Regulación de La Expresión Genética en Eucariontes 1

8/18/2019 Regulación de La Expresión Genética en Eucariontes 1

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REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GENÉTICA EN EUCARIONTES

Los organismos eucariotes son aquellos que contienen una estructura llamada

núcleo que se encuentra limitado por una membrana. El núcleo sirve para

localizar el material genético, el ADN. Las células deprocariotes que carecen de

núcleo y generalmente son más pequeas que las eucari!ticas. El ADN de las

células procari!ticas está con"inado a una o más regiones nucleares, que a

veces se denominan nucleoides. Los nucleoides no están limitados por una

membrana independiente.

Especialización

Diversos tipos celulares especializados de un mismo animal o planta superior, a

menudo aparecen radicalmente distintos. Esto puede parecer parad!#ico, ya que todas

las células de un organismo pluricelular están estrec$amente relacionadas al $aberse

"ormado a partir de una misma célula precursora %célula totipotente&. 'n origen común

implica genes similares( )c!mo aparecen, entonces, las di"erencias* En algunos

casos, la especializaci!n celular implica la pérdida de material genético+ un e#emplo lo

constituyen los eritrocitos de los mam"eros, que en el transcurso de la di"erenciaci!n

pierden por completo el núcleo. -ero la inmensa mayora de las células de una gran

parte de especies animales y vegetales conservan toda la in"ormaci!n genética

contenida en la célula precursora. La especializaci!n no depende de la pérdida o

ganancia de genes, sino de alteraciones de la epresi!n génica, es decir del $ec$o de

que algunos genes se epresen en algunas células y otros en otras, a esto se le

conoce como restricci!n gen!mica.

Es esencial que eista un mecanismo de regulaci!n de la epresi!n génica, de manera

que los genes se epresen cuando sea necesario.

En los organismos pluricelulares donde el medio intercelular es relativamenteconstante, el control génico está al servicio de la especializaci!n celular. As,

nos encontramos con genes que no responden a cambios "isiol!gicos y otros

que su"ren un "uerte control como consecuencia del desarrollo, de la

organizaci!n de células en te#idos, y de los te#idos en organismos completos.


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-or eso, la comple#idad de los organismos emerge de una regulaci!n de la

epresi!n génica cada vez más elaborada y no de cambios o mutaciones en

los genes estructurales o enzimáticos+ la secuencia de las protenas se

conserva muc$o a través de distintas especies, sin cambios importantes

mientras que los cambios en el orden de los elementos del promotor o de sus

elementos reguladores provocan alteraciones drásticas. As, los mam"eros son

muy di"erentes, pero sus /01 son parecidas( en cambio, la divergencia de

secuencia en las ranas es muy alta a pesar de que "orman un grupo bastante

$omogéneo.

Las di"erentes posibilidades de regulaci!n de la epresi!n génica en

organismos eucariotas son+

1._Niel !e c"#$a%ina.

La cromatina está constituida por el DNA enrollado alrededor de una serie denucleosomas, empaquetada más rela#ada en las regiones que contienen genes

activos. Además de los cambios generales que ocurren en las regiones activas

o potencialmente activas, ocurren cambios estructurales en sitios espec"icos

asociados con la iniciaci!n de la transcripci!n o con determinadas

caractersticas estructurales del DNA. Estos cambios se detectaron por primera

vez gracias a los e"ectos de la digesti!n con concentraciones muy débiles de la

enzima DNAsa 2.


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3uc$os de los sitios $ipersensibles están relacionados con la epresi!n génica.

4ada gen activo tiene su sitio en la regi!n del promotor y a veces más de un

sitio. La mayora de los sitios $ipersensibles se encuentran solamente en la

cromatina de las células en las cuales se está epresando el gen asociado( no

se encuentran cuando el gen está inactivo. 5e asume que un sitio $ipersensible

es el resultado de la uni!n de protenas reguladoras espec"icas que ecluyen

los nucleosomas. Los "actores de transcripci!n pueden generar sitios

$ipersensibles asociados a la transcripci!n.

&._Niel %"ansc"ipci#nal.

La transcripci!n de un gen en estado activo está controlada en la iniciaci!n por

la interacci!n de la 0NA polimerasa con su promotor. En la mayora de los

genes, éste es el punto de control más importante. -robablemente sea el nivel

más común de regulaci!n. 6asta el momento no eisten evidencias de control

en otras etapas de la transcripci!n en las células eucariotas, como por e#emplo,

mediante mecanismos de antiterminaci!n. La regulaci!n de la transcripci!n de

un gen espec"ico de te#ido es la base de la di"erenciaci!n eucariota, como por

e#emplo, las protenas que regulan el desarrollo embrionario que no son más

que "actores de transcripci!n.

'._Niel p#s%"ansc"ipci#nal.

A nivel postranscripcional, la regulaci!n de la epresi!n de los genes eucariotas

se subdivide en+

5plicing di"erencial.

Di"erentes sitios de poliadenilaci!n.

Estabilidad de los m0NA.


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Almacenamiento de los m0NA.

Eisten varias "ormas alternas de splicing mediante las cuales, a partir de un

mismo gen, se obtiene una variedad de productos proteicos. 'n sitio de splicing

puede permanecer constante y el otro variar.

(._Niel %"a!)cci#nal.

Este nivel de regulaci!n es el menos conocido de todos. -arece ser que los

mecanismos que lo rigen #uegan un papel importante en el almacenamiento

recién estudiado, ya que la traducci!n depende de la liberaci!n de los m0NAs,

aún cuando el almacenamiento sea breve. 7ampoco todos los m0NAs que

llegan al citoplasma se traducen en protenas. A veces se encuentran m0NAs

que dirigen la sntesis proteica in vitro, aunque sus protenas correspondientes

no se sintetizan en las células de las cuales se obtuvo el m0NA. La posibilidad

de que un m0NA sea traducido en auténticas protenas in vitro, demuestra que

éste es capaz de "uncionar como molde. De esta manera, su incapacidad de

ser traducido in vivo puede tomarse como evidencia del control traduccional.

Debe $aber algunos mecanismos in vivo que eviten la traducci!n.

*.+Niel p#s%"a!)cci#nal.

Las protenas recién sintetizadas pueden su"rir modi"icaciones

postraduccionales que son, a su vez, una manera de controlar la epresi!n de

los genes en eucariontes. Esta regulaci!n puede ser cuantitativa o cualitativa.

5e trata de glicosilaciones, "os"orilaciones, acetilaciones, ribosilaciones, etc. 5e

puede dar el caso de poliprotenas que su"ren cortes, mecanismo que es

común en la sntesis de $ormonas peptdicas como la insulina. La insulina está

"ormada por dos cadenas polipeptdicas. -rimeramente se sintetiza una cadena

de 89 aminoácidos que es la preproinsulina. 5e elimina el péptido seal y

queda la proinsulina con 9: aminoácidos. 5ucede un plegamiento

tridimensional de la proinsulina que está estabilizado por enlaces disul"uros. A

continuaci!n se eliminan ;< aminoácidos por cortes internos dando la insulina

activa.

/tra va de control es la activaci!n de enzimas por cortes proteolticos. La

"orma precursora de muc$as enzimas es inactiva. 5e activan después de ser

cortadas en puntos espec"icos como por e#emplo la quimotripsina. La uni!n de


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grupos prostéticos a glicoprotenas y lipoprotenas es otra "orma de regulaci!n

de la epresi!n de los genes en eucariontes a nivel postraduccional.

Procurando el entendimiento del concepto de diferenciación se haceindispensable la mención de conceptos como célula totipotente y célula

diferenciada:

Célula totipotente: son aquellas que contienen toda la información genéticanecesaria para desarollarse normalmente, esta no pierde su materialgenético como consecuencia de su desarrollo y diferenciación.

Célula diferenciada: son células que pueden convertirse en cualquier otrotipo de célula para realizar una función especializada.

A medida que los organismos se vuelven ms comple!os, es necesaria ladistribución del traba!o entre distintos tipos de células, y éstas a su vezdeben especializarse para realizar con mayor e"ciencia las distintas

funciones en todo el organismo.

#urante las divisiones sucesivas de la célula totipotente, célula de la queprovienen todas las células, ella e$perimenta cambios que vienenprogramados en el A#%, que dan lugar a modi"caciones en la forma,elcomportamiento y la bioqu&mica de los distintos tipos celulares. 'stoscambios dan lugar a venta!as en la asociación de distintos tipos de célulaspara su especialización.

Por e!emplo: (na Célula muscular di"ere de una célula nerviosa tanto enestructura y función. Al compararlas con respecto al grado de

especialización, las neuronas representan el m$imo nivel deespecialización ya que se encargan fundamentalmente de transmitir ymodular la transmisión de los impulsos nerviosos incluyendo impulsosmusculares. )tras células como las células sensoriales también tienen suespecialización, pero en realidad son parte del sistema nervioso y puedenconsiderarse como neuronas modi"cadas para la función que requiere elorganismo.

Partiendo de este mecanismo se puede comenzar a comprender algunosaspectos de la regulación de la e$presión genética en eucariotas.

Embriogénesis

*e entiende que durante el desarrollo embrionario, diferentes grupos degenes se activan o inactivan en diferentes tipos de células. 'sta activación odesactivación de la e$presión genética esta correlacionada con el grado decondensación de la cromatina, la cual puede tomar la forma deeucromatina, que esta empaquetada débilmente, o de heterocromatina, queesta fuertemente empaquetada.

'n los eucariotas multicelulares comple!as, la secuencia codi"cadora de lamayor&a de los genes estructurales no es continua, sino que contieneintrones, que también se conocen como secuencias que se transcriben aA+% en el ncleo, sin embargo no estn presentes en el A+%m delcitoplasma y as& no se traducen a prote&nas. -os segmentos que estn


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presentes en el A+%m citoplasmtico y que se transcriben a prote&na seconocen como e$ones.

(n elemento de regulación eucariótica lo constituyen los transposoneseucarióticos que se aseme!an a los de las procariotas en que, al insertarseen el A#% activan o inactivan genes, ya sea interrumpiendo las secuenciascodi"cadoras o inter"riendo con la regulación, en esta ltima lo hace pore!emplo, generando una copia que se integra en otro lugar del genoma.

ambién muchos transposones eucarióticos di"eren delos de las procariotas en que los transposones primerose transcriben a A+% y luego nuevamente a A#%, antesde insertarse en otro sitio del cromosoma.

-a diferenciación celular se da bsicamente en / mecanismos:

#ivisión celular asimétrica

ranscripción selectiva

ranslación selectiva

0nteracción con el medio

-a división celular asimétrica:

Cuando la célula realiza su primera fertilización celular. -a célula madretiene elementos 1prote&nas2 de regulación que no se duplican y es repartidaa la célula hi!a de manera desigual3 cada célula hi!a recibe una copiaidéntica de genoma y una dotación distinta de prote&nas reguladora quepueden detener o realizar la transcripción, a esta se le llama prote&namaestra, es por ello que cada célula sintetiza o degrada las prote&nas que senecesita llevndose a cabo la diferenciación celular.

rascripción *electiva:

'n las células eucariotas e$isten diferentes tipos de A+%m y es por ello queel control de la información genética en eucariotas se establece a nivel de latrascripción.

'l proceso de trascripción en los eucariotas es similar a los de losprocariotas. '$isten sin embargo algunas diferencias. -os genes eucariotasno se agrupan en operones como los de los procariotas. Cada gen eucariotase transcribe separadamente, con un control transcripcional independientepara cada gen. -uego que en el ncleo de la célula eucariota se transcribeun A+%, el A+% transcripto es e$tensamente modi"cado antes de sere$portado al citoplasma, etc.

'$isten tres factores que participar en la regulación de la transcripción deun gen especi"co, los cuales son:

-a estructura de la cromatina

4rado de metilación del A#%.

Actividad de la maquinaria de la transcripción


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'structura de la cromatina.

-a cromatina, en el A#% de eucariotas, es un comple!o en donde estaempaquetado el A#%3 las histonas constituyen una parte importante de estecomple!o ya que forman las estructuras conocidas como nucleosomas. -osgenes que se transcriben estn dispuestos en estructuras pocoempaquetadas 1cromatina activa2 por lo que son ms sensibles a la acciónde las A#%asas, y en algunos casos algunas de las prote&nas de la cromatina1histonas2 in5uye sobre la actividad transcripcional de un gen especi"co.

4rado de metilación del A#%.

'l grado de metilación del gen parece afectar a su actividad, debido a que lafunción celular especi"ca depende de cómo se e$presen unos genes deforma diferente a otros y el hecho de que unos estén ms metilados queotros e$plica en parte su actividad diferenciada. Por e!emplo, el gen de laglobina esta muy metilado en te!idos que no sintetizan estas prote&nas,

como el h&gado, mientras que en las células del sistema hematopoyéticoque sintetizan hemoglobina se encuentra en niveles ba!os de metilación.'sto afecta a la transcripción por que al estar los genes mas metilados sevan a transcribir poder de manera espec&"ca.

Actividad de la maquinaria de la transcripción.

'n el proceso de transcripción e$isten prote&nas activadoras 1elementostrans2 que regulan la actividad de algunos genes espec&"cos y reprimen aotros simultneamente. 'stas prote&nas se unen a secuencias espec&"casdel A#% 1elementos cis2 que van activar la transcripción de los genes que seencuentran en esa secuencia del A#%.

Por e!emplo, la hormona tiroidea entra al citoplasma y se une con sureceptor cerca del ncleo formando el comple!o hormona 6receptor, losllamados elementos de respuesta hormonal, favoreciendo la transcripciónde los genes que en sus zonas reguladoras poseen una secuencia7+'1 'lemento de +espuesta 7ormonal2 adecuada, estos receptores sonfactores de transcripción que presentan un sitio de unión a su hormona yotro especi"co hacia el 7+' en el A#%. 1 8er 'squema 92 *e$to 'squema:Actividad de la maquinaria de la trascripción

Post6 ranscripcional :

Algunos genes eucariotas no tienen regulación Post transcripcional, por loque forman parte de unidades sencillas que solo pasan por un nicoprocesamiento 1trascripción2, otros genes pertenecen a unidades detrascripción comple!a en los que a partir de un transcrito primario se formandiferentes A+%m, lo que origina prote&nas relacionadas pero diferentes,como resultado que en estas unidades comple!as e$isten varias seales depoliadenilacion que permiten un procesamiento alternativo del A+%primario. -a variación en el proceso de reconocimiento de sitios metilados1splicing2 da lugar a prote&nas diferentes pero con iguales secuencias de %6terminal. (n e!emplo, es la hormona calcitonina secretada por la tiroides yen la hipo"sis se sintetiza un peptido relacionado con el gen de calcitonina1C4+2


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ranslación selectiva:

*e da por medio de la poliadenilación en el e$tremo ; y metil6guanosina enel e$tremo < 1encasquetamiento2, cuya "nalidad es proteger los e$tremosde la cadena de las endonucleasas y e$onucleasas respectivamente, estogenera selectividad ribosómica. As& mismo, los pre6A+%m 1inmaduro2 queson transcrito sin casquete no son funcionales y, por lo tanto, son memosestables.

-os A+%m que tienen el casquete son A+%m estables e!erciendo grancontrol sobre la translación provocando as& la s&ntesis continua de prote&nasya que estos A+%m actan ms rpido sobre los procesos de translación.

0nteracción con el medio:

Consisten en la interacción de una células en proceso de diferenciación conotras que le circundan. (no de los tipos de interacción celular se le llama0nteracción con la =atriz e$tracelular que acta como reservorio de factoresde crecimiento que son sustancias que estimulan el crecimiento y ladiferenciación de la célula en una direccióndeterminada. A partir de unascélulas previamente diferenciadas que liberan factores de crecimiento paradeterminada célula o te!ido, las nuevas células 1predeterminadas2 al hacercontacto con un medio circundante sern atra&das por las células vie!as a lascuales van a sustituir. A esto se le conoce como efecto de vecindad ointeracción con el medio ambiente qu&mico.

0mplicancias médicas

-os organismos eucariotas disponen de un repertorio variado de transcritos

pequeos no codi"cantes 1+%A que no codi"can para prote&nas2 deapro$imadamente >?6>< nucleótidos 1nt23? cuyo papel como reguladores dela e$presión génica es determinante en procesos de diferenciación celular ydesarrollo, proliferación, adquisición y mantenimiento de un fenotipo dado,entre muchos otros. 'stos +%A pequeos asociados a comple!osmultienzimticos son guiados para el reconocimiento de secuenciascomplementarias en +%A mensa!eros blanco 1+%Am2. -a interacciónfuncional entre ambos deriva en la degradación del +%Am y en la represióntraduccional y, en algunos casos, pueden causar modi"cacionesepigenéticas.

'n función de su origen y tamao, los +%A pequeos se clasi"can en variosgrupos. +ecientemente, un grupo de estos +%A, llamados micro+%A1mi+%A2, ha cobrado gran importancia en el estudio de la regulación génica.'l primer mi+%A descrito fue lin6/ que regula los diferentes estadios deldesarrollo de la larva C elegans. #esde entonces un gran nmero de mi+%Ahan sido identi"cados en el genoma de varias especies incluyendo alhumano, y el nmero de mi+%As sigue incrementndose debido a losesfuerzos combinados de la biolog&a molecular y la predicciónbioinformtica. 'stos mi+%A regulan la e$presión génica pos6transcripcionalal unirse por apareamiento imperfecto a sus +%Am blanco, generalmente enla región ;@6no traducible, bloqueando la s&ntesis de prote&nas por

desestabilización del +%Am y represión traduccional.?? *e sabe, adems,que !uegan un papel importante en la regulación de una variedad de


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funciones celulares, as& como en varias enfermedades incluyendo cncer ydiabetes mellitus.

'l descubrimiento de los mecanismos de regulación de la e$presión génicaha permitido la generación de nuevas alternativas para el estudio,diagnóstico y tratamiento de diversas enfermedades. #esde la primeradescripción de mi+%A en mam&feros, se han efectuado diversos estudios conenfoque terapéutico3 sin embargo, solamente son aplicables en aquellospadecimientos en los que el mecanismo patogénico de la enfermedadimplica alteraciones en la e$presión génica.

'l mi+6;


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bloqueadores de la s&ntesis de mi+%A provean terapias ms selectivas quelas drogas quimioterapéuticas convencionales, y con menores efectosadversos. *in embargo, una regulación errónea puede desencadenar lasobre6 o sub6e$presión de genes que promuevan el desarrollo de algn tipode cncer u otra enfermedad, por lo que el estudio del papel de los mi+%A

en la regulación de la e$presión génica y la identi"cación de todos susgenes blanco permitir el diseo de drogas que bloqueen espec&"camente lav&a patogénica de padecimientos en los que la desregulación de la e$presióngénica !uegue un papel central.

'l reciente descubrimiento de mi+%A en suero y plasma en una formaestable y protegidos de la actividad de +%Asas endógenas, abre laposibilidad de emplearlos como biomarcadores en varios tipos de cncer yotras enfermedades.?> +esultados in vitro revelan el potencial terapéuticode algunos mi+%A que actan bloqueando la replicación del virus de lainmunode"ciencia humana 18076?2.

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