INTRODUCCIÓN:

Las únicas propiedades físicas y químicas de los fluoroalquil alcoholes, los cuales poseen una gran habilidad de donar puentes de hidrógeno con una baja nucleoficidad y una gran polaridad y altos poder de ionización, han llamado la atención acerca de su uso de estas moléculas particulares en las transformaciones químcas principalmente como aditivos en reacciones catalizadas o como solventes. En este último sentido y como resultado de las propiedades antes mencionadas, han sido tradicionalmente usados para solubilizar aquellas moléculas que no son solubles en solventes orgánicos comunes, especialmente en bioquímca cuando se trabaja con péptidos y ácidos nucleicos, y en la industria de polímeros de poliamidas y poliacrilonitrilos. Además, los fluoroalkil alcoholes llegan a ser más efectivos que los solventes tradicionales empleados, incluyendo sus análogos no fluorados, en algunos procesos de síntesis orgánica. Así, los resultados empleando estos solventes para las reacciones de oxido-reducción, hidrogenación y ciclo adición, resultaron potenciados. Además, actuando como solventes, esas moléculas pueden promover algunas reacciones por ellos mismos. Así, el grupo de Begue and Bonnet-Delpon han reportado un tipo de reacción de cicloadición Pavarov, la ́ ́apertura de los anillos de oxiranos con aminas aromáticas, y reacciones de aza-Michael, mediados por trifluoroetanol (TFE) y 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol (HFIP) como solventes.

En los años anteriores, las reacciones de sustitución intermolecular alilica (particularmente las reacciones de aminación directa) de alcoholes alílicos han emergido como formas sencillas y ambientalmente para conseguir aminas alílicas. Nuestro grupo, en búsuqeda de nuevas estrategias eficientes para este propósito, ha reportado recientemente el uso acidos de Bronsted y Lowry, tales como [(PhO)3P]AuOTf, AgOTf, FeCl3·6H2O and TfOH como catalizadores hábiles para lograr con éxito las transformaciones. En este sentido, en la búsqueda por estrategias libres de metales para llevar a cabo estos procesos, nosotros vimos la posibilidad del uso de los alcoholes fluorinados como efectivos mediadores para activar el hidroxilo funcional de alcoholes alílicos a través de puentes de hidrógeno, para luego promover la sustitución nucleofílica directa.

RESULTADOS Y DISCUSIÓN:

La aminación directa entre (E) -1,3-difenilprop-2-en-1-ol (1a) y p-toluensulfonamide (2a) fue elegido como modelo para la optimización de las condiciones de la reacción (Tabla 1) usando2,2,2-trifluoroetanol (TFE) y 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol (HFIP) como alcoholes fluorados fácilmente disponibles y baratos en calidad de disolventes y promotores de la reacción (Tabla 1).

En el caso de HFIP la reacción se llevó a cabo a 50 ° C, dando 3aa de producto en rendimientos casi cuantitativos después de 24 h (Tabla 1, entrada 1). A esta temperatura y usando TFE, se obtuvo 84% de rendimiento para el producto de aminación, obteniendo un 16% de subproducto 4% resultante del ataque del disolvente (Tabla 1, entrada 2). Sin embargo, elevando la temperatura a 70 ° C se obtuvo rendimientos cuantitativos para 3aa (Tabla 1, entrada 3).

Sin embargo, elevando la temperatura a 70 ° C se obtuvo rendimientos cuantitativos para 3aa (Tabla 1, entrada 3). Cuando la reacción se llevó a cabo a esta temperatura, pero utilizando etanol como solvente (Tabla 1, entrada 4), el éter 5 se obtuvo como único producto debido a la mayor nucleofilicidad de este alcohol (NEtOH = 0, nTFE = -2,78, y NHFIP = -4,23).

En aras de la comparación en términos de la acidez de Brønsted nosotros decidimos llevar a cabo la reacción de aminación en PhOH como la reacción media [pKa (PhOH) = 9,95, pKa (TFE) = 12,37, y pKa (HFIP) = 9,30] 1 obteniendo el aducto 3AK de Friedel –Crafts como producto principal (Tabla 1, entrada 5). Por último, cuando el agua, la cual también posee una alta capacidad de la polaridad y de enlaces de hidrógeno, fue utilizada como disolvente, el producto de dimerización 6 fue el producto principal observado (Tabla 1, entrada 6).A continuación, la reducción de la cantidad fluoroalquil alcohol se intentó, pero, por desgracia el uso de una cantidad estequiométrica de HFIP dio lugar a la formación de dímero 6 (Tabla 1, entrada 7). El uso de la mitad de la cantidad de disolvente condujo a una reacción incompleta en el caso de HFIP, junto con la formación de éter 7 como subproducto, y una compleja mezcla de productos cuando se empleó (Tabla 1, entrada 8 y 9 respectivamente).

Ambos disolventes se probaron en una reacción llevada a cabo bajo irradiación de microondas durante 30 min, pero una mezcla de 3aa y productos resultantes de la reacción competitiva del disolvente se observaron (Tabla 1,entradas 10 y 11).

Una vez que se establecieron las condiciones óptimas (Tabla 1,entradas 1 y 3), diferentes nucleófilos nitrogenados fueron evaluados para la reacción de aminación alílica directa sobre el alcohol 1a mediada por HFIP y TFE (Esquema 2 y la Tabla 2).

Como se mencionado anteriormente el p-toluenosulfonamida (2a) dio lugar al producto de aminación 3AA con rendimientos casi cuantitativos con ambos disolventes después de la purificación (Tabla 2, las entradas 1 y 2). Bajo estas condiciones óptimas bencilcarbamato (2b) llevó a la formación de 3ab con excelentes rendimientos (Tabla 2, las entradas 3 y 4).

Sin embargo, terc-butilcarbamato (2c) proporcionó el producto 3ac con modestos rendimientos 45% y 32% , respectivamente (Tabla 2, entradas 5 y 6).

Benzamida sólo dio rendimiento moderado cuando se utilizó HFIP como disolvente (Tabla 2, entrada 7). Sorprendentemente, un mayor rendimiento de 80% fue obtenido para 3ad mediante el uso de TFE como disolvente (Tabla 2, entrada 8).

Anilina pobre en electrones tal como p-nitroanilina (2e) proporcionó el producto de aminación 3ae con bajo rendimiento en HFIP, pero excelente rendimiento se logró cuando se llevó a cabo la reacción en TFE (Tabla 2, las entradas 9 y 10). Otros anilinas también fueron probados, pero en nuestra sorpresa se obtuvieron productos de alquilación Friedel -Crafts (véase Tabla 4).

Alentados por estos resultados, aminas más básicas, que han permanecido difíciles de alcanzar en la mayor parte de las reacciones directas de aminación alílica reportados hasta la fecha, fueron probados.

Cuando bencilamina (2f) se utilizó como nucleófilo, se obtuvo un alto rendimiento usando solamente HFIP como disolvente, probablemente debido a la naturaleza más acida pero de inferior nucleofilicidad y superior capacidad de hidrógeno capacidad formar puentes de hidrógeno de este fluoroalquil alcohol en comparación con TFE (Tabla 2, las entradas 11 y 12).

Se observó el mismo comportamiento cuando (R) -α-metil bencilamina (2g) se evaluó, dando el producto 3ag en un 60%, como una mezcla diasterómica 1.2:1 (Tabla 2, entradas 13 y 14).

Resultados similares también se lograron con el más alifático básico n-butilamina (2h) como nucleófilo (Tabla 2, entradas 15 y 16). Como se mencionó anteriormente, TFE no promovió la reacción de aminación de cualquiera de estas aminas más básicas.

Finalmente cuando trimetilsilil azida (2i), que según nuestro conocimiento nunca se ha empleado con éxito para la aminación directa de alcoholes alílicos en procesos libre de metales, fue usado como nucleófilo, y se alcanzó un rendimiento excelente para el compuesto 3ai utilizando con HFIP como disolvente (Tabla 2, entrada 17).

Sin embargo, el uso de TFE dio el producto correspondiente con un rendimiento menor de 51% (Tabla 2, entrada 18).

Otros nucleófilos a base de nitrógeno tales como amoníaco acuoso, ftalimida, y su correspondiente sal de potasio también se pusieron a prueba bajo las mismas condiciones de reacción, dando bajos rendimientos, en el mejor de los casos (aproximadamente 10%) para los correspondientes productos de aminación.

Se puede resumir que HFIP muestra en general un rendimiento significativamente mejor que TFE para la aminación directa del alcohol alílico 1a, y además, se necesitaron bajas temperaturas y equivalentes de disolventes.

A continuación, otros alcoholes alílicos fueron expuestos a las reacciones alílicas mediadas por HFIP y TFE bajo las condiciones estándar, y utilizando TsNH2 2a como nucleófilo (Tabla 3). Así, 1b alcohol dio lugar al correspondiente producto de aminación 3ba con buenos rendimientos en ambos disolventes (Tabla 3, las entradas 1 y 2). Se observaron resultados similares en términos de rendimientos, cuando (Z) - 1b fue el utilizado como sustrato, obteniendo el isómero (E) como producto de reacción (Tabla 3, las entradas 3 y 4). Sin embargo, con el alcohol alílico 1c, rendimientos moderados de producto 3ba fueron obtenidos incluso cuando se emplearon 2 equivalentes de sulfonamida (Tabla 3, entrada 5 y 6).

De acuerdo con estos resultados, el alcohol 1b es el sustrato de elección para preparar 3ba sulfonamida.

El compuesto 3da se obtuvo con un rendimiento del 79% cuando ciclohex-2-enol (1d) fue empleado como sustrato en HFIP como disolvente, a falta de la reacción en TFE (Tabla 3, las entradas 7 y 8).

Se lograron rendimientos moderados en ambos disolventes cuando la reacción se realizó con el alcohol 1e (Tabla 3, las entradas 9 y 10). En ambos casos, aproximadamente la misma mezcla regioisomérica de compuestos 3ae y 3ae' (el último se del derivado de la γ-adición) fue aislada.

Luego, se evaluaron los alcoholes 1f y 1g. Cuando el alcohol alílico con olefina terminal 1f fue usado, una mezcla de compuestos 3fa y 3fa'en 30% y 27% de rendimiento se obtuvo en HFIP y TFE, respectivamente. En ambos casos, el compuesto 3fa' que tiene la más olefina sustituida fue el principal regioisómero en una proporción de 3: 1 (Tabla 3, las entradas 11 y 12).

Sin embargo, cuando se empleó 1g, 3ga era el único regioisómero que se observó. Sorprendentemente, cuando la reacción se llevó a cabo en HFIP, un bajo porcentaje de 15% del producto de aminación fue obtenido, mientras que 3ga se aisló con un rendimiento del 43% cuando TFE se utilizó como disolvente (Tabla 3, las entradas 13 y 14).

Cabe señalar que los correspondientes éteres de fluoroalquil fueron obtenidos como subproducto, la cantidad de alcohol alílico sin reaccionar llegó a ser en todos los casos insignificante (<5%). Otros alcoholes alílicos tales como el alcohol de cinamilo, 1-fenil-2-propen-1-ol, alcohol crotílico, alcohol sórbico, y penta-1,4-dien-3-ol se ensayaron sin éxito.

A continuación, para ampliar el ámbito de aplicación de esta metodología, tornamos nuestra atención a nucleófilos de carbono (Tabla 4).

En primer lugar, el tipo de reacción Friedel -Crafts sobre el alcohol alílico 1a fue examinada.

De este modo, anisol (2j) y fenol (2k), ambos reaccionar solo en la posición para, dando lugar a los correspondientes aductos de alquilación 3aj y 3ak, respectivamente, con rendimientos más altos cuando se utiliza en comparación con el HFIP como disolvente TFE (Tabla 4, entradas 1 -4). Cuando indol (2l) fue empleado como nucleófilo, 3al fue regios electivamente aislado con

excelentes rendimientos, independientemente del alcohol fluoroalquil utilizado (Tabla 4, las entradas 5 y 6). Anilinas ricas en electrones, que en principio se esperaba que procedieran a través de una reacción de aminación directa, fueron evaluadas como nucleófilos de carbono. Por lo tanto, p-anisidina proporcionó con altos rendimientos exclusivamente el producto de alquilación 3am de tipo alquilación Friedel –Craft dependientemente del disolvente empleado (Tabla 4,entradas 7 y 8). Sin embargo, p-cloroanilina dio lugar a la formación de alquilación o productos de aminación 3an o 3an', respectivamente, dependiendo del disolvente empleado (Tabla 4,entradas 9 y 10). La formación del aducto de Friedel –Crafts 3an también podría ser buscada como resultado de una aminación directa y subsiguiente transposición de Hofmann -Martius, como se describe por otros grupos.

Luego, los nucleofilos trimetilsililados fueron evaluados. El uso de aliltrimetilsilano (2º) dio el correspondiente dieno 3ao con casi rendimientos cuantitativos en ambos solventes (Tabla 4, entrada 11 y 12). Para nuestra satisfacción, los más desafiantes derivados de fenilacetileno (2p) dieron la formación de 1.4-enine (3ap) con buenos rendimientos (Tabla 4, entrada 13 y 14).

Alentados por estos resultados, otros nucleófilos de carbono sililadostal como cianuro de trimetilsililo y (trimetilsilil) - trifluorometano también fueron probados, dando por desgracia, muy malos resultados al mejor. En contraste, trietilsilano (2q) llegó a ser una excelente nucleófilo, especialmente cuando se utilizó HFIP como disolvente, dando lugar a la formación del producto de la desoxigenación 3AQ con 87% y 62% de rendimiento, respectivamente (Tabla 4,entradas 15 y 16).Los compuestos 1,3-dicarbonilo fueron luego evaluados como nucleófilos. Cuando la reacción entre el alcohol 1a y dimetilmalonato se llevó a cabo en ambos alcoholes fluorados el producto esperado no se produjo. En contraste, el menos básico acetilacetona (2r) dio el producto de sustitución correspondiente3ar con excelentes rendimientos cuando el menor disolvente ácido de Brønsted TFE fue empleado (Tabla 3, la entrada 18). El ácido de de Meldrum fue empleado luego como nucleófilo, conduciendo al deseado producto de sustitución 3as, incluso cuando el más ácido HFIP fue el disolvente (Tabla 4, entrada 19). Sin embargo, la reacción llevada en TFE dio lugar con un alto rendimiento a la formación del ácido malónico monoéster 3as` como resultado de la escisión deñl cetal cíclico y posterior transesterificación de los productos 3as (Tabla 4, entrada 20). Por último, el alcohol bencílico 2t también fue probado, dando éteres principalmente 4 y 7, respectivamente, como productos principales.

Sólo un 13% de rendimiento del compuesto 3at se obtuvo en HFIP(Tabla 3, las entradas 21 y 22).Por último, de manera paralela, otros alcoholes alílicos libres fueron tambien probados en la reacción con diferentes nucleófilos de carbono.Por lo tanto, 1b, 1c y 1d se presentaron a la reacción de sustitución alílicacon anisol (2j), indol (2L), aliltrimetilsilano (2o) y acetilacetona (2r) como carbonucleophiles representativos bajo las condiciones de reacción típicas (Tabla 5). Cuando anisol (2k) fue el nucleófilo de elección, los alcoholes regioisoméricos 1b y 1c produjeron el mismo aducto 3bj de Friedel -Crafts como un solo isómero, obteniéndose mejores rendimientos en ambos solventes cuando 1c alcohol se empleó como sustrato (Tabla 5, comparar las entradas 1 y 2 con 9 y 10). La reacción del alcohol 1b con indol (2l)

comonucleófilo dio lugar a los productos de sustitución correspondientes, regioisómeros 3BL y 3BL ', en 53% y 50% de rendimiento,respectivamente, cuando se utilizaron HFIP y TFE como disolventes (tabla5, las entradas 3 y 4). Vale la pena mencionar que, mientras en el HFIP se obtuvo una mezcla 1: 1 regioisomérica de productos ofα- y 3BL y3BL 'de sustitución, la reacción llevada a cabo en TFE ofrecía solo como producto 3BL. Por otra parte, se obtuvieron mezclas de productos regioisómeros alfa y gamma 3BL y 3BL ' se obtuvieron excelentes rendimientos en ambos disolventes cuando indol (2l) reaccionó con 1c alcohol (Tabla 5, 11 entradas y 12). A continuación, allylTMS 2o fue evaluado como nucleófilo. Así, en el caso de 1b alcohol, 71% y 88% de rendimiento para eldieno correspondiente, el cual se obtuvo como un 60/40mezcla regioisomérica 3bo / 3bo ', y se logró en HFIP yTFE, respectivamente (Tabla 5, las entradas 5 y 6).

Una situación similar se encontró cuando 1c alcohol se dejó reaccionar con el mismo nucleófilo, dando aproximadamente una relación 1: 1 para 3bo y 3bo '.En este caso, se obtuvo sustancialmente mayor rendimiento cuando HFIPfue el disolvente empleado (Tabla 5, las entradas 13 y 14). Finalmente,2r dicetona fue probado en la reacción con sustratos regioisoméricos 1b y 1c. En el primer caso los rendimientos similares en ambosdisolventes se lograron para la mezcla 3br / 3br '(Tabla 5,entradas 7 y 8). Sin embargo, cuando 1c fue el sustratoempleado, una caída en el rendimiento, especialmente en el caso de TFE,para la mezcla 3br / 3br ' fue observada(Tabla 5, las entradas 15 y16).Contrariamente a los ejemplos anteriores, ciclohex-2-enol (1d)demostró ser, en general, menos reactivo con los carbonos nucleófilosDe este modo, anisol proporcionó 69% y 58% de rendimiento enHFIP y TFE, respectivamente, para el aducto de Friedel -Crafts,aunque una mezcla inseparable bastante complicada de anisol para y orto-sustituidos, 3dj y 3dj ' y dicyclohexenylanisole 3dj ", junto con restos de correspondiente fluoroalquil éter se obtuvo después de cromatografía instantánea (Tabla 5, las entradas 17 y 18). Sin embargo, indol sólo produjo unpobre rendimiento con el mejor producto 3 dl cuando HFIP fue eldisolvente (Tabla 5, las entradas 19 y 20). A continuación, aliltrimetilsilano(2o) se evaluó, dando lugar al producto 3do o con un rendimiento 57%sólo en la sustitución alílica promovida en HFIP (Tabla 5, las entradas21 y 22). Desafortunadamente, cuando la diacetona 2r fue elnucleófilo, se obtuvieron muy bajos resultados (Tabla 5, las entradas23 y 24). En esas reacciones en las que la conversión total haciael producto de sustitución no se logró, se obtuvo éter fluoroalquilo correspondiente. En los casos de alcoholes 1b y 1c el mismo éter (8 o 9, véase más adelante en el Esquema 3) fue obtenido como consecuencia de una isomerización de doble enlace.