RESUMEN GUÍA CLÍNICA VIH-SIDAPaciente con TCD4 >350, no tiene indicación de TAR ni determinación CV. Solo solicitarla antes del inicio de la terapia TARTomar a todos VDRL o RPR (¿?) anualMujeres PAP anualTerapia antiretroviral:

- Solicitar al inicio (batería inicial): hemograma, VHS, perfil hepático, glicemia, perfil lipídico, función renal/OC (si hay insuficiencia renal basal)

- Si iniciarán TENOFOVIR, solicitar función renal y orina completa- Si iniciarán ABACAVIR, determinar HLA-B5701 - Al 3er mes de tratamiento, pedir batería inicial + CD4/CV- Si es exitoso, control con exámenes cada 4-6 meses (hemograma-VHS + CD4/CV)- Si es exitoso, control perfil hepático, lipídico, glicemia, creatinina/OC, VDRL o RPR, PAP- Indicación inicio TAR:

o Enfermedad oportunista etapa C (independiente del CD4)o Asintomáticos o etapa B con CD4 <350o CD4 entre 200-350, debe tener 2 mediciones consecutivas <350o CD4 <200, basta con 1 medicióno CD4 <200 profilaxis PJ con cotrimoxazol (o dapsona) hasta que el CD4 >200 y CV

indetectableo CD4 <100, iniciar TAR con esquema primario en <7 díaso CD4 <50, iniciar TAR + cotrimoxazol + azitromicina (para mycobacterias atípicas)

- Esquemas disponibles (sin exposición previa a ARV):o Zidovudina + Lamivudinao Abacavir + Lamivudinao Tenofovir + FTCo TDF + 3TCo TDF + FTC es de elección en coinfección con VHB

Mujer edad fértil sin ACO seguro, no recomendado EFAVIRENZ NI D4TSi se pesquisa TBC durante el TAR, iniciar tratamiento anti-TBC inmediatoFracaso virológico: 2 CV consecutivas >1000 copias/ml

TRANSMISIÓN VERTICAL DEL VIHDetectar VIH, a más tardar al 2do controlSi no se tomó o se desconoce el resultado del ELISA, ofrecer test VIH rápidoSi la madre es VIH sin TAR previo, iniciarlo a las 24 semanas con AZT + Lamivudina

Controlar CV a las 6 semanas, luegoControlar CV mensualmente hasta las 34 semanas

Indicación de cesárea:VIH sin TARCV desconocida a la semana 34CV >1000 copias/ml

SIEMPRE, AZT ev intraparto (independiente de la vía de parto)A TODO RNT de madre VIH, iniciar AZT suspensión (2mg/kg/dosis c/6hrs vo) x 6 semanas, desde las 8-12 horas postparto

A TODO RNPT <35sem de madre VIH, iniciar AZT suspensión (2mg/kg/dosis c/12hrs vo) x 6 semanas, desde las 8-12 horas postpartoHijos de madre VIH que recibieron TAR, solicitar genotipificación (busca resistencia viral) antes de TAR. Iniciar con 3 fármacos:

2 INTR + 1 INNTR, o2 INTR + 1 IP reforzado (RITONAVIR a dosis baja)Controlar a las 2-4-8 semanas (adherencia, administración, efectos colaterales o rx adversa, enfermedades oportunistas, reconstitución inmune)

Descripción, Epidemiología(2007) 33millones en el mundo, 2.5 son niños(2007) 2.5 millones casos nuevos, 2.1 millones muertes1984 primer caso notificado en Chile, 1989 primer caso transmisión verticalEstimaciones: 50000 casos, 2000 casos nuevos/año, prevalencia 0.2-0.3% de la poblaciónLATAM: proporción hombre : mujer es de 3:1CHILE: 87.6% transmisión sexual, 2.6% endovenosaEn todas las etapas clínicas, el VIH tiene una intensa replicación viral en linfocitos y macrófagos2002, disponible la genotipificación del virus (permite evaluar cambios del TAR)TAR suprime la replicación viral, haciendo la CV indetectable en 70%, recuperándose cualitativa y cuantitativamente la respuesta inmuneTAR no erradica el genoma viral de los tejidos reservorio (cuales son?)Transmisión vertical: de madre a hijo durante el embarazo, parto o lactancia.

25% sin TAR en Chile, antes de políticas de detección y TAR, cesárea electiva y $ lactancia<2% con TAR35% durante el embarazo, 65% durante el parto, 15-30% riesgo adicional en lactanciaFactores para >TV: CV >1000copias/ml y/o bajo CD4, ITS (cuales?)

99% infección niños <13 años es por TVCambio esquema terapéutico: 45% deterioro clínico, 40% falla inmunológica, 15% falla virológica

Definición:VIH tipo 1 o tipo 2, deterioro progresivo del sistema inmune, clínicamente como infección asintomática (u oligosintomática) en promedio 10 años por equilibrio entre replicación/respuesta inmune. Después, se pierde este equilibrio, aumentando la CV y deterioro inmune, con aparición de infecciones y/o tumores (etapa SIDA).

Recomendaciones en adultos sin TAR:Detección: ELISA confirmación con IF y eventualmente PCRA todos, solicitar: hemograma, VHS, creatinina/OC, pruebas hepáticas, perfil lipídico, CD4, CV, VDRL (o RPR), serología VHB-VHC, IgG toxoplasma, serología Chagas (cual Ig era?), PPD, PAP, Rx tórax

Primoinfección: a las 2-6 semanas, un 40-90% tienen un síndrome retroviral agudo (síndrome mononucleósico) VIH disminuye rápidamente el GALT (tejido linfoide tubo digestivo) que permite la activación del sistema inmune que conduce a la depleción de CD4. TAR antes de la destrucción del GALT sería beneficioso?.

En síndrome retroviral agudo severo y prolongado o con manifestaciones neurológicas, podría iniciarse TAR tradicional. No TAR en forma rutinaria en primoinfección.CD4 al inicio es el factor más asociado a la progresión y muerte; a menor CD4 al inicio, peor es la evolución natural sin TAR, sobretodo cuando CD4 son <200 o <100CD4 <100 con TAR: 20% progresa y muereEl estudio SMART demostró que los pacientes que diferían el inicio TAR hasta que los CD4 cayeran a <250, tenían mayor mortalidad que los que iniciaban TAR con CD4 >350

Sin embargo, la evidencia es más sólida para iniciar TAR con CD4 <200En pacientes con CD4 200-350, mueren más por eventos “no oportunistas” como cáncer pulmonar, cáncer colorrectal, cáncer anal, linfoma de Hodgkin, enfermedades CV o hepáticasVIH tiene rol en la inflamación, coagulación y activación endotelial, aumento del grosor de la íntima. El TAR reduce significativamente los eventos CV, pese a la asociación de ARV con el síndrome metabólico.La toxicidad (a corto o largo plazo) es la principal causa de término de TAR.Pacientes con TAR tienen una expectativa de vida >13 años, y al suprimir la CV reducen el riesgo de transmisión.En caso de infecciones oportunistas como (cuales son?), se difiere el inicio del TAR para no aumentar la inflamación secundario a la reconstitución inmune

Esquema TAR:19 ARV disponibles:

6 inhibidores nucleósido transcriptasa reversa (INTR) Zidovudina, Abacavir, Didanosina, Tenofovir, Emtricitabina, Lamivudina3 inhibidores no-nucleósido transcriptasa reversa (INNTR) Nevirapina (NVP), Efavirenz (EFV), Etravirina7 inhibidores de la enzima proteasa (IP)2 inhibidores de entrada (IE)1 inhibidor de enzima integrasa (II)

Lamivudina, Emtricitabina, Tenofovir tienen también actividad contra VHBMutación M184V

- Aumenta susceptibilidad viral a zidovudina, estavudina y tenofovir- Disminuye levemente susceptibilidad viral a didanosina y abacavirCombinar ZIDOVUDINA + LAMIVUDINA es eficaz y seguroCombinar ABACAVIR + LAMIVUDINA es igual de efectivo que AZT-3TC, pero con >aumento CD4Combinar TENOFOVIR + EMTRICITABINA tiene mejor eficacia que AZT-3TC, e igual que abacavir-3TCAbacavir: cuando está presente el HLA-B5701, predice el riesgo de presentar una reacción de hipersensibilidad grave, por lo cual debe solicitarse antes de iniciar esta droga.No usar ZIDOVUDINA cuando hay una neutropenia basal (neutrófilos <1000-1500)Zidovudina: toxicidad mitocondrial (lipoatrofia), anemia, neutropeniaEstavudina: > toxicidad mitocondrial (lipoatrofia)

INNTR: nevirapina, efavirenz, etravirina

- Nevirapina: no es inferior a EFV. Indicado cuando hay toxicidad/CI EFV, embarazadas o embarazadas con CD4 <250. [EF]: toxicidad hepática grave, hipersensibilidad

- Efavirenz: recomendado de primera línea, igual o mejor que los IP. [EF]: SNC, rash, lipodistrofia, defecto tubo neural (no usar en embarazadas, con cuidado en edad fértil). [CI]: embarazo, enf psiquiátrica grave

- INNTR: riesgo creciente resistencia primaria

IP: ritonavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, fosamprenavir, atazanavir, darunavir- Ritonavir: no se usa como ARV (a dosis plena), sino que se adiciona a otro IP para bostear

su efecto (RTV 100-200mg/día + IP), lo que se asocia a mejor eficacia virológica y menos riesgo de resistencia

- Lopinavir/r: asociado a dislipidemia- Atazanavir/r: requiere pH ácido para disolverse, por lo tanto, no dar con IBP (o esperar 12

hrs desde la última ingesta de IBP)- Atazanavir solo: no aumentan los lípidos, pero hay más fracaso virológico y resistencia- Darunavir: reservarlo para virus resistentes a otros IP- IP: todos producen dislipidemia e intolerancia a la glucosa (excepto ATV)- Teóricamente, solo ATV (400mg/día) y FPV (1400mg c/12) podrían usarse sin RTV como

booster. Sin embargo, igual se prefieren reforzados

En los esquemas, cuando hay alto RCV, evitar ABC e IP/r. Preferir EFV, NVP o ATV

Algunos estudios mostraron buen resultado en simplificación del TAR en pacientes con éxito virológico, pasando de 3 ARV 1 IP en monoterapiaEn pocos casos se puede usar 3 INTRNO ASOCIAR 2 análogos del mismo nucleósido (efecto antagónico).

No usar: AZT + d4T, efecto antagónicoNo usar: FTC + 3TC, efecto antagónicoNo usar: TDV + DDL, mayor fracaso y resistencias, menor recuperación inmuneNo usar: D4T + DDL, eficaz pero muy tóxico (neuropatía periférica, pancreatitis, ac. láctica)

TAR en situaciones especiales:MUJER EDAD FÉRTIL o EMBARAZO

- Sin riesgo y demostrado: AZT, 3TC, ABC, NPV, LPV/r, SQV/r- Contraindicados EFV y D4T

COINFECCIÓN CON TBC10% riesgo reactivación y TBC en el inmunocompetente durante su vida10% riesgo reactivación y TBC en VIH al año (progresión hacia la enfermedad es más rápida)100-200 veces más TBC en VIH que en la población en generalRifampicina es inductor potente del citocromo P450, por lo que aumenta el catabolismo de los IP, INNTR, raltegravir, maraviroc. Por lo tanto:

Contraindicado su uso con IPPuede usarse rifampicina + EFV o NVP

A mayor inmunodepresión inicial, mayor recuperación inmune inducida por TAR, mayor frecuencia y severidad del síndrome de reconstitución inmune.En caso de esta coinfección en paciente sin TAR, iniciar primero tratamiento anti-TBC y diferir TAR

En caso de esta coinfección en paciente con TAR, mantener TAR e iniciar anti-TBC inmediato.Debe usarse la rifampicina, por lo que si el paciente tomaba IP, cambiarlos por EFV o NVP. Si no se puede cambiar los IP, cambiar la rifampicina por rifabutina.

COINFECCIÓN CON VHB:Más frecuencia coinfección VHB+VIH que en la población general (25-45% tiene marcadores+), con mayor riesgo de cronicidadCoinfección VHC+VIH igual es más frecuente que en la población general (2.5-5.5%)VIH SE ASOCIA CON >RIESGO HEPATITIS CRÓNICA, <CLEARENCE VIRAL, >REPLICACIÓN Y VIREMIAS, CONDUCIENDO A EVOLUCIÓN MÁS RÁPIDA A DHC Y/O HEPATOCARCINOMAPOR EL CONTRARIO, LA COINFECCION CON VHB-VHC PRODUCE >RIESGO HEPATOTOXICIDAD POR TAR Y >RIESGO SRI.ANTIVIRALES ANTI-VHB: pueden lograr seroconversión antígeno e y HBsAg e incluso inducir regresión de la fibrosis.

LAMIVUDINA, EMTRICITABINA, TENOFOVIR tienen acción doble contra VHB y VHCEn caso de iniciar TAR, el esquema debe incluir TENOFOVIR + 3TC o FTC + 3er ARV (en resumen, 2 ARV contra VHB para >eficacia antiviral y disminuir resistencia del VHB) Debe iniciarse tratamiento siempre contra VHB si hay coinfecciónSi no hay indicación de inicio de TAR y el paciente tiene ADN-VHB+ (independiente de HBeAG o transaminasas), debe iniciarse igual tratamiento para VHB con 2 ARV, de por vida? (interrumpir el tratamiento produce deterioro fx hepática y/o reactivación hepatitis)Si no hay indicación de TAR aun, igual iniciar 3 ARV contra VIH y cobertura VHBEL TRATAMIENTO ES INDEFINIDO, EXCEPTO CUANDO HAY SEROCONVERSIÓN HBeAgSi fracasa el TAR para VIH, cambiar esquema anti-VIH pero mantener drogas anti-VHB si no ha habido seroconversión Tratamiento VHCPEG-Interferón + RibavirinaAlgunos pueden tener erradicación del VHC (cuando hay RVS) sin VIHCon VIH, hay <resultados (sobretodo VHC-1), por lo que aumentan las dosis y duración del tratamiento ARV-VHCEsquema: PEG + Ribavirina + TDF/FTC o TDF/3TCNo asociar con ribavirina: AZT, DDL, D4T, (ABC cautela)Ribavirina tiene efecto teratogénico, que se mantiene incluso hasta 4 meses de $ este fármaco. En hombres, se elimina por el semen hasta 7 meses de $ la droga

Nefropatía por VIH: (NAVIH)Nota: el TDV e IDV producen nefrotoxicidadPrincipal causa de IRCT en pacientes VIHSe relaciona con la replicación viral activa, no con el grado de inmunosupresión. Por esto el TAR puede disminuir o revertir esta insuficiencia renalTiene proteinuria, incluso en rango nefrótico, con deterioro función renalSE RECOMIENDA INICIO DE TAR, INDEPENDIENTE DEL RECUENTO CD4, UNA VEZ QUE SE DESCARTARON OTRAS CAUSAS DE DAÑO RENAL.

Otras condiciones:Trombocitopenia por VIH se produce por fenómenos inmunes, y puede revertir con TAR

INTERRUPCIÓN DEL TAREstudio SMART demostró que $ TAR, aun con niveles CD$ buenos, es deletérea, asociándose a más morbimortalidad por complicaciones hepáticas y CV. Se debería por reaparición de la replicación viral persistente con inflamación generalizada y recaída CD4.NO SE RECOMIENDA LA INTERRUPCIÓN PROGRAMADA!En caso de necesidad de $ TAR (toxicidad, efectos adversos, patología intercurrente, interacción medicamentosa), que sea lo más breve el tiempo de $.

TEST de RESISTENCIA: (PCR gen POL)Resistencia por mutación en gen POL, reduciendo susceptibilidad a ARV (ITR, IP)Test genotípicos detectan estas mutaciones cuando están en >20% población viralINTR requieren 3 mutaciones para multirresistencia (MR)INNTR requiere una sola mutación para conferir MR (baja barrera genética)IP requiere >3 mutaciones para MR (alta barrera genética ABG). LPV, DRV tienen >ABGIC50: concentración de droga con capacidad inhibitoria del 50% replicación viral.Fold Change: >IC50 en caso de resistenciaTEST RESISTENCIA SON ÚTILES EN VIH CON FALLA VIROLÓGICA (primaria o secundaria) EN TAR, en los que el resultado permite maximizar uso de drogas sensibles en el nuevo esquema.

Realizarse sin $ TAR y con CV >1000 en 2 meses seguidosNO SON UTILES LA GENOTIPIFICACION CON TAR SUSPENDIDA >1mes (las mutaciones podrían no detectarse por la viremia baja, ya que se necesitan >1000copias, y porque la población mutante también es minoritaria)Test resistencia recomendados cuando la resistencia ARV en la población >5%

CAMBIO TAR POR FRACASO:>75% VIH en TAR logra eficacia virológica sostenida con CV indetectable (<400copias/ml) >3 años<15% término del TAR es por fracaso virológicoFracaso virológico: 2 mediciones en meses consecutivos CV detectable (>1000copias/ml)

Primario: CV >1000copias/ml a los 6 meses en TAR, oSecundario: CV >1000copias/ml luego de haber logrado indetectabilidadSolicitar estudio resistencia viral

1er fracaso: Cambio de TAR inmediato con 3 ARV activos en el estudio de genotipificación (mantener el TAR antiguo solo hará que se acumulen más mutaciones y mayor mortalidad)

2 INTR + 1 IP/r2do fracaso: cambio TAR, refuerzo adherencia al TAR

Considerar resistencias y toxicidades previasEtravirina, nuevo INNTR activo contra VIH resistente a otros INNTRDarunavir, nuevo IP activo contra VIH resistente a IP, alta eficacia junto a otras drogas activasRaltegravir, antagonista de la integrasa viral, tiene gran potencia y baja toxicidad/interacciones, con >60% eficacia en pacientes con fracasos previosMaraviroc, primer antagonista correceptor CCR5, 50% eficacia en fracasos previos con virus con tropismo por R5 (virus que no tengan este tropismo, no son candidatos a usar maraviroc), por lo tanto, determinar primero el tropismo por R5

CAMBIO TAR POR TOXICIDAD:1ra causa falta adherencia TAR son los efectos adversos (hematológica, rash, GI), y es más importante que el fracaso como motivo de suspensión o cambio TAR

15% requiere cambio de su primer TAR por toxicidadReacción hipersensibilidad: > en INNTR (NVP, EFV) y INTR (ABC).

Si hacen rash por NVP, se puede cambiar por EFV, pero no al contrario.ABC es cuadro >grave que aparece a los 9 días de iniciado. Asociado a HLAB5701 (+)

Sobre SNC:>50% EFV tienen somnolencia, insomnio, mareos, alt concentración, depresión, alucinaciones, descomp cuadro psiquiátrico previo. Aparecen a los primeros días y desaparecen en 2-4 semanas. No es una causa de $ del EFV

Sobre SNP:D4T>DDL se asocian a polineuropatía periférica (adormecimiento, parestesias o dolor en pies y pantorrillas), semanas/meses de iniciado el TAR. Conducta: cambiarlo por ARV sin toxicidad mitocondrial, gabapentina, amitriptilina, pregabalina, analgesia

Hepatotoxicidad:NVP, D4T, varios IP (DRV, RTV)Más grave es insuficiencia hepática por NVP

Dislipidemia:Todos los IP (excepto ATV) >CT, >LDL, >TGCTodos los ITR (excepto TDV, NVP) >TGCHipercolesterolemia: atorvastatina, pravastatina, rosuvastatina. (CI: lovastatina, simvastatina, porque elevan sus niveles cuando se usan con IP). Si no hay respuesta, considerar ezetimibe y ácido nicotínicoHiperTGC: gemfibrozilo o fenofibratoNOTA: controlar efecto terapéutico en 4-8 semanas después con perfil lipídico, pruebas hepáticas y CK

Resistencia insulina/DM:Asociado a IP, semanas/meses desde el inicioTratar inicialmente con metformina. Si no hay respuesta, agregar sulfonilurea o eventualmente insulina

Redistribución tejido graso (lipoatrofia):Asociado a INTR (D4T, DDL, AZT), meses desde el inicioCambiar a ABC o TDF, 3TC que no producen este cuadro

Acidosis láctica:Toxicidad mitocondrial grave (inhibición ADN polimerasa mitocondrial), meses después Asociado a INTR (D4T, DDL, AZT), esteatosis hepática, pancreatitis

D4T+DDL > D4T > AZT > DDLLactato >mmol/L, acidosis metabólica con >anión GAPMortalidad 50%Ingreso a UTI, tiamina y/o riboflavina ev

SIGLAS de los ARV: 3TC: LAMIVUDINAAZT: ZIDOVUDINAABC: ABACAVIRDdl: DIDANOSINA

TDF: TENOFOVIRFTC: EMTRICITABINAD4T: ESTAVUDINA

RTV: RITONAVIR, inhibidor proteasa (IP) bostea (refuerza: aumenta niveles plasmáticos del otro fármaco) al lopinavir u otros IPLPV/r: LOPINAVIR + RITONAVIR, inhibidor proteasa (IP) bosteadoSQV: SAQUINAVIR, inhibidor proteasa (IP)FPV: FOSAMPRENAVIR, inhibidor proteasa (IP)ATV: ATAZANAVIR, inhibidor proteasa (IP)DRV: DARUNAVIR, inhibidor proteasa (IP)NFV: NELFINAVIR, inhibidor proteasa (IP)

NVP: NEVIRAPINA, inhibidor transcriptasa reversa no nucleósido (ITRNN)EFV: EFAVIRENZ, inhibidor transcriptasa reversa no nucleósido (ITRNN)ETV?????: ETRAVIRINA, inhibidor transcriptasa reversa no nucleósido (ITRNN)

RALTEGRAVIR, antagonista de la integrasa viral.