Ratones  huérfanos  (2015)  Orphan  Drugs  Summit  Journal  

    1  

   

El  desafío  de  elegir  una  enfermedad  rara  para  un  fármaco    A  la  hora  de  desarrollar  un  fármaco  huérfano,  hay  entre  6.000  y  8.000  enfermedades  raras  entre   las  que   elegir   una.   Para   una   empresa   que   desarrolla  medicamentos,   la  decisión  de  elegir  una  de  estas  enfermedades   raras   suele   ser   compleja,   y   la  respuesta  no  es  siempre  elegir  la  enfermedad  con  el   mayor   tamaño   de   mercado.   Hay   razones  científicas   como   el   conocer   o   no   las   bases  genéticas  de  la  enfermedad,  disponer  de  modelos  animales,  y  la  existencia  de  protocolos  de  ensayos  clínicos   que   ya   estén   bien   definidos,   que   juegan  un   papel   muy   importante   haciendo   que   resulte  más   sencillo   desarrollar   un   fármaco   para   ciertas  enfermedades  raras  que  para  otras.      A   la   velocidad   con   la   que   se   aprueban   fármacos  huérfanos   hoy   en   día,   podríamos   estar   hablando  de  cientos  de  años  antes  de  que  la  mayoría  de  las  enfermedades   raras   tengan  al  menos  un   fármaco  aprobado.   Esta   situación   ha   llevado   a   una  revolución   de   pacientes,   en   la   que   los   afectados  por   enfermedades   raras   y   sus   seres   queridos   se  organizan   para   intentar   romper   las   estadísticas   e  influenciar   la   investigación   para   acelerar   el  desarrollo   de   fármacos   huérfanos.   Una  organización   de   pacientes   bien   orgqnizada   posee  un  conocimiento  único  de  la  enfermedad  y  de  las  necesidades   del   paciente,   y   puede   facilitar   la  recopilación   de   datos   clínicos   y   el   reclutamiento  de  pacientes  en  ensayos  clínicos,  haciendo  que  su      

 enfermedad   sea  más   atractiva   para   las   empresas  farmacéuticas.      Los  grupos  de  pacientes  también  tienen  una  visión  global  de  su  campo  que  les  permite  identificar  los  desafíos   y   las   oportunidades   clave.   En   nuestras  conversaciones   con   investigadores   y   empresas  farmacéuticas   identificamos   que   los   modelos  animales   (ratones)   de   enfermedades   raras   son  una   herramienta   critica   para   el   descubrimiento   y  el   desarrollo   de   fármacos.   El   tener   acceso   a  ratones   con   una   enfermedad   rara   permite   a   las  empresas   disminuir   el   riesgo   de   sus   proyectos  haciendo   estudios   preliminares   y   priorizar  enfermedades   raras   antes   de   comenzar   ensayos  clínicos,   afectando   directamente   al   numero   de  ensayos   clínicos   que   se   realizarán   para   esa  enfermedad.    Por  tanto,  a  la  hora  de  enfrentarse  a  la  decisión  de  en  qué  enfermedad  rara  evaluar  un  fármaco   en   desarrollo,   aquella   que   tenga   el  modelo   ratón  mejor   caracterizado   y   de  más   fácil  acceso  será  la  primera  de  la  lista.          

Cuando  el  ratón  representa  un  cuello  de  botella    La   mayoría   de   las   enfermedades   raras   tienen  causa   genética.   Esto   las   hace   excepcionalmente  ideales  para  ser  modelizadas  en  ratones  ya  que  en  muchos   casos   basta   con   introducir   las   mismas  mutaciones   que   causan   la   enfermedad   en  humanos  en  el  ADN  del  ratón.  Este  es  el  caso  del  síndrome  de  Dravet,  una  enfermedad  rara  en  la    

Ratones  huérfanos:  un  ejemplo  de  cómo  las  organizaciones  de  pacientes  de  enfermedades  raras  pueden  facilitar  el  desarrollo  de  fármacos  huérfanos      Julian  Isla1,2  y  Ana  Mingorance1    1  Fundación  Síndrome  de  Dravet,  Madrid,  España  2  Federación  Europea  para  el  Síndrome  de  Dravet,  Brest,  Francia  

Ratones  huérfanos  (2015)  Orphan  Drugs  Summit  Journal  

    2  

 que  la  mayoría  de  los  pacientes  llevan  mutaciones  en   un   gen   que   lleva   la   secuencia   genética   de   un  canal  de  sodio  de  neuronas,  el  gen  Scn1a  [1].  Hay  siete   cepas   de   ratones   de   laboratorio   generadas  por   laboratorios   en   universidades   como  modelos  de   síndrome   de   Dravet   en   las   que   o   bien   se   ha  eliminado  el  gen  Scn1a  (ratones  knock-‐out)  o  bien  se   ha   introducido   una   de   las   mutaciones   que  causan   la   enfermedad   en   humanos   (ratones  knock-‐in)   [2-‐8].   Las   siete   cepas   capturan   el  fenotipo   clínico   (el   cuadro   clínico)   del   síndrome,  caracterizado  por  una  forma  agresiva  de  epilepsia  con   sensibilidad   a   la   fiebre,   retraso   cognitivo,  problemas  de  comportamiento,  y  un  mayor  riesgo  de  muerte  súbita  [1-‐8].          El   alto   grado   de   conservación   de   la   secuencia  genética  de  este  canal  neuronal  y  de  su  función  en  la   evolución   hace   del   síndrome   de   Dravet   una  enfermedad  con  suerte  en   lo  que  se  refiere  a  ser  modelizada   en   animales.   El   síndrome   de   Dravet,  sin  embargo,  se  enfrentaba  a  un  cuello  de  botella  debido   a   los   problemas   de   acceso   a   los   ratones  existentes.   Cuando   empezamos   a   hablar   con  investigadores   y   empresas   interesados   en   el  síndrome  nos  transmitieron  la  larga  lista  de      

 proyectos   de   investigación   que   no   se   estaban  haciendo  por  no  poder  tener  acceso  a  ninguno  de  estos   ratones   con   síndrome   de   Dravet.   La   lista  incluye   estudios   con   fármacos   anti-‐epilépticos,  fármacos   que   podrían   tratar   los   aspectos   no  epilépticos   del   síndrome   para   los   cuales   hoy   en  día   no   hay   nada,   e   incluso   proyectos   de   terapia  génica   y   con   células   madre.   Todos   estos  laboratorios   y   empresas   habían   fracasado   a   la  hora   de   negociar   acceso   a   los   ratones   existentes  bajo   términos  aceptables.  Nosotros  mismos  en   la  Fundación   Síndrome   de   Dravet   fracasamos   tras  numerosos   intentos  de  hacer  que  alguno  de  esos  ratones   pudiera   ser   puesto   a   disposición   de   la  comunidad   científica   a   través   de   un   sistema   de  acceso  abierto.    Como  organización  de  pacientes   entendimos  que  no   era   la   responsabilidad   de   ningún   grupo  académico   individual   o   empresa   farmacéutica  concreta   el   crear   una  herramienta   que  haga  más  fácil   para   el   resto   de   la   gente   trabajar   en   una  enfermedad.   Entendimos   también   que   ese   era  precisamente   el   valor   que   las   organizaciones   de  pacientes  aportábamos  ala  comunidad:  tener  una  amplia   visión   de   campo   y   estratégicamente   ir  eliminado  los  cuellos  de  botella  que  aparezcan.    

Ratones  huérfanos  (2015)  Orphan  Drugs  Summit  Journal  

    3  

 Fue   entonces   cuando   nos   embarcamos   en   la  generación   del   ratón   con   síndrome   de   Dravet  numero  ocho.      Creando   un   ratón   con   síndrome   de   Dravet   de  acceso  abierto    En  2013  iniciamos  el  diseño  y  la  generación  de  una  nueva   cepa   de   ratones   con   síndrome   de   Dravet  que   hoy   ya   está   disponible   para   todos   los  investigadores  alrededor  del  mundo  [9].    Para  conseguirlo,  creamos  una  colaboración  con  el  Laboratorio   Jackson,   una   entidad   sin   animo   de  lucro  experta  en  la  creación  de  modelos  animales  de   enfermedades   humanas   y   que   gestiona   el  mayor  repositorio  (banco)  de  ratones  del  mundo.  Diseñamos   una   cepa   de   ratones   que   llevan   una  mutación  en  Scn1a  y  que  además  de  ser  de  acceso  abierto   para   compartirla   con   toda   la   comunidad  científica  está  diseñada  para  evitar   los  problemas  de   salud   que   hacen   muy   difícil   trabajar   con   la  mayoría   de   las   otras   cepas   con   síndrome   de  Dravet   que   se   han   descrito,   de   modo   que   haga  más   fácil   trabajar   con   estos   ratones.   Estamos  actualmente   en   proceso   de   caracterizar   el  fenotipo   (síntomas)   de   estos   ratones   que   ya  pueden   ser   adquiridos   a   través   del   banco   de  ratones    del  Laboratorio  Jackson.    Más   allá   del   valor  meramente   científico,   el   crear  estos  ratones  representó  para  nosotros,    como    

 organización   de   pacientes,   una   oportunidad   de  influenciar   directamente   la   investigación   en   el  síndrome  de  Dravet   al   convertirnos   en  una  parte  activa   de   la   misma.   Fueron   cientos   de   familias  afectadas   por   el   síndrome   de   Dravet   las   que   se  unieron  para  financiar  la  creación  de  estos  ratones  de   acceso   abierto   a   través   de   una   campaña   de  crowdfunding.   El   unir   fuerzas   nos   permitió  eliminar  este   cuello  de  botella   y,   si   todo  va  bien,  acelerar   el   desarrollo   de   nuevos   fármacos  huérfanos   para   el   síndrome   de   Dravet.   Y  confiamos  que  vamos  en  la  buena  dirección:  a  los  40   minutos   de   anunciar   públicamente   el  lanzamiento   de   los   ratones   nos   llegó   la   primera  solicitud  de  una  empresa  farmacéutica  que  quiere  trabajar  con  ellos.    El   papel   de   las   organizaciones   de   pacientes  impacientes    Las  organizaciones  de  pacientes  de  enfermedades  raras  quieren  y  pueden  contribuir  al  desarrollo  de  nuevas   terapias   para   sus   enfermedades   como  colaboradores   activos.   En   nuestra   organización  nos   referimos   a   ellas   como   las   organizaciones   de  pacientes   impacientes.   Desarrollando   nuevas  herramientas   de   investigación,   coordinando   y  dando   estructura   a   la   investigación   académica,  colaborando  con  empresas  y  creando  registros  de  pacientes   y   redes,   son   solo   algunos   de   los  ejemplos   mediante   los   cuales   las   organizaciones  de   pacientes   impacientes   están   acelerando   el  

Ratones  huérfanos  (2015)  Orphan  Drugs  Summit  Journal  

    4  

desarrollo   de   nuevos   fármacos   para   sus  enfermedades.    Tradicionalmente,  las  organizaciones  de  pacientes  se   centraban   en   la   captación   de   fondos,   y  delegaban   a   los   grupos   académicos   la  responsabilidad   de   proponer   qué   proyectos   se  deberían  realizar  y  a  consejeros  externos  el  elegir  entre   esas   propuestas   aquellas   con   mayor   valor  científico.   Ese   modelo   de   financiación  descentralizado,   con   propuestas   iniciadas   por   el  investigador,   implica   que   las   decisiones   mas  importantes   para   la   entidad   –la   dirección   global  de   la   investigación   y   donde   invertir   fondos-‐   las  toman  personas  externas   a   la  misma.  Hoy  en  día  las  organizaciones  de  pacientes  con  más  éxito  han  internalizado   esta   toma   de   decisiones   al   margen  del   tamaño  de   la  organización.  El   resultado  es  un  modelo  estratégico,  iniciado  por  la  propia  entidad,  en   el   que   la   organización   de   pacientes   identifica  los   cuellos  de  botella  que   limitan   la   investigación  en   su   enfermedad   a   lo   largo   de   la   cadena   de  descubrimiento   y   desarrollo   de   fármacos   y  focalizan   sus   esfuerzos   en   eliminar   esas   barreras  específicas,   asegurándose  de  que   su   inversión  de  esfuerzo   y   dinero   se   traduzca   en   beneficios   para  los  afectados  por  la  enfermedad.      Recomendamos  a  las  organizaciones  de  pacientes  que   se   sienten   con   científicos   y   empresas   y   les  pregunten   qué   les   impide   avanzar  más   rápido,   y  qué   necesitarían   para   avanzar.   También   les  recomendamos   no   contentarse   con   la   respuesta  inicial   de   “necesitamos  más   dinero”   y   que  miren  más   allá   para   identificar   temas   emergentes   de  mayor   escala   que   les   darán   una   idea   de   donde  están  los  cuellos  de  botella  en  su  enfermedad.    Al              

no   tener   la   presión   por   publicar   para   avanzar  profesionalmente  que  tienen  los  académicos,  ni  la  necesidad   de   conseguir   un   retorno   económico  que   tienen   las   empresas,   las   organizaciones   de  pacientes  podemos  jugar  un  papel  estratégico  a  la  hora  de  hacer  avanzar  un  campo  de  investigación  entero.   Y   es   solo   a   través   de   inversiones  estratégicas   y   bien   informadas   que   lo  conseguiremos.      En  el  caso  del  síndrome  de  Dravet,  nuestro  cuello  de  botella  particular  era  el  acceso  a  ratones  con  la  enfermedad.   Hoy,   su   disponibilidad   en   abierto  hace  más  fácil  desarrollar  terapias  especificas  para  el   síndrome   de   Dravet,   o   resposicionar   fármacos  que   ya   existen   o   que   han   fallado   en   ensayos  clínicos   y   para   los   cuales   las   empresas  farmacéuticas  se  plantean  el  desafío  de  elegir  una  enfermedad  rara  que  los  adopte.        

REFERENCIAS    

[1] Dravet  C.  (2011)  52(Suppl.  2):3–9.  [2] Yu  FH,  Mantegazza  M,  Westenbroek  RE,  Robbins  CA,  et  

al.,  (2006)  Nat  Neurosci.  2006  Sep;9(9):1142-‐9.  [3] Ogiwara   I,   Miyamoto   H,   Morita   N,   Atapour   N,   et   al.,  

(2007)  J  Neurosci.  27(22):5903-‐14.  [4] Tang   B,   Dutt   K,   Papale   L,   Rusconi   R,   et   al.,   (2009)  

Neurobiol  Dis.  35(1):91-‐102.  [5] Cheah   CS,   Yu   FH,   Westenbroek   RE,   Kalume   FK,   et   al.,  

(2012)  Proc  Natl  Acad  Sci  U  S  A.  109(36):14646-‐51  [6] Ogiwara   I,   Iwasato   T,   Miyamoto   H,   Iwata   R,   et   al.,  

(2013)  Hum  Mol  Genet.  22(23):4784-‐804.  [7] Dutton   SB,  Makinson  CD,   Papale   LA,   Shankar  A,   et   al.,  

(2013)  Neurobiol  Dis.  49:211-‐20  [8] Miller   AR,   Hawkins   NA,   McCollom   CE,   Kearney   JA.  

(2014)  Genes  Brain  Behav.  13(2):163-‐72.  [9] http://jaxmice.jax.org/strain/026133.html  

Artículo  publicado  originalmente  en  el  Orphan  Drug  Summit  Journal  en  Julio  de  2015.      Referencia  original:  Julián  Isla  &  Ana  Mingorance  (2015)  Orphan  mice:  a  case  study  on  how  rare  disease  patient  organizations  can  make  it  easier  to  develop  new  orphan  drugs.  Orphan  Drugs  Summit  Journal  3:  6-‐11