Ramón García Sanz · 2019-07-16 · •Edad •Estado general (ECOG) •Género y raza...

Ramón García Sanz

¿Y yo hematólogo?

Hospital Universitario de Salamanca

MESA 4

FACTORES PREDICTIVOS DE ACTIVIDAD Y RESPUESTA:

“DISPARANDO A UN ELEFANTE” Moderadores:

Dr. Mariano Provencio Pulla

Dra. Beatriz Bernárdez Ferrán

Boston Med Surg J 1917; 177:819-834

Salzman & Kaplan Cancer 1972; 27:472.

ABVD x2 + 20 Gy

ABVD x4 + 30 Gy

ABVD/eBEACOPP x6

+ RT in residual masses

PET-CT guided therapy

New therapies

• Anti-CD30

• Anti-PD1

Lacasce & Engert, 20-Hodgkin’s Lymphoma, in ASH-SAP 2016; P:547-572

• Dependientes del huésped

• Dependientes de la masa tumoral

• Dependientes de la biología intrínseca de la

célula tumoral(*)

• Otros: Tratamiento, Respuesta, Criterios Dx

Factores pronósticos en cáncer

(*) Biomarcadores

González Barón M. Factores pronostico en oncología, 2005. S.A. Mcgraw-Hill Interamericana. Madrid, España

• Edad

• Estado general (ECOG)

• Género y raza

• Complicaciones: • Insuficiencia renal

• Hipoalbuminemia

• Lesiones óseas

• Leucopenia

• Trombopenia

• Anemia

• Fracturas

Factores dependientes del huésped

González Barón M. Factores pronostico en oncología, 2005. S.A. Mcgraw-Hill Interamericana. Madrid, España

• Linfopenia • Descenso de CD3+

• Descenso de CD4+



• Ascenso de CD56+CD3-

• Reducción CD8+

• No monoclonalidad

• Descenso de IL-2

• Monocitos • Niveles de Neopterina

¿Quién es un paciente anciano?

• ¿Mayor de 45 años?






La eficacia de Ibrutinib no se ve afectada por

al edad del paciente

Burger JA. N Engl J Med. 2015 Dec 17;373(25):2425-37

Análisis de SLP según edad en pacientes tratados

con Ibrutinib en primera línea

PHES/IBR/0317/0004(1)a Burger JA. N Engl J Med. 2015 Dec 17;373(25):2425-37

iNNOVATE (Arm C): Survival

PFS PFS

PFS OS

Dimopoulos et al, Lancet Oncol. 2017 Feb;18(2):241-250

Unfit Fit

Consider Age and Fitness

No-go

Slow-go Not-so-go-go

Go-go

Wass et al. Plos One. 2016; 11:e0164587;Laroca et al, JCO 2016; 34:3600-3604; Bonanad. GAH Group.J Geriatr Oncol. 2015; 6:353-61; Buckstein

et al, MDS-CAN.Br J Haematol. 2016; 174:88-101.; Sorror et al. JAMA Oncol. 2017 [Epub ahead of print]; Goede et al, Leuk Lymphoma. 2016;

57:789-96. Morrison et al. J Geriatr Oncol. 2015; 6:141-52.

• General (HCT-CI, ACE-27, CIRS-G)

• Myeloma (Italian, Spanish-GAH)

• Myeloid Leukemia/Myelodysplasia (MDS-CAN,

Sorror)

• Chronic Lymphoid Leukemia (CIRS, TUG,

DEMTECT or IADL)

• Lymphoma: CGA, SIOG

• etc.

Cormorbity scores in HM

Porcentaje de células tumorales en MO o en SP

• Morfología

• Métodos inmunológicos

Componente monoclonal

b2microglobulina

Estadiaje: ISS, FLIPI

Volumen tumoral: PET-TC

Enfermedad mínima residual post-tratamiento

Factores dependientes de la masa tumoral

Moskowitz et al. Blood. 2017;130(20):2196-2203)

1.Garcia-Sanz R, et al. ASH 2016. Abstract 1109 1.Garcia-Sanz R, et al. ASH 2016. Abstract 1109


1.Garcia-Sanz R, et al. ASH 2016. Abstract 1109

Predictors for Time to Treatment Failure

21 18 15 12 9 6 3 0

1

.8

.6

.4

.2

.0

Pe

ce

nta

ge w

ith

ou

t p

rog

res

sio

n

21 18 15 12 9 6 3 0

1

.8

.6

.4

.2

.0

Months since start of BRESHAP therapy

Response to primary therapy PET-CT status after BRESHAP therapy

PET-CT (-)

PET-CT (+)

Relapse >1y

Relapse <1yr

Primary refractory




Garcia-Sanz R, et al. ASH 2016. Abstract 1109

MRD in ALL is of high prognostic value

Berry et al, JAMA Oncol. Published online May 11, 2017

Pro

gres

sio

n-f

ree

su

rviv

al (

%)

Time from diagnosis (months)

MRD- (n=318) median PFS: 70 months CR (n=130) median PFS: 36 months nCR (n=96) median PFS: 32 months PR (n=207) median PFS: 35 months <PR (46) median PFS: 20 months

P <.001

MRD- vs CR: P <.001

CR vs nCR: P =.131 nCR vs PR: P =.589 PR vs <PR: P =.002

Ove

rall

surv

ival

(%

) Time from diagnosis (months)

MRD- (n=318) median OS: Not reached CR (n=130) median OS: 71 months nCR (n=96) median OS: 75 months PR (n=207) median OS: 67 months <PR (46) median OS: 46 months

P <.001

MRD- vs CR: P <.001 CR vs nCR: P =.657 nCR vs PR: P =.583 PR vs <PR: P =.032

100

80

60

40

20

0

0 50 100 150 200

100

80

60

40

20

0

0 50 100 150 200

GEM2000, GEM2005MENOS65, GEM2005MAS65, GEM2010MAS65 Lahuerta et al, JCO 2017 (ePud ahead of print)

MRD by flow value in MM compared to other good responses

Determinación

de EMR en MM

por CMF de alta

sensibilidad

• Universal

• Ilimitada

• Coste 0

Morfología: Plasmoblástica, célula grande, Burkitt-like,

indiferenciada,...

Inmunofenotipo: CD2, CD56, CD20, T-cell, CD30,...

LDH, Ki-67, Timidina tritiada, BrdU, fase de síntesis,...

Proteínas de Resistencia: GPP, LRP,...

Citogenética:

• Linfoma: Double hit, t(11;14),...

• LMA: Cariotipo complejo, -7(q), add(5q)/del(5q)/-5, +8, abn(3q),-

17/abn(17p), otras menos frecuentes

• MM: t(4;14), t(14;16), del(1p), add(5q), del(17p), mutTP53

• LLC: del(17p), +13q, del(11q), IGHV no mutado, mutTP53, NOTCH1, ATM,

SF3B1, BIRC3, y POT1

• SMD: cariotipo complejo, -7/del(7q), +8, -20/del(20q)

Factores dependientes de la Biología Tumoral

Prevalencia de mutaciones somáticas en

tumores humanos

30 tumores; 7.042 estudios WES/WGS

4.938.382 mutaciones en 30 tumores

Alexandrov et al, Nature 2013

Valor de alteraciones moleculares como

predictores de respuesta

Alteraciones específicas de diagnóstico:

• t(9;22), BCR/ABLM: Leucemia Mieloide Crónica

• t(15;17): Leucemia Promielocítica Aguda

• B-RAF: Hairy cell leukemia

• MYD88 L265P: Macroglobulinemia de Waldenström

Alteraciones con tratamiento específico:

• del(5q)/-5 en SMD

• FLT3, IDH1/IDH2 en LMA

• MYD88 en MW

• t(2;5)/ALK+ en sALCL (ALKoma)

• TP53 en LLC

• t(11;14) en Mieloma

Otras características predictoras de respuesta

CD20+: rituximab y biosimilares, ofatumumab, obinutuzumab

CD52+: campath

CD30: brentuximab vedotin, biespecíficos

CD38+: daratumumab, isatuximab

PD-L1: (anti-PD1, nivolumab, pembrolizumab), anti-PD-L1

(atezolizumab)

CD19: CAR T-cells, biespecíficos

BCMA: CAR T-cells, biespecíficos

El tratamiento de 1ª linea en cancer de pulmon no microcitico

(CPNM) avanzado, ALK positivo

El tratamiento 2ª línea de cancer de pulmon no microcitico (CPNM)

avanzado, ALK positivo.

El tratamiento de adultos con cancer de pulmon no microcitico

(CPNM) avanzado, ROS1 positivo .

EMA (14/11/2012, última actualización 22/08/2017), AEMPS

Linfoma Anaplásico de célula grande sistémico (90% RG, 80% RC)

Tumor Miofibroblástico Inflamatorio (86% RG, 36% RC)

Mossé et al. J Clin Oncol. 2017; 35:3215-3221

Crizotinib (Basket)

Vemurafenib

Vemurafenib esta indicado en monoterapia para el tratamiento de

pacientes adultos con melanoma no resecable o metastasico con

mutacion de BRAF V600E positiva.

EMA (19/03/2012, última actualización, 30/05/2017), AEMPS

Tricoleucemia (98% RG, 42% RC)

Tiacci et al, N Engl J Med. 2015; 373:1733-47

Mieloma múltiple BRAF V600E positivo (0% RG, n=8)

Hyman et al, N Engl J Med 2015; 373:726-736; Raje et al. Blood 2015 126:4263

Ibrutinib

Tratamiento de 1ª linea en Leucemia Linfocítica Crónica con TP53

delecionado o mutado 2ª línea en cualquier LLC

Tratamiento 2ª línea en Linfoma del Manto.

Tratamiento de 2ª línea en Macroglobulinemia de Waldenström o 1ª

línea si no está indicada la quimioinmunoterapia

EMA (22/05/2015), AEMPS

Tratamiento de 1ª línea en Leucemia Linfoide Crónica

EMA (29/04/2016), AEMPS

Tratamiento de 2ª línea en Linfoma marginal (RG 48%; SLP 14 m)

FDA (23 Jan 2017); Noy et al, Blood. 2017, 129: 2224-2232

Anti-PD1

Melanoma

Cancer de Pulmon No Microcitico (CPNM)

Carcinoma de Celulas Renales (CCR)

Linfoma de Hodgkin clasico (LHc)

Cancer de Celulas Escamosas de Cabeza y Cuello (CCECC)

Carcinoma urotelial

EMA (16/07/2015, última actualización 22/08/2017), AEMPS

Linfoma folicular, LDCG

Linfoma T, mieloma múltiple

OR

n (%)

CR

n (%)

PR

n (%)

SD

n (%)

B-cell Lymphoma* (n=29+29)

• Follicular Lymphoma (n=10)1

• Follicular Lymphoma (n=29)2

• Diffuse Large B-cell Lymphoma (n=11)1

8 (28)

4 (40)

19 (66)

4 (36)

2 (7)

1 (10)

15 (52)

1 (9)

6 (21)

3 (30)

4 (14)

3 (27)

14 (48)

6 (60)

4 (19)

3 (27)

T-cell Lymphoma¥ (n=23)

• Mycosis Fungoides (n=12)1

• Peripheral T-cell Lymphoma (n=5)1

4 (17)

2 (15)

2 (40)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

4 (17)

2 (15)

2 (40)

10 (43)

9 (69)

0 (0)

Multiple Myeloma (n=27)1 0 (0) 0 (0) 0 (0) 18 (67)

Primary Mediastinal B-cell lymphoma

(n=2)1 0 (0) 0 (0) 0 (0) 2 (100)

CLL (n=11)3 0 (0) 0 (0) 0 (0) 2 (18)

1) Nivolumab, Leshokin et al, JCO 2016; Epub ahead of print; 2) Pidilizumab, Westin Lancet Oncol 2014;

15:69-77. 3) Pembrolizumab, Ding et al, ASH 2015; *includes other BCL (n=8); ¥Include other cutaneous

TCL (n=3) and other non-cutaneous TCL

Non HL malignancies: Best overall response

Aplicación clínica de la investigación

• Leucemia infantil: 90% de cura

• Linfoma de Hodgkin: 85% de cura, 1er ejemplo de terapia según pronóstico

• Leucemia Promielocítica: 85% de curación, 1er ejemplo de terapia dirigida

por biomarcador (PML/RARa)

• Leucemia de Burkitt (L3): 65% de curación

• Leucemia Mieloide Crónica: inhibidores de TK (1ª, 2ª y 3ª generación):

85% control, 40% curación (Tópico en terapia dirigida por biomarcador)

• Leucemia linfoblástica Ph+: inhibidores de TK (1ª, 2ª y 3ª generación):

>60% supervivencia

• Leucemia linfoide crónica y LNH: quimioinmunoterapia, inhibidores de BTK

y PI3K (>15 años supervivencia)

• Mieloma múltiple: inhibidores de proteasomas, IMIDs, AcMo, HiDACi; 6

años de ganancia en supervivencia

• Uso progresivo de AcMo: mejoría de supervivencia en LNH-B

Ramón García-Sanz

Norma C. Gutiérrez

Enrique M. Ocio

Noemí Puig

M. Victoria Mateos

Marcos González

Carmen Chillón

Ana Balanzategui

M. Eugenia A. Sarasquete

Cristina Jiménez

Miguel Alcoceba

Rocío Corral

Jorge Sierra

Jesús F San Miguel

MD Caballero

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