Recomendaciones de la Sociedad Española de Diabetes (SED) para el … · 2019-05-27 · SED, por...
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Recomendaciones de la Sociedad Española de Diabetes (SED)
para el tratamiento farmacológico de la hiperglucemia en la
diabetestipo2:Actualización2018.
Fernando Gómez Peralta, Javier Escalada Sanmartín, Edelmiro Menéndez Torre,
Manel Mata Cases, Juan Carlos Ferrer García, Patxi Ezkurra Loiola, Luis Ávila
Lachica, Jose Antonio Fornos Pérez, Sara Artola Menéndez, Fernando Álvarez-
Guisasola,ItxasoRicaEchevarríayJuanGirbésBorrás
en representación del Grupo de Trabajo de Consensos y Guías Clínicas de la
SociedadEspañoladeDiabetes(SED).
AceptadoparapublicaciónenEndocrinologíaDiabetesyNutriciónel16deagostode2018:Gomez-PeraltaF,etal.RecomendacionesdelaSociedadEspañoladeDiabetes(SED)paraeltratamientofarmacológicodelahiperglucemiaenladiabetestipo2:Actualización2018.EndocrinolDiabetesNutr.2018.https://doi.org/10.1016/j.endinu.2018.08.004
Resumen
Ladiabetesmellitustipo2(DM2)esunproblemadedimensionesglobalesporsu
altaycrecienteprevalenciaentodoelmundoyporloscostespersonalesy
económicosasociadosalamisma.Untratamientoadecuadohademostrado
reducirlamortalidadylascomplicacionesasociadas.Recientementesehan
incluidonuevosconceptosenlaprácticaclínicahabitualyenelárboldedecisión
delaterapiafarmacológicadelaDM2.Porello,laSociedadEspañoladeDiabetes
(SED)encargóalGrupodeTrabajodeConsensosyGuíasClínicasactualizarel
documentode2010“Recomendacionesparaeltratamientofarmacológicodela
hiperglucemiaenladiabetestipo2”.Entrelosaspectosnovedosos,seincluyen
nuevecaracterísticasparadescribiracadagrupofarmacológico:eficacia,riesgode
hipoglucemia,efectosenelpesocorporal,efectodemostradoenelriesgo
cardiovascular,nefroprotección,limitacióndeusoenlainsuficienciarenal,
frecuenciadelosefectossecundarios,complejidadycoste.Asímismo,sedetallan
lasopcionesdecombinaciónysedesarrollanelinicioyajustedelasterapias
inyectablesdisponibles.
Abstract
Type 2Diabetesmellitus (DM2) has become a problem of global dimensions by
their high and growing prevalence worldwide and the personal and economic
costs associated with it. Correct treatment can reduce mortality and associated
complications. New concepts have recently been included in routine clinical
practice and have changed the algorithm of DM2 pharmacological therapy.
Therefore,theSpanishSocietyofDiabetes(SED)entrustedtotheWorkingGroup
of Consensus and Clinical Guidelines an update of the 2010 document
Recommendations for Pharmacological Treatment of Hyperglycemia in Diabetes
type 2. Novel aspects include nine characteristics to describe each drug group:
efficiency, the risk of hypoglycemia, effects on body weight, the demonstrated
effect in cardiovascular risk, nephroprotection, limitation of use in renal
insufficiency,therateofsecondaryeffects,complexityandcosts.Additionally,the
document details combination options, and develop the start and adjustment of
availableinjectabletherapies.
Palabras clave: Diabetes tipo 2, tratamiento, coste, complejidad, riesgo
cardiovascular,hipoglucemia,complejidad,nefroprotección.
Key words: Type 2 diabetes, treatment, cost, complexity, cardiovascular risk,
hypoglycaemia,complexity,nephroprotection.
Introducción
Ladiabetesmellitustipo2(DM2)esunproblemadedimensionesglobalesporsu
alta y creciente prevalencia en todo el mundo y por los costes personales y
económicosasociadosalamisma1.Untratamientoadecuado,queincluyemedidas
de estilo de vida y farmacológicas, ha demostrado reducir la mortalidad2 y las
complicacionesasociadas3.Elobjetivodereducir losefectosadversospropiosde
los agentes tradicionales, así como la necesidad de terapias diferentes para una
enfermedadtancomplejayvariadahaestimuladouningentedesarrollodenuevos
fármacos4.
En 2010, la Junta Directiva de la Sociedad Española de Diabetes (SED) decidió
encargar al Grupo de Trabajo de Consensos y Guías Clínicas (GTCGC) la
elaboración de un documento que adaptara lo más posible las evidencias
disponibles y las distintas recomendaciones a la situación en nuestro país5. Se
planteóquedichodocumentodebíaactualizarseperiódicamente,deacuerdocon
lasevidenciasque fueransurgiendoycon lassugerenciasde losmiembrosde la
SED, por lo que recientemente se encargó nuevamente este trabajo al GTCGC. A
diferenciadeldocumentoprevio,quesesometióalconsensoconotrassociedades
científicasrelacionadasconladiabetes,éstehasidoelaboradoporelGTCGCdela
SED. Se ha considerado que la SED es ya de por sí una sociedad científica que
agrupaalosdistintosprofesionalesimplicadosenelmanejodelaDM2yqueestán
representados en el GTCGC, puesto que incluye expertos de Endocrinología y
Nutrición,AtenciónPrimaria,Educadoresendiabetes,EndocrinologíaPediátricay
FarmaciaComunitaria.Recalcamosque se tratadeunas recomendacionesde los
profesionalesdelgrupodetrabajobasadasenunaevaluacióndelaliteraturayla
experienciaclínicadelosmismosyaprobadasporlaJuntaDirectivadelaSED.Sin
embargo, la metodología empleada no incluye una estratificación del grado de
evidenciaylafortalezadelasrecomendaciones.
Enlosúltimosaños,elescenariodelaevidenciacientíficadisponiblerespectoalos
agentesparaeltratamientodelaDM2hacambiadodeformasustancial.Desdeel
año 2008, la agencia reguladora estadounidense Food and Drug Administration
(FDA)exigeunaevaluacióncompletadelperfildeseguridadcardiovasculardelos
nuevos tratamientos antidiabéticos6. Desde entonces, han sido publicados
numerososestudiosconalgunosnuevosfármacosdisponibles.Losresultadoshan
sido heterogéneos y la metodología empleada ha sido objeto de debate7,8. Así
mismo,laincorporacióndeestosresultadosalasguíasclínicasinternacionalesse
hahechode formadispar.Algunasdeellashacenunarecomendaciónexplícitaa
favor de primar a los fármacos con resultados favorables en los estudios de
seguridadcardiovascular9,sibienlamayoríareducelaaplicacióndeestaevidencia
científica a personas con DM2 y enfermedad cardiovascular establecida9,10.
Creemos que los resultados disponibles aportan un conocimiento susceptible de
ser empleado en los algoritmos demanejo y que debe priorizarse el uso de los
fármacosconesteaval.
Poreso,estedocumentorecogelosnuevosconceptosenlaprácticaclínicahabitual
yenelárboldedecisióndelaterapiafarmacológicadelaDM2,comolareducción
demorbimortalidad cardiovascularmencionada, la complejidad intrínsecade los
nuevosagentesyelcoste.Noobstante, laconstanteaparicióndenuevosagentes
farmacológicosydeevidenciacientíficaaconsejaqueestasrecomendacionessean
actualizadasregularmente.Elpropósitoseríahacerloanualmente.
Por último, debe reseñarse que las recomendaciones, guías y limitaciones
administrativas de las autoridades locales pueden ser diferentes entre
comunidades autónomas y, así mismo, distintas de las que se incluyen en este
documento.
Objetivosdecontrol
Laconsecucióndeunbuencontrolglucémicopuedeevitaroretrasarlaaparición
delascomplicacionesmicroymacrovasculares,talcomohandemostradodiversos
estudios con seguimiento a largo plazo11. Por ello, se recomienda conseguir un
control muy estricto en las primeras fases del tratamiento de la diabetes
(hemoglobinaglucosilada[HbA1c]<6,5%,comoobjetivoóptimo).Encondiciones
devidarealestosuponeconseguirvaloresdeglucemiaenayunasinferioresa125
mg/dLyposprandialesinferioresa145mg/dL12.Sinembargo,diferentesefectos
adversos y, muy especialmente el riesgo de hipoglucemia, pueden aumentar
cuando buscamos un control más intensivo. Tanto la susceptibilidad como la
gravedaddelasconsecuenciasdeestosefectosadversossonmayoresenpersonas
con:
• Altacomorbilidad,especialmentecardiovascular
• Mayoredad
• MayorduracióndelaDM2
• Ingestairregular
• Hipoglucemiainadvertida
• Insuficienciarenal(IR)
• Faltadeadherenciaaltratamiento
• Limitacionespersonalesparaseguircorrectamenteeltratamiento.
• Fragilidad
Por ello, se recomienda flexibilizar los objetivos de control en estos casos y
considerar un objetivo de HbA1c menor de 8%, glucemia basal inferior a 140
mg/dlyposprandialinferiora200mg/dl13.Estosobjetivosnoimplicanquenose
busqueelmejorcontrolglucémicoposible,utilizandounaterapiaantidiabéticasin
riesgodehipoglucemiaypocoagresivaparaelpaciente.Elcriterioclínicoresulta
insustituibleparalaindividualizacióndeestosobjetivos.
Inerciaterapéutica
ElretrasoenlatomadedecisionesparaelajustedeltratamientodelaDM2,que
denominamosinerciaterapéutica,esunadelascausasfundamentalesdelfracaso
enlaconsecucióndesusobjetivos14.Traseliniciodeltratamiento,otrassucesivos
ajustes,esnecesarioreevaluarlasituaciónclínicadelpaciente,lasnuevasopciones
detratamientofarmacológicodisponiblesyelcontrolglucémicoobtenido.Es
importantequeesteprocesoseacontinuadoyfrecuentedadalavariabilidadenla
respuestayelcarácterprogresivodelaDM2.
Lasnuevasclasesfarmacológicasaparecidaspuedentenerefectosadversos
frecuentes,perosobretododeapariciónprecoz,asícomorequerirajustesdel
tratamientoconcomitante.Porello,recomendamosrevisarlatoleranciayeficacia
(medianteautoanálisisdeglucemiacapilar)enlasprimeras4semanastrasla
introduccióndeunnuevofármacoyalos3mesesconfirmarlaidoneidaddel
mismoconparámetrosdecontrolglucémico(HbA1cyautoanálisisdeglucemia
capilar)yclínicos.Después,cuandosehayanconseguidolosobjetivos,serevisará
atodoslospacientesalmenosdosvecesalaño.Esteprocesocontinuadotiene
comopartecapitallaeducaciónterapéutica,especialmenteencasodeiniciar
nuevosfármacosconmayorcomplejidaddeusocomosonlosinyectables.La
implicaciónactivadelpacienteenelmanejodelnuevotratamientoresultaclave.
Estoesespecialmenteaplicableparalostratamientosinyectablesy,enelcasodela
insulina,hademostradoserseguroyeficazelautoajustedelasdosisporel
paciente11,15.Losprogramasdeeducacióndiabetológicaenestoscasosdeben
incluirlasmodificacionesdeltratamientonecesariasanteprocesosintercurrentes
agudosquepuedenprovocarunciertogradodedeshidrataciónodificultadesenla
ingesta16.
Resultadosdelosensayosclínicosconresultadoscardiovasculares
Sibiensehandemostradoreduccionesdecomplicacionesmicrovascularesdela
DM2mediantelamejoríadelcontrolglucémicodesdehacedécadas11,laevidencia
científicaenloquerespectaacomplicacionesmacrovascularesymortalidadha
estadoausentehastamuyrecientemente.Inclusosurgieronalgunasdudassobrela
seguridadcardiovasculardealgunostratamientosantidiabéticos17.
Adicionalmente,resultadosdeensayosquecomparabanuntratamientocon
objetivosdecontrolintensivo(HbA1c<6,5%)respectoatratamientoconvencional
enpersonasconDM2yaltoriesgocardiovascularcuestionaronlaseguridadde
esteabordajeydeltratamientohipoglucemianteengeneralenlaDM218.
Desde el año 2008, la agencia reguladora estadounidense FDA exige una
evaluación completa del perfil de seguridad cardiovascular de los nuevos
tratamientos antidiabéticos6. Desde entonces, se han publicado progresivamente
estudiosconobjetivoscardiovasculares(CVOT)conlosnuevosfármacos(Tabla1).
Si bien es deseable obtener información más amplia que permita aumentar la
validezexternadelosestudiosdeseguridadcardiovascular,asícomoconfirmación
de la causalidad mediante estudios específicamente diseñados para ello,
consideramosquelosresultadosdisponiblesaportanconocimientosusceptiblede
serempleado.Algunosdelosárbolesdedecisiónmásrecienteshanincorporadoel
criteriodereducciónderiesgodemorbimortalidadcardiovascularconlosagentes
que lohandemostradoenestosestudios,especialmenteen lapoblación incluida
TABLA1.Aspectos clavede los ensayosde resultados cardiovasculares con
agentesantidiabéticosenpacientesconDM2
INTERVENCION OBJETIVO
PRINCIPAL N EDAD
MEDIA (AÑOS)
CRITERIOS DE INCLUSIÓN
MEDIANA SEGUIMIENTO
(AÑOS)
HBA1C MEDIA VISITA
BASAL*
HBA1C
ALCANZADA EN EL GRUPO
DE INTERVENCIÓN
COCIENTE DE RIESGO PARA EL
OBJETIVO PRINCIPAL
(95% CI); P-VALOR
SAVOR-TIMI 5338
Adición de saxagliptina frente
a placebo
Compuesto: Muerte
cardiovascular, infarto de
miocardio o ictus
16492 65,1 Enfermedad cardiovascular o alto riesgo cardiovascular
2,1 8,0 % 7,7 % 1,00 (0,89-1,12)
0,99
EXAMINE37 Adición de alogliptina frente a
placebo
Compuesto: Muerte
cardiovascular, infarto de
miocardio o ictus
5380 61,0 Síndrome coronario agudo 15-90 días
antes
1,5 8,0 % 7,7 % 0,96 (≤ 1,16)
0,32
TECOS36 Adición de sitagliptina frente a
placebo
Compuesto: Muerte
cardiovascular, infarto de miocardio,
angina inestable o ictus
14724 65,4 Enfermedad cardiovascular preexistente
3 7,2 % 7,2 % 0,98 (0,89-1,08)
0,65
ELIXA43 Adición de lixisenatida frente
a placebo
Compuesto: Muerte
cardiovascular, infarto de miocardio,
angina inestable o ictus
6068 60,1 Síndrome coronario agudo ≤180 días
antes
2,1 7,6 % 7,3 % 1,02 (0,89-1,17)
0,81
EMPA-REG OUTCOME ‡49
Adición de empagliflozina 10
mg frente a empagliflozina 25
mg frente a placebo
Compuesto: Muerte
cardiovascular, infarto de
miocardio o ictus
7020 63,1 Enfermedad cardiovascular o alto riesgo cardiovascular
3,1 8,1 % 7,7 % 0,86 (0,74-0,99)
0,04
LEADER41 Liraglutida frente a placebo
Compuesto: Muerte
cardiovascular, infarto de
miocardio o ictus
9340 64,3 Enfermedad cardiovascular preexistente, enfermedad
cerebrovascular, enfermedad vascular o insuficiencia renal o cardíaca ≥ 50 años o riesgo cardiovascular
≥ 60 años
3,8 8,7 % 7,8 % 0,87 (0,78-0,97)
0,01
EXSCEL44 Exenatida LAR frente a placebo
Compuesto: Muerte
cardiovascular, infarto de
miocardio o ictus
14752 62 70% enfermedad cardiovascular preexistente
3,2 8,0 % 7,6 % 0.91 (0,83 - 1,00)
0,06
ORIGIN56 Introducción temprana de
insulina glargina U100
Compuesto: Muerte
cardiovascular, infarto de
miocardio o ictus
12537 63,6 Factores de riesgo cardiovascular
(angina reciente, ictus, infarto de
miocardio o revascularización)
6,2 Alteración de la
tolerancia a la
glucosa, alteración
de la glucosa en ayunas, o diabetes
tipo 2 (6,4% ϯ)
6,2 % 1,02 (0,94- 1,11)
0,63
DEVOTE57 Degludec frente a glargina U100
Compuesto: Muerte
cardiovascular, infarto de
miocardio o ictus
7637 65,0 Enfermedad cardiovascular preexistente o
insuficiencia renal o ambas
1,9 8,4 % 7,5% 0,91 (0,78-1,06)
0.21
PROACTIVE*66 Pioglitazona 15 mg frente a
pioglitazona 45 mg frente a placebo
Compuesto: Muerte
cardiovascular, infarto de
miocardio, ictus o enfermedad
vascular periférica
5238 61,8 Enfermedad macrovascular
8,0 7,8% en grupo con pioglitazone y 7,9% en grupo control
7,0% 0•90 (0•80-1•02,)
0•095
METFORMINA/UKPDS*67
Metformina 2550 mg y objetivos de control intensivos
frente a tratamiento
convencional
Cualquier complicación
relacionado con diabetes,
mortalidad relacionada con
diabetes y mortalidad por
todas las causas.
753 53,0 Sobrepeso (IMC > 28kg/m2) y GPA >108 mg/dL y ≤270
mg/dL
10,7 7,2 % 7,7% 0,7** (5-48) 0.02
* Estudios con una metodología diferente a la recomendada por la FDA en 2008 (ref. 6) **Datos para enfermedades macrovasculares agrupadas (infarto de miocardio, muerte súbita, angina, ictus y enfermedad periférica). GPA: glucemia plasmática en ayunas
Complejidad
Sin duda, las opciones de tratamiento farmacológico para la DM2 se han
multiplicado en los últimos años permitiendo una mayor individualización. Los
nuevosfármacosincorporanventajasindudables(especialmentemenorriesgode
hipoglucemia y de ganancia de peso), y exploran nuevosmecanismos de acción
previamente no implicados en la terapia. Por el contrario, su efectividad está
condicionadaporlafunciónrenaloporrespuestasneuroreguladorasdifícilmente
predecibles.Algunosdesusbeneficiosoefectosadversossehanpodidoadjudicar
a la clase o grupo farmacológico (efecto clase), sin embargo, otros sólo se han
observado en alguno de los agentes del mismo. Por otra parte, los efectos
beneficiosos en reducción de presión arterial, volumen intravascular o glucemia
obligan tambiéna revisar la terapiaconcomitanteal iniciodeestos tratamientos
antidiabéticos.Diuréticos, antihipertensivosy, especialmente, la insulina,pueden
requerir cambiosqueno son siempre fáciles. La terapia combinadaqueantes se
reducíaadosagentessehamultiplicadohastalatripleocuádruple.
Todo ello ha incrementado claramente la complejidad del tratamiento
farmacológico. Es algo que no se puede obviar y que los profesionales que la
manejan(necesariamentemuchosdeellosnoendocrinólogos),percibencomouna
dificultadpara la intensificación.Sibienéstayotrasguías internacionales tienen
como objetivo facilitar estas decisiones, no siempre es fácil para todos los
profesionales incorporar adecuadamente estas novedades. La complejidad no
deberíaser,sinembargo,unabarreraparaquelospacientescandidatosanuevas
terapiassebeneficiendelasmismas.Unaconexiónágilentretodoslosmiembros
del equipo interdisciplinar debería mejorar el acceso a estos nuevos agentes y
terapiascombinadas.
Primertratamientoycombinaciónprecoz
Enalgunoscasos,elobjetivodecontrol(HbA1c<6,5%)puedeconseguirse
únicamenteconmodificacionesdelestilodevida19,aunqueesteplanteamientono
siempreeseficaz,yaquedependedelascaracterísticasdelpacienteydesugrado
deadherenciaalasrecomendaciones.Porestemotivo,laSEDaconsejaasociar
metforminadeformaconcomitantedesdeelinicioenlamayoríadepacientes5.
Entodocaso,noesrecomendabledemorarmásde3meseslaintroducciónde
metforminasinosehaconseguidoelobjetivodecontrolindividualizado.
LafisiopatologíadelaDM2incluyealteracionesenmecanismosyórganos
diversos20.Estohacequelanecesidadylaconvenienciadeuntratamiento
combinadoseacasiuniversalalolargodelahistorianaturaldelamisma.Porotra
parte,elusodedosfármacosdiferentessimultáneamentepuededificultarla
identificacióndelcausantedeunefectosecundario.Portodoello,existen
diferenciasdecriteriosobrecuándodebehacerseuntratamientofarmacológico
combinadodesdeeldiagnóstico,utilizandopuntosdecortedeHBA1cdeforma
consensuada.Estaactualizaciónproponedossituacionesenlasquepuede
valorarseuntratamientofarmacológicocombinadoinicial(figura1):
• HbA1c>8,5%
• HbA1c>8,5%enpacientesintomático.Enestesupuestosepropone
considerareliniciodeinsulinajuntoconterapiaoral.Unavezmejoradoel
controlylasituaciónclínica,podrávalorarselasuspensióndeltratamiento
coninsulina.
Lasopcionesdetratamientocombinadosonactualmentemúltiples(figura2),
algunasdisponiblesenuncomprimidodeadministraciónoraleinclusoserá
posibleutilizarcombinacionesdefármacosinyectables.Elcriterioclínicoylas
característicasypreferenciasdelpacienteresultaninsustituiblesparaelegirla
opciónterapéuticamásoportuna.
Descripcióndegruposfarmacológicos
Metformina
Lametforminaesunfármacoefectivo(reducciónmediadeHbA1c
esperada1,3%a2,0%,especialmenteensuusohabitualcomoprimeraopciónal
diagnósticodelaDM2conHbA1celevadas21).Apesardesuextensaexperienciade
uso,sólorecientementesehaavanzadoenelconocimientodesumecanismode
acción.MediantesuuniónareceptoresespecíficosactivalaAMP-kinasa,
disminuyelaproducciónhepáticadeglucosa22yaumentalacaptaciónintestinalde
glucosa,queactúacomounmecanismodeaclaradodelahiperglucemiaenla
diabetes23.Suefectoenpesocorporalesneutroo,enalgúncaso,induceuna
modestareducción24.Esunfármacoseguro,sibiensusefectossecundarios
gastrointestinalespareceninfraestimadosenlabibliografía4.Paramejorarla
toleranciaaestefármaco,seaconsejaunatitulaciónprogresivadelasdosisyla
tomaconjuntaconalimentos.Siseobservaintolerancia,debereducirsedenuevoa
ladosispreviatoleradayreintentarelincrementoposteriormente.Sibienseha
aceptadocomoprobadosupotencialparadisminuirelriesgocardiovascular
(RCV),laevidenciadisponibleesreducida25.EnrelaciónconsuusoenIR,con
filtradoglomerularestimado(FGe)pordebajode45mL/minnoserecomienda
iniciarydeberíareducirseladosisentratamientosyainstaurados.Sedebe
suspenderpordebajode30mL/min26.Elusodemetforminaestáasociadocon
deficienciadevitaminaB12,porloquesehasugeridorevisarperiódicamentelos
nivelesdevitaminaB12y/olapresenciadeanemiaoneuropatíaperiférica27.Es
unfármacodebajocosteybajacomplejidad.
Sulfonilureasyglinidas.
Esta clase farmacológica ha sido usada durante décadas mostrando eficacia
(reducciónmediadeHbA1cesperadaañadidaametformina0,79%)28,sibiencon
dudas de su sostenibilidad a medio plazo29. Cierran los canales K-ATP en la
membrana de las células beta estimulando la secreción de insulina. Este
mecanismo es independiente de los niveles de glucosa plasmática, lo que
condicionasuriesgodehipoglucemia,consideradomedioporsubaja frecuencia,
pero con casos de elevada gravedad. Una revisión sistemática y metaanálisis
mostró un aumento medio en el peso de 2,31 kg en el tratamiento con
sulfonilureas30.DebeevitarseglibenclamidaencasodeIRyusardosismásbajas
en el caso de sulfonilureas de segunda generación (glicazida, glimepirida). En
pacientes con IR se recomienda no iniciar el tratamiento con FGemenor de 45
mL/min y suspenderlas si es inferior a 3026. Los metabolitos de repaglinida se
excretanprincipalmentepormediode labilis,por loquenotienen limitaciónde
usoenIR.Tambiéntienenunpicodebiodisponibilidadtempranoyunavidamedia
más corta por lo que pueden conseguir un control de glucemia posprandial
superioralassulfonilureas31.
Debidoasuriesgodehipoglucemia,aumentodepesoyunposibleincrementode
mortalidad cardiovascular32, no son una opción preferente. Sin embargo, por su
escasa complejidad de uso y por razones de coste-efectividad se siguen
considerandofármacosadecuadosenpacientesconbajoriesgodehipoglucemia33.
Inhibidoresdealfaglucosidasas
Inhibenlasalfa-glucosidasasintestinales,reduciendoladigestiónyabsorciónde
loscarbohidratos.Enalgunoscasospuedenreducirligeramenteelpesoyno
causanhipoglucemiasenmonoterapia.Sinembargo,sonescasamenteutilizados
enlaactualidad,debidoaqueposeenmenospotenciaqueelrestodeopciones
disponibles(reducciónmediadeHbA1cesperadaañadidaametformina0,65%)28,
ycausanfrecuentesefectosadversosgastrointestinales(fundamentalmente
flatulencia)queobliganasuspendereltratamientoenunporcentajeelevadode
pacientes34.
Pioglitazona(tiazolidindionas).
ActúanactivandoelfactordetranscripciónnuclearPPAR-gamma,queincrementa
lasensibilidadalainsulina.PuedenesperarsereduccionesdeHbA1cañadidasa
metforminade1%28. NorequierenajustededosisenIRypuedenutilizarsecon
FGeporencimade15mL/min/1,73m2.Suusosehavistolimitadoporla
presenciadeefectosadversos,comoincrementodepeso,retenciónhídrica
(edemas,insuficienciacardíaca),fracturasóseasyunasupuestarelacióncon
cáncervesical24,porloquesesuelereservarparaeltercerescalónterapéutico.Sin
embargo,sevalorapositivamentesuefectofavorableenlaesteatosisy
esteatohepatitisnoalcohólica35yserunaalternativaenloscasosde
intolerancia/contraindicacióndemetformina.Actualmentesucosteesbajo,así
comolacomplejidad.
Inhibidoresdeladipeptidilpeptidasatipo4(DPP-4).
InhibenlaactividaddelaenzimaDPP-4,aumentandolasconcentraciones
endógenasdehormonasincretinas(glucagon-likepeptide-1[GLP-1],Gastric
inhibitorypolypeptide[GIP])posprandialmente.Conestemecanismodeacción,
puedenincrementarlasecrecióndeinsulinaydisminuirlasecrecióndeglucagón
deformaglucosadependiente.LareducciónmediadeHbA1cesperadaañadidosa
metforminaesde0.79%28. Nocausanhipoglucemiasenmonoterapia.Suefectoen
pesocorporalesneutro,sibienenalgunoscasospuedeproducirseunaligera
reducción.Puedenusarseconseguridad,encualquierestadiodeinsuficiencia
renalcrónica.Salvolinagliptina,queseeliminaporvíabiliar,elrestode
inhibidoresdelaDPP-4(iDPP-4)requierenajustededosisencasosde
insuficienciarenalmoderadaograve,sibienestaesunarecomendaciónpor
cuestionesfarmacocinéticas,nopordatosdeseguridad.LosiDPP-4sitagliptina,
alogliptinaysaxagliptinahandemostradoseguridadcardiovascularenensayos
clínicosrealizadosenpacientesdealtoriesgocardiovascular36-38.
EnelestudioSAVOR-TIMI5,elusodesaxagliptinaseasocióaunincremento
significativodehospitalizacionesporinsuficienciacardíaca38,aspectoquenoseha
objetivadoconelrestodemoléculas.Sucosteeselevado,aunqueinferioraldelos
inyectablesrecientementecomercializados.Suseguridadycomodidaddeuso
(dosisúnicadiariaodosvecesaldíaenlaspresentacionesencombinacióncon
metformina),loshanconvertidoenunadelasopcionesfarmacológicasmás
utilizadas,especialmenteenfasesinicialesdelaenfermedad,IRyenancianos39.
Agonistasdelreceptordeglucagon-likepeptide-1(GLP-1)
SeunenalosreceptoresdelGLP-1,induciendounadisminuciónenlasecreciónde
glucagónyunaumentoenlasecrecióndeinsulina,ambosdemaneradependiente
delniveldeglucemia.Adicionalmente,producenenlentecimientodelvaciamiento
gástricoyaumentanlasaciedad.PuedenconseguirreduccionesmediasdeHbA1c
añadidosametforminade0,99%28, unidoaunapérdidaponderalsignificativa
(mediaesperada−2.9kg)40.LosagonistasdelreceptorGLP-1(arGLP-1)noinducen
hipoglucemiasenmonoterapia.Consiguenreduccionesdepresiónarterialsistólica
(-3,57mmHg)ydiastólica(-1,38mmHg)40.
Engeneral,noserecomiendasuusoconFGeinferiora30mL/min,salvo
liraglutidaydulaglutidaquepuedenusarsehastaFGede15mL/min.La
experienciaenIResmáslimitadaenelresto,sibiennoprecisanajustededosis.
EnelestudioLEADER,liraglutidahamostradoreducirunobjetivocompuesto
renal(definidocomomacroalbuminuriadenuevaapariciónounaduplicacióndel
niveldecreatininaséricayuneGFRde≤45ml/min/1.73m2,lanecesidadde
terapiadereemplazorenalomuerteporinsuficienciarenal41).Sinembargo,la
mayorpartedeestebeneficioseprodujoatravésdelprimerelementodel
compuesto,macroalbuminuria,queesunmarcadorsurrogadodeenfermedad
renal.Porello,laposibledetencióndelaprogresióndeenfermedadrenal
(nefroprotección)conlaliraglutidaesmásinciertaquecon
empagliflozina/canagliflozina(verabajo),ysenecesitanestudiosconun
seguimientomásprolongadoqueelutilizadoenLEADERparaverdiferenciasen
losobjetivos“duros”.42Asímismo,liraglutidahademostradoreducirlos
principaleseventosadversoscardiovasculares(ictuseinfartoagudodemiocardio)
ymortalidadcardiovascularenpacientesdealtoRCV41,mientrasquelixisenatida43
yexenatidasemanalhanmostradoneutralidadcardiovascular44.
Aproximadamenteun20%depacientespresentanefectossecundarios
gastrointestinales(principalmentenáuseasy,enmenormedida,vómitos)alinicio
delaterapia,tasaquedisminuyeenlassemanassiguientesysuponeenpocos
casoslasuspensióndeltratamiento(3–8%)45.El uso de arGLP-1 se ha asociado con
unligeroaumentodelriesgodepancreatitisaguda,aunqueenlosensayosclínicos
nosealcanzalasignificaciónestadísticaporserpocofrecuentes.Sedebeinformar
alospacientesdelossíntomascaracterísticosdelapancreatitisaguday,antesu
sospecha,deberáinterrumpirseeltratamiento.Sucosteeselevadoysureembolso
enelsistemapúblicolimitadoapersonasconíndicedemasacorporal(IMC)>30
kg/m2.Requierenadministraciónsubcutánea(diariaendosdosisenelcasode
exenatida,unaparaliraglutidaylixisenatida,ysemanalconexenatida-LARy
dulaglutida)yformaciónrelativaalosposiblesefectosadversos,porloquese
considerandecomplejidadalta.
Inhibidoresdelcotransportadorsodio-glucosatipo2(SGLT2)
Estosfármacosimpidenlareabsorcióndeglucosaenelsegmentocontorneadodel
túbulorenalproximalporelbloqueodelcotransportadorSGLT2,induciendo
glucosuria.LareduccióndelaHbA1cesperadaestáentre0,7y1%46yhan
mostradoeficaciasostenidaenestudiosdehasta4añosdeseguimiento47.Dado
quesumecanismodeacciónesindependientedeinsulina,sonefectivosentodos
losestadiosdelaDM2ynoproducenhipoglucemiaenmonoterapia.Los
inhibidoresdelSGLT2(iSGLT2)inducenunapérdidaponderalmediade-1.88kgy
reducenlapresiónarterial(media:-2,46mmHgensistólicay-1,46mmHgen
diastólica)48.EnlosestudiosEMPA-REG49,CANVASyCANVAS-R50,realizadosen
pacientesconDM2yelevadoriesgocardiovascular,empagliflozinay
canagliflozinahandemostradoreduccióndelRCV(incluyendomuerteporcausas
cardiovasculares,infartodemiocardionofataloaccidentecerebrovascularnofatal
ylahospitalizaciónporinsuficienciacardíaca).EnelestudioCANVAS,el
tratamientoconcanagliflozinaseasocióaunriesgomayordeamputaciones
(principalmenteaniveldeldedodelpieoelmetatarso)yfracturas50.Lasfracturas
fueronmásfrecuentesenextremidadesysiseexcluyenfracturasenmano,pie,
cráneoycara(esdecir,lugaresnoasociadosconosteoporosisofragilidad
esquelética)laincidenciadefracturasyanoeraestadísticamentediferentecon
canagliflozina51.
LaeficaciadisminuyeconFGemenorde60mL/min/1,72m2.Pordebajodeeste
FGenodebeadministrarsedapagliflozina,mientrasqueempagliflozinay
canagliflozinapuedenutilizarsetambiénconfiltradosglomerularesdeentre45y
60mL/min/1,72m2reduciendoladosis.Suadministracióndebesuspenderseante
filtrados<45mL/min/1,72m2.
Empagliflozinademostróreduccionesennefropatíaincidenteoempeoramiento,
duplicacióndelniveldecreatininaséricayterapiadereemplazorenalenun
análisispreespecificadodelestudioEMPA-REG.52Asímismo,losresultadosdel
estudioCANVASmostraronunposiblebeneficiodecanagliflozinaenprogresiónde
albuminuriayunobjetivocompuestoqueincluíareducciónsostenidadeun40%
delfiltardaoglomerular,necesidaddeterapiadereemplazamientorenalomuerte
decausarenal.50Adiferenciadelosresultadosdescritospreviamentecon
liraglutida,losobtenidosconlosSGLT2síincluyenobjetivosrobustosloque,
unidoalasaccioneshemodinámicasrenalesdeestegrupo,hacenprobableun
efectonefroprotectorintrínseco.42
Elefectoadversomáscomúndeestosfármacossonlasinfeccionesgenitourinarias,
sobretodoenmujeres.Laglucosuriaprovocadiuresisosmóticaypoliuriaporlo
quesehanobservadoeventosadversospordeplecióndevolumen,especialmente
enpersonasdeedadavanzadayconelusosimultáneodediuréticos. Alasociarlos
consulfonilureasoinsulinapuedenaparecerhipoglucemias.Todosestosefectos
adversospuedenapareceraliniciodeltratamiento,porloqueserecomienda
ajustarproactivamenteeltratamientohipoglucemianteehipotensor53.Sehan
comunicadocasosrarosdecetoacidosiseuglucémica,especialmenteenpacientes
tratadosconinsulina54.
LosiSGLT2seadministranenunadosisúnicadiariaporvíaoral(odosvecesaldía
enlaspresentacionesencombinaciónconmetformina),sinembargo,lanecesidad
deajustedetratamientosconcomitantesylafrecuenciadeeventosadversoslos
convierteenuntratamientodecomplejidadmedia.
Insulina
LaadministracióndirectadelahormonadeficitariaenlaDM2,lainsulina,esla
opciónhipoglucemiantemáspotente especialmente en pacientes insulinopénicos,en
los que la reducción de HbA1c media esperada está entre 1 y 2%.Tambiénseasociaa
unmayorriesgodehipoglucemias.Actúadisminuyendolaproduccióndeglucosa
porelhígadoyfavoreciendolautilizaciónperiféricadeglucosa.Lapropuestapara
elavanceterapéuticodesdefármacosnoinsulínicoshastalainsulinoterapiaysu
intensificaciónsedescribeenlafigura3.
Elaumentodepesoconinsulinaesmayorqueconotrasopcionesactuales.En
estudiosobservacionales,elusodeinsulinaseasocióconunincrementodehasta6
kgdepesoen2años55.
LainsulinanotienecontraindicaciónporIR,sibiensudosisdebereducirseen
estoscasos.SehademostradoseguridadcardiovascularenlosestudiosORIGIN
(glargina)56yDEVOTE(degludec)57.
Losanálogosdeinsulinabasal(glarginaU100yU300,detemir,degludec)han
mostradounmenorriesgodehipoglucemias(especialmentenocturnas)quela
insulinahumanaNPH58.Sucosteesmáselevado,siendoenelcasodeinsulina
degludecmayorqueelrestoysuprescripciónestálimitadaactualmentea
condicionesdevisado.DegludecyglarginaU300handemostradounamenortasa
dehipoglucemias,sobretodonocturnas,encomparaciónconlainsulinaglargina
U100ymayorflexibilidadenelhorariodeadministración59,60.
Comoprimeraopcióndetratamientoinsulínicoseoptaporlainsulinabasal.Es
recomendablemantenereltratamientoconmetforminaparareducirlos
requerimientosdeinsulina.Ladecisióndemantenerotrosantidiabéticosoraleso
arGLP-1deberávalorarsedemaneraindividual,perotambiénpuedenaportarun
mejorcontrolposprandialyreducirlasnecesidadesdeinsulina,loqueseasocia
conmenorgananciaponderal.Enel“Consensosobretratamiento
coninsulinaenladiabetestipo2”recientementepublicadoporestemismoGTCGC,
seabogapormanteneriDPP4,iSGLT2,yreducir/suspenderSUypioglitazona61.
Paraeliniciodeinsulinabasal,ladosisdiariarecomendadaesde0,2U/kgo10U.
Losajustesdedosisdeberánrealizarsedeformaprogresiva:aumentarcada3-5
días2-4Uo10-15%hastaconseguirglucemiaenayunasenobjetivo.Siaparecen
hipoglucemiasnojustificadasdisminuirladosis4Uo10-20%61.
Cuandolaglucemiabasalestáenobjetivo,peronolaHbA1c,serecomienda
intensificareltratamiento.LacombinacióndeinsulinabasalconarGLP-1
proporcionauncontrolglucémicosimilarymenosriesgodehipoglucemiasque
otraspautasinsulínicas,porloqueseconsideraactualmenteunaopción
preferencial(figura3)62.
Encasodeintolerancia,noalcanzarHbA1cobjetivoosidirectamentenoseha
consideradounaopciónválida,sepuedeoptarporunrégimenconinsulinarápida.
Enestoscasoslapropuestamásrecomendableesutilizarbolusdeinsulinarápida.
Sepuedeiniciarenunatomaconlaexcursiónhiperglucémicamásimportante
(basal-plus)odirectamenteenvariastomas(basal-bolus).Larecomendaciónde
dosisdeestosboluses:4Uobien0,1U/kgo10%deladosisdeinsulinabasal.El
ajusteseharámedianteelcontroldeglucemiacapilarposprandial:aumentar1-2U
hastaobjetivo.Debereducirse1-2Uo10-20%sisepresentaunahipoglucemiano
justificada61.
Laopcióndeinsulinaspremezcladasseasociaamayorriesgodehipoglucemiasy
gananciadepesoyrequierenhorariosypatronesdeingestayactividadfísica
regulares63.Cuandoseinicianinsulinaspremezcladaspuedeutilizarseel50-60%
deladosisdeinsulinabasalpreviaantesdeldesayunoyel40-50%antesdela
cena.Parasutitulación,serecomiendaaumentar2-4Uo10-20%hastaobjetivode
glucemiacapilar.Encasodehipoglucemiareducirun20%ladosis
correspondiente.SilaHbA1cnoestácontrolada,sepuedeañadirunatercera
inyecciónantesdecomida.Sinoseconsigueelcontroladecuado,sepuedecambiar
aunaestrategiabasal-bolus.
Todaslasopcionesdetratamientoconinsulinaseconsiderancomplejasporla
necesidaddeinyecciónsubcutánea,titulaciónyriesgos,requiriendoeducación
diabetológicaespecífica.
Combinacionesdefármacosendosisfija
EnlosúltimosañossehanidoincorporandoalaterapiaparalaDM2opcionesde
combinacióndedosfármacosenunsolocomprimido,conlafinalidadde
simplificarlapautaterapéuticayasímejorarlaadherenciadelospacientes.
Actualmente,sedisponedecombinacionesoralesdemetforminaconSU,
pioglitazona,iDPP-4oiSGLT2,perotambiéndeiDDP-4eiSGLT2opioglitazonae
iDPP-4.Laexperienciaindicaquehansidomuybienaceptadasporsucomodidady
seguridad.Tambiénhanpodidoreducirlainerciaterapéuticafacilitandoelacceso
aterapiacombinadamásrápidamente.
LaAgenciaEuropeadeMedicamentoshaaprobadorecientementelas
combinacionesfijasdetratamientosinyectablesenundispositivoúnico:insulina+
arGLP-1:insulinaglarginamáslixisenatidaeinsulinadegludecmásliraglutida.
AmboshandemostradopotentesreduccionesdeHbA1c(1,6a1,9%),buen
comportamientoenrelaciónalpesocorporal,bajatasadehipoglucemiasyahorro
endosisdeinsulina,respectoacadaunodesuscomponentesporseparadoyson
unaopcióndetratamientosencillaycómodaparaelpaciente64,65.Sinembargo,en
elmomentoactualnoestándisponiblesennuestropaís.
AlgoritmodetratamientofarmacológicodelaDM2SED2018
Enlafigura1seintentanplasmarlasanterioresconsideracionesenunalgoritmo
de decisión. La propuesta diferenciada de este consenso respecto al de 2010
consisteenqueeltratamientoclaramenteescalonadosesustituyeactualmentepor
una decisión más transversal. Prácticamente todos los agentes se encuentran
disponiblesdesdeelprincipioconsuscaracterísticasdiferencialesmásexplícitas
paraque sea elmédico a cargodel paciente el que elija la opciónuopciones en
combinaciónquemejorseadaptena lasnecesidadesdelpaciente individual.Los
aspectos antes desarrollados como reducción demostrada de riesgo
cardiovascular, limitación de uso en IR, nefroprotección o complejidad están
presentes en la tabla de agentes antidiabéticos disponibles. Con estos aspectos
novedosos, se incluyen en total 9 características para describir a cada grupo
farmacológico: eficacia (reducción de HbA1c esperada), riesgo de hipoglucemia
(incluyendoenlavaloraciónlagravedaddelasmismasaplicableespecialmentea
las sulfonilureas), limitación de uso en IR, nefroprotección, efectos en peso
corporal, frecuencia de efectos secundarios (con mención de los más
característicosde laclase, informaciónampliableenel texto),efectodemostrado
enriesgocardiovascular,complejidadycoste(teniendoencuentalospreciosenel
sistema sanitario español). Cuando una valoración de éstas es aplicable
exclusivamente a uno o variosmiembros concretos de la clase farmacológica se
identificamediante una llamada en texto. Cadaunode estos elementos tiene un
códigodecolorysedescribecuantitativamentemedianteunaescalaconesecolor.
Lafigura2delalgoritmodetallalasopcionesdecombinacióndelasdistintasclases
farmacológicas. No existe la combinación perfecta ni mucho menos única para
todos los pacientes, por lo que en cada caso habrá que valorar cuál es la más
adecuada para nuestro paciente. Sí se desaconseja la combinación de iDPP4 con
arGLP1.
Por último, la figura 3 desarrolla el inicio y ajuste de las terapias inyectables
disponiblesysucombinación:insulina(basal,rápidaypremezclada)yarGLP1.
DebidoalosnumerososestudiosdeseguridadCVaúnpendientesderesultadosya
la incorporación frecuentedenuevos tratamientos,estas recomendacionesserán
actualizadasconlaregularidadquemarquendichoscondicionantes.
Bibliografía1. InternationalDiabetesFederation.AtlasdelaDIABETESdelaFID.Séptima
ed:InternationalDiabetesFederation;2015.En:
https://www.fundaciondiabetes.org/upload/publicaciones_ficheros/95/IDF_Atlas
_2015_SP_WEB_oct2016.pdf[acceso15febrero2018]
2. GreggEW,ChengYJ,SaydahS,CowieC,GarfieldS,GeissL,etal.Trendsin
deathratesamongU.S.adultswithandwithoutdiabetesbetween1997and2006:
findingsfromtheNationalHealthInterviewSurvey.DiabetesCare
2012;35(6):1252-7.
3. GreggEW,LiY,WangJ,BurrowsNR,AliMK,RolkaD,etal.Changesin
diabetes-relatedcomplicationsintheUnitedStates,1990-2010.NEnglJMed
2014;370(16):1514-23.
4. Gomez-PeraltaF,AbreuPadinC.Doweneednewtreatmentsfortype2
diabetes?EndocrinolNutr2014;61(6):323-8.
5. MenéndezTorreE,LafitaTejedorFJ,ArtolaMenéndezS,MillánNúñez-
CortésJ,AlonsoGarcíaA,PuigDomingoM,etal.Recomendacionesparael
tratamientofarmacológicodelahiperglucemiaenladiabetestipo2.AvDiabetol
2010;26:331-8.
6. U.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrug
Administration.CenterforDrugEvaluationandResearch(CDER).Guidancefor
Industry.DiabetesMellitus—EvaluatingCardiovascularRiskinNewAntidiabetic
TherapiestoTreatType2Diabetes.[20sep2017];Availablefrom:
http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformatio
n/guidances/ucm071627.pdf.
7. StandlE,SchnellO,McGuireDK,CerielloA,RydenL.Integrationofrecent
evidenceintomanagementofpatientswithatheroscleroticcardiovasculardisease
andtype2diabetes.LancetDiabetesEndocrinol2017;5(5):391-402.
8. StegPG,RousselR.RandomizedTrialstoEvaluateCardiovascularSafetyof
AntihyperglycemicMedications:AWorthwhileEffort?Circulation
2016;134(8):571-3.
9. CanadianDiabetesAssociationClinicalPracticeGuidelinesExpert
Committee.PharmacologicManagementofType2Diabetes:2016InterimUpdate.
CanJDiabetes2016;40(3):193-5.
10. AmericanDiabetesAssociation.8.PharmacologicApproachestoGlycemic
Treatment.DiabetesCare2017;40(Supplement1):S64-S74.
11. UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Intensiveblood-glucose
controlwithsulphonylureasorinsulincomparedwithconventionaltreatmentand
riskofcomplicationsinpatientswithtype2diabetes(UKPDS33).Lancet
1998;352(9131):837-53.
12. WeiN,ZhengH,NathanDM.Empiricallyestablishingbloodglucosetargets
toachieveHbA1cgoals.DiabetesCare2014;37(4):1048-51.
13. Mezquita-RayaP,Reyes-GarciaR,Moreno-PerezO,Munoz-TorresM,
Merino-TorresJF,Gorgojo-MartinezJJ,etal.Positionstatement:hypoglycemia
managementinpatientswithdiabetesmellitus.DiabetesMellitusWorkingGroup
oftheSpanishSocietyofEndocrinologyandNutrition.EndocrinolNutr
2013;60(9):517.e1.518
14. KhuntiK,GomesMB,PocockS,ShestakovaMV,PintatS,FeniciP,etal.
Therapeuticinertiainthetreatmentofhyperglycaemiainpatientswithtype2
diabetes:Asystematicreview.Diabetes,obesity&metabolism2018;20(2):427-37.
15. DaviesM,StormsF,ShutlerS,Bianchi-BiscayM,GomisR.Improvementof
glycemiccontrolinsubjectswithpoorlycontrolledtype2diabetes:comparisonof
twotreatmentalgorithmsusinginsulinglargine.DiabetesCare2005;28(6):1282-8.
16. KitabchiAE,UmpierrezGE,MilesJM,FisherJN.Hyperglycemiccrisesin
adultpatientswithdiabetes.DiabetesCare2009;32(7):1335-43.
17. NissenSE,WolskiK.Effectofrosiglitazoneontheriskofmyocardial
infarctionanddeathfromcardiovascularcauses.NEnglJMed2007;356:2457-71.
18. SkylerJS,BergenstalR,BonowRO,BuseJ,DeedwaniaP,GaleEA,etal.
Intensiveglycemiccontrolandthepreventionofcardiovascularevents:
implicationsoftheACCORD,ADVANCE,andVAdiabetestrials:aposition
statementoftheAmericanDiabetesAssociationandascientificstatementofthe
AmericanCollegeofCardiologyFoundationandtheAmericanHeartAssociation.
DiabetesCare2009;32(1):187-92.
19. Pi-SunyerX,BlackburnG,BrancatiFL,BrayGA,BrightR,ClarkJM,etal.
Reductioninweightandcardiovasculardiseaseriskfactorsinindividualswith
type2diabetes:one-yearresultsofthelookAHEADtrial.DiabetesCare
2007;30(6):1374-83.
20. SchwartzSS,EpsteinS,CorkeyBE,GrantSF,GavinJR,3rd,AguilarRB.The
TimeIsRightforaNewClassificationSystemforDiabetes:Rationaleand
Implicationsofthebeta-Cell-CentricClassificationSchema.DiabetesCare
2016;39(2):179-86.
21. KirpichnikovD,McFarlaneSI,SowersJR.Metformin:anupdate.Annalsof
internalmedicine2002;137(1):25-33.
22. BoyleJG,SaltIP,McKayGA.MetforminactiononAMP-activatedprotein
kinase:atranslationalresearchapproachtounderstandingapotentialnew
therapeutictarget.Diabeticmedicine2010;27(10):1097-106.
23. KoffertJP,MikkolaK,VirtanenKA,AnderssonAD,FaxiusL,HallstenK,etal.
Metformintreatmentsignificantlyenhancesintestinalglucoseuptakeinpatients
withtype2diabetes:Resultsfromarandomizedclinicaltrial.Diabetesresearch
andclinicalpractice2017;131:208-16.
24. AmericanDiabetesAssociation.PharmacologicApproachestoGlycemic
Treatment:StandardsofMedicalCareinDiabetes-2018.DiabetesCare
2018;41(Suppl1):S73-S85.
25. BoussageonR,SupperI,Bejan-AngoulvantT,KellouN,CucheratM,Boissel
JP,etal.Reappraisalofmetforminefficacyinthetreatmentoftype2diabetes:a
meta-analysisofrandomisedcontrolledtrials.PLoSmedicine
2012;9(4):e1001204.
26. Gomez-HuelgasR,Martinez-CastelaoA,ArtolaS,GorrizJL,MenendezE.
Consensusdocumentontreatmentoftype2diabetesinpatientswithchronic
kidneydisease.Nefrologia2014;34(1):34-45.
27. ArodaVR,EdelsteinSL,GoldbergRB,KnowlerWC,MarcovinaSM,Orchard
TJ,etal.Long-termMetforminUseandVitaminB12DeficiencyintheDiabetes
PreventionProgramOutcomesStudy.TheJournalofclinicalendocrinologyand
metabolism2016;101(4):1754-61.
28. PhungOJ,ScholleJM,TalwarM,ColemanCI.Effectofnoninsulin
antidiabeticdrugsaddedtometformintherapyonglycemiccontrol,weightgain,
andhypoglycemiaintype2diabetes.Jama.2010;303(14):1410-8.
29. EkstromN,SvenssonAM,MiftarajM,AnderssonSundellK,CederholmJ,
ZetheliusB,etal.Durabilityoforalhypoglycemicagentsindrugnaivepatients
withtype2diabetes:reportfromtheSwedishNationalDiabetesRegister(NDR).
BMJopendiabetesresearch&care2015;3(1):e000059.
30. HirstJA,FarmerAJ,DyarA,LungTW,StevensRJ.Estimatingtheeffectof
sulfonylureaonHbA1cindiabetes:asystematicreviewandmeta-analysis.
Diabetologia2013;56(5):973-84.
31. EspositoK,GiuglianoD,NappoF,MarfellaR;CampanianPostprandial
HyperglycemiaStudyGroup.Regressionofcarotidatherosclerosisbycontrolof
postprandialhyperglycemiaintype2diabetesmellitus.Circulation
2004;110(2):214-9.
32. MaruthurNM,TsengE,HutflessS,WilsonLM,Suarez-CuervoC,BergerZ,et
al.DiabetesMedicationsasMonotherapyorMetformin-BasedCombination
TherapyforType2Diabetes:ASystematicReviewandMeta-analysis.Annalsof
internalmedicine2016;164(11):740-51.
33. CanadianAgencyforDrugsandTechnologiesinHealth.CanadianNew
DrugsforType2.Diabetes:Second-Line.Therapy–ScienceReport-05-2017.En:
https://www.cadth.ca/sites/default/files/pdf/TR0012_T2DM_Final_Recommenda
tions.pdf[acceso15febrero2018]
34. VandeLaarFA,LucassenPL,AkkermansRP,VandeLisdonkEH,DeGrauw
WJ.Alphaglucosidaseinhibitorsfortype2diabetesmellitus.CochraneDatabase
SystRev2005;2:CD003639.
35. RinellaME.Non-alcoholicfattyliverdisease:asystematicreview.JAMA
2015;313(22):2263-73.
36. GreenJB,BethelMA,ArmstrongPW,BuseJB,EngelSS,GargJ,etal.Effectof
SitagliptinonCardiovascularOutcomesinType2Diabetes.NEnglJMed
2015;373(3):232-42.
37. WhiteWB,CannonCP,HellerSR,NissenSE,BergenstalRM,BakrisGL,etal.
Alogliptinafteracutecoronarysyndromeinpatientswithtype2diabetes.NEnglJ
Med2013;369(14):1327-35.
38. SciricaBM,BhattDL,BraunwaldE,StegPG,DavidsonJ,HirshbergB,etal.
Saxagliptinandcardiovascularoutcomesinpatientswithtype2diabetesmellitus.
NEnglJMed2013;369(14):1317-26.
39. Gomez-HuelgasR,GomezPeraltaF,RodriguezManasL,FormigaF,Puig
DomingoM,MediavillaBravoJJ,etal.Treatmentoftype2diabetesmellitusin
elderlypatients.Revistaclinicaespanola.2018.Tratamientodeladiabetes
mellitustipo2enelpacienteanciano.pii:S0014-2565(17)30288-6.doi:
10.1016/j.rce.2017.12.003.[Epubaheadofprint]
40. VilsbollT,ChristensenM,JunkerAE,KnopFK,GluudLL.Effectsofglucagon-
likepeptide-1receptoragonistsonweightloss:systematicreviewandmeta-
analysesofrandomisedcontrolledtrials.BMJ2012;344:d7771.
41. MarsoSP,DanielsGH,Brown-FrandsenK,etal.Liraglutideand
CardiovascularOutcomesinType2Diabetes.NEnglJMed2016;375:311-22.
42.MuskietMH,TonneijckL,vanBommelEJ,SmitsMM,vanRaalteDH.
RenoprotectioninLEADERandEMPA-REGOUTCOME.LancetDiabetesEndocrinol
2016;4(10):812-4.
43. PfefferMA,ClaggettB,DiazR,DicksteinK,GersteinHC,KoberLV,etal.
Lixisenatideinpatientswithtype2diabetesandacutecoronarysyndrome.NEngl
JMed2015;373:2247-57.
44. HolmanRR,BethelMA,MentzRJ,ThompsonVP,LokhnyginaY,BuseJB,et
al.EffectsofOnce-WeeklyExenatideonCardiovascularOutcomesinType2
Diabetes.NEnglJMed2017Sep28;377(13):1228-39.
45. ButlerPC,ElashoffM,ElashoffR,GaleEA.Acriticalanalysisoftheclinical
useofincretin-basedtherapies:AretheGLP-1therapiessafe?DiabetesCare
2013;36(7):2118-25.
46. StorgaardH,GluudLL,BennettC,GrondahlMF,ChristensenMB,KnopFK,et
al.BenefitsandHarmsofSodium-GlucoseCo-Transporter2InhibitorsinPatients
withType2Diabetes:ASystematicReviewandMeta-Analysis.PloSone
2016;11(11):e0166125.
47. DelPratoS,NauckM,Duran-GarciaS,MaffeiL,RohwedderK,TheuerkaufA,
etal.Long-termglycaemicresponseandtolerabilityofdapagliflozinversusa
sulphonylureaasadd-ontherapytometformininpatientswithtype2diabetes:4-
yeardata.Diabetes,obesity&metabolism2015;17(6):581-90.
48. MazidiM,RezaieP,GaoHK,KengneAP.EffectofSodium-Glucose
Cotransport-2InhibitorsonBloodPressureinPeopleWithType2Diabetes
Mellitus:ASystematicReviewandMeta-Analysisof43RandomizedControlTrials
With22528Patients.JournaloftheAmericanHeartAssociation2017;6(6).
49. ZinmanB,WannerC,LachinJM,FitchettD,BluhmkiE,HantelS,etal.
Empagliflozin,CardiovascularOutcomes,andMortalityinType2Diabetes.NEnglJ
Med2015;373(22):2117-28.
50. NealB,PerkovicV,MahaffeyKW,deZeeuwD,FulcherG,EronduN,etal.
CanagliflozinandCardiovascularandRenalEventsinType2Diabetes.NEnglJ
Med.2017;377(7):644-57.
51. WattsNB,BilezikianJP,UsiskinK,EdwardsR,DesaiM,LawG,etal.Effects
ofCanagliflozinonFractureRiskinPatientsWithType2DiabetesMellitus.The
Journalofclinicalendocrinologyandmetabolism2016;101(1):157-66.
52. WannerC,InzucchiSE,LachinJM,FitchettD,vonEynattenM,MattheusM,
etal.EmpagliflozinandProgressionofKidneyDiseaseinType2Diabetes.NEnglJ
Med2016;375(4):323-34.
53. Gomez-PeraltaF,AbreuC,LecubeA,BellidoD,SotoA,MoralesC,etal.
PracticalApproachtoInitiatingSGLT2InhibitorsinType2Diabetes.Diabetes
Therapy2017;8(5):953-62.
54. AdministrationUFaD.FDADrugSafetyCommunication:FDAwarnsthat
SGLT2inhibitorsfordiabetesmayresultinaseriousconditionoftoomuchacidin
theblood(05/15/2015).Availablefrom:
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm446845.htm.
55. MorganCL,Jenkins-JonesS,EvansM,BarnettAH,PooleCD,CurrieCJ.
Weightchangeinpeoplewithtype2diabetes:seculartrendsandtheimpactof
alternativeantihyperglycaemicdrugs.Diabetes,obesity&metabolism
2012;14(5):424-32.
56. GersteinHC,BoschJ,DagenaisGR,DiazR,JungH,MaggioniAP,etal.Basal
insulinandcardiovascularandotheroutcomesindysglycemia.NEnglJMed
2012;367(4):319-28.
57. MarsoSP,McGuireDK,ZinmanB,PoulterNR,EmersonSS,PieberTR,etal.
EfficacyandSafetyofDegludecversusGlargineinType2Diabetes.NEnglJMed
2017;377(8):723-32.
58. HorvathK,JeitlerK,BergholdA,EbrahimSH,GratzerTW,PlankJ,etal.
Long-actinginsulinanaloguesversusNPHinsulin(humanisophaneinsulin)for
type2diabetesmellitus.TheCochranedatabaseofsystematicreviews
2007(2):CD005613.
59. RatnerRE,GoughSC,MathieuC,DelPratoS,BodeB,MersebachH,etal.
Hypoglycaemiariskwithinsulindegludeccomparedwithinsulinglargineintype2
andtype1diabetes:apre-plannedmeta-analysisofphase3trials.Diabetes,
obesity&metabolism2013;15(2):175-84.
60. RitzelR,RousselR,BolliGB,VinetL,Brulle-WohlhueterC,GlezerSea.
Patient-levelmeta-analysisoftheEDITION1,2and3studies:glycaemiccontrol
andhypoglycaemiawithnewinsulinglargine300U/mlversusglargine100U/ml
inpeoplewithtype2diabetes.Diabetes,obesity&metabolism2015;17(9):859-67.
61. GirbésBorrásJ,EscaladaSanmartínJ,MataCasesM,GómezPeraltaF,
ArtolaMenéndezS,FernándezGarcíaD,etal.Consensosobretratamientocon
insulinaenladiabetestipo2.Endocrinología,DiabetesyNutrición2018.En
prensa.
62. EngC,KramerCK,ZinmanB,RetnakaranR.Glucagon-likepeptide-1
receptoragonistandbasalinsulincombinationtreatmentforthemanagementof
type2diabetes:asystematicreviewandmeta-analysis.Lancet
2014;384(9961):2228-34.
63. GiuglianoD,MaiorinoMI,BellastellaG,ChiodiniP,EspositoK.Treatment
regimenswithinsulinanaloguesandhaemoglobinA1ctargetof<7%intype2
diabetes:asystematicreview.Diabetesresearchandclinicalpractice
2011;92(1):1-10.
64. RosenstockJ,AronsonR,GrunbergerG,HanefeldM,PiattiP,SerusclatP,et
al.BenefitsofLixiLan,aTitratableFixed-RatioCombinationofInsulinGlargine
PlusLixisenatide,VersusInsulinGlargineandLixisenatideMonocomponentsin
Type2DiabetesInadequatelyControlledonOralAgents:TheLixiLan-O
RandomizedTrial.DiabetesCare2016;39(11):2026-35.
65. GoughSC,BodeB,WooV,RodbardHW,LinjawiS,PoulsenP,etal.Efficacy
andsafetyofafixed-ratiocombinationofinsulindegludecandliraglutide
(IDegLira)comparedwithitscomponentsgivenalone:resultsofaphase3,open-
label,randomised,26-week,treat-to-targettrialininsulin-naivepatientswithtype
2diabetes.LancetDiabetesEndocrinol2014;2(11):885-93.
66. DormandyJA,CharbonnelB,EcklandDJ,ErdmannE,Massi-BenedettiM,
MoulesIK,etal.Secondarypreventionofmacrovasculareventsinpatientswith
type2diabetesinthePROactiveStudy(PROspectivepioglitAzoneClinicalTrialIn
macroVascularEvents):Arandomisedcontrolledtrial.Lancet2005;366:1279-89.
67. UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.EffectofIntensive
blood-glucosecontrolwithmetforminoncomplicationsinoverweightpatients
withtype2diabetes(UKPDS34).Lancet1998;352:854–65.
Piesdefiguras:Figura1.AlgoritmodetratamientofarmacológicodelaDM2SED2018
Figura2.Opcionesdecombinacióndeterapiafarmacológicamúltiple.
Figura3.Inicioeintensificacióndeterapiainyectablemúltiple.
REDUCCIÓN DE HbA1c *
RIESGO DE HIPOGLUCEMIA
USO EN INSUF. RENAL / NEFROPROTECCIÓN
PESO
RIESGO CARDIOVASCULAR
EFECTO SECUNDARIOS
TZD iDPP-4Metformina SU o glinidas GLP-1arSGLT2i Insulina basal
COSTE
COMPLEJIDAD
Bajo Bajo Medio Bajo Alto
• Gl• Ac. Láctica• Déficit B128
• Edema• IC• Otros9
• IGU• Otros11
• GI• Pancreatitis• IC10
1317 14
15 16
12
• GI• Pancreatitis
Baja Baja Baja Media Baja Alta Alta
Muy Bajo Bajo Medio Medio Muy Bajo Muy alto Alto
Alta Alta Media Alta Alta Alta Muy alta
>301 >152 >454Ajuste de dosis3
>305 >306No limita-ción7
MEDIDAS DE ESTILO DE VIDA Y EDUCACIÓN TERAPÉUTICA
1-17
10
12
13, 16
14
15
Ver sección específica en texto
Saxagliptina
Empagliflozina
Liraglutida
Glargina/degludec
Empagliflozina y canagliflozinaSOCIEDAD ESPAÑOLA DE DIABETES
Bajo Bajo
/
INICIAR TRATAMIENTO CON MONOTERAPIA EXCEPTO:
MONOTERAPIA: Metformina como primera opción
Hba1c >8,5%: Considerar doble terapiaHbA1c >8,5% + paciente sintomático: Considerar inicio de insulina + terapia oral
TRIPLE TERAPIA O TERAPIA MÚLTIPLE: ver posibles combinaciones en gráfico 2
TERAPIA INYECTABLE MÚLTIPLE: ver posibles combinaciones en gráfico 3
DOBLE TERAPIA: añadir un segundo fármaco
GI, gastrointestinal; IR, insuficiencia renal; TZD, tiazolidinedionas; IC, insuficiencia cardiaca; GLP-1ar, agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1; SU, sulfonilurea; CV, cardiovascular; SGLT2i, Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2; iDPP-4, inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4; IGU infección genitourinaria. *La eficacia no obstante es individualmente heterogénea.
SOCIEDAD ESPAÑOLA DE DIABETES
Metformina+
SU o glinidas
TZD
SGLT2i
Insulina basal
SU o glinidas
TZD
SGLT2i
Insulina basal
TZD
iDPP-4
SGLT2i
GLP-1ar
Insulina basal
SU o glinidas
iDPP-4
SGLT2i
GLP-1ar
Insulina basal
SU o glinidas
TZD
iDPP-4
GLP-1ar
Insulina basal
SU o glinidas
TZD
iDPP-4
SGLT2i
GLP-1ar
iDPP-4+
GLP-1ar+
SU o glinidas+
TZD+
SGLT2i+
Insulina basal+
Gráfico 2: OPCIONES DE COMBINACIÓN DE TERAPIA MÚLTIPLE:
SU, sulfonilurea; TZD, tiazolidinedionas; iDPP-4, inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4;
SGLT2i, Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2; GLP-1ar, agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1.
SOCIEDAD ESPAÑOLA DE DIABETES
Gráfico 3: INICIO E INTENSIFICACIÓN DE TERAPIA INYECTABLE MÚLTIPLE:
INICIO INSULINA BASALa
Aumentar cada 3-5 días 2-4 U o 10-15% hasta GBA en objetivoSi hipoglucemias disminuir dosis 4 U o 10-20%
Comenzar con 10 U o 0,2 U/KgReevaluar uso y dosis de otros agentes antidiabéticos
Iniciar en una (basal-plus) o varias tomas (basal-bolus)4 U o bien 0,1 U/kg o 10% de la dosis de insulina basal Aumentar 1-2 U hasta objetivo de GC Reducir 1-2 U o 10-20% si hipoglucemia
SUSTITUIR POR INSULINA PREMEZCLADAcAÑADIR GLP-1arb
En caso de intolerancia o no alcanzar HbA1c
objetivo cambiar a un régimen con insulina rápida
a NPH o detemir antes de acostarse, glargina a cualquier hora, degludec a cualquier hora, b Opción preferencial en pacientes con obesidad y riesgo alto de hipoglucemia. Valorar dispositivo de administración conjunta, c La línea discontinua denota que no es la opción preferencial.
GBA, glucemia basal alterada; GC, glucemia controlada; TZD, tiazolidinedionas; GLP-1ar, agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1; NPH, Protamina neutra Hagedorn.
AJUSTE INSULINA BASALa
AÑADIR INSULINA RÁPIDA
50-60% de dosis basal previa antes de desayuno y 40-50% antes de cenaAumentar 2-4U o 10-20% hasta objetivo de GCSi hipoglucemia reducir un 20 % la dosis correspondienteSi HbA1c no controlada añadir 3ª inyección antes de comida o cambiar a basal-bolus
Glucemia basal controlada, pero HbA1c fuera de objetivo