven como modelo de lo anteriormente estudiado: pérdida

de sensibilidad y pérdida de respuesta total. Se dice que la sensibilidad se mantiene

si al colocar igual cantidad de receptores, se obtiene la misma respuesta. Los

receptores aislados utilizados se obtienen logra extrayendo la membrana, y midiendo

las proteínas extraídas disolviendo la membrana en algún tipo de detergente, para

luego hacer luego el “binding”. Pero cuando existe una alteración específica en el

receptor, que impide que se una bien a la insulina, la fracción cae drásticamente y se

dice que hay una pérdida de la sensibilidad, porque se requiere más cantidad de

insulina para ocupar el mismo número de receptores debido a la pérdida de la

sensibilidad. Si esto se analiza como una dosis-respuesta, al infundir glucosa en lo

que se denomina un sistema aislado, donde se perfunde solo el brazo para observar

cómo responde y se determina la concentración de insulina que se debe inyectar

para poder metabolizar una cantidad determinada -es decir que se está midiendo la

resistencia periférica- se observa que en los pacientes se requiere mucha más

cantidad de insulina para obtener la misma respuesta que en los normales, no

solamente en el cuerpo entero, sino a nivel aislado en la zona muscular.

Si esto mismo no se mide en una persona que tiene un modelo de tipo A de

resistencia, sino en paciente con una enfermedad muy frecuente, caracterizada por

obesidad, hiperinsulinismo, androgenización y ovario poliquístico (que no es el

modelo de tipo A, pero que también se presenta en el tipo A1, en el cual paciente

puede tener grados diferentes de virilización, pero cuando se encuentra con

hiperinsulinismo y androgenización, específicamente en el ovario poliquístico se

pueden observar grados de virilización muy importantes), se realiza una prueba de

sobrecarga y se observa la respuesta de sobrecarga con relación a los controles de

los pacientes hiperestrogénicos, el “body mass index” no es muy distinto, la cantidad

de LH es notablemente diferente, el cortisol es más o menos similar, pero la insulina

está elevada. En cuanto a la δ4-androstenediona, la duplica, la triplica, y la

aldehídotestosterona la duplica. Esto se produce en condiciones basales del paciente.

En condiciones basales, el paciente, además de tener hiperinsulinismo, pero lo que

más muestra es la androgenización. Y esa androgenización tiene una característica

muy especial: el porcentaje de cambio de la aldehídotestosterona cuando se estudia

dinámicamente, relacionado con la acumulación de insulina en respuesta a una

sobrecarga, existe una correlación lineal. Cuanto más insulina hay, mayor cantidad

de aldehídotestosterona se produce. En este caso se habla de que en esta relación

directa existe un factor dinámico. Pero cuando se encuentra una correlación lineal es

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porque hay una respuesta directa a la insulina. Lo que está indicando esta

correlación es que los incrementos de insulina inducen mayores niveles de

androgenización.

¿Cuál es la fisiopatología de ese cuadro?. Cuando un receptor de insulina se une en

presencia de ATP se internaliza, se hace una vesícula endocitósica, y la insulina

queda internalizada dentro de la vesícula endocitósica, mientras que por fuera queda

la zona de proteintirosinaquinasa mencionada anteriormente, la cual fosforila todo el

resto. En esas condiciones la insulina sale al citoplasma, aún no se sabe cómo, y hay

una proteína denominada enzima degradante de insulina, que degrada, destruye y

termina con la acción de esa insulina (o la comienza, ésa es la discusión). Pero lo

importante, además, es que tiene todos los efectos periféricos celulares conocidos de

la insulina: recluta receptores de glucosa, aumenta los niveles del diacilglicerol y de

la fosfatidilinositol para poder aumentar la carbomodulina, y por lo tanto, actúa

transportando mayor cantidad de calcio. Al mismo tiempo, tiene una acción que

hasta hace 3 años no era conocida. En ese momento se encontró que había una

proteína también desconocida inicialmente, facilitadora del transporte de andrógenos

y glucocorticoides al receptor celular. Cuando se pudo aislar esta proteína lo

suficiente como para poder estudiar su secuencia, se descubrió que esta enzima

degradante de insulina era la transportadora fisiológica de andrógenos y

glucocorticoides. La enzima degradante de insulina es dependiente de los niveles de

insulina para su síntesis y producción. Los incrementos de insulina implican

incrementos de la enzima. El aumento de la enzima significa entonces mayor

transporte de glucocorticoides y mayor transporte de andrógenos. Quiere decir

entonces que el hiperinsulinismo es la base fisiopatológica para que, en un paciente

resistente, se provoque el transporte de mayor cantidad de glucocorticoides y mayor

cantidad de andrógenos. Entonces, se está nuevamente en presencia del modelo del

ratón obeso, en el cual los niveles de glucocorticoides están elevados, así como los

de glucagón y los de insulina. Pero como consecuencia del mecanismo de leptina,

que es un mecanismo fisiológico de acción en el nivel hormonal, hipotalámico y

gonadal, este animal es estéril, pero no ocurre así con la persona normal obesa e

hiperandrogenizada, en la cual este mecanismo fisiopatológico induce

secundariamente a la androgenización. Hoy en día este es uno de los mecanismos de

tratamiento discutidos, porque anteriormente el tratamiento consistía en intentar

poner en reposo el ovario, con la administración de anovulatorios para distinguir los

niveles de LH y TSH. En cambio, en este momento, lo que se practica es intentar

cortar el “shunt”, disminuyendo los niveles de insulina.

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¿Cómo se produce ese bloqueo?. En el nivel del receptor, pero también en el nivel

humoral, si en un paciente se cuenta con los anticuerpos anti-receptores de insulina,

y se bloquea la respuesta insulínica, porque se ocupa el lugar de la insulina,

careciendo la misma de efecto, lo que se está haciendo entonces es provocar una

diabetes, porque se están saturando los receptores de insulina. Este es un modelo

humoral, que no tiene que ver con el mencionado anteriormente en el paciente con

acantosis del tipo A1, que tiene una falla en su receptor y pierde afinidad o pierde

número de receptores. En este caso el paciente pierde número de sitios activos en

sus receptores hormonales.

Eso ocurre de la siguiente manera: cuando se recibe un paciente diabético y se trata

con insulina, el paciente produce fisiológicamente anticuerpos antiinsulina. Si en

lugar de tratarse de un ser humano, se estudian animales de experimentación, como

los cobayos, y se los estudia en diferentes días (en el comienzo, en el día 11, luego

en los días 32 y 38) en un grupo control y un grupo experimental, y se observa qué

ocurre con la glucemia en los días críticos tanto en el control como en el

experimental, en los días 32 y 38, se observa que provoca hiperglucemia a los 180

minutos, lo mismo que ocurre en el día 38, aunque puede ir normalizándose. ¿Qué

ocurrió? ¿Se han tratado animales con insulina para producir anticuerpos

antiinsulina, y se tornan diabéticos?. ¿Esto significaría que si se tratan pacientes

normales que están diabéticos pero requieren insulina, se incrementa la diabetes?.

De alguna manera sí, porque se trata de un mecanismo fisiológico en el nivel

humoral, porque se producen anticuerpos que son antibiotipo, es decir que son la

imagen especular de la insulina, bloqueando el receptor de insulina. El animal

produce anticuerpos que bloquean la respuesta y que, a medida que se van

purificando, se asemejan a la respuesta insulínica.

¿Cómo puede explicarse esto?. La subunidad α, que está fuera del citoplasma en el

extracelular, donde se ubica la unión de insulina, con un anticuerpo antibiotipo es

capaz de ser distinguida en los controles normales. Esto significa específicamente

que este animal produce un anticuerpo que bloquea su propia respuesta. Ese

mecanismo es fisiológico.

Resumiendo, puede decirse que existe resistencia de tipo extracelular en el nivel

humoral, de tipo celular por el receptor, y de tipo posreceptor intracelular. Pero la

resistencia más importante a estudiar es la de la interrelación humoral.

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PARTICIPANTE: En la relación mencionada entre leptinas y resistencia insulínica,

en general, los pacientes son hiperleptinémicos, y son obesos. Debe ser difícil poder

separar la influencia de la leptina per se de la obesidad más leptina, teniendo en

cuenta que las dos combinan en el mismo modelo. ¿Cuál es, a su entender, la que

más influencia tiene?.

Dr. Cresto: En primer lugar, para poder estudiar leptinas se debe tener bien

establecido el modelo de determinación. Esto significa que uno debe tener su

población normal muy bien estudiada para, en relación a eso, poder identificar la

población en estudio. Salvo las formas basales muy groseras, que no siempre se

encuentran, existe una dispersión importante en los pacientes que tienen un “body

mass index” ligeramente incrementado, o masa corporal incrementada. Pero el

obeso, y en este momento existe un consenso generalizado, se comporta como

hiperleptinémico, es decir, tiene niveles de leptina elevados. Si se relaciona con el

normal y con el mecanismo de inhibición de la ingesta que produce la leptina a

través del neuropéptido Y, no se encontraría una explicación de por qué el obeso

además tiene un vientre incrementado. El paciente se presenta realmente como un

resistente a la leptina, por lo menos en el nivel del sistema nervioso central. Pero se

sabe que la insulina tiene el efecto opuesto, es decir, la insulina provoca hiperfagia,

porque estimula específicamente al hipotálamo posterior. De manera que

evidentemente existe un balance entre la acción de la insulina y la acción de la

leptina en el mismo centro de la obesidad. Puede ser que estudiando el tema se

encuentren pacientes hipoleptinémicos, o puede ser que en una población diabética

la leptina aparezca como un marcador accesorio del nivel de control que tiene el

paciente. Pero desde el punto de vista del tratamiento posible, existe una discusión

acerca de cuál debe ser la mejor conducta a seguir, lo cual sí resulta interesante:

bloquear la secreción de insulina para disminuir el apetito y secundariamente

disminuir la acumulación de la masa grasa, o administrar, como está propuesto en

este momento, muy elevados niveles de leptina para vencer la resistencia y obtener

mejor resultado. La propuesta es la siguiente: en un paciente hipoleptinémico obeso,

pequeñas dosis de leptina producirían una normalización. Pero el paciente común, el

habitual, es hiperleptinémico, es obeso, y se presenta como resistente. La única

forma de tratarlo (y esta es la propuesta) es administrarle muy elevados niveles de

leptina para que el paciente responda en el nivel humoral. Elevados niveles de

leptina reducen el apetito y probablemente provocan un descenso de peso, pero

inducen resistencia insulínica. Entonces, ¿qué ocurre si se bloquean los niveles de

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insulina en un obeso con respecto a la leptina, ya que al parecer se presentan

juntos?. Pero sin una población normal previa es imposible probar esto. Una

población normal es toda la población, porque hay cambios entre la niñez hasta la

adolescencia. Entonces, se debe tener una población para poder identificarla.

PARTICIPANTE: ¿El mecanismo fisiopatológico del ovario poliquístico en la

resistencia a la insulina es el mismo que el de la obesidad?.

Dr. Cresto: No todas las obesas tienen ovario poliquístico. En cambio el ovario

poliquístico se presenta en ocasiones en pacientes que tienen muy poca obesidad.

Son pacientes obesas, pero no notablemente obesas. Es decir, existe algo diferencial

en el ovario poliquístico desde el punto de vista de la respuesta hormonal en relación

a la obesidad en sí. No es mi intención detenerme en la fisiopatología del ovario

poliquístico, porque todavía está en discusión. Lo que sí se sabe es que

histológicamente es muy difícil hacer el diagnóstico diferencial de ovario poliquístico.

Yo creo que el mejor diagnóstico diferencial en este momento siga siendo la

ecografía del tamaño ovárico. Pero esto también está en discusión. Y cuando se lee

el informe de la anatomía patológica, uno observa que los propios

anatomopatólogos, cuando hablan del engrosamiento de la cápsula y del número de

quistes presentes, no se ponen de acuerdo entre ellos sobre cuál es el límite entre la

normalidad y el ovario poliquístico. La poliquistosis ovárica se presenta entonces

quizás más que como un cuadro anatomopatológico, como un cuadro clínico, en el

cual hay poliquistosis, aumento del tamaño ovárico y obesidad. En cambio, se

encuentran pacientes obesos con acantosis que no tienen ovario poliquístico. De

manera que deberían separarse las poblaciones desde el punto de vista del efector,

de la respuesta. Pero todos saben que el ovario, al igual que el testículo, es un

efector específico de la respuesta insulínica. Si se toma un ovario in vitro y se le

coloca insulina, se obtiene, en presencia de insulina y LH, dos veces la respuesta que

se obtiene en presencia de LH sola. Por lo tanto no hay duda de que la insulina tiene

un efecto hormonal directo sobre la respuesta ovárica. A mi entender, debería

separarse por el nivel de androgenización a una población tipo, un modelo, porque si

se pretende estudiar desde el punto de vista conceptual a las poblaciones

intermedias, que son las que clínicamente se observan con más frecuencia, no se

obtienen nunca estos valores precisos. Se debe estudiar el modelo definido, concreto

y completo, y en pediatría eso se ve poco. Desde el punto de vista fisiopatológico, en

mi opinión hay que tratar el hiperinsulinismo. Pero cuando el paciente no tiene

hiperinsulinismo manifiesto (y de hecho no siempre se observa), lo correcto sería

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realizar el reposo ovárico. Pero cuando el paciente tiene la tríada completa, es decir,

hiperinsulinismo, androgenización y obesidad, debería tratarse, en mi opinión, el

hiperinsulinismo asociado.

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