R. Comino DelgadoR. Comino DelgadoServicio de Obstetricia y GinecologíaServicio de Obstetricia y Ginecología

Hospital Universitario de Puerto Real. CádizHospital Universitario de Puerto Real. Cádiz

Facultad de Medicina. CádizFacultad de Medicina. Cádiz

Sumario:Sumario: IntroducciónIntroducción

Cáncer de OvarioCáncer de Ovario

Cáncer de MamaCáncer de Mama

Cáncer de EndometrioCáncer de Endometrio

Otros CánceresOtros Cánceres

ConclusionesConclusiones

En Reproducción Asistida se emplean:En Reproducción Asistida se emplean:

• Inductores de Ovulación: SERMs (CC), Gn, + Inductores de Ovulación: SERMs (CC), Gn, + (Metformina, IA)(Metformina, IA)

• Gn Rh-aGn Rh-a

• Estrógenos y ProgesteronaEstrógenos y Progesterona

• GHGH

Podrían, de alguna manera, actuar en la Podrían, de alguna manera, actuar en la génesis del cáncergénesis del cáncer

Excepto para cáncer de ovario, hay poca Excepto para cáncer de ovario, hay poca bibliografíabibliografía

Se rompe la homeostasis endocrinaSe rompe la homeostasis endocrina

La asociación entre Infertilidad y Cáncer La asociación entre Infertilidad y Cáncer de Ovario fue puesta de manifiesto, por de Ovario fue puesta de manifiesto, por vez primera, por vez primera, por TAYLOR et al, en 1956TAYLOR et al, en 1956 y y mas tarde por mas tarde por FRAUMENI et al, en 1969FRAUMENI et al, en 1969

Los primeros casos de Cáncer de Ovario Los primeros casos de Cáncer de Ovario en pacientes sometidas a Inducción de la en pacientes sometidas a Inducción de la Ovulación se publicaron en 1982 Ovulación se publicaron en 1982 ( ATLAS ( ATLAS et al, BAMFORD y STEELE)et al, BAMFORD y STEELE)

1ª Hipótesis1ª Hipótesis““Ovulación Incesante” Ovulación Incesante” (FATHALLA, 1971)(FATHALLA, 1971)

2ª Hipótesis2ª Hipótesis““Altos niveles de Gn, solas o junto a EAltos niveles de Gn, solas o junto a E22, pueden ser , pueden ser carcinógenos” carcinógenos” (GADNER, 1961; STADE, 1975; CRAMER y WELCH, 1983)(GADNER, 1961; STADE, 1975; CRAMER y WELCH, 1983)

““En el ovario, estimulado por GN y E, se producen En el ovario, estimulado por GN y E, se producen carcinógenos químicos” carcinógenos químicos” (BENGSTESON et al, 1983; ADAM et al, 1984; HARLOW et al, 1995)(BENGSTESON et al, 1983; ADAM et al, 1984; HARLOW et al, 1995)

3ª Hipótesis3ª Hipótesis““Transporte retrógrado de carcinógenos” Transporte retrógrado de carcinógenos” (CRAMER y XU, 1995)(CRAMER y XU, 1995)

““Teoria Inflamatoria” Teoria Inflamatoria” (NESS y COTTREAU, 1999)(NESS y COTTREAU, 1999)

4ª Hipótesis4ª Hipótesis““Andrógenos y Progestágenos” Andrógenos y Progestágenos” (RISCH, 1994)(RISCH, 1994)

5ª Hipótesis5ª Hipótesis““Hiperactividad del Estroma” Hiperactividad del Estroma” (CRAMER et al, 2002)(CRAMER et al, 2002)

Ovulación Ovulación incesanteincesante GonadotrofinasGonadotrofinas ??

OvarioOvario

Ovario con Ovario con quistes de quistes de inclusión inclusión

epitelialesepiteliales

Diferenciación y Diferenciación y proliferación del proliferación del

epitelio que epitelio que recubre los recubre los quistes de quistes de inclusióninclusión

Transformación Transformación malignamaligna

EstrógenosEstrógenos

(Cramer y Welch, 1983)(Cramer y Welch, 1983)

Epithelial inflammation Epithelial inflammation initiatorsinitiators

Persistently high levels of steroid Persistently high levels of steroid hormones, gonadotrophinshormones, gonadotrophins

INFLAMMATIONINFLAMMATION

• DNA damage and repairDNA damage and repair

• Oxidative stressOxidative stress

• Elevated cytokines and Elevated cytokines and prostaglandinsprostaglandins

OVARIAN CARCINOGENESISOVARIAN CARCINOGENESIS

OvulationOvulationHysterectomy Hysterectomy and tubal and tubal ligationligation

NESS y COTTREAU, 1999 (USA)NESS y COTTREAU, 1999 (USA)

++ ++ ++

-- ++

El cáncer de ovario se origina en las células del El cáncer de ovario se origina en las células del epitelio de superficie del ovario ( mal llamado epitelio de superficie del ovario ( mal llamado germinativo) (OSE). germinativo) (OSE). (WELLS, S. 1872)(WELLS, S. 1872)

Las células del OSE son semejantes a las células Las células del OSE son semejantes a las células mesoteliales y tienen el mismo origen mesoteliales y tienen el mismo origen embriológico que todo el tracto genital derivado embriológico que todo el tracto genital derivado el conducto de Müller(endosalpinx, endometrio, el conducto de Müller(endosalpinx, endometrio, endocervix).endocervix).

A partir del OSE se forman quistes de inclusión, y A partir del OSE se forman quistes de inclusión, y en ellos puede estar el origen del Cáncer de en ellos puede estar el origen del Cáncer de ovarioovario

En 1999 En 1999 DUBEAU, LDUBEAU, L rechazó la teoría de que el rechazó la teoría de que el CO se origina en las células del OSE, sugiriendo CO se origina en las células del OSE, sugiriendo que se origina en estructuras secundarias del que se origina en estructuras secundarias del conducto de Müller.conducto de Müller.

Muchos cánceres de ovario se originan en Muchos cánceres de ovario se originan en el epitelio de la Trompa de Falopio y se el epitelio de la Trompa de Falopio y se implantan sobre el ovario y peritoneo implantan sobre el ovario y peritoneo (PIEK et al., 2001)(PIEK et al., 2001)

Etiopatogenia del Cáncer de ovarioEtiopatogenia del Cáncer de ovario

Estudio experimental en ratonasEstudio experimental en ratonas

En ratonas CD1 sometidas a En ratonas CD1 sometidas a superovulación se detecta superovulación se detecta un aumenta de macrófagos un aumenta de macrófagos proinflamatorios en la Trompa.proinflamatorios en la Trompa.

Ello puede alterar el epitelio tubárico Ello puede alterar el epitelio tubárico causando daño del DNAcausando daño del DNA

KING et al., 2011 (Chicago)KING et al., 2011 (Chicago)

Etiopatogenia del Cáncer de ovarioEtiopatogenia del Cáncer de ovario

Estudio histologico de ovarios y Trompas en mujeres Estudio histologico de ovarios y Trompas en mujeres con tumores de ovario, con y sin tratamiento IO previo:con tumores de ovario, con y sin tratamiento IO previo:

Displasia ovaricaDisplasia ovarica: Epitelio con varios capas, : Epitelio con varios capas, papilas, cromatina irregular, contorno nuclear irregular, papilas, cromatina irregular, contorno nuclear irregular, pleomorfismo celular, núcleo aumentado de tamaño, pleomorfismo celular, núcleo aumentado de tamaño, invaginación cortical, quistes de inclusión, cuerpos de invaginación cortical, quistes de inclusión, cuerpos de psammoma, hiperplasia del estroma. psammoma, hiperplasia del estroma. (Score de BOSS et (Score de BOSS et al, 1965)al, 1965)

ConclusionesConclusiones

Se detecta una relacion entre uso de IO y Se detecta una relacion entre uso de IO y displasia ovarica. displasia ovarica. (CHENE, et al, 2009) (CHENE, et al, 2009) (Clermont.Ferrand)(Clermont.Ferrand)

TUMORES EPITELIALES MALIGNOS DE OVARIO (KURMAN et al, 2011)(USA)

Tipo I (Representan el 25 % de los CO;causan el 10 % de muertes)

Serosos de bajo grado

Endometrioides de bajo grado

De células claras

Mucinosos

De Brenner

Tipo II (Representan el 75 % de los CO y causan el 90 % de muertes)

Serosos comunes

Endometrioides de alto grado

Mesodermicos mixtos (carcinosarcomas)

Indiferenciados

Generalmente en estadio I, de buen pronostico, poco agresivos

En estadios avanzados, muy agresivos

McCLUGGAGE , W.G, 2011(UK)McCLUGGAGE , W.G, 2011(UK)

Puede decirse que :

A)Los Tumores Serosos se desarrollan en la Trompa de Falopio

B)Los Endometrioides y de Células Claras se originan en una Endometriosis

C)Los de Brenner y Mucinosos se desarrollan en la zona de unión Tubo-peritoneal

KURMAN et al, 2011(USA)

Origen de los tumores de ovario

Revisiones sistemáticas (12)Revisiones sistemáticas (12)

““La evidencia disponible no permite La evidencia disponible no permite afirmar la asociación entre empleo de afirmar la asociación entre empleo de Inductores de la Ovulación y Cáncer de Inductores de la Ovulación y Cáncer de Ovario”Ovario”

““Deben realizarse mas estudios al Deben realizarse mas estudios al respecto”respecto”

NEYRO et al, 1996; NUGENT et al, 1998; GLUD et al, 1998; BALASCH y GONZALEZ-MERLO, NEYRO et al, 1996; NUGENT et al, 1998; GLUD et al, 1998; BALASCH y GONZALEZ-MERLO, 1999; WAKELEY y GRENDYS, 2000; KLIP et al, 2000, RIMAN et al, 2004; AYHAN et al, 1999; WAKELEY y GRENDYS, 2000; KLIP et al, 2000, RIMAN et al, 2004; AYHAN et al, 2004; CROSBIE y MENON, 2005; BRINTON et al, 2005, MAHDAVI et al., 2006; VLHOS et 2004; CROSBIE y MENON, 2005; BRINTON et al, 2005, MAHDAVI et al., 2006; VLHOS et al., 2010al., 2010

““Algunos estudios demuestran un aumento de CO en las Algunos estudios demuestran un aumento de CO en las mujeres sometidas a Inductores de la Ovulación, pero mujeres sometidas a Inductores de la Ovulación, pero otros, no. otros, no. La asociación Inductores de la Ovulación y La asociación Inductores de la Ovulación y Tumores Borderline es algo más sólida”Tumores Borderline es algo más sólida”

(RIMAN et al, 2004)(RIMAN et al, 2004)

““No parece que los Inductores de la Ovulación No parece que los Inductores de la Ovulación aumenten el riesgo de Cáncer de Ovario, aumenten el riesgo de Cáncer de Ovario, si bien podrían si bien podrían aumentar los Tumores Borderline”aumentar los Tumores Borderline”

(AYHAN et al, 2004)(AYHAN et al, 2004)

““Algunos estudios han demostrado Algunos estudios han demostrado aumento de riesgo de Cáncer de aumento de riesgo de Cáncer de Ovario en mujeres sometidas a Ovario en mujeres sometidas a Inductores de la Ovulación”Inductores de la Ovulación”

““Mientras persista la duda, los clínicos Mientras persista la duda, los clínicos deben informar a las pacientes de la deben informar a las pacientes de la posible asociación”posible asociación”

CROSBIE y MENON, 2005 (UK)CROSBIE y MENON, 2005 (UK)

““Es posible que el efecto de drogas Es posible que el efecto de drogas para fertilidad sobre el riesgo de CO para fertilidad sobre el riesgo de CO haya sido infravalorado”.haya sido infravalorado”.

““Aunque los datos, hasta la fecha, no Aunque los datos, hasta la fecha, no son definitivos pero han encontrado son definitivos pero han encontrado una una fuerte asociación entre drogas fuerte asociación entre drogas para la fertilidad y TBPM”.para la fertilidad y TBPM”.

MAHDAVI et al., 2006 (Nueva York)MAHDAVI et al., 2006 (Nueva York)

Las mujeres que recibieron Las mujeres que recibieron tratamiento inductor de la tratamiento inductor de la ovulación y no lograron ovulación y no lograron embarazo tienen más riesgo embarazo tienen más riesgo de padecer Cáncer de ovario de padecer Cáncer de ovario que las que quedaron que las que quedaron embarazadas.embarazadas.

VLAHOS et al., 2010 (Atenas)VLAHOS et al., 2010 (Atenas)

AutorAutor AñoAño Tipo Tipo estudioestudio

Nº Nº CasosCasos RR (IC)RR (IC) ObservacionesObservaciones

WHITTEMOREWHITTEMORE et alet al

NESS et alNESS et al

KASHYAP et alKASHYAP et al

19921992

20022002

20042004

Caso-controlCaso-control

Caso-controlCaso-control

CohortesCohortes

Caso-controlCaso-control

2197/88932197/8893

5207/77055207/7705

3339333393

3624/98563624/9856

27,0 (2,30-315,6)27,0 (2,30-315,6)

1,4 (0,52-3,6)1,4 (0,52-3,6)

2,8 (1,3-6,1)2,8 (1,3-6,1)

2,43 (1,01-5,88)2,43 (1,01-5,88)

0,67 (0,32-1,41)0,67 (0,32-1,41)

1,52 (1,18-1,97)1,52 (1,18-1,97)

0,99 (0,67-1,45)0,99 (0,67-1,45)

NuligrávidasNuligrávidas

GrávidasGrávidas

TodasTodas

Nulíparas. Nulíparas. BorderlineBorderline

Tratadas Tratadas vs vs Población Población GeneralGeneral

Tratadas Tratadas vsvs No No Tratadas Tratadas (Infértiles)(Infértiles)

Cohorte de 19.146 mujeres (FIV);Cohorte de 19.146 mujeres (FIV);Control=6006 subfertilesControl=6006 subfertiles

SIR: 1.76(1.16-2.56) FIV vs Pob. general SIR: 1.76(1.16-2.56) FIV vs Pob. general (14.7 años segto.)(14.7 años segto.)

Riesgo TBPMRiesgo TBPM

Riesgo COIRiesgo COISR:3.54(1.62-6.72) FIV vs Pob. Genral(15 años segto)SR:3.54(1.62-6.72) FIV vs Pob. Genral(15 años segto)

Riesgo TBPMRiesgo TBPMSIR:4.23(1.25-14.33) FIV vs ControlSIR:4.23(1.25-14.33) FIV vs Control

Riesgo TBPM+COIRiesgo TBPM+COISIR:2.14 (1.07-4.25) FIV vs ControlSIR:2.14 (1.07-4.25) FIV vs Control

ConclusionesConclusiones::IO para FIV incrementa el riesgo Tumores IO para FIV incrementa el riesgo Tumores malignos de ovario ,especialmente TBPM.malignos de ovario ,especialmente TBPM.

Van LEEUWEN et al., 2011 (Holanda, UK)Van LEEUWEN et al., 2011 (Holanda, UK)

Etiopatogenia del Cáncer de ovarioEtiopatogenia del Cáncer de ovarioLas mujeres con mutación del gen BRCA 1 tienen Las mujeres con mutación del gen BRCA 1 tienen insuficiencia ovárica oculta. (esterilidad?) insuficiencia ovárica oculta. (esterilidad?)

Sabemos que en dichas mujeres esta aumentado el Sabemos que en dichas mujeres esta aumentado el riesgo de padecer cáncer de Ovario/mama.riesgo de padecer cáncer de Ovario/mama.

Esto puede explicar que las mujeres estériles tengan Esto puede explicar que las mujeres estériles tengan aumentado el riesgo de cáncer de ovario/mama.aumentado el riesgo de cáncer de ovario/mama.

Naturalmente en estériles es frecuente emplear fármacos Naturalmente en estériles es frecuente emplear fármacos inductores de la ovulación.inductores de la ovulación.

Ello lleva a pensar que el aumento de riesgo de Cáncer de Ello lleva a pensar que el aumento de riesgo de Cáncer de ovario/ mama, detectado en mujeres sometidas a ovario/ mama, detectado en mujeres sometidas a tratamiento inductor de ovulación, no sea debido al tratamiento inductor de ovulación, no sea debido al tratamiento sino a una posible mutación del gen BCRA1 tratamiento sino a una posible mutación del gen BCRA1

OKTAY et al., 2010 (Nueva York)OKTAY et al., 2010 (Nueva York)

““En estadios precoces la Inducción de la En estadios precoces la Inducción de la

Ovulación podría hacerse con seguridad” Ovulación podría hacerse con seguridad” (NAVOT et al, 1991; MANTZAVINOS et al, 1994; LAWAL y B-LYNCH, 1996; (NAVOT et al, 1991; MANTZAVINOS et al, 1994; LAWAL y B-LYNCH, 1996;

BEINER et al, 2001, MORICE,2006)BEINER et al, 2001, MORICE,2006)

““En estadios avanzados y/o micropapilares En estadios avanzados y/o micropapilares

no puede asegurarse lo mismo” no puede asegurarse lo mismo” (NIJMAN et al, 1992; HOFMAN et al, 1999; ATTAR et al, 2004,MORICE,2006)(NIJMAN et al, 1992; HOFMAN et al, 1999; ATTAR et al, 2004,MORICE,2006)

““La Inducción de la Ovulación La Inducción de la Ovulación está contraindicada en pacientes está contraindicada en pacientes que hayan padecido un Cáncer de que hayan padecido un Cáncer de Ovario Epitelial”Ovario Epitelial”

““Si se hace deberá ser bajo Si se hace deberá ser bajo estricta vigilancia”estricta vigilancia”

MORICE et al, 2001 (IGR-Francia)MORICE et al, 2001 (IGR-Francia)

El uso de IO no aumenta el El uso de IO no aumenta el

riesgo de Cáncer de Mamariesgo de Cáncer de Mama Incluso podría disminuir (TMX, Incluso podría disminuir (TMX,

HCG)HCG) Los resultados son muy Los resultados son muy

disparesdispares Unos encuentran aumento del Unos encuentran aumento del

riesgo y otros noriesgo y otros no

NEYRO et al, 1996; BALASCH y GONZALEZ-MERLO, 1999; KLIP et al, 2001; NEYRO et al, 1996; BALASCH y GONZALEZ-MERLO, 1999; KLIP et al, 2001; AYHAN et al, 2004, BRINTON et al, 2005, SALHAB et al., 2005AYHAN et al, 2004, BRINTON et al, 2005, SALHAB et al., 2005

Inductores de la ovulación y Riesgo de Inductores de la ovulación y Riesgo de Cáncer de Mama: Meta-analisisCáncer de Mama: Meta-analisis

Revisión Medline de 1948 a Revisión Medline de 1948 a 2009.2009.

Incluidos 22 articulosIncluidos 22 articulosConclusionesConclusiones

Los datos actuales no encuentran Los datos actuales no encuentran mayor riesgo de CM en mujeres que mayor riesgo de CM en mujeres que usaron drogas para la fertilidad, usaron drogas para la fertilidad, pero el pero el corto seguimiento de algunos casos, y la poca corto seguimiento de algunos casos, y la poca calidad de muchos artículos recomiendan mirar calidad de muchos artículos recomiendan mirar los resultados con cautela.los resultados con cautela.

ZREIK et al, 2010 (UAB-Libano)ZREIK et al, 2010 (UAB-Libano)

Estudio Caso-Control Multicéntrico: Estudio Caso-Control Multicéntrico:

• Casos: 4575 / Controles= 4682Casos: 4575 / Controles= 4682

• Edad: 35–64 añosEdad: 35–64 años

Inductores ovulación: OR = 1,2 (0,8 - 1,7)Inductores ovulación: OR = 1,2 (0,8 - 1,7) Inductores ovulación: OR = 1,4 (0,9 - 2,2) ≥ 6 Inductores ovulación: OR = 1,4 (0,9 - 2,2) ≥ 6

ciclosciclos HMG ≥ 6 meses: OR = 2,8 (1,1 - 06,8)HMG ≥ 6 meses: OR = 2,8 (1,1 - 06,8) HMG ≥ 6 ciclos: OR = 3,8 (1,2 - 11,8)HMG ≥ 6 ciclos: OR = 3,8 (1,2 - 11,8)

““Largo tiempo de uso de Largo tiempo de uso de HMG podría aumentar el HMG podría aumentar el

riesgo”riesgo”BURKMAN et al, 2003 (USA)BURKMAN et al, 2003 (USA)

Mujeres que se sometieron a FIV Mujeres que se sometieron a FIV después de los 30 años tienen después de los 30 años tienen más riesgo de CM más riesgo de CM

(KATZ, et al, 2008) (Israel)(KATZ, et al, 2008) (Israel)

Estudio de Cohortes: 1135 mujeres Estudio de Cohortes: 1135 mujeres

De 1961 a 1976De 1961 a 1976

Seguimiento: hasta 2004Seguimiento: hasta 2004

RR = 1.90 (1.08-3.35-0.98).Altas dosis de ClomifenoRR = 1.90 (1.08-3.35-0.98).Altas dosis de Clomifeno

RR= 3.0 (1.35-6.67) Tratadas por anovulaciónRR= 3.0 (1.35-6.67) Tratadas por anovulación

ConclusionesConclusionesMujeres tratadas con altas dosis de Clomifeno podrían Mujeres tratadas con altas dosis de Clomifeno podrían tener aumentado el riesgo de padecer CMtener aumentado el riesgo de padecer CM

ORGÉAS et al, 2009(Suecia)ORGÉAS et al, 2009(Suecia)

Los Cánceres de mama aparecidos Los Cánceres de mama aparecidos en mujeres sometidas a tratamientos en mujeres sometidas a tratamientos de fertilidad (dos años siguientes) de fertilidad (dos años siguientes) muestran similares características a muestran similares características a los aparecidos a mujeres sin dichos los aparecidos a mujeres sin dichos tratamientos.tratamientos.

SÖNMEZER et al., 2010 (Ankara)SÖNMEZER et al., 2010 (Ankara)

Estudio de 215 casos de Cáncer de mama.Estudio de 215 casos de Cáncer de mama.

De ellos 79 fueron sometidos a estimulación ovárica De ellos 79 fueron sometidos a estimulación ovárica controlada, previa a Quimioterapia, para crioperservación controlada, previa a Quimioterapia, para crioperservación de ovocitos.de ovocitos.

Estimulación ovárica con Letrozole y Gonadotrofinas. Estimulación ovárica con Letrozole y Gonadotrofinas. Seguimiento 23.4 meses (media)Seguimiento 23.4 meses (media)

ConclusionesConclusiones

No se detecto aumento de recurrencias en las pacientes No se detecto aumento de recurrencias en las pacientes sometidas a estimulación ovárica. Sin embargo son sometidas a estimulación ovárica. Sin embargo son necesarios mas estudios con largo seguimientonecesarios mas estudios con largo seguimiento

AZIM, AA. et al., 2008(Nueva York)AZIM, AA. et al., 2008(Nueva York)

En mujeres infértiles tratadas con Inductores de En mujeres infértiles tratadas con Inductores de

la Ovulación no aumenta el Riesgo de la Ovulación no aumenta el Riesgo de

Adenocarcinoma de Endometrio Adenocarcinoma de Endometrio

(NEYRO et al, 1996; BALASCH y GONZALEZ-MERLO, 1999, (NEYRO et al, 1996; BALASCH y GONZALEZ-MERLO, 1999,

AYHAN et al, 2004)*AYHAN et al, 2004)*

No está claramente demostrado que los No está claramente demostrado que los

Inductores de la Ovulación no aumenten el Inductores de la Ovulación no aumenten el

Riesgo de Adenocarcinoma de EndometrioRiesgo de Adenocarcinoma de Endometrio

(KLIP et al, 2000; BRINTON et al, 2005)*(KLIP et al, 2000; BRINTON et al, 2005)*

* Revisiones* Revisiones

Estudio de Cohortes (Israel) N: 2496Estudio de Cohortes (Israel) N: 2496

Seguimiento > 21 añosSeguimiento > 21 años

RON et al, 1987; MODAN et al, 1998RON et al, 1987; MODAN et al, 1998

Tratadas Tratadas vsvs Pobla. General Pobla. General

RR = 6,8 (3,6 - 11,5)RR = 6,8 (3,6 - 11,5)Infértiles No tratadas Infértiles No tratadas vsvs Población General Población General

= =

RR = 3,3 (1,4 - 6,6)RR = 3,3 (1,4 - 6,6)

Estudio de Cohortes. N= 54.362Estudio de Cohortes. N= 54.362

Seguimiento: 1965-1998Seguimiento: 1965-1998Uso alguna vez: RR = 1.10 (0.69- 1.76)Uso alguna vez: RR = 1.10 (0.69- 1.76)

Uso de gonadotrofinas: RR = 2.21 (1.08-4.50) A los Uso de gonadotrofinas: RR = 2.21 (1.08-4.50) A los

10 años10 años

Clomifeno =>Clomifeno =>6 ciclos6 ciclos: RR = 1.96 (1.03-3.72): RR = 1.96 (1.03-3.72)

HCG =HCG => 6 ciclos : RR =2.18 (1.16-4.08 )> 6 ciclos : RR =2.18 (1.16-4.08 )ConclusionesConclusiones

Gonadotrofinas y clomifeno, especialmente a altas dosis , Gonadotrofinas y clomifeno, especialmente a altas dosis , podrian aumentar el riesgo de AE.podrian aumentar el riesgo de AE.

JENSEN et al., 2009 (Dinamarca)JENSEN et al., 2009 (Dinamarca)

Estudio Caso-control entre 1992 y 2006:Estudio Caso-control entre 1992 y 2006:

Casos=454; Controles=908Casos=454; Controles=908

Uso alguna vez: OR = 3.26 (1.07- 9.95)Uso alguna vez: OR = 3.26 (1.07- 9.95)

Uso =>12 meses: OR = 6.10 (0.96-38.6)Uso =>12 meses: OR = 6.10 (0.96-38.6)

Edad al primer uso< 30 años: RR = Edad al primer uso< 30 años: RR =

5.14(1.13-23.4)5.14(1.13-23.4)La asociación fue más fuerte en las que lograron algún La asociación fue más fuerte en las que lograron algún

embarazo frente a las nulíparasembarazo frente a las nulíparasConclusionesConclusiones

Se detecta un aumento del riesgo de AE en las usuarias Se detecta un aumento del riesgo de AE en las usuarias de Inductores de la ovulacionde Inductores de la ovulacion

PARAZZINI et al, 2010 (Italia)PARAZZINI et al, 2010 (Italia)

Cáncer de CérvixCáncer de Cérvix

No aumentan el Riesgo ?No aumentan el Riesgo ?(BALASCH y GONZALEZ-MERLO, 1999; AYHAN et al, 2004; BRINTON et al, 2005)*(BALASCH y GONZALEZ-MERLO, 1999; AYHAN et al, 2004; BRINTON et al, 2005)*

Cáncer de TiroidesCáncer de Tiroides

No se ha demostrado que aumenten el Riesgo No se ha demostrado que aumenten el Riesgo (La VECCHIA et al, 1999**; BRINTON et al, 2005(La VECCHIA et al, 1999**; BRINTON et al, 2005))

Cáncer de ColonCáncer de Colon

No se ha demostrado que realmente aumenten el No se ha demostrado que realmente aumenten el Riesgo Riesgo (BALASCH y GONZALEZ-MERLO, 1999; BRINTON et al, 2005)*(BALASCH y GONZALEZ-MERLO, 1999; BRINTON et al, 2005)*

* Revisiones; ** Metaanálisis* Revisiones; ** Metaanálisis

Estudio de Cohortes, retrospectivo. N= 8422Estudio de Cohortes, retrospectivo. N= 8422

Seguimiento: 11 – 34 años: (155.527 mujeres/años)Seguimiento: 11 – 34 años: (155.527 mujeres/años)

ALTHUIS et al, 2005(Bethesda-USA)ALTHUIS et al, 2005(Bethesda-USA)

Uso de CC - Cáncer de Cérvix: RR = 1,61 Uso de CC - Cáncer de Cérvix: RR = 1,61 (0,5 - 4,7)(0,5 - 4,7)

Uso de CC - Cáncer de Tiroides: RR = 1,42 Uso de CC - Cáncer de Tiroides: RR = 1,42 (0,5 - 3,7)(0,5 - 3,7)

Uso de CC - Cáncer de Colon: RR = 0,83 Uso de CC - Cáncer de Colon: RR = 0,83 (0,4 - 1,9)(0,4 - 1,9)

Uso de CC - Melanoma: RR = 1,66 Uso de CC - Melanoma: RR = 1,66 (0,9 - 3,1)(0,9 - 3,1)

Algunos estudios sugieren un Algunos estudios sugieren un aumento de Riesgo de Melanoma en aumento de Riesgo de Melanoma en mujeres infértiles de causa hormonal mujeres infértiles de causa hormonal y/o con su tratamientoy/o con su tratamiento

Son necesarios más estudios con Son necesarios más estudios con largo seguimientolargo seguimiento

BALASCH y GONZALEZ-MERLO, 1999; BALASCH y GONZALEZ-MERLO, 1999;

KLIP et al, 2000; BRINTON et al, 2005; CALDERON-KLIP et al, 2000; BRINTON et al, 2005; CALDERON-

MARGALIT et al, 2009MARGALIT et al, 2009

Los resultados encontrados no Los resultados encontrados no apoyan una fuerte asociación apoyan una fuerte asociación entre uso de inductores de la entre uso de inductores de la ovulación y riesgo de Cáncer en ovulación y riesgo de Cáncer en general, general, pero son de bajo nivel de pero son de bajo nivel de evidencia.evidencia.

(Dos SANTOS SILVA et al, 2009 ((Dos SANTOS SILVA et al, 2009 (UK)UK)

Algunos estudios han sugerido Algunos estudios han sugerido cierta asociación, pero ello no cierta asociación, pero ello no

ha podido ser confirmado ha podido ser confirmado definitivamentedefinitivamente

BRINTON et al, 2005BRINTON et al, 2005

Metaanálisis: Metaanálisis:

11 estudios de Cohortes11 estudios de Cohortes

Nº de niños expuestos: Nº de niños expuestos: > 41000> 41000

Seguimiento: Seguimiento: Entre 1 y 13 añosEntre 1 y 13 años

RAIMONDI et al, 2005 (MILAN)RAIMONDI et al, 2005 (MILAN)

ConclusionesConclusiones

No se encuentra aumento del Riesgo de No se encuentra aumento del Riesgo de

padecer Cáncer en los niños expuestospadecer Cáncer en los niños expuestos

Estudio Caso-Control: N: 504 < 19 añosEstudio Caso-Control: N: 504 < 19 años

No se demostró asociación entre Inductores de la No se demostró asociación entre Inductores de la

Ovulación y Riesgo de Neuroblastoma en los nacidos Ovulación y Riesgo de Neuroblastoma en los nacidos

tras Inducción de la Ovulacióntras Inducción de la Ovulación

OLSHAN et al, 1999OLSHAN et al, 1999

Estudio de cohortes: N = 30364 InfértilesEstudio de cohortes: N = 30364 Infértiles

No se demostró asociación entre Inducción de la No se demostró asociación entre Inducción de la

Ovulación y Riesgo de algún tipo de CáncerOvulación y Riesgo de algún tipo de Cáncer

BRINTON et al, 2004BRINTON et al, 2004

Metformina y Riesgo oncológicoMetformina y Riesgo oncológico

Metformina:Metformina: Biguanina, que aumenta la sensibilidad a la InsulinaBiguanina, que aumenta la sensibilidad a la Insulina

Ampliamente empleada como antidiabeticoAmpliamente empleada como antidiabetico

-Activa la AMPK-Activa la AMPK

-Inhibe la mTOR (mammalian target of rapamycin)-Inhibe la mTOR (mammalian target of rapamycin)

Con lo cual: Con lo cual: la glucogénesis Glucemiala glucogénesis Glucemia

Metformina y Riesgo oncológicoMetformina y Riesgo oncológico

--Está siendo investigada, en ensayos Está siendo investigada, en ensayos Fase II/III, como anticancerígeno. Fase II/III, como anticancerígeno. (prevención y tratamiento)(prevención y tratamiento)

Diversos estudios demuestran Diversos estudios demuestran reducción del riesgo de Cáncer de reducción del riesgo de Cáncer de Mama, Pulmón, Ovario, Colón-RectoMama, Pulmón, Ovario, Colón-Recto

LI, 2011; BELDA-INIESTA, et al., 2011; LIU et al., 2011; LI, 2011; BELDA-INIESTA, et al., 2011; LIU et al., 2011; GUPPY et al., 2011; WU et al., 2011; LEE et al., 2011; GUPPY et al., 2011; WU et al., 2011; LEE et al., 2011; BODMER et al., 2011; ZHUANG et al., 2011.BODMER et al., 2011; ZHUANG et al., 2011.

Inhibidores de aromatasas y Riesgo Inhibidores de aromatasas y Riesgo oncológicooncológico

-Se emplean en el tratamiento -Se emplean en el tratamiento del Cáncer de Mamadel Cáncer de Mama

En general en cánceres En general en cánceres estrogeno-dependientesestrogeno-dependientes

Algunos datos, todos con bajo nivel de evidencia, Algunos datos, todos con bajo nivel de evidencia, parecen indicar que:parecen indicar que:

- - El tratamiento con Inductores de la ovulación El tratamiento con Inductores de la ovulación podría aumentar el riesgo de Tumores de Ovario podría aumentar el riesgo de Tumores de Ovario de BPMde BPM

- El tratamiento con HMG ≥ 6 ciclos podría - El tratamiento con HMG ≥ 6 ciclos podría aumentar el riesgo de CMaumentar el riesgo de CM

- El tratamiento con Inductores de la ovulación - El tratamiento con Inductores de la ovulación podría aumentar el riesgo de AEpodría aumentar el riesgo de AE

- El tratamiento con Inductores de la ovulación no - El tratamiento con Inductores de la ovulación no aumenta el riesgo de cáncer en los niños nacidos aumenta el riesgo de cáncer en los niños nacidos tras estos tratamientostras estos tratamientos

..Es necesario hacer estudios en los que se Es necesario hacer estudios en los que se analice el Riesgo de Cáncer según la causa analice el Riesgo de Cáncer según la causa que motivó el tratamiento con IO, edad de que motivó el tratamiento con IO, edad de las pacientes y su duración.las pacientes y su duración.

..Pues no es lo mismo emplear IO por Pues no es lo mismo emplear IO por anovulación que para IA o FIV.anovulación que para IA o FIV.

..Habrá que diferenciar claramente aquellas Habrá que diferenciar claramente aquellas pacientes que tras someterse a pacientes que tras someterse a tratamiento con IO quedaron gestantes de tratamiento con IO quedaron gestantes de las que no.las que no.

1.1. ¿Qué debemos decir, al ¿Qué debemos decir, al

respecto, a las pacientes?respecto, a las pacientes?

2.2. ¿Deberían acortarse los ¿Deberían acortarse los

protocolos?protocolos?

3.3. ¿Qué vigilancia hacer ¿Qué vigilancia hacer

posteriormente?posteriormente?

1.1. No hay asociación claramente demostrada, No hay asociación claramente demostrada, pero no puede asegurarse que no aumente pero no puede asegurarse que no aumente algo el riesgo de ciertos cánceres. algo el riesgo de ciertos cánceres. Obtener Obtener consentimiento informadoconsentimiento informado

2.2. A ser posible utilizar los protocolos más A ser posible utilizar los protocolos más cortoscortos

3.3. Tal vez sería recomendable someterlas a una Tal vez sería recomendable someterlas a una vigilancia más rigurosa, especialmente vigilancia más rigurosa, especialmente ciertos gruposciertos grupos