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SNTESIS DE HETEROCICLOS

Sntesis de Heterociclos Hexagonales

Sntesis de Piridinas

Sntesis de Piridinas

1,5-DICARBONILO + NH3 (o AMINA)H H

+ :NH3N O O

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H+O :NH3 O HO NH2 .. O

H+HO .. N H OH

-OHN+ H OH

-H+H H

[O]N

-H+N N+ H

H

H

-OH.. N H

H

-H2

OH

Piridina

Dihidropiridina

H

Retrosntesis de Piridinas

H

H

H

H

H

H

H

N

N H

N H

OH ..

- + N O H H

H

H

H

H

H

H

1,5-Dicarbonilo

+ O O +

+O O H

Amonaco

- :NH3

-

NH2

H HO ..

IGF

IGF

.. N O H2

IGFH

H

.. N O H2

Sntesis de Piridinas

Se puede evitar el paso de la oxidacin usando hidroxilamina; as, por prdida de agua se obtiene la piridina. Ejemplo:Me Me N H

+Me O Me N+ O Me N H H 170C-

+O NH3

-

O

C O H2

Me

+Me O O

HNO3Me O O NH2-OH NH OH2

60%- H2O

H H

80%Me N

Me

N OH

Sntesis de Piridinas

SNTESIS DE HANTZSCHO R1

R

3

O R IGF R1 1

O

H R

3

O R1

O R1

H O

R

3

O R1

R

2

N

R

2

R

2

N H

R

2

R

2

O NH3

O

R

2

Se obtienen piridinas simtricas por oxidacin de las dihidropiridinascorrespondientes

El mecanismo que conduce a la dihidropiridina no se conoce con

seguridad, parecen estar implicadas las siguientes etapas: - condensacin aldlica entre el 1,3-dicarbonilo y el aldehdo - adicin de Michael - ciclacin

Dos posibles variantes mecansticas

Sntesis de Piridinas

Adicin de Michael del enolato del 1,3-dicarbonilo para dar lugar al 1,5-dicarbonilo que por reaccin con NH3 conduce a la dihidropiridinaO R1

H H :B R1

O

H O

R

3 1

O R

H R H

3 1

O :B R

R

3

OH

H R2

R

2

O R3

R O H

2

O

-

BH

+

R

2

O

O

O R1

O H R3 O R1

O H R3 O R1

R

1

BH

+

R

1

R2

1

R

2

O

-

O

R

2

R

2

O

-

O

R

2

R

O

O :NH3

R

2

O R1

H R

3

O R1

R

2

N H

R

2

Retrosntesis de PiridinasR'' R' R N R' R R'' H R' N H R'' H R' R R R'' H H

AmonacoH R' R :NH3

IGF

R' R

.....

R' R O O

-

H OH + R' R

H

R''

H OH ..

R''

O

O

R

O

R

O

O

R

R'' R'

+ H O

1,3-Dicarbonilo Aldehdo

-

R + O

1,3-Dicarbonilo

-

IGF

R'

R'' H H R'

H +

-

H R'

-

R'

R O +

Sntesis de Piridinas

Ejemplos:O H3C H3C O CH3 O CH3 NaNO H3C 2 N H CH3 AcOH t.a. H3C N O CH3 O CH3 CH3 CH3 H H3C H3C

2

+O O

NH3 4 das t.a. pH=8.5

83%

Dos dihidropiridinas antagonistas del Ca2+:Cl Cl EtO2C H3C N H CO2Et CH3EtO2C H3C N H NO2 CO2Et CH3

Felodipino

Nifedipino

Sntesis de Piridinas

Adicin de Michael de la enaminocetona, generada por reaccin entre el 1,3-dicarbonilo y el NH3 , conduce a la dihidropiridinaO R1

R

3

O H R .. H2N NH3 O R O R2 1 1

O H R3 O R1

O H R3 O R1

R

1

H2

R2

1

R

2

O

R

2

R

2

OH N H

R

2

R

O

N H

R

O R O R1 1

H

H R

3

O R1

H R

3

O R1

R

2

N HO H

R

2

R

2

N H

R

2

Retrosntesis de PiridinasR'' R' R N R' R R'' H R' N H H R' R R'' H + O H R' R R'' H NH O R' R H H R' R N O H R'' O O R R'' H R' R R' R N H R'' R' H R .. OH H R' R R'' H H R' R

IGF

IGF

H

NH

H R' R

H R' R R' R

R''

- + N O H HH

H R' R

R'

H

R' IGF R NH2 R'

R' R

R .. H2N OH

N O H2

Aldehdo

1,3-Dicarbonilo

....1,3-DicarboniloR O

:NH3

Amonaco

Sntesis de Piridinas

Se pueden obtener dihidropiridinas asimtricas generando por separado la enamina y el sustrato de Michael. Ejemplo:NO2 O EtO (EtO)2HC NH3 O EtO (EtO)2HC O O H NO2 O O(CH2)2OEt CH3 NH2 O O O(CH2)2OEt O CH3 110C EtO (EtO)2HC N H NO2 O O(CH2)2OEt CH3

+

H

53%

+O

Sntesis de Piridinas

1,3-DIELECTRFILO + 1,3-DINUCLEFILOR1

O R2

R

1

O

+ R1

R

1

N

+

+ -NR1

-

R

2

Combinaciones de reactivos:R1

O O R (OR ) H2N2 2

O O R (OR ) H2N2 2

R

1

O

C N

1,3-dicarbonilo +

3-aminoenona 3-aminoacrilatoR1

-cetonitrilo + 3-aminoenona 3-aminoacrilato

O R1

CN H2N O

O

1,3-dicarbonilo + cianoacetamida

Retrosntesis de Piridinas.. OH O R IGF N N H R N + OH O

O

O

-

H +

+

O O

O R HN

O H O + OH H O R HO .. N

-N

1,3-DicarboniloO

H2N

-

R

3-Aminoenona 3-aminoacrilato

H

R

O R N

IGFO R

Sntesis de Piridinas

1,3-DICARBONILO + ENAMINA (3-aminoenona o 3-aminoacrilato)

El mecanismo no se conoce con seguridad, una posibilidad es:H O O :N H2 O H R H+ O N H OH O H RH+

H

OH O R O .. N H2H+

H .. N H

OH O R

HO

iminaO R-H+

enaminaO R -OHO H R -H+ HO .. N H HO

-OH-

O R N+ H

N

N+ H

Sntesis de Piridinas

Esta es la sntesis ms verstil: permite el acceso a piridinas no simtricas apartir de precursores relativamente sencillos

El 1,3-dicarbonilo ms sencillo, el propanodial (malonaldehdo) es demasiadoinestable pero se genera a partir de su presursor, el dietilacetal-enolter:

OEt

O

CO2Et H H2N Me N CO2Et Me

EtO OEt H C

C O

30%

Sntesis de Piridinas

1,3-DICARBONILO + CIANOACETAMIDA

Se obtienen 3-CIANO-2-PIRIDONAS, es la sntesis de Guareschi:R R OH O R O H2N BO O H2N CN R O R N H CN O-H+

-

CN O

HB R O .. N H2

CN O

R OHH+

R H CN B-OH-

CN R HO .. N H O-H2O

R HO

N H

O

R

H-B BH R N+ H R

R

CN O

Sntesis de Piridinas

N

H O H O CN O NH

N CN N H O

+H2N O

(morfolina)

70%

H2SO4(90%) 100C N NH2 Br2, NaOH N H N O C O NH2

AMRINONA cardiotnico

N H

O

60%

86%

Sntesis de Piridinas

-CETONITRILO + ENAMINA (3-aminoenona o 3-aminoacrilato)

Se obtienen 2-AMINOPIRIDINAS:R H C N O .. N H2 O R' H C N H N H R OH O R' H C N .. N H2 R OH O R'

imina

enamina

R

O R'

R

O R'

R OH O R' H2N .. N H H HN

R OH O R' N H

H2N

N

H2N

N+ H

enamina

imina

Sntesis de Piridinas

Cuando existen dos carbonilos con la suficiente diferencia de reactividad se obtiene mayoritariamente una de las dos posibles piridinas o piridonas, la que se forma por reaccin entre el C=O ms reactivo y la cianoacetamida (o la 3-aminoenona o el 3-aminoacrilato)Me Me C O-

++

O H C OEt

CH3O Na CH3OH O Na+

Aldehdo ms reactivo que cetonaO H CN H O H2N

-

CN O Me N H

CN O

Me

O

H2N

Me

O

60%

Sntesis de Piridinas

Cuando existen dos carbonilos con la suficiente diferencia de reactividad se obtiene mayoritariamente una de las dos posibles piridinas o piridonas, la que se forma por reaccin entre el C=O ms reactivo y la cianoacetamida (o la 3-aminoenona o el 3-aminoacrilato)Me Me C O+

O

OEt O

+EtO EtOH+

EtO Na

O Na

El C=O ms reactivo es el que se encuentra junto al CO2EtO H H2N CN CO2Et O Me O H2N

CO2Et CN Me N H O

CO2Et Me O

-

CN O

K2CO3 Me2CO

84%

Sntesis de PiridinasUn mtodo de preparacin de la PIRIDOXINA (vitamina B6) construye el anillo de piridona por sntesis de Guareschi:CH2OEt O Me O H H2N CN ON H

CH2OEt CN

EtOH,

81%Me N H OHNO OC Ac O3 2

CH2OEt NaNO2 HCl 90C HBr(48%) AgCl H2O HO Me N H2N Me N H CH2OH OH NH2 H2 Pd / Pt AcOH O2N Me

CH2OEt

POCl CN PCl 3 O2N 5 150C Cl Me

CH2OEt CN N H O

N

40%

32%

PIRIDOXINA Vitamina B6

Sntesis de Piridinas

CICLOADICIONESReacciones de adicin electrocclicas y eliminacin de una molcula pequea conducen a piridinas.Ejemplos de adicin de dienfilos al oxazol:CN AcOH(ac.) 95C N Me Me CN H O N HO H Me N CN

-HCN

H