INFLAMACION Y

RESISTENCIA A INSULINA

INFLAMACION

RESISTENCIA A INSULINA

DIABETES TIPO 2

FACTORES MULTIPLES

¿Como?

“Disminución de la respuesta biológica a la actividad de la hormona”

Inflamación

Reaccióndefensiva local integrada

Alteración

Exudación

Proliferación

Factores físicos, químicos e infecciosos

CitoquinasCélulas respuesta

inmuneAdipocitos

ANTECEDENTES

Primeros nexos entre inflamación y RI

• 1876: Disminución síntomas diabetes con salicilato de sodio

(Ebstein)

• 1901: Disminución glucosuria con salicilatos (Williamson)

Salicilatos y Sensibilidad a insulina

Hundal et al. J. Clin. Invest. 109:1321–1326 (2002)

9 sujetos

Test de tolerancia a ingesta mixta

• Tejido adiposo: Secreción TNF, IL-6 , leptina, adiponectina entre otras

• Relación Adipocidad- #Macrofagos

Obesidad y RI

Abate et al, J. Clin. Invest. 1995

Abate et al, J. Clin. Invest. 1995

MECANISMOS MOLECULARES

“Fosforilaciones en Tirosinas”

(Excepción Akt)

Señal de Insulina

Akt

Akt

Citoquinas : TNF, IL 1• Inactivación x Fosforilación serinas en

proteínas de señal de insulina (JNK) Draznin. Diabetes, 2006

• Activación transcripción genética (FN-KB) Shoelson et al. J. Clin. Invest, 2006

• Interrupción de la señal (Supresores de la Señal de Citoquinas SOCS)Rønn et al. Diabetes, 2007

DAG

Estrés oxidativo e inflamación

Furukawa et al. J. Clin. Invest. 114:1752–1761 (2004).

Apocinina: Inhibidor NADPH oxidasa O2-

Ratones obesos

Contro

l

Contro

l

Tejido adiposo blanco.

Interrupción de la señal de insulina (SOCS)

• Descubrimiento: 1997

• Familia de 8 miembros (1-7 y CIS)

• Inhibición Kinasa JANUS (JAK)

Señal de insulina alterada en sobreexpresión SOCS

UEKI ET AL. MOL. CELL. BIOL. (2004)

P-IRS1 P-IRS2 P-IR

3 grupos de ratones Infección con adenovirus-Soc

Adipocitos 3t3 L1 cultivados

UEKI ET AL. MOL. CELL. BIOL. (2004)

Plomgaard et al. Diabetes, 2005

Biopsias de músculo esquelético (Solo hombres)

Músculo, citoquinas inflamatoriasy RI

|Cultivo de hepatocitos

Seen et al. Diabetes , 2002

Weigert et al. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2004

Cultivo de células musculares

“Efecto dependería del perfil inflamatorio y sitio fisiológico”

“Ejercicio”

Enfoques Terapéuticos

Blanco de Acción

• Bloqueo Señal TNF

• Disminución de la expresión de SOCS

• Represión farmacológica del FN-KB (Salicilatos)

Desventaja

• Desarrollo de vías inflamatorias

• Hiper-respuestas a otras acciones de citoquinas en tejidos sensibles

• Efectos colaterales de aspirina (inhibición COX1 y COX2)

Inhibidores JNK / nuevos inhibidores NF-KB / Reducción estrés oxidativo

Conclusiones

• Obesidad: Estado inflamatorio subclínico

• Inflamación: Alteración de la señal de insulina (JNK) y perpetuación de factores de alteración (FN-KB)

• Efectos de citoquinas en sensibilidad a insulina varían dependiendo la citoquina y del tejido blanco