Reacciones de adición conjugada organocatalítica de ...

Universidad Pública de Navarra

Máster en Química Sintética e Industrial

Trabajo fin de máster

Reacciones de adición conjugada

organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona

a ’-hidroxienonas

Presentado por: Álvaro Astiz Erro

Línea de investigación: Organocatálisis enantioselectiva

Director:

Ciudad:

Jesús Razkin Lizarraga

Pamplona

Fecha: Septiembre 2014

2 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas

Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 3

Índice

1. Introducción .................................................................................................................. 11

1.1 Quiralidad .................................................................................................................... 11

1.2 Estrategias para la obtención de compuestos enantioméricamente puros ............... 12

1.3 Modos de activación de los organocatalizadores ....................................................... 17

1.4 Importancia y ventajas de las -hidroxicetonas en síntesis asimétrica ...................... 20

1.5 Precedentes en catálisis asimétrica con -hidroxienonas .......................................... 24

1.6 Importancia de las benzofuran-2(3H)-onas ................................................................ 28

2. Objetivos generales ....................................................................................................... 29

3. Resultados y discusión .................................................................................................. 35

4. Conclusiones .................................................................................................................. 45

5. Parte experimental ........................................................................................................ 47

5.1 Técnicas experimentales ............................................................................................. 47

5.2 Reacciones ................................................................................................................... 49

5.3 Selección de espectros de RMN .................................................................................. 60

5.4 Selección de cromatogramas de HPLC ........................................................................ 67


Abreviaturas y acrónimos

Listado de símbolos, abreviaturas y acrónimos empleados en esta memoria.

* Centro de simetría

AcEt Acetato de etilo

Ar Arilo/Aromático

BB Base de Brønsted

Bn Bencilo

DCE Dicloroetano

DBU 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno

ee Exceso enantiomérico

Enant. Enantiómero

EPC Enantiomerically Pure Compounds

(Compuestos enantioméricamente puros)

HPLC Cromatografía líquida de alta resolución

Hex Hexano

iPr Isopropilo

Isóm. Isómero

L Ligando

M Metal

Me Metilo

n.r. No reacciona

Ph Fenilo

Rdto. Rendimiento químico

RMN Resonancia magnética nuclear

T Temperatura

t Tiempo

THF Tetrahidrofurano

TLC Cromatografía en capa fina

UV Ultravioleta


Resumen

El presente proyecto se enmarca dentro del área denominada “organocatálisis” y tiene

como objetivo explorar y comparar la eficiencia de catalizadores en reacciones de

adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona sobre plantillas de ’-

hidroxienonas.

Se ha llevado a cabo un estudio para optimizar el exceso enantiomérico obtenido en

dicho tipo de reacciones, utilizando diferentes compuestos que actúan como bases de

Brønsted en cantidades catalíticas, y modificando las estructuras de las plantillas de las

hidroxienonas, así como las condiciones de reacción.

Este tipo de reacciones han sido poco exploradas utilizando métodos organocatalíticos

y los correspondientes resultados, además de aportar luz sobre el comportamiento de

dichos catalizadores y sustratos, proporcionan aductos de gran valor sintético.


Introducción 1.

1.1 Quiralidad

La palabra quiral fue introducida por William Thomson (Lord Kelvin) en 1894 para

designar objetos que no son superponibles con su imagen especular. Aplicado a la

química orgánica, podemos decir que una molécula es quiral cuando ella y su imagen

en un espejo no son superponibles.

La quiralidad está a menudo asociada a la presencia de carbonos asimétricos. Un

carbono asimétrico es aquel que se une a cuatro sustituyentes diferentes. Un ejemplo

de carbono asimétrico lo tenemos en la molécula de bromocloroyodometano (figura 1).

El carbono está unido a bromo, cloro, yodo e hidrógeno, cuatro sustituyentes diferentes

que lo convierten en quiral o asimétrico. La molécula y su imagen en un espejo son

diferentes, ningún giro permite superponerlas.

Figura 1. Quiralidad de la molécula de bromocloroyodometano.

Ambas moléculas son estereoisómeros y se distinguen con la notación R y S. Los

estereoisómeros que se relacionan entre sí como un objeto y su imagen especular no

superponible se denominan enantiómeros. Existen además moléculas quirales

portadoras de otros elementos de quiralidad como ejes y planos.

Estas moléculas quirales se diferencian de las aquirales en que tienen actividad óptica,

es decir, desvían el plano en el que vibra la luz polarizada; una de las formas lo desvía a

la derecha y la otra a la izquierda. Por lo demás, ambas formas poseen casi idénticas

propiedades.


La quiralidad tiene una gran importancia en la vida1. La mayor parte de los compuestos

de importancia biológica fundamental son quirales y, además, solo se encuentran como

un enantiómero en la naturaleza. Los seres vivos estamos compuestos por moléculas

quirales como las proteínas, los ácidos nucleicos o los hidratos de carbono y las

funciones biológicas de las que depende el curso de la vida se basan en el

reconocimiento entre estas moléculas. Es en este reconocimiento donde la quiralidad

de las moléculas puede ser determinante. De hecho, cada uno de los enantiómeros

puede presentar propiedades biológicas diferentes. Por ejemplo, el (R)-propanolol se

emplea como anticonceptivo mientras que su enantiómero, de configuración (S), actúa

como antidepresivo.

Por el contrario, la síntesis de moléculas en el laboratorio suele conducir a la obtención

de mezclas racémicas. Dado que los enantiómeros poseen propiedades biológicas

diferentes, la demanda de compuestos quirales enantioméricamente puros (EPC) por

parte de diversas industrias ha crecido considerablemente en los últimos años.

1.2 Estrategias para la obtención de compuestos

enantioméricamente puros

Para lograr la síntesis de compuestos enantioméricamente puros, existen tres

metodologías2 (figura 2): resolución de racematos, empleo de fuentes quirales naturales

y síntesis asimétrica.

Figura 2. Metodologías para la obtención de compuestos enantiopuros.

1 a) M. Avalos, R. Babiano, P. Cintas, J. L. Jiménez, J. Palacios, Thtrahedron: Asymmetry, 2000, 11, 2845-

2874; b) A. Guijarro, M. Yus, The Origin of Chirallity in the Molecules of Life: A Revision from Awareness to the Current Theories and Perspectives of this Unsolved Problem, 2008, RSC Publishing, Cambridge (UK) 2 Para más información sobre estas metodologías, ver: G. Beck, Synlett., 2002, 6, 637-650.


En primer lugar, la resolución de mezclas racémicas3 es una estrategia

ampliamente utilizada a escala industrial. Se hace reaccionar la mezcla racémica con un

agente de resolución quiral para dar diastereómeros. Posteriormente, estos son

separados por técnicas convencionales (cristalización, cromatografía…). Finalmente, se

elimina el agente de resolución para obtener uno de los enantiómeros con un

rendimiento máximo del 50%. Dos técnicas de separación más modernas son la

resolución cromatográfica con fases estacionarias quirales y la resolución cinética. La

primera de ellas consiste en la diferente afinidad que presentan los enantiómeros con la

fase quiral; la segunda se basa en la diferencia de velocidad de reacción de cada uno de

los enantiómeros con un agente quiral.

Otra metodología para la obtención de productos enantioméricamente puros es el

empleo de compuestos quirales naturales, o también denominado “chiral-pool”4.

Estos compuestos actúan como plantillas quirales determinando la configuración de los

nuevos elementos estereogénicos.

Una última estrategia para la obtención de compuestos enantiopuros es la síntesis

asimétrica5, que consiste en la obtención de compuestos quirales a partir de

compuestos no quirales. En el proceso se lleva a cabo la transformación de un sustrato

aquiral en un producto quiral con la consiguiente generación de uno o más elementos

estereogénicos de forma estereoselectiva. La información quiral puede provenir de

auxiliares quirales, de enzimas o de catalizadores quirales.

En el uso de auxiliares quirales6, se produce una unión covalente entre el sustrato y

el auxiliar. La función del auxiliar consiste en controlar la estereoselectividad de la

reacción dando lugar a una proporción de isómeros. Las mezclas diastereoméricas

pueden enriquecerse en uno de los diastereómeros mediante procedimientos físicos y

dar lugar a los aductos estrictamente enantiopuros tras la escisión del auxiliar quiral,

que se recupera y reutiliza como fuente promotora de quiralidad. En la figura 3 se

muestran algunos de los auxiliares quirales más representativos:

3 Para una revisión actualizada de los procesos de resolución, véase: N.G. Anderson, Org. Proc. Res. Dep.,

2005, 9, 800-813. 4 a) S. Hanessian, Pure Appl. Chem., 1993, 65, 1189-1204; b) K. C. Nicolaou, E. J. Sorensen, Classics in

Total Synthesis, 1996, Wiley-VCH; c) K. C. Nicolaou, E. J. Sorensen, Classics in Total Synthesis II, 2003, Wiley-VCH. 5 Libros generales sobre síntesis asimétrica: a) M. Christmann, S. Bräse, Asymmetric Synthesis- The

Essentials, Wiley-VHC, 2007. b) D. Enders, K-E. Jaeger, Asymmetric Synthesis with Chemical and Biological Methods, Wiley-VHC, 2007. 6 Para información sobre auxiliares quirales, ver: a) D. A. Evans, G. Helmchen, M. Rueping, Asymmetric

Synthesis-The Essentials (Part I. Chiral Auxiliaries in Asymmetric Synthesis), Wiley-VCH, 2007. b) L. A. Paquette, Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Chiral Reagents for Asymmetric Synthesis, Wiley, 2003. c) J. Seyden-Penne, Chiral Auxiliaries and Ligands in Asymmetric Synthesis, Wiley, 1995.


Enders, 1976 Evans, 1981 Oppolzer, 1989

Figura 3. Auxiliares quirales representativos.

Los auxiliares quirales pueden ser productos naturales o sintéticos. Entre los primeros

cabe destacar derivados de terpenos, aminoácidos y carbohidratos7. Un fragmento

estructural que ha demostrado su eficacia como elemento de información quiral es el de

las -hidroxicetonas, descritas inicialmente por Hearhcock8 y Masamune9, dada su

facilidad para coordinarse con metales (figura 4):

Figura 4. Síntesis estereoselectiva de ácidos carboxílicos -alquil-β-hidroxi sustituidos desarrollada por Heathcock.

El empleo de auxiliares quirales proporciona alto grado de estereoselectividad. Sin

embargo, presenta dos desventajas: el uso de cantidades estequiométricas del auxiliar

quiral y la necesidad de alargar la secuencia de síntesis en dos etapas (anclaje y escisión

del auxiliar).

7 Revisiones significativas: Terpenos: a) W. Oppolzer, Tetrahedron, 1987, 43, 1969-2004; b) B. H. Kim, D.

P. Curran, Tetrahedron, 1993, 49, 293-318. Aminoácidos: c) J. S. Johnson, D. A. Evans, Acc. Chem. Res. 2000, 33, 325-335. Carbohidratos: d) R. J. Ferrier, Carbohydr. Chem., 2003, 34, 338-366; e) S. Knauer, B. Kranke, H. Kunz, Curr. Org Chem. 2004, 8, 1739-1761. 8 N. A. Van Draanen, S. Arseniyadis, M. T. Crimmins, C. H. Heathcock, J. Org. Chem., 1991, 56, 2499-2506

y referencias allí citadas. 9 a) A. Abiko, J.-F. L, D. C. Buske, S. Moriyama, S. Masamune, J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 7168-7169; b)

A. Abiko, T. Inoue, H. Furuno, H. Schwalde, C. Fieres, S. Masamune, J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 4605-4607.


Pero sin duda, el método de mayor interés dentro de la síntesis asimétrica es la

catálisis asimétrica. Hace uso de catalizadores quirales enantiopuros que son

empleados en cantidades subestequiométricas, lo que supone una gran ventaja sobre

otros métodos tradicionales. El catalizador interacciona de forma reversible con el

sustrato formando una especie de “bolsillo quiral” en el estado de transición,

favoreciendo así la formación de un enantiómero frente a otro. Dependiendo del

catalizador utilizado en la reacción, hay tres campos principales: biocatálisis, catálisis

metálica y organocatálisis (figura 2).

La biocatálisis consiste en el empleo de enzimas o células para sintetizar los

compuestos quirales. Las enzimas son las proteínas responsables de la regulación de las

transformaciones químicas a nivel celular y su eficacia química y quimioselectividad es

excepcional. Por lo tanto, se trata de una alternativa muy eficaz para la preparación de

compuestos ópticamente activos. La única limitación es su alto grado de especificidad,

que restringe su versatilidad.

La catálisis metálica10 emplea metales complejados a ligandos orgánicos quirales.

Consiste en la reactividad y capacidad coordinante de los metales de transición sumado

a la estereoespecificidad de los ligandos orgánicos al formar complejos. Esta estrategia

de síntesis es muy utilizada en la industria11 gracias a la diferente reactividad química

de las especies organometálicas en combinación con la amplia variedad estructural del

ligando orgánico. En las últimas décadas, la catálisis metálica ha experimentado un

crecimiento realmente considerable.

No obstante, aunque los catalizadores metálicos tienen una gran importancia en la

industria, muestran dos limitaciones importantes como son la necesidad de atmósferas

inertes y la incompatibilidad de los metales con sistemas biológicos debido a su

toxicidad.

10

Para revisiones generales sobre catálisis organometálica, ver: a) R. Noyori, Asymmetric Catalysis in Organic synthesis, 1994, Wiley, New York (EEUU); b) E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto, Comprehensive Asymmetric Catalysis, 1999, Springer, (vol. I-III), Berlín (Alemania); c) I. Ojima, Catalytic Asymmetric synthesis, 2000, 2

a edición, Wiley-VCH, New York (EEUU); d) número especial "Catalytic

Asymmetric Synthesis”, Acc. Chem. Res., 2000, 33, 323-440; e) J. A. Ma, D. Cahard, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 4566-4583; f) M. Beller, C. Bolm, Transition Metals for Organic Synthesis, 2004, 2

a edición,

Wiley-VCH, Weinheim (Alemania); g) J.-A. Ma, D. Cahard, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 4566-4583; h) M. Christmann, S. Bräse, Asymmetric Synthesis: The Essentials, M. Shibasaki, S. Matsunaga, "Part II, Metal Catalyzed Asymmetric Shynthesis", 2007, Wiley-VCH, Weinheim (Alemania). 11

H. U. Blazer, E. Schmidt, Asymmetric Catalysis on Industrial Scale, 2004, Willey-VHC, Weinheim (Alemania).


Por ello, en los últimos años ha cobrado un considerable protagonismo la

organocatálisis12. Se define como la aceleración de una reacción orgánica promovida

por moléculas orgánicas de pequeño tamaño sin la participación de elementos

metálicos en el ciclo catalítico13. Esta estrategia de síntesis tiene tres beneficios

principales que se resumen en:

1. Las moléculas orgánicas son generalmente insensibles al oxígeno y la humedad

de la atmósfera, por lo que no es necesario tomar medidas o cuidados

especiales.

2. Una amplia variedad de reactivos orgánicos como aminoácidos, carbohidratos o

hidroxiácidos son accesibles a partir de fuentes naturales como un único

enantiómero, lo cual conlleva que organocatalizadores simples basados en estas

moléculas sean baratos y fácilmente accesibles en cantidades adecuadas tanto

para llevar a cabo reacciones a pequeña escala como para reacciones a escala

industrial.

3. La mayoría de las moléculas en las que están basados estos catalizadores son

inocuas, aumentando así la seguridad a la hora de trabajar con ellas.

En la última década, y especialmente en los últimos años, la catálisis en general y la

organocatálisis en particular, han experimentado un crecimiento exponencial, lo que se

refleja en una extensa bibliografía en la materia que se encuentra recopilada en

numerosos artículos de revisión. Así, en el año 2003 una serie de sistemas, tanto

metálicos como organocatalíticos, eran ya considerados como “catalizadores

privilegiados”14 (figura 5) por su efectividad, versatilidad y tolerancia de sustrato.

Precisamente, es en este campo concreto de la organocatálisis donde se enmarcará el

presente trabajo de investigación.

12

Referencias generales sobre organocatálisis: a) K. Mikami, M. Lautens, New Frontiers in Assymetric

Catalysis, G. Lelais, D. W. C. MacMillan "cap. 11: History and Perspective of Chiral Organic Catalysts", 2007, Wiley Inter-Science, New Jersey (EEUU); b) M. Christmann, S. Bräse, Asymmetric Synthesis: The Essentials, S. V. Ley, "Part III, Asymetric Organocatalysis", 2007, Wiley-VCH, Weinheim (Alemania); c) M. J. Gaunt, C. C. C. Johansson, A. McNally, N. T. Vo, Drug Discovery Today, 2007, 12, 8-27; d) P. H.-Y. Cheong, C. Y. Legault, J. M. Um, N. Çelebi-Ölçüm, K. N. Houk, Chem. Rev., 2011, 111, 5042-5137; e) F. Giacalone, M. Gruttadauria, P. Agrigento, R. Noto, Chem. Soc. Rev., 2012, 41, 2406-2447; f) B. List, Asymmetric Organocatalysis 1, Lewis Base and Acitd Catalysts, Science of Synthesis, 2012, Thieme, Stuttgart (Alemania); g) K. Maruoka, Asymmetric Organocatalysis 2, Brønsted Base and Acid Catalysi.s, and Additional Topics: Science of Synthesis, 2012, Thieme, Stuttgart, (Alemania); i) R. Rios, Stereoselective Organocatalysis: Bond Formation Methodologies and Activation Modes, 2013, Wiley, Jon Willey and Sons (New Jersey, EEUU). 13

P. I. Dalko, L. Moisan, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 5138-5175. 14

a) T.P. Yoon, E. N. Jacobsen, Science, 2003, 299, 1691-1693; b) A. Pfaltz, W. J. Drury III, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2004, 101, 5723-5726; c) M. Shibasaki, S. Matsunaga, Privileged Chiral Ligands and Catalysts, 2001, 295-332, Ed. Q.-L. Zhou, Wiley-VCH, Weinheim, Alemania.


Figura 5. Ligandos privilegiados y algunas reacciones catalíticas en las que han sido empleados.

1.3 Modos de activación de los organocatalizadores

Los organocatalizadores cumplen dos funciones: por un lado activan al nucleófilo o al

electrófilo (en algunos casos incluso ambos, denominándose en estos casos

catalizadores bifuncionales15) y por otro controlan la aproximación del electrófilo o

nucleófilo determinante para la estereoselectividad de la reacción. Los

organocatalizadores pueden considerarse versiones minimizadas de enzimas no

metálicas y su mecanismo de acción se puede clasificar atendiendo a las categorías y

mecanismos de catálisis enzimática. La clasificación más extendida es aquella

relacionada con el tipo de interacción que se da entre el catalizador y el sustrato. Se

distingue entre catálisis covalente y no covalente.

15 Para revisiones sobre organocatálisis bifuncional, ver: a) P. S. Bhadury, B. A. Song, S. Yang, D. Y. Hu, W.

Xue, Curr. Org. Synth., 2009, 6, 380-399. b) S. J. Connon, Chem. Commun., 2008, 2499-2510.


1.3.1 Catálisis covalente

La catálisis covalente incluye aquellos procesos que requieren la unión covalente entre

el catalizador y el sustrato en el ciclo catalítico para formar el complejo activado. Estas

reacciones son promovidas por bases de Lewis (en general aminas). Algunos ejemplos

típicos son los aminoácidos, péptidos, alcaloides y moléculas sintéticas que presentan

nitrógeno, azufre o fósforo en su estructura.

1.3.2 Catálisis no covalente

La catálisis no covalente agrupa a los procesos en los que la interacción entre el

catalizador y los sustratos se realiza a través de interacciones más débiles como enlaces

de hidrógeno (ácidos de Brønsted) o catálisis por formación de pares iónicos.

La catálisis por enlace de hidrógeno16 o ácidos de Brønsted se establece,

generalmente, entre un sustrato que contiene grupos coordinantes y un ácido de

Brønsted quiral que actúa como catalizador. La formación de estos enlaces entre el

catalizador y el eletrófilo de una reacción provoca un aumento del carácter electrófilo

de este último, facilitando así el ataque del nucleófilo. Según la fortaleza del enlace de

hidrógeno y el número de interacciones que pueden establecerse, se pueden distinguir

activaciones monodentadas o bidentadas17, e incluso formación de pares iónicos cuando

hay protonación neta del sustrato por acción del ácido de Brønsted (figura 6):

Figura 6. Modos de activación de un sustrato electrofílico por enlace de hidrógeno.

16

Para revisiones sobre catálisis asimétrica mediante enlace de hidrógeno, ver: a) M. S. Taylor, E. N. Jacobsen, Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 1520-1543; b) T. Akiyama, J. Itoh, K. Fichibe, Adv. Synth. Catal., 2006, 348, 999-1010; c) A. G. Doyle, E. N. Jacobsen, Chem. Rev., 2007, 107, 5713-5743; d) X. Yu, W. Wang, Chem. Asian. J., 2008, 3, 516-532; e) Z. Zhang, P. R. Scheriner, Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 1187-1198; f) P. M. Pihko, Hydrogen Bonding in Organic Synthesis, 2009, Wiley-VCH, Weinheim (Alemania); g) Y. Sohtome, K. Nagasawa, Synlett, 2010, 1-22; h) S. Schenker, A. Zamfir, M. Freund, S. B. Tsogoeva, Eur. 1. Org. Chem., 2011, 2209-2222. 17

P.M. Pihko, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 2062-2064.


Las estructuras más representativas que se han descrito para este tipo de catálisis son el

TADDOL18, derivados de ureas y tioureas19, escuaramidas20, derivados de binaftol21 o

ácidos fosfóricos22 (figura 7):

Figura 7. Ácidos de Brønsted quirales representativos.

Otro tipo de catálisis no covalente es la promovida por bases de Brønsted23. Las

bases de Brønsted retiran un protón de la especie pro-nucleófila para convertirla en una

especie con mayor nucleofilia, creando simultáneamente un entorno quiral a través de

la formación de un par iónico. La dificultad para conocer la direccionalidad de las

interacciones electrostáticas entre los pares iónicos resultantes dificulta la predicción

de la estereoinducción del proceso. Este problema puede minimizarse combinando el

carácter básico del catalizador con un grupo donador de enlaces de hidrógeno pudiendo

así anclar tanto el nucleófilo como el electrófilo en el estado de transición. De este

modo, se obtiene un catalizador más activo, ya que activa a los dos sustratos. Además,

este tipo de catálisis bifuncional puede proporcionar un mayor control estereoquímico

y se considera catálisis básica siempre que la activación del nucleófilo sea la etapa

crucial del transcurso del proceso. Este tipo de bases son las que van a ser utilizadas

como catalizadores a lo largo de este trabajo.

18

Para el primer ejemplo organocatalítico y enantioselectivo empleando TADDOL como catalizador, ver: Y. Huang, A. K. Unni, A. N. Thadani, V. H. Rawal, Nature, 2003, 424, 146. 19

Para revisiones sobre organocatálisis empleando derivados de tioureas ver: a) Y. Takemoto, Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 4299-4306; b) S. J. Connon, Chem. Eur. J., 2006, 12, 5418-5427; c) H. Miyabe, Y. Takemoto, Bull. Chem. Soc. Jpn., 2008, 81, 785-795; d) S. 3. Connon, Synlett., 2009, 3, 354-376; e) Z. Zhang, P. R. Schreiner, Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 1187-1198; f) W.-Y. Siau, J. Wang, Catal. Sci. Technol., 2011, 1, 1298-1310. 20

Para revisiones sobre escuaramidas, ver: a) J. Alemán, A. Parra, H. Jiang, K. A. Jørgensen, Chem. Eur. J., 2011, 17, 6890-6889; b) R. I. Storer, C. Aciro L. H. Jones. Chem. Soc. Rev., 2011, 40, 2330-2346.

21 Para revisiones generales sobre el uso de binaftol y derivados, ver: a) Y. Chen, S. Yekta, A. K. Yudin,

Chem. Rev., 2003, 103, 3155-3211; b) P. Kočovský, S. Vyskočil, M. Smrčina, Chem. Rev., 2003, 103, 3213-3245; c) G. Bringmann, A. J. P. Mortimer, P. A. Keller, M. J. Gresser, J. Garner, M. Breuning, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 5384-5427; d) J. M. Brunel, Chem. Rev., 2005, 105, 857-897; e) J. M. Brunel, Chem. Rev., 2007, 107, PR1-PR45; f) M. Terada, Chem. Commun., 2008, 4097-4112. 22

a) S. J. Connon, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3909-3912; b) ref. 72f, c) M. Terada, Curr. Org. Chem., 2011, 15, 2227-2256; d) M. Terada, Synthesis, 2012, 1929-1982.

23 Para revisiones con bases de Brønsted, ver: a) M. S. Taylor, E. N. Jacobsen, Angew. Chem. Int. Ed.,

2006, 45, 1520-1543; b) C. Palomo, M. Oiarbide, R. López, Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 632-653; c) A. Ting, J. M. Goss, N. T. McDougal, S. E. Schaus, Top. Curr. Chem. 2010, 291, 145-200.


1.4 Importancia y ventajas de las -hidroxicetonas en

síntesis asimétrica

Hoy en día, la síntesis de moléculas asimétricas con formación de enlaces C-C o C-X

sigue teniendo especial interés para ensayos biológicos o investigación en ciencia de los

materiales. El diseño de un catalizador eficiente24, tanto química como

esteroquímicamente, es una tÁrea complicada que requiere, además de un diseño

preciso de su estructura, un cuidado riguroso de las condiciones de reacción. Por tanto,

un cambio mínimo en las proximidades del sitio de reacción del sustrato puede alterar

la reactividad y la estereoquímica de la reacción. Esta idea es la que ha llevado a

sintetizar plantillas que faciliten la acción del catalizador para llevar a cabo la reacción.

Los sustratos de tipo acilo (figura 8) se encuentran entre las plantillas preferidas por

dos razones:

1. Se pueden formar nuevos enlaces de manera estereoselectivamente en las

posiciones y β respecto del grupo carbonilo.

2. Existe gran variedad de derivados de acilo o productos relacionados por

transformación de grupo funcional, lo que nos da gran versatilidad.

Figura 8. Concepto general de una plantilla tipo acilo.

24

Comprehensive Asymmetric Catalysis, ed. E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto, Springer, Heidelberg, 1999, vol. I-II.

Reactividad en (enolato/enamina)

Reactividad en (sustitución de un grupo X) Reactividad en β (adición conjugada o cicloadición


De las muchas plantillas de tipo acilo que se han probado, las N-acil oxazolidinonas

(figura 9) han demostrado destacar respecto del resto, tras el trabajo desarrollado por

el grupo de Evans en Harvard25.

Figura 9. Caso de ejemplo: de oxazolidinona como auxiliar quiral

a oxazolidinona como plantilla aquiral.

En los últimos años, se ha descubierto que las - hidroxicetonas, y más concretamente

las ’-hidroxienonas, sus análogos insaturados, son plantillas aquirales efectivas26 para

la catálisis asimétrica (catálisis metálica y organocatálisis).

Es conveniente hacer un análisis de las características estereoelectrónicas

fundamentales de las ’-hidroxienonas (así como de sus derivados análogos ’-

alcóxidos y ’-sililóxidos) para entender su importancia en catálisis asimétrica.

En primer lugar, podemos destacar la existencia de patrones de coordinación con

metales o protones. La buena coordinación entre el sustrato y el catalizador es

considerada el elemento clave para la activación y el control estereoquímico en las

reacciones enantioselectivas. Así pues, la mayoría de plantillas aquirales de tipo acilo

obedecen a uno de los tres modelos descritos en la figura 10:

Figura 10. Patrones de coordinación metal-sustrato para plantillas de tipo

acilo ,β-insaturadas (monodentadas y bidentadas).

25

J. S. Johnson, D. A. Evans, Acc. Chem. Res., 2000, 33, 325. 26

C. Palomo, M. Oiarbide, J. M. García, Chem. Soc. Rev., 2012, 41, 4150-4164.

Inducción estereocontrolada por el sustrato.

Inducción estereocontrolada por el catalizador.

Sustratos bidentados (estereodiscriminación

efectiva)

Sustratos monodentados (mala

estereodiscriminación)


En la figura 10 C tenemos un sistema coordinado entre el carbonilo y un ácido de Lewis

donde, en principio, las dos geometrías pueden coexistir en equilibrio mediante un

sustrato monodentado. Solo unos pocos catalizadores metálicos han sido desarrollados

que sean capaces de lograr un control estereoquímico efectivo con sustratos

monodentados27. Sin embargo, los sustratos bidentados pueden inducir a la

coordinación por dos puntos de anclaje, como se observa en la figura 11 A y B. Esto

conduce a una conformación del estado de transición menos flexible y, por lo general,

con mejor enantioselectividad.

En segundo lugar, dichas ’-hidroxienonas, y análogos, coordinan de forma bidentada

y pueden formar quelatos metálicos de unión 1,4 de tipo B (figura 10) con centros

metálicos de carácter oxofílico o con protones. Estos quelatos muestran un modelo de

geometría diferente en comparación con el modelo típico de quelación de metal 1,5

propuesto para las reacciones de N-acil oxazolidinonas con sus respectivas plantillas

bidentadas. Esto se explicaría debido a que las y β-hidroxicetonas libres también

forman ciclos intramoleculares de 5 y 6 miembros por puentes de hidrógeno.

Una característica de las quelaciones 1,4 (anillos de 5 miembros) en las ’-

hidroxienonas es que la conformación más probable es la planar con los dos enlaces C-

O eclipsados, permitiendo el enlace por puente de hidrógeno intramolecular (figura 11).

Así por ejemplo, se pudo predecir la preferencia conformacional del grupo

enona por la forma s-cis antes que por la s-trans para el estado de transición en

el caso de las reacciones de Diels-Alder28.

Figura 11. Conformaciones más probables y modelos de quelación para las -hidroxienonas.

27

a) D. Liu, E. Canales, E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 1498 y referencias dentro del texto; b) J. N. Payette, Yamamoto, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 9536 y referencias dentro del texto. Para más ejemplos sobre organocatálisis, ver: c) A. B. Northrup, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 2458. 28

a) W. Choy, L. A. Reed III, S. Masamune, J. Org. Chem., 1983, 48, 1139; b) S. Masamune, L. A. Reed III, J. T. Davis, W. Choy, J. Org. Chem., 1983, 48, 4441; c) B. Satammen, U. Berlange, R. Kindermann, M. Kaiser, B. Günther, W. S. Sheldrick, P. Welzel, W. R. Roth, J. Org. Chem., 1992, 57, 6566.

s-trans (preferido en el

estado fundamental)

s-cis (preferido en el

estado de transición)

Modelo de actuación para las reacciones

catalizadas por metal


Por otra parte, cabe señalar que podría darse la situación de que existiese

competencia con una reacción intramolecular de ciclación de Michael. Sin

embargo, este es un proceso no favorable termodinámicamente según las reglas de

Baldwin29, por lo que no es posible que se forme el producto ciclado mostrado en la

figura 12:

Figura 12. Posible producto secundario por reacción de Michael intramolecular.

Además de estas tres útiles características estereoelectrónicas, otra gran ventaja de las

’-hidroxienonas es su facilidad para ser preparadas a partir de reactivos más sencillos.

Algunos de los principales métodos son (figura 13):

a) Condensación aldólica del 3-hidroxi-3-metil-2-butanona (comercial) y aldehído.

b) Olefinación de Horner-Wadsworth-Emmons partiendo del β-fosfonato

correspondiente.

c) Adición nucleófila del correspondiente metoxialeno lítico a acetona y posterior

hidrólisis suave.

d) Reacción de Heck.

e) Metátesis cruzada con catalizador de Grubbs.

29

J. E. Baldwin, T. C. Thomas, L. I. Kruse, L. Silberman, J. Org. Chem., 1977, 42, 3846.


Figura 13. Métodos de preparación de las -hidroxienonas.

Finalmente, la importancia y aplicabilidad de las ’-hidroxienonas queda demostrada

por el número de reacciones catalíticas enantioselectivas en las que se ha descrito su

participación. Algunos de los más destacados serían26:

a) Reacciones de Diels-Alder.

b) Reacciones de cicloadición con nitronas.

c) Adición conjugada de carbamatos.

d) Alquilaciones de Friedel-Crafts.

e) Adición conjugada de carbonos nucleófilos estabilizados.

f) Adición conjugada de radicales.

g) Adición conjugada de reactivos dialquilcinc.

1.5 Precedentes en catálisis asimétrica con -

hidroxienonas

Lo compuestos carbonílicos ,β-insaturados son considerados buenos aceptores en

reacciones de Michael y, entre ellos, los aductos resultantes de la adición conjugada de

un reactivo nucleófilo a una ’-hidroxienona tienen variedad de aplicaciones, por lo que

son de gran importancia. Además, estos compuestos pueden ser fácilmente

transformados posteriormente en diferentes grupos funcionales, lo que les hace muy

versátiles. El mecanismo de activación electrófilo más común es la coordinación del


grupo carbonilo con un ácido de Lewis (catálisis metálica) o con una especie donadora

de puentes de hidrógeno (organocatálisis).

Como ya se trató en el punto 1.4, para conseguir una mejor activación del sustrato y

poder llevar a cabo reacciones de adición estereocontroladas, se prefiere el uso de

sustratos con dos puntos de coordinación, introduciendo un grupo X en una posición

próxima al carbonilo (figura 14 B):

Figura 14. Modelos establecidos de plantillas.

Siguiendo este concepto de coordinación de las plantillas bidentadas, podemos estudiar

las reacciones de adición conjugada catalizadas por bases de Brønsted (BB). El sustrato

bidentado actúa como doble aceptor de puentes de hidrógeno (figura 15), al contrario

que en las plantillas monodentadas, donde solo es posible que se produzca la

coordinación por el oxígeno carbonílico:

Figura 15. Modelo de coordinación en reacciones de adición conjugada

catalizadas por bases de Brønsted (BB).

Este tipo de bases de Brønsted, que serán las que se utilizarán en este trabajo,

presentan grandes ventajas, no solo porque se encuentran fácilmente disponibles en el

mercado, sino también porque el reactivo nucleófilo no necesita por lo general ser

activado en un paso anterior23,30. Sin embargo, la reactividad suficiente para formar

enlaces carbono-carbono a través de reacciones de adición conjugada catalizada por

bases de Brønsted solo se da con algunos reactivos nucleófilos (en concreto los

compuestos 1,3-dicarbonilo) o electrófilos (especialmente los nitroalcanos), mientras

30

Para más información sobre bases de Brønsted: “Asymmetric Organocatalysis 2, Brønsted Base and Acid Catalysis, and Additional Topics”: Science of Synthesis; K. Maruoka, Ed.; Thieme: Stuttgart, 2012.

A (monodentado)

B (bidentado) Tiene un sitio extra

donador de electrones

A (monodentado)

B (bidentado)


que en muchos otros casos, como es el caso de los ésteres ,β-insaturados, existe poca

reactividad o bajo control estereoquímico.

Respecto a los compuestos 1,3-dicarbonilo, los grupos de Ito31, Shibasaki32, Sodeoka33 y

Jacobsen34, entre otros35, han descrito las reacciones de adición conjugada catalizadas

por metal entre 1,3-dicetonas, β-cetoésteres y -aril cianoésteres a acroleína (propenal)

o a vinilcetonas (principalmente metil vinil cetona), estos últimos dos funcionando

como aceptores de Michael. Además, también se han estudiado las adiciones

conjugadas de compuestos carbonílicos catalizadas por bases quirales de Brønsted,

posteriormente al trabajo pionero de Wynberg36. Deng ha descrito las adiciones

conjugadas de compuestos β-dicarbonilo sustituidos en y -aril cianoésteres a

acroleína o metil vinil cetona, catalizado por un catalizador bifuncional basado en

Cinchona37,38. Jørgensen documentó la reacción entre β-cetoésteres cíclicos tanto con

acroleína como con metil vinil cetona usando también un catalizador basado en

Cinchona39. Más recientemente, Rodríguez y Constantieux40 extendieron el uso de

bases de Brønsted como catalizadores a β-cetoamidas cíclicas como nucleófilos frente a

metil vinil cetona. A pesar de estos logros, la realización de adiciones conjugadas

catalizadas por bases de Brønsted con sustratos más reacios tales como compuestos

carbonílicos enolizables menos reactivos sigue siendo un reto. De hecho, solo se ha

descrito en tres casos concretos:

1. Dixon41 describió la adición conjugada de β-cetoésteres cíclicos a tioacrilato de

naftilo y N-acriloil-pirrol, usando un alcaloide de Cinchona como base de

Brønsted bifuncional, obteniéndose un alto grado de enantioselectividad.

31

M. Sawamura, H. Hamashima, Y. Ito, J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 8295–8296. 32

a) H. Sasai, T. Arai, M. Shibasaki, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1571–1572; b) H. Sasai, E. Emori, T. Arai, M. Shibasaki, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 5561–5564. 33

Y. Hamashima, D. Hotta, M. Sodeoka, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11 240–11241. 34

M. S. Taylor, D. N. Zalatan, A. M. Lerchner, E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 1313–1317. 35

Para una revisión de adiciones conjugadas catalizadas por metal para la obtención de todos los carbonos estereogénicos, ver: C. Hawner, A. Alexakis, Chem. Commun. 2010, 46, 7295–7306. 36

a) H. Wynberg, R. Helder Tetrahedron Lett. 1975, 4057–4060; b) K. Hermann, H. Wynberg, J. Org. Chem. 1979, 44, 2238–2244. 37

a) F. Wu, H. Li, R. Hong, L. Deng, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 947–950; b) F. Wu, H. Li, R. Hong, J. Khan, X. Liu, L. Deng, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 4301–4305. 38

Para revisiones de catalizadores basados en Cinchona, ver: a) Cinchona Alkaloids in Synthesis and Catalysis; C. E. Song, Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, 2009; b) T. Marcelli, H. Hiemstra, Synthesis 2010, 1229–1279; c) E. M. O. Yeboah, S. O. Yeboah, G. S. Sing, Tetrahedron 2011, 67, 1725–1762; 39

a) S. Brandes, B. Niess, M. Bella, A. Prieto, J. Overgaard, K. A. Jørgensen, Chem. Eur. J. 2006, 12, 6039–6052; b) M. Bell, K. Frisch, K. A. Jørgensen, J. Org. Chem. 2006, 71, 5407–5410. 40

M. M. Sanchez Duque, O. Baslé, N. Isambert, A. Gaudel-Siri, Y. Génisson, J.-C. Plaquevent, J. Rodríguez, T. Constantieux, Org. Lett. 2011, 13, 3296–3299. 41

C. L. Rigby, D. J. Dixon, Chem. Commun. 2008, 3798–3800.


2. Bartoli y Melchiorre42 usaron cetoésteres acíclicos como nucleófilos y

maleimidas como aceptores de Michael, demostrando que el rendimiento y la

selectividad disminuían.

3. El grupo de Jørgensen también ha probado con acil-fosfonatos ,β-

insaturados43, resultando ser sustitutos eficaces de los enoatos en reacciones

con nucleófilos reactivos, incluyendo azlactonas (compuestos derivados de 5-

(4H)-oxazolona, que poseen un grupo ilideno) y compuestos 1,3-dicarbonilo.

Trabajos anteriores de estos laboratorios sobre adiciones conjugadas y cicloadiciones

de ’-hidroxienonas catalizadas por metales, así como reacciones Diels-Alder de ’-

hidroxienonas quirales con catálisis ácida, mostraron que es crítica la capacidad del

carbonilo tanto para el enlace 1,4-metal como para el 1,4-hidrógeno (figura 16)44:

Figura 16. Trabajos previos con -hidroxienonas.

En el trabajo de Palomo45 se propone que la capacidad de formación del enlace de

hidrógeno puede ser aprovechada mucho mejor si se combina con una transferencia de

protón46, tal y como ocurre en las reacciones de Michael catalizadas por bases de

Brønsted (figura 17). En concreto, los modelos del estado de transición del sustrato -

hidroxienona actuando con dos puntos de enlace de hidrógeno pueden clasificarse en

dos: modelo donador/aceptor y modelo aceptor/aceptor.

42

G. Bartoli, M. Bosco, A. Carlone, A. Cavalli, M. Locatelli, A. Mazzanti, P. Ricci, L. Sambri, P. Melchiorre, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 4966 –4970. 43

H. Jiang, M. W. Paixão, D. Monge, K. A. Jørgensen, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 2775–2783. 44

Para pruebas espectroscópicas del enlace intramolecular de hidrógeno en las ’-hidroxicetonas, ver: a) L. Joris, P. von R. Scheleyer, J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 4599–4611; b) T. Cho, I. Kida, J. Ninomiya, S.-i. Ikawa, J. Chem. Soc., Faraday Trans. 1994, 90, 103–107. 45

E. Badiola, B. Fiser, E. Gómez-Bengoa, A. Mielgo, I. Olaizola, I. Urruzuno, J. M. García, J. M. Odriozola, J.

Razkin, M. Oiarbide, C. Palomo, “Development of Enoyl Templates with Diverting H-Bonding Capabilities

For Use in Organocatalysis: Enantioselective Direct Michael Addition to ’-Hydroxy Enones Catalyzed by Brønsted Bases Forming Quaternary Stereocenters”, 2014, enviado. 46

Para revisiones de catálisis asimétrica directa en transformaciones con transferencia de protón, ver: a) N. Kumagai, M. Shibasaki, Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 4760–4772; b) Y. Yamashita, T. Tsubogo, S. Kobayashi, Chem.Sci. 2012, 3, 967–975.

Catálisis metálica enantioselectiva

Catálisis por ácido de Brønsted diastereoselectiva


Figura 17. Catálisis asociativa entre base de Brønsted y enlace de hidrógeno (X=O, NR’’).

Es en este tipo de estructuras en las que se va a basar el estudio concreto de este trabajo

y donde se pretende profundizar y aportar más luz en el proceso de catálisis.

1.6 Importancia de las benzofuran-2(3H)-onas

Por otra parte, dentro de las muy diversas posibilidades de adición a las -

hidroxienonas, en este trabajo se ha optado por estudiar la adición de benzofuranonas.

Concretamente, las lactonas de tipo benzofuran-2(3H)-onas (figura 18) con

sustituyente en la posición 3, que al igual que sus derivados, han recibido un especial

interés por ser estructuras con un carbono cuaternario en la posición 3 y que aparecen

en variedad de compuestos. Además, estos compuestos muestran actividad biológica:

desde propiedades antioxidantes hasta aplicación en terapia anticancerígena, por lo

que pueden servir como principios activos en medicamentos47. Debido a su importante

actividad, estos productos naturales han despertado el interés en su síntesis total.48

Figura 18. Estructura general de las benzofuran-2(3H)-onas

con sustituyente en la posición 3.

47

a) S. A. Adediran, D. Vabaret, B. Doruillat, R. F. Pratt, M. Wakselman, Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 1175-1183; b) E. K. Panisheva, L. M. Alekseeva, M. I. Evstratova, S. S. Kiselev, V. G. Granik, Pharm. Chem. J. 2007, 41, 549-553. 48

a) E. Vedejs, M. A. Zajac, Org. Lett. 2001, 3, 2451; b) P. J. Gross, E. Hartmann, M. Nieger, S. Brase, J. Org. Chem. 2010, 75, 229.


Objetivos generales 2.

El objetivo principal de este proyecto es el estudio de las reacciones de adición de

Michael entre -hidroxienonas y nucleófilos (centrándose especialmente en

benzofuran-2(3H)-onas), catalizadas por bases de Brønsted en reacciones

enantioselectivas de formación de enlaces carbono-carbono. Se pretende estudiar y

optimizar la reacción con el fin de obtener los mayores excesos enantioméricos posibles

obteniendo nuevos productos de posible interés sintético. Inicialmente, a modo de

pruebas preliminares, se probaron las adiciones de un nitroderivado y un

cianoderivado sobre las mencionadas -hidroxienonas, para posteriormente centrarme

en las benzofuranonas, objeto de este trabajo.

Así, en primer lugar, se probó la adición de Michael de 2-nitropropilbenceno (2) a 4-

bencil-4-hidroxi-5-fenilpent-1-en-3-ona (1a). La reacción de adición se muestra en la

figura 19:

Figura 19. Obtención del producto 3.

Los tres catalizadores empleados para poder obtener enantioselección en el producto

han sido el C1, C2 y C3 (figura 20):


Figura 20. Catalizadores C1, C2 y C3.

Para ello, inicialmente hubo que preparar los reactivos 1 y 2. Se siguió el procedimiento

de síntesis mostrado en los esquemas de las figuras 21 y 22:

Figura 21 Esquema de síntesis del reactivo 1a.

Figura 22. Esquema de síntesis del reactivo 2.


También, a modo de prueba inicial, se llevó a cabo la adición de Michael de 2-ciano-2-

fenilacetato de tert-butilo (9) a 2-hydroxi-2-metil-7-fenilhept-4-en-3-ona (8). La

reacción de adición se muestra en la figura 23:


El catalizador seleccionado en este caso ha sido el C4 (figura 24):

Figura 24. Catalizador C4.

Previamente, se llevó a cabo la síntesis de los reactivos 8 y 9. Se siguió el

procedimiento de síntesis mostrado en los esquemas de las figuras 25 y 26:

Figura 25. Síntesis del reactivo 8.

Figura 26. Síntesis del reactivo 9.


Finalmente, tras mostrar estas dos reacciones de trabajo de prueba, el trabajo

realmente se centra en la adición de Michael de 3-fenilbenzofuran-2(3H)-ona (15) a 1-

hidroxibut-3-en-2-ona, con 2 sustituyentes R en la posición ’ (1). La reacción de

adición se muestra en la figura 27:


La reacción se estudió a diferentes temperaturas (0 ºC, -40 ºC y -78 ºC) en dos

disolventes (diclorometano y tolueno), comparando diferentes catalizadores y

diferentes estructuras de la ’-hidroxienona. Se utilizaron cuatro sustratos

disustituidos en posición ’ como se muestra en la figura 28:

Figura 28. Sustratos de partida del reactivo 1 variando el sustituyente R.

Para la síntesis de los reactivos 1a, 1b, 1c y 1d se siguió el mismo procedimiento ya

mostrado en la figura 21. Por otra parte, la síntesis del reactivo 15 se desarrolló según el

esquema de síntesis mostrado a continuación (figura 29):



Y respecto a los catalizadores empleados en la adición, en la figura 30 se muestran las

estructuras de todos ellos: C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 y C12.

C10

C11

C12

Figura 30. Catalizadores C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 y C12.

Estos catalizadores fueron previamente sintetizados por el Departamento de Química

Orgánica I de la Universidad del País Vasco y el Departamento de Química Aplicada de

Universidad Pública de Navarra, o adquiridos comercialmente.


Resultados y discusión 3.

A continuación se detallan los resultados experimentales obtenidos en cada caso.

En la reacción de adición del nitroderivado 2 sobre la hidroxienona 1a, se forma un

carbono asimétrico en la posición 6 de la molécula 3, que da lugar a dos enantiómeros

(R y S) (figura 31):

Figura 31. Enantiómeros R y S para el producto 3.

En la siguiente tabla (tabla 1) se muestran las proporciones de enantiómeros

(determinadas por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC)) para cada

catalizador (C1, C2, C3). La reacción se llevó a cabo en CHCl3 utilizando un exceso del

nitroderivado proporción 5:1 a una temperatura de 20 ºC y utilizando un 20% de

catalizador. La base empleada para obtener la mezcla racémica, necesaria como

referencia para el HPLC, fue trietilamina.


# Catalizador T, ºC t, h Rdto.,

% Enant. 1,

% Enant. 2,

% ee, %

1 Trietilamina 20 5 89 - - -

2 C1 18 71 86 14 72

3 C2 76 87 13 74

4 C3 60 81 19 62

Tabla 1. Reacción de adición del nitroderivado 2 (0,5 mmol) sobre la hidroxienona 1a (0,1 mmol)

para los catalizadores C1, C2, C3 (0,02 mmol).

Se ha logrado un exceso enantiomérico no muy alto. El mejor de los resultados (74% ee)

se obtuvo con el catalizador C2, aun siendo este insuficiente para ser considerado un

catalizador eficiente. No obstante, esta reacción no fue considerada un objetivo

principal de este proyecto, sino más bien una forma de aproximación e introducción a

la organocatálisis y al trabajo en el laboratorio, por lo que no se siguió estudiando.

En la reacción de adición del cianoderivado (9) sobre la hidroxienona (8) se forman 4

estereoisómeros (figura 32):


Figura 32. Los 4 estereoisómeros obtenidos para el producto 10.

En la tabla 2 se muestran las proporciones de los 4 estereoisómeros (determinadas por

cromatografía líquida de alta resolución (HPLC)) para el catalizador C4. La reacción se

llevó a cabo en DCE a una temperatura de 50 ºC, utilizando un exceso de la

hidroxienona en proporción 3:1 y con un 10% de catalizador. La base empleada para

obtener la mezcla racémica, necesaria como referencia para el HPLC, fue trietilamina.

# Catalizador T, ºC t, h Rdto.,

% Isóm. 1,

% Isóm. 2,

% Isóm. 3,

% Isóm. 4,

% ee, %

5 Trietilamina 50 5 91 - - - - -

6 C4 18 90 0,33 2,03 2,34 95,30 96

Tabla 2. Reacción de adición del cianoderivado 9 (0,1 mmol) sobre la hidroxienona 8 (0,3 mmol)

para el catalizador C4 (0,01 mmol).


Esta reacción ya estaba siendo estudiada y optimizada en mi laboratorio y simplemente

se colaboró con el grupo de trabajo, lo que explica el buen resultado obtenido en esta

prueba puntual concreta. De nuevo, al igual que en la reacción anterior, esta reacción

fue una forma de aproximación e introducción a la organocatálisis con ’-

hidroxienonas.

Sin embargo, como ya se ha comentado, el objetivo principal de este proyecto ha estado

centrado en la adición de 3-fenilbenzofuran-2(3H)-ona (15) a ’-hidroxienonas, con 2

sustituyentes R en la posición ’ (1). Esta reacción da lugar a 2 enantiómeros R y S que

se forman en la posición 3 de la benzofuran-2(3H)-ona (figura 33):

Figura 33. Enantiómeros R y S obtenidos para el producto 16.

A continuación, en las tablas 3, 4, 5 y 6 se muestran las proporciones de cada

enantiómero (determinadas por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC)) para

los catalizadores C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 y C12 en los dos disolventes

(tolueno y diclorometano), para tres temperaturas diferentes (0 ºC, -40 ºC y -78 ºC).

Como es lógico, todas las combinaciones posibles no se han llevado a término, sino que

se ha ido realizando una discriminación objetiva conforme se iban obteniendo

resultados. La reacción se llevó a cabo utilizando un exceso de la hidroxienona en

proporción 2:1 y con un 20% de catalizador. La tabla 3 muestra los resultados

obtenidos con la ’-hidroxienona 1b que presenta dos metilos en ’


# Catalizador Disolvente T, ºC t, h Rdto.,

% Enant. 1,

% Enant. 2,

% ee, %

7 Trietilamina CH2Cl2 0 ºC 18 73 - - -

8 C4 68 36 64 29

9 -40 ºC 48 56 37 63 26

10 -78 ºC 72 58 38 62 24

11 Tolueno 0 ºC 18 64 38 62 24

12 -40 ºC 48 71 35 65 31

13 -78 ºC 72 66 41 59 17

14 C5 CH2Cl2 0 ºC 18 72 46 54 8

15 C6 Tolueno 70 43 57 13

16 CH2Cl2 68 42 58 16

17 Tolueno 73 47 53 6

18 C7 CH2Cl2 66 45 55 9

19 -40 ºC 48 57 44 56 11

20 -78 ºC 72 61 44 56 13

21 Tolueno 0 ºC 18 63 45 55 10

22 -40 ºC 48 70 44 56 12

23 C8 CH2Cl2 0 ºC 18 75 36 64 28

24 -40 ºC 48 59 35 65 31

25 -78 ºC 72 68 35 65 30

26 Tolueno 0 ºC 18 66 39 61 21

27 -40 ºC 48 58 34 66 33

28 C9 CH2Cl2 0 ºC 18 73 54 46 7

29 Tolueno 62 50 50 0



% Enant. 1,

% Enant. 2,

% ee, %

30 C10 CH2Cl2 70 66 34 32

31 Tolueno 72 61 39 22

32 C11 CH2Cl2 69 49 51 2

33 Tolueno 57 49 51 3

34 C12 CH2Cl2 74 67 33 34

35 Tolueno 65 59 41 18

Tabla 3. Reacción de adición de la benzofuranona 15 (0,1 mmol) sobre la hidroxienona 1b (0,2 mmol) para los

catalizadores C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 y C12 (0,02 mmol), en dos disolventes (CH2Cl2 y tolueno), para tres

temperaturas diferentes (0 ºC, -40 ºC y -78 ºC).

Del mismo modo, en la tabla 4 se muestran las proporciones de cada enantiómero

obtenidas con los catalizadores C4 y C8 en diclorometano partiendo del sustrato 1a

(R=Bn), que presenta dos grupos bencilo en posición ’.


% Enant. 1,

% Enant. 2,

% ee, %


37 C4 68 36 64 28

38 -40 ºC 48 72 25 75 50

39 -78 ºC 72 74 60 40 20

40 C8 0 ºC 18 67 48 52 4

41 -40 ºC 48 61 50 50 1

Tabla 4. Reacción de adición de la benzofuranona 15 (0,1 mmol) sobre la hidroxienona 1a (0,2 mmol) para los

catalizadores C4 y C8 (0,02 mmol), en diclorometano, para tres temperaturas diferentes (0 ºC, -40 ºC y -78 ºC).


El estudio continua con un nuevo sustituyente en ’: grupo fenilo (sustrato 1c) (R=Ph).

Así, en la tabla 5 se muestran los resultados obtenidos con los catalizadores C4 y C8.

# Catalizado

r Disolvente T, ºC t, h

Rdto., %

Enant. 1, %

Enant. 2, %

ee, %


43 C4 65 58 42 16

44 -40 ºC 48 73 54 46 7

45 -78 ºC 72 n.r. - - -

46 C8 0 ºC 18 69 66 34 32

47 -40 ºC 48 61 66 34 33

48 -78 ºC 72 n.r. - - -

Tabla 5. Reacción de adición de la benzofuranona 15 (0,1 mmol) sobre la hidroxienona 1c (0,2 mmol) para los


Por último, se llevó a cabo el mismo procedimiento con el último sustituyente. En la

tabla 6 se muestran las proporciones de cada enantiómero para los catalizadores C4 y

C8 con el sustrato 1d (R=iPr).



% Enant. 1,

% Enant. 2,

% ee, %


50 C4 63 51 49 2

51 -40 ºC 48 70 53 47 6

52 -78 ºC 72 n.r. - - -

53 C8 0 ºC 18 66 56 44 12

54 -40 ºC 48 72 51 49 2

55 -78 ºC 72 n.r. - - -

Tabla 6. Reacción de adición de la benzofuranona 15 (0,1 mmol) sobre la hidroxienona 1d (0,2 mmol) para los


Los resultados obtenidos, en términos de exceso enantiomérico, no son buenos. Como

puede apreciarse en las tablas 3-5, los máximos valores obtenidos se sitúan alrededor

de un exceso del 30% ee, siendo el mejor resultado el obtenido para el caso de la ’-

hidroxienona con sustituyentes bencilo (1a), utilizando el catalizador C4 a -40 ºC en

diclorometano (tabla 3, entrada 38). Desafortunadamente, este resultado no pudo ser

mejorado bajando la temperatura.

El catalizador que ha dado lugar a una mejor enantioselectividad ha sido la

escuaramida49,50 C4 con un 50% ee para el caso del sustrato dibencilado (1a). Este

resultado concuerda con los muy altos niveles de estereoselección obtenidos con dicho

catalizador en las pruebas preliminares de adición de Michael sobre ’-hidroxienonas

con cianoderivados (9) (tabla 2, entrada 6).

49

(a) J. P. Malerich; K. Hagihara; V. R. Rawal, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 14416–14417; (b) Y. Zhu, J. P. Malerich, V. H. Rawal, Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 153–156. Para revisions de catálisis con escuaramidas, ver: (c) R. I. Storer, C. Aciro, L. H. Jones, Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 2330–2346. (d) J. Alemán, A. Parra, H. Jiang, K. A. Jørgensen, Chem. Eur. J. 2011, 17, 6890–6899. 50

W. Yang, D.-M. Du, Org. Lett. 2010, 12, 5450–5453.


Los bajos resultados obtenidos en el caso de la ’-hidroxienona (1) con la benzofuran-

2(3H)-ona (9) obligaron a buscar nuevos catalizadores que se coordinaran mejor con

las estructuras de estos sustratos. Así, se investigaron otros 8 catalizadores (C5-C12).

Cabe señalar que los catalizadores C1, C2 y C3 que habían dado resultados

razonablemente buenos en la adición del cianoderivado (2) sobre la ’-hidroxienona 1b

(tabla 1, pruebas preliminares), también fueron estudiados en esta adición que nos

incumbe dando igualmente pobres resultados (pruebas realizadas paralelamente en

Departamento de Química Aplicada de la Universidad de Navarra).

En cuanto al sustrato utilizado en esta adición de Michael, la ’-hidroxienona (1),

señalar que el mejor resultado se obtiene en el caso del dibencilado 1a, con un exceso

enantiomérico del 50% a -40 ºC con el catalizador C4 (tabla 3, entrada 38). Los valores

de exceso enantiomérico se mantienen alrededor del 30% con los sustituyentes metilo y

fenilo, y disminuyen mucho para el caso del isopropilo. Como era de esperar, la

estructura del sustrato influye en el resultado de la estereoselectividad. Los pobres

valores alcanzados en el caso del metilo, nos llevaron a probar otros sustituyentes,

aunque solamente se consiguió mejorar en el caso del bencilo (1b).

En vista de los resultados obtenidos, y dado que la duración de mi periodo de

investigación en el laboratorio limita el número de experimentos realizados, se propone

continuar el estudio de esta reacción incidiendo en los siguientes aspectos:

a) Estructura de los sustratos:

i. Modificar la estructura de la ’-hidroxienona (1) introduciendo

diferentes sustituyentes en ’.

ii. Modificar el grupo hidroxilo derivatizandolo con grupos sililo.

iii. Introducir nuevos sustituyentes en la posición 3 de la benzofuranona.

b) Catalizadores. Probar nuevos catalizadores que permitan una interacción más

efectiva con los sustratos.

c) Condiciones de reacción. Probar más disolventes, diferentes proporciones

de hidroxienona/benzofuranona, o variar la cantidad de catalizador utilizada.


Conclusiones 4.

a) Se ha estudiado la reacción de adición de Michael de benzofuran-2(3H)-onas a

’-hidroxienonas para diferentes sustratos, utilizando varios catalizadores que

actúan como base de Brønsted. Se han obtenido excesos enantioméricos

alrededor del 30% ee para hidroxienonas con sustituyentes metilo y fenilo, y del

50% ee para el caso de sustituyentes bencilo.

b) En este trabajo no se han podido repetir los buenos resultados obtenidos

simultáneamente en nuestro grupo de investigación con los mismos o similares

catalizadores en otras adiciones sobre ’-hidroxienonas.

c) Se hace necesario seguir buscando otras estructuras de los sustratos que den

lugar a mejores resultados, y también un catalizador que se ajuste mejor a la

estructura de la ’-hidroxienona utilizada en este caso y permita establecer

interacciones catalizador-sustrato que dirijan mejor el resultado estereoquímico

de la adición.


Parte experimental 5.

5.1 Técnicas experimentales

5.1.1 Resonancia Magnética Nuclear (RMN)

Los espectros de 1H-RMN y 13C-RMN fueron registrados en el espectrómetro Bruker

Avance III 400 MHz (125 MHz para 13C). El disolvente empleado fue cloroformo

deuterado (CDCl3) salvo que se especifique lo contrario. Los valores de los

desplazamientos químicos se expresan en unidades δ (ppm) respecto a la señal interna

del CHCl3 residual (δ = 7,26 ppm para 1H y δ = 77,0 para 13C).

5.1.2 Cromatografía

El seguimiento de las reacciones y de las cromatografías en columna se efectuó por

Cromatografía en Capa Fina (TLC) utilizando gel de sílice soportado sobre placas de

aluminio (Panreac 60-200 UV). Fueron reveladas bajo luz ultravioleta de 254 nm o por

calefacción tras contacto con una solución reveladora de p-anisaldehído y ácido

sulfúrico en etanol.

La purificación de productos mediante cromatografía de columna se realizó bajo

presión, empleando gel de sílice Merck 230-400 mesh (0,040-0,063 mm) como fase

estacionaria y mezclas de hexano/acetato de etilo en proporciones adecuadas como

eluyente.

Para la medida del exceso enantiomérico y de la relación diastereomérica se hizo uso de

la Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC) de forma analítica. Se empleó el

cromatógrafo Jasco MD2010 equipado con detector UV de haz de diodos (DAD) y

monocromador. Las columnas de fase estacionaria quiral fueron la IA y AD3 de la

marca Daicel Chiralpak. Para la fase móvil se usaron disolventes (hexano e

isopropanol) de pureza válida para HPLC. Las muestras se prepararon disolviendo 2,0

mg de compuesto en 2 mL de isopropanol y se filtraron previamente a la inyección con

filtros de 0,20 μm de poro.


5.1.3 Reactivos y disolventes

Los reactivos comerciales empleados (Aldrich, Merck, Sigma) fueron utilizados sin

purificación previa, salvo que se indique lo contrario. Los reactivos se almacenaron

según las especificaciones de la casa comercial.

Los disolventes empleados como eluyentes en cromatografía en columna (hexano y

acetato de etilo) fueron purificados por destilación. Tanto el THF como el éter anhidro

fueron obtenidos haciéndolos pasar a través de columnas de alúmina activada.

5.1.4 Varios

Las microdestilaciones fueron llevadas a cabo en un destilador de bolas Kugelröhr

Büchi B-580. En todas las reacciones fue empleada agitación magnética. Las reacciones

se llevaron a cabo en atmósfera inerte, por tanto fueron preparadas con material de

vidrio previamente flameado y en atmósfera de nitrógeno.


5.2 Reacciones

Preparación del (2-nitropropil)benceno (2)

En un matraz previamente secado y bajo atmósfera de nitrógeno se introdujo NaBH4

(2g, 52 mmol), 40 mL de dioxano y 12,5 mL de etanol, calentándose hasta una

temperatura estable de 30 ºC. Se preparó una mezcla del nitroalqueno (3,92 g, 24

mmol) y 40 mL y de dioxano y se fueron añadiendo gota a gota durante 30 minutos.

Pasado este tiempo, la mezcla se diluyó con agua (50 mL) y se enfrió en baño de hielo y

agua. El exceso de NaBH4 se eliminó con ácido acético (50%) hasta que desaparezca la

efervescencia. Por medio de rotavapor se evaporó el disolvente y a continuación se llevó

a cabo una extracción por triplicado añadiendo dicolorometano. La fase orgánica se

lavó con agua y NaCl y fue secada con sulfato de magnesio. Volvió a ser introducida en

el rotavapor y finalmente el producto fue destilado a vacío (180 ºC y 0,6 mbar),

obteniéndose un líquido amarillo con un rendimiento del 75% (2,99 g).

1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,25–7,40 (m, 5H), 4,71-4,88 (sx, 1H), 2,98-3,40

(m, 2H), 1,59 (d, 3H).

Preparación del 1-metoxipropa-1,2-dieno (5)

En un matraz previamente secado y bajo atmósfera de nitrógeno se introdujo 3-

metoxiprop-1-ino (4) (18,18 g, 259,4 mmol) y se fue añadiendo gota a gota durante 40

minutos tert-butóxido de potasio (2,91 g, 25,94 mmol). Durante la adición, el matraz

permaneció conectado a un equipo de destilación y sobre una placa calefactora. Cuando

los vapores que emanan del matraz alcanzan una temperatura entre 43 y 51ºC, la

mezcla del matraz comienza a destilar el producto puro (5), que se recoge en un

segundo matraz introducido en baño de hielo. La destilación dura 1 hora y media

aproximadamente. Se obtuvo un rendimiento del 49% (8,93 g).

1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 6,75 (t, 1H), 5,48 (d, 2H), 3,41 (s, 3H).


Preparación de la 4-bencil-4-hidroxi-5-fenilpent-1-en-3-ona (1a)

En un matraz de 500 mL previamente secado y bajo atmósfera de nitrógeno, con

embudo de adición previamente flameado, se depositó 1-metoxipropa-1,2-dieno (5)

(100 mmol, 7 g) y se disolvieron con 180 mL de éter etílico seco. La mezcla se enfrío

hasta -40 ºC en baño termostático. Se añadieron 44 mL de una disolución 2,5 M de

butillitio disuelto en hexano (110 mmol) gota a gota durante 35 minutos, tomando la

mezcla un color amarillento. Tras la adición, se tuvo 10 minutos a -40 ºC para obtener

1-metoxipropa-1,2-dien-1-ilo de litio (6). A continuación se añadió 21,62 mL de 1,3-

difenilpropan-2-ona seca (110 mmol) disuelta en 90 mL de éter etílico seco. La adición

fue gota a gota durante 15 minutos. La mezcla se dejó a -40 ºC durante 30 minutos y

fue adquiriendo un color lechoso y una textura espesa como resultado de la formación

de 2-benzil-3-metoxi-1-fenilpenta-3,4-dien-2-ol (7a). Se añadieron 200 mL de agua y

se retiró del baño termostático hasta alcanzar temperatura ambiente. En un embudo de

decantación se llevaron a cabo 3 extracciones con 120 mL de éter cada una, se secó la

fase orgánica con sulfato sódico y se evaporó el disolvente en el rotavapor obteniéndose

un aceite amarillento (25,3 g). Este producto crudo se añadió gota a gota sobre una

disolución de H2SO4 (5%) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 horas. La

mezcla fue saturada con NaCl sólido y a continuación se procedió a extraer el producto

en un embudo de extracción usando 5 porciones de 100 mL de éter etílico. La fase

orgánica resultante se lavó con una disolución saturada de NaCl, se secó con sulfato

sódico, fue filtrada y finalmente se evaporó el disolvente en rotavapor, obteniéndose un

aceite amarillo (24 g). Este crudo fue purificado por destilación a alto vacío con trampa

fría en nitrógeno líquido. Se recogieron 22,2 g del producto final (1a), dando un

rendimiento del 76%.

1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,12-7,28 (m, 10H), 6,83-6,98 (m, 2H), 6,32 (d,

1H), 5,31 (s, 1H), 2,25 (s, 2H).


Obtención del producto 2-bencil-2-hidroxi-6-metil-6-nitro-1,7-

difenilheptan-3-ona (3)

En un vial previamente secado y bajo atmósfera de nitrógeno se introdujeron 0,0266 g

(0,1 mmol) de 4-bencil-4-hidroxi-5-fenilpent-1-en-3-ona (1a), 0,0824 g (0,5 mmol) de

(2-nitropropil)benceno (2), 0,02 mmol del catalizador correspondiente a cada reacción

(ver tabla 1) y 0,4 mL de cloroformo. Se cerró el vial y se dejó en agitación a la

temperatura y durante el tiempo indicado para cada experimento en la tabla 1. Al

finalizar el tiempo de reacción, comprobando siempre el avance de la reacción con

cromatografía en capa fina, se detuvo la reacción añadiendo unas gotas de HCl 1 N.

Seguidamente se añadió diclorometano y se lavó la fase orgánica añadiendo HCl 1 N.

Este proceso se repitió 3 veces. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y el

disolvente se eliminó en el rotavapor. Se procedió a la purificación mediante

cromatografía de columna (Hex/AcEt 10/1).

1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,21–7,38 (m, 15H), 4,78 (s, 1H), 3,01-3,38 (q, 6

H), 1,55 (s, 3H).

Preparación de la 2-hidroxi-2-metil-7-fenilhept-4-en-3-ona (8)

En un matraz de 3 bocas previamente secado y bajo atmósfera de nitrógeno conectado

a un embudo de adición con n-butillitio (disolución 2,5 M en hexano, 80 mL, 200

mmol), y se añadió THF seco (200 mL) y diisopropilamina (28 mL, 200 mmol). La

disolución fue enfriada a -78 ºC y se fue dejando caer gota a gota el n-butil-litio.

Después de la adición, la mezcla permaneció en agitación a -78 ºC durante una hora

antes de añadir gota a gota 3-hidroxi-3-metil-2-butanona (11) (8,8 mL, 80 mmol). Tras

completar la adición, se añadió a la mezcla gota a gota el correspondiente aldehído

(Ph(CH2)2CHO) (240 mmol, 3 equiv.) en THF (30 mL). Permaneció -78 ºC con


agitación durante una hora y se siguió el avance de la reacción por cromatografía en

capa fina. Después de 3 horas, la reacción se paró con NH4Cl saturado y a continuación

la fase orgánica fue extraída con diclorometano. Las fases orgánicas se juntaron, se

secaron con sulfato de magnesio y se concentraron. El producto crudo fue purificado

por columna cromatográfica. Se mezcló CeCl3 · 7 H2O (1,5 mmol por cada 1 mmol del

sustrato aldólico) y NaI (1,5 mmol por cada 1 mmol del sustrato aldólico), se añadieron

sucesivamente al producto (12), en CH3CN (10 mL/mmol) y la mezcla estuvo a reflujo y

con agitación durante 3 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la

reacción se diluyó con éter (200 mL) y se lavó con HCl 0,5 M (50 mL). Esta fase

orgánica fue extraída con EtOAc (3 x 100 mL) y las extracciones de EtOAc se juntaron.

Posteriormente, se lavó con NaHSO3 al 20% (30 mL), NaHCO3 (30 mL) y disolución

saturada de NaCl (30 mL), y se secó con sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a

baja presión en rotavapor para dar 7,7 g del producto (8) (Rdto.: 42%), que fue

purificado en columna cromatográfica (Hex/AcEt 9:1).

1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,28-7,21 (m, 6H), 6.41 (d,1H, J=15,5 Hz), 3,98

(s, 1H), 2,8 (t, 2H, J=8Hz), 2,59 ( m, 2H), 1,34 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ

(ppm): 202,3, 149,4, 140,6, 128,6, 128,5, 126,3, 123,1, 75,3, 34,5, 34,3, 26,3.

Preparación del 2-ciano-2-fenilacetato de tert-butilo (9)

Una disolución del cianoderivado (13) (10 mmol) disuelta en 10 mL de THF se añadió

gota a gota a una disolución de LDA (25 mmol) disuelta en 40 mL de THF a -78 ºC. La

mezcla se mantuvo en agitación a -78 ºC durante 60 minutos y a continuación se dejó

otros 60 minutos a temperatura ambiente. De nuevo, la mezcla se enfrió a -78 ºC y se

añadió una disolución de dicarbonato de di-tert-butilo (12 mmol) en 10 mL de THF con

una jeringuilla. Después de permanecer en agitación a -78 ºC durante 5 horas, la

reacción fue parada con cloruro de amonio saturado y se extrajo con dietil éter. El éter

se lavó con HCl al 10% y disolución saturada de NaCl, y se secó con sulfato de

magnesio. El disolvente se eliminó a baja presión en rotavapor y el crudo resultante se

purificó en columna cromatográfica (Hex/AcEt 20:1) para dar 2,11 g del producto (9)

(Rdto.: 81%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,53–7,29 (m, 5H), 4,61 (s, 1H), 1,44 (s, 9H).


Obtención del producto 2-ciano-6-hidroxi-6-metil-5-oxo-2-fenil-3-(2-

feniletil)-heptanoato de tert-butilo (10)

En un vial previamente secado y bajo atmósfera de nitrógeno se introdujo una mezcla

de 2-hidroxi-2-metil-7-fenil-hept-4-en-3-ona (8) (65,5 mg, 0,3 mmol), 2-ciano-2-

fenilacetato de tert-butilo (9) (21,7 mg, 0,1 mmol) y el catalizador C4 (6,31 mg, 0,01

mmol) en DCE anhidro (0,4 mL). Fue calentado hasta 50 ºC y se dejó en agitación

durante 18 h. Después de diluir en diclorometano, la fase orgánica se lavó 2 veces con

HCl 1 N y secado con sulfato de sodio y el disolvente se eliminó en el rotavapor. Se

procedió a la purificación mediante cromatografía de columna (Hex/AcEt 20:1) para

dar 39 mg del producto (10) (Rdto.: 90%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,56–7,54 (m, 2H), 7,42–7,36 (m, 3H), 7,20–7,10

(m, 3H), 6,92–6,90 (m, 2H), 3,60 (brs, 1H), 3,40–3,35 (m, 1H), 2,95 (dd, J = 18.8 Hz y

7.6 Hz, 1H), 2,83 (dd, J = 18,8 Hz y 2,6 Hz, 1H), 2,45–2,38 (m, 1H), 2,21–2,12 (m, 1H),

1,60–1,46 (m, 2H), 1,43 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,37 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ

(ppm): 211,6, 166,0, 141,12, 133,4, 129,1, 129,0, 128,3, 128,1, 126,4, 125,9, 117,7, 84,7,

76,4, 60,7, 39,5, 39,2, 33,7, 33,4, 27,4, 26,8, 26,7.

Preparación de la 4-hidroxi-4-metilpent-1-en-3-ona (1b)








1-metoxipropa-1,2-dien-1-ilo de litio (6). A continuación se añadió 8,08 mL de acetona

seca (110 mmol) disuelta en 90 mL de éter etílico seco. La adición fue gota a gota y

durante 15 minutos. La mezcla se dejó a -40 ºC durante 30 minutos y fue adquiriendo

un color lechoso y una textura espesa como resultado de la formación de 3-metoxi-2-

metilpenta-3,4-dien-2-ol (7b). Se añadieron 200 mL de agua y se retiró del baño

termostático hasta alcanzar temperatura ambiente. En un embudo de decantación se

llevaron a cabo 3 extracciones con 120 mL de éter cada una, se secó la fase orgánica con

sulfato sódico y se evaporó el disolvente en el rotavapor obteniéndose un aceite

amarillento (13,3 g). Este producto crudo se añadió gota a gota sobre una disolución de

H2SO4 (5%) y se enfrió a 0 ºC durante una hora y media. Pasado este tiempo, se llevó a

temperatura ambiente. Una vez atemperado, la mezcla fue saturada con NaCl sólido y a

continuación se procedió a extraer el producto en un embudo de extracción usando 5

porciones de 100 mL de éter etílico. La fase orgánica resultante se lavó con una

disolución saturada de NaCl, se secó con sulfato sódico, fue filtrada y finalmente se

evaporó el disolvente en rotavapor, obteniéndose un aceite amarillo (12,3 g). Este crudo

fue purificado por destilación a alto vacío con trampa fría en nitrógeno líquido. Se

recogieron 11,1 g del producto final (1b), dando un rendimiento del 97%.

1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,05-7,39 (m, 9H), 3,46 (s, 4H), 1,51 (s, 6H).

Preparación de la 1-hidroxi-1,1-difenilbut-3-en-2-ona (1c)








1-metoxipropa-1,2-dien-1-ilo de litio (6). A continuación se añadió 18,05 mL de

benzofenona seca (110 mmol) disuelta en 90 mL de éter etílico seco. La adición fue gota

a gota durante 15 minutos. La mezcla se dejó a -40 ºC durante 30 minutos y fue

adquiriendo un color lechoso y una textura espesa como resultado de la formación de 2-

metoxi-1,1-difenilbuta-2,3-dien-1-ol (7c). Se añadieron 200 mL de agua y se retiró del

baño termostático hasta alcanzar temperatura ambiente. En un embudo de decantación

se llevaron a cabo 3 extracciones con 120 mL de éter cada una, se secó con sulfato

sódico y se evaporó el disolvente en el rotavapor obteniéndose un aceite amarillento

(22,9 g). Este producto crudo se añadió gota a gota sobre una disolución de H2SO4 (5%)

y se enfrió a 0 ºC durante una hora y media. Pasado este tiempo, se llevó a temperatura

ambiente. Una vez atemperado, la mezcla fue saturada con NaCl sólido y a




evaporó el disolvente en rotavapor, obteniéndose un aceite amarillo (21,2 g). Este crudo


recogieron 19,1 g del producto final (1c), dando un rendimiento del 72%.

1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,2-7,4 (m, 10H), 6,4-6,7 (m, 2H), 5,7 (d, 1H).

Preparación de la 4-hidroxi-4-isobutil-6-metilhept-1-en-3-ona (1d)








1-metoxipropa-1,2-dien-1-ilo de litio (6). A continuación se añadió 19,40 mL de 2,6-

dimetilheptan-4-ona seca (110 mmol) disuelta en 90 mL de éter etílico seco. La adición

fue gota a gota durante 15 minutos. La mezcla se dejó a -40 ºC durante 30 minutos y

fue adquiriendo un color lechoso y una textura espesa como resultado de la formación

de 4-isobutil-3-metoxi-6-metilhepta-1,2-dien-4-ol (7d). Se añadieron 200 mL de agua

y se retiró del baño termostático hasta alcanzar temperatura ambiente. En un embudo

de decantación se llevaron a cabo 3 extracciones con 120 mL de éter cada una, se secó

con sulfato sódico y se evaporó el disolvente en el rotavapor obteniéndose un aceite

amarillento (21,4 g). Este producto crudo se añadió gota a gota sobre una disolución de

H2SO4 (5%) y se enfrió a 0 ºC durante una hora y media. Pasado este tiempo, se llevó a

temperatura ambiente. Una vez atemperado, la mezcla fue saturada con NaCl sólido y a




evaporó el disolvente en rotavapor, obteniéndose un aceite amarillo (20 g). Este crudo


recogieron 18,3 g del producto final (1d), dando un rendimiento del 84%.

1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 6,23-6,47 (m, 2H), 6,12-6,22 (d, 1H), 3,78 (s, 1H),

1,56 (q, 2H), 0,80 (d, 12H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 204,2, 133,6, 118,7,

115,4, 54,6, 33,0.

Preparación de la 3-fenilbenzofuran-2(3H)-ona (15)


La 3-fenilbenzofuran-2(3H)-ona (2c) fue preparada usando una modificación del

procedimiento de Bistrzycki y Flatau51. Se mezcló fenol finamente pulverizado (26,5 g,

0,28 mol) con ácido mandélico (30,45 g, 0,20 mol) y se enfrió en hielo. A esta mezcla se

añadieron 80 mL de una disolución de ácido sulfúrico al 70%. La mezcla anterior fue

agitada a 0 ºC hasta que toda la mezcla se disolvió y entonces calentada hasta 115ºC

durante 45 minutos. La mezcla fue enfriada hasta temperatura ambiente, y fue vertida

sobre 400 mL de una mezcla agua-hielo, y extraída con 3 porciones de 100 mL de

cloruro de metileno. Se juntaron las fases orgánicas y se lavaron con 100 mL de una

disolución saturada de bicarbonato de sodio. A continuación se secó con sulfato de

magnesio. Al evaporar el disolvente a baja presión en rotavapor, se obtuvieron cristales

blancos que fueron recristalizados con etanol al 95% para dar 11,1 g (26%) de 3-

fenilbenzofuran-2(3H)-ona (15).

1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,14-7,41 (m, 9H), 4,88 (s, 1H); 13C NMR (100

MHz, CDCl3) δ (ppm): 176,3, 154,7, 135,2, 123,8-129,6, 111,0.

Obtención de la 3-(4-hidroxi-4-metil-3-oxopentil)-3-fenilbenzofuran-

2(3H)-ona (16b)

En un vial previamente secado y bajo atmósfera de nitrógeno se introdujeron 22,8 mg

(0,2 mmol) de 4-hidroxi-4-metilpent-1-en-3-ona (1b), 21 mg (0,1 mmol) de 3-

fenilbenzofuran-2(3H)-ona (15), 0,02 mmol del catalizador correspondiente a cada

reacción y 0,4 mL del disolvente, dependiendo de la reacción: diclorometano o tolueno

(ver tabla 3). Se cerró el vial y se dejó en agitación a la temperatura y durante el tiempo

indicado para cada experimento en la tabla 3. Al finalizar el tiempo de reacción,

comprobando siempre el avance de la reacción con cromatografía en capa fina, se

detuvo la reacción añadiendo unas gotas de HCl 1 N. Seguidamente se añadió

diclorometano y se lavó añadiendo HCl 1 N. Este proceso se repitió 3 veces. La fase

orgánica se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó en el rotavapor. Se

procedió a la purificación mediante cromatografía de columna (Hex/AcEt 10:1).

51

A. Bistrzycki, J. Flatau, Chem. Ber., 1895, 28, 989.


1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,12-7,38 (m, 9H), 3,40 (s, 1H), 2,36 (s, 4H), 1,15

(s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 213,0, 181,5, 157,3, 144,8, 131,4-136,2,

118,1, 96,3, 66,2, 45,0, 44,2, 38,0.

Obtención de la 3-(4-bencil-4-hidroxi-3-oxo-5-fenilpentil)-3-

fenilbenzofuran-2(3H)-ona (1a)


(0,2 mmol) de 4-bencil-4-hidroxi-5-fenilpent-1-en-3-ona (1a), 21 mg (0,1 mmol) de 3-

fenilbenzofuran-2(3H)-ona (15), 0,02 mmol del experimento correspondiente a cada

reacción y 0,4 mL de diclorometano. Se cerró el vial y se dejó en agitación a la

temperatura y durante el tiempo indicado para cada catalizador en la tabla 4. Al



Seguidamente se añadió diclorometano y se lavó añadiendo HCl 1 N. Este proceso se

repitió 3 veces. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se

eliminó en el rotavapor. Se procedió a la purificación mediante cromatografía de

columna (Hex/AcEt 20:1).

1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 6,95 (m, 19H), 5,22 (s, 1H), 2,70 (s, 4H), 1,97 (s,

4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 213,2, 178,3, 154,1, 138,4, 135,0, 125,1-131,7,

112,6, 83,4, 55,4, 45,3, 34,6, 32,8.

Obtención de la 3-(4-hidroxi-3-oxo-4,4-difenilbutil)-3-fenilbenzofuran-

2(3H)-ona (1c)



(0,2 mmol) de 1-hidroxi-1,1-difenilbut-3-en-2-ona (1c), 21 mg (0,1 mmol) de 3-

fenilbenzofuran-2(3H)-ona (15), 0,02 mmol del catalizador correspondiente a cada









1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,60-7,73 (m, 10H), 6,44 (s, 1H), 6,00-6,29 (m,

2H), 5,53 (d, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 210,2, 152,4, 140,5, 138,4,

123,3-128,7, 110,5.

Obtención de la 3-(4-hidroxi-3-oxo-4,4-difenilbutil)-3-fenilbenzofuran-

2(3H)-ona (1d)


(0,2 mmol) de 4-hidroxi-4-isobutil-6-metilhept-1-en-3-ona (1d), 21 mg (0,1 mmol) de

3-fenilbenzofuran-2(3H)-ona (15), 0,02 mmol del catalizador correspondiente a cada









1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,23-7,36 (m, 7H), 7,23-7,36 (d, 2H), 4,78 (s, 1H),

2,47 (s, 4H), 2,84-2,96 (sp, 2H), 0,76 (d, 12H).


5.3 Selección de espectros de RMN


5.4 Selección de cromatogramas de HPLC

PDA 207.0 nm, Daicel Chiralpak IA

90 : 10 hex : ipr, f: 0.5 mL/min

Processed Channel Descr.: PDA 207.0 nm

#1 - Racémico

Tiempo de retención Area % Área Altura

1 23.739 10756910 49.90 336005

2 27.375 10797867 50.10 289730

#2

Tiempo de retención Área % Área Altura

1 23.530 27646086 85.53 853390

2 27.127 4676530 14.47 126572

AU

0.00

0.10

0.20

0.30

Minutes

22.00 23.00 24.00 25.00 26.00 27.00 28.00 29.00

23.7

39

27.3

75

AU

0.00

0.20

0.40

0.60

0.80

1.00

1.20

Minutes

16.00 18.00 20.00 22.00 24.00 26.00 28.00 30.00 32.00 34.00 36.00

23.5

30

27.1

27


#3


1 23.576 34560100 87.27 1041331

2 27.202 5039040 12.73 135569

#4


1 23.533 58022913 81.07 1503154

2 27.057 13545446 18.93 376361

AU

0.00

0.20

0.40

0.60

0.80

1.00

1.20

1.40

Minutes

21.00 22.00 23.00 24.00 25.00 26.00 27.00 28.00 29.00 30.00

23.5

76

27.2

02

AU

0.00

0.20

0.40

0.60

0.80

1.00

1.20

1.40

1.60

1.80

2.00

Minutes

23.00 24.00 25.00 26.00 27.00 28.00

23.5

33

27.0

57


PDA 204.5 nm, Daicel Chiralpak AD3

90 : 10 hex : ipr, f: 0.5 mL/min


#5 - Racémico


1 22.714 24775154 17.14 926316

2 23.544 25841902 17.88 917248

3 24.485 46819083 32.39 1434780

4 26.024 47133939 32.60 1301938

#6


1 21.886 210126 0.33 9214

2 22.607 1304069 2.03 55276

3 23.481 1503226 2.34 56833

4 24.758 61188267 95.30 1669002

AU

0.00

0.20

0.40

0.60

0.80

1.00

1.20

1.40

1.60

1.80

Minutes

20.00 22.00 24.00 26.00 28.00 30.00

22.7

14

23.5

44

24.4

85

26.0

24

AU

0.00

0.20

0.40

0.60

0.80

1.00

1.20

1.40

1.60

1.80

2.00

2.20

Minutes

20.00 22.00 24.00 26.00 28.00 30.00

21.8

86

22.6

07

23.4

81

24.7

58



90 : 10 hex : ipr, f: 0.5 mL/min


#7 - Racémico


1 30.675 67728175 50.85 1411994

2 35.080 65452517 49.15 1144307

#8


1 23.810 14516787 35.74 408127

2 27.267 26099931 64.26 609636

AU

0.00

0.50

1.00

1.50

2.00

Minutes

28.00 30.00 32.00 34.00 36.00 38.00 40.00

30.6

75

35.0

80

AU

0.00

0.20

0.40

0.60

0.80

1.00

Minutes

20.00 22.00 24.00 26.00 28.00 30.00 32.00

23.8

10 27.2

67


#9


1 20.819 32333094 37.12 1020424

2 23.532 54781580 62.88 1378871

#10


1 26.176 52912412 38.03 1255509

2 29.756 86226259 61.97 1607305

#11


1 23.386 23580906 37.96 656373

2 26.714 38532012 62.04 877561

AU

0.00

0.50

1.00

1.50

2.00

Minutes

18.00 20.00 22.00 24.00 26.00 28.0020.8

19 23.5

32

AU

0.00

0.50

1.00

1.50

2.00

2.50

Minutes

24.00 26.00 28.00 30.00 32.00

26.1

76

29.7

56

AU

0.00

0.20

0.40

0.60

0.80

1.00

1.20

Minutes

22.00 24.00 26.00 28.00 30.00

23.3

86

26.7

14


#12


1 25.962 42457354 34.68 1093874

2 29.408 79957075 65.32 1549215

#13


1 25.272 72406777 41.32 1688009

2 28.557 102827044 58.68 1797040

#14


1 29.658 46019079 45.76 965191

2 34.064 54540811 54.24 950402

AU

0.00

0.50

1.00

1.50

2.00

Minutes

24.00 26.00 28.00 30.00 32.00 34.00

25.9

62 29.4

08

AU

0.00

0.50

1.00

1.50

2.00

2.50

Minutes

24.00 26.00 28.00 30.00 32.00

25.2

72

28.5

57

AU

0.00

0.50

1.00

1.50

Minutes

28.00 29.00 30.00 31.00 32.00 33.00 34.00 35.00 36.00

29.6

58

34.0

64


#15


1 20.708 48157297 43.36 1459174

2 23.405 62907810 56.64 1555341

#16


1 28.339 36506634 41.82 831766

2 32.448 50786793 58.18 927377

#17


1 20.283 35438065 46.85 1150682

2 22.963 40211309 53.15 1116866

AU

0.00

0.50

1.00

1.50

2.00

2.50

Minutes

18.00 20.00 22.00 24.00 26.0020.7

08

23.4

05

AU

0.00

0.20

0.40

0.60

0.80

1.00

1.20

Minutes

27.00 28.00 29.00 30.00 31.00 32.00 33.00 34.00

28.3

39

32.4

48

AU

0.00

0.50

1.00

1.50

2.00

Minutes

20.00 21.00 22.00 23.00 24.00

20.2

83

22.9

63


#18


1 26.675 32609465 45.44 825949

2 30.575 39154245 54.56 829657

#19


1 20.501 53500739 44.30 1587600

2 23.183 67258704 55.70 1639988

#20


1 25.595 65433855 43.74 1554806

2 29.056 84149437 56.26 1593806

AU

0.00

0.20

0.40

0.60

0.80

1.00

1.20

Minutes

26.00 27.00 28.00 29.00 30.00 31.00 32.00

26.6

75

30.5

75

AU

0.00

0.50

1.00

1.50

2.00

2.50

Minutes

16.00 18.00 20.00 22.00 24.00 26.00 28.00

20.5

01

23.1

83

AU

0.00

0.50

1.00

1.50

2.00

2.50

Minutes

24.00 26.00 28.00 30.00 32.00

25.5

95

29.0

56


#21


1 22.288 3602577 44.79 110311

2 25.246 4440476 55.21 111377

#22


1 25.629 62553053 43.98 1508161

2 29.099 79673587 56.02 1541159

#23


1 27.051 62892468 36.23 1474309

2 30.863 110681855 63.77 1840112

AU

0.00

0.05

0.10

0.15

Minutes

18.00 20.00 22.00 24.00 26.00 28.00 30.0022.2

88

25.2

46

AU

0.00

0.50

1.00

1.50

2.00

Minutes

22.00 24.00 26.00 28.00 30.00 32.00 34.00

25.6

29

29.0

99

AU

0.00

0.50

1.00

1.50

2.00

2.50

Minutes

26.00 28.00 30.00 32.00 34.00

27.0

51

30.8

63


#24


1 20.144 38244725 34.58 1242557

2 22.683 72351656 65.42 1746236

#25


1 24.875 57769514 35.04 1488036

2 28.164 107086845 64.96 1835606

#26


1 20.015 62622409 39.31 1763236

2 22.540 96662231 60.69 1891313

AU

0.00

1.00

2.00

3.00

Minutes

18.00 20.00 22.00 24.00 26.00 28.00

20.1

44

22.6

83

AU

0.00

0.50

1.00

1.50

2.00

2.50

Minutes

20.00 22.00 24.00 26.00 28.00 30.00 32.00 34.00 36.00 38.00

24.8

75

28.1

64

AU

0.00

0.50

1.00

1.50

2.00

2.50

Minutes

16.00 18.00 20.00 22.00 24.00 26.00

20.0

15

22.5

40


#27


1 25.557 51222659 33.63 1319696

2 28.858 101101699 66.37 1784638

#28


1 34.673 82213902 53.68 1459493

2 39.992 70929063 46.32 1073233

#29


1 19.799 65056745 49.81 1844876

2 22.456 65558998 50.19 1658828

AU

0.00

0.50

1.00

1.50

2.00

2.50

Minutes

22.00 24.00 26.00 28.00 30.00 32.00 34.0025.5

57 28.8

58

AU

0.00

0.50

1.00

1.50

2.00

2.50

Minutes

32.00 34.00 36.00 38.00 40.00 42.00 44.00

34.6

73

39.9

92

AU

0.00

1.00

2.00

Minutes

14.00 16.00 18.00 20.00 22.00 24.00 26.00

19.7

99

22.4

56


#30


1 31.558 3818187 65.81 80225

2 36.394 1983924 34.19 34968

#31


1 21.950 4891105 60.82 148890

2 24.941 3151331 39.18 81833

#32


1 30.675 67728175 50.85 1411994

2 35.080 65452517 49.15 1144307

AU

0.00

0.02

0.04

0.06

0.08

0.10

0.12

Minutes

30.00 31.00 32.00 33.00 34.00 35.00 36.00 37.00 38.00

31.5

58

36.3

94

AU

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

Minutes

20.00 21.00 22.00 23.00 24.00 25.00 26.00 27.00

21.9

50

24.9

41

AU

0.00

0.50

1.00

1.50

2.00

Minutes

28.00 30.00 32.00 34.00 36.00 38.00 40.00

30.6

75

35.0

80


#33


1 19.748 74566198 48.57 2045825

2 22.296 78950790 51.43 1874834

#34


1 29.574 87616564 66.84 1723029

2 34.089 43460220 33.16 809850

#35


1 21.702 64104614 58.94 1789115

2 24.648 44649445 41.06 1144252

AU

0.00

1.00

2.00

3.00

Minutes

16.00 18.00 20.00 22.00 24.00 26.00 28.0019.7

48

22.2

96

AU

0.00

0.50

1.00

1.50

2.00

Minutes

26.00 28.00 30.00 32.00 34.00 36.00 38.00 40.00 42.00

29.5

74

34.0

89

AU

0.00

1.00

2.00

Minutes

20.00 21.00 22.00 23.00 24.00 25.00 26.00 27.00

21.7

02

24.6

48



90 : 10 hex : ipr, f: 0.5 mL/min


#36 - Racémico


1 25.202 66912886 49.92 1462732

2 34.899 67118985 50.08 1012987

#37


1 20.417 52429563 35.95 1294247

2 30.317 93426135 64.05 1261386

AU

0.00

0.50

1.00

1.50

2.00

Minutes

22.00 24.00 26.00 28.00 30.00 32.00 34.00 36.00 38.00 40.00

25.2

02

34.8

99

AU

0.00

0.50

1.00

1.50

Minutes

15.00 20.00 25.00 30.00 35.00

20.4

17

30.3

17


#38


1 20.472 8511988 24.97 270956

2 30.625 25571556 75.03 472335

#40


1 20.346 52204115 47.86 1458495

2 30.206 56878904 52.14 972837

#41


1 26.084 79042198 50.36 1460179

2 32.788 77904776 49.64 1053309

AU

0.00

0.10

0.20

0.30

0.40

0.50

0.60

Minutes

20.00 22.00 24.00 26.00 28.00 30.00 32.00

20.4

72

30.6

25

AU

0.00

0.50

1.00

1.50

2.00

Minutes

16.00 18.00 20.00 22.00 24.00 26.00 28.00 30.00 32.00 34.00 36.00

20.3

46

30.2

06

AU

0.00

0.20

0.40

0.60

0.80

1.00

1.20

1.40

1.60

1.80

Minutes

26.00 28.00 30.00 32.00 34.00

26.0

84

32.7

88



90 : 10 hex : ipr, f: 0.5 mL/min


#42 - Racémico


1 30.911 103739781 46.83 1706837

2 38.797 117804182 53.17 1498542

#43


1 32.342 106752947 58.16 1904887

2 40.566 76785340 41.84 979893

AU

0.00

0.50

1.00

1.50

2.00

2.50

Minutes

28.00 30.00 32.00 34.00 36.00 38.00 40.00 42.00 44.00

30.9

11

38.7

97

AU

0.00

0.50

1.00

1.50

2.00

2.50

Minutes

20.00 25.00 30.00 35.00 40.00 45.00 50.00

32.3

42

40.5

66


#44


1 26.717 165590527 53.62 2858414

2 34.297 143253912 46.38 2019783

#46


1 33.144 84797047 65.86 1494486

2 42.953 43957398 34.14 551011

#47


1 27.000 143032751 66.44 2787467

2 34.915 72240766 33.56 1130164

AU

0.00

1.00

2.00

3.00

4.00

Minutes

26.00 28.00 30.00 32.00 34.00 36.00 38.00

26.7

17

34.2

97

AU

0.00

0.20

0.40

0.60

0.80

1.00

1.20

1.40

1.60

1.80

2.00

Minutes

26.00 28.00 30.00 32.00 34.00 36.00 38.00 40.00 42.00 44.00 46.00 48.00

33.1

44

42.9

53

AU

0.00

1.00

2.00

3.00

Minutes

24.00 26.00 28.00 30.00 32.00 34.00 36.00 38.00

27.0

00

34.9

15



90 : 10 hex : ipr, f: 0.5 mL/min


#49 - Racémico


1 6.988 34808944 49.32 2831347

2 8.032 35774861 50.68 2670617

#50


1 7.464 6056041 50.76 532999

2 8.465 5874990 49.24 447207

AU

0.00

1.00

2.00

3.00

4.00

Minutes

6.60 6.80 7.00 7.20 7.40 7.60 7.80 8.00 8.20 8.40 8.60

6.9

88

8.0

32

AU

0.00

0.10

0.20

0.30

0.40

0.50

0.60

0.70

Minutes

6.00 6.50 7.00 7.50 8.00 8.50 9.00 9.50

7.4

64

8.4

65


#51


1 6.925 31231639 53.05 2637730

2 7.977 27635865 46.95 2224460

#53


1 7.435 18216356 55.98 1515015

2 8.602 14323996 44.02 1001763

#54


1 6.944 45055127 50.78 2945456

2 7.983 43679735 49.22 2786864

AU

0.00

1.00

2.00

3.00

Minutes

6.00 6.50 7.00 7.50 8.00 8.50 9.006.9

25

7.9

77

AU

0.00

0.20

0.40

0.60

0.80

1.00

1.20

1.40

1.60

1.80

Minutes

6.00 7.00 8.00 9.00 10.00 11.00

7.4

35

8.6

02

AU

0.00

1.00

2.00

3.00

Minutes

5.00 6.00 7.00 8.00 9.00 10.00 11.00

6.9

44

7.9

83

Reacciones de adición conjugada organocatalítica de ...

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