Nasofaringe IAIB IIIII IVV VIR.P. Comienzo nivel Retrofaringeo.
Quimioterapia en Cáncer de Nasofaringe
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Quimioterapia en Cáncer de
Nasofaringe
Dr. Ruben Martínez Moreno
Oncología Médica
Objetivos:
Generalidades. Quimioterapia Inducción (neoadyuvante) QT/RT Concomitante. Quimioterapia Adyuvante. Quimioterapia paliativa.
Cáncer de Nasofaringe
• Enfermedad rara en países occidentales• Incidencia < 1 x 100,000 hab.• Relación H:M 2-3:1• Mayor incidencia Asia, sureste de china.• Hong Kong (Guangdong):• Incidencia de 20 – 30 x 100 000 hab.
Lancet 2005; 365: 2041–54
Cáncer de Nasofaringe
• Lo et al. • Primero en reportar DNA VEB en Células de Cancer
Nasofaringe (1999)• PCR: Sensibilidad:96% Especificidad:93%
• Estudio prospectivo• N=170, >500 copias de DNA VEB • Se asoció con disminución en respuestas globales
Lancet 2005; 365: 2041–54J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1614–1619
Clasificación de OMS:
Tipo Histología Presentación
OMS I Carcinoma de células escamosas
queratinizantes.
2%
OMS II Carcinoma diferenciado no queratinizante
3%
OMS III Carcinoma Indiferenciado
95%
TNMT1 Tumor confinado a la Nasofaringe
T2 Tumor que se extiende a la orofaringe/fosa nasal.
a. Sin extensión parafaringea
b. Extensión Parafaríngea.
T3 Invade estructuras óseas o senos paranasales.
T4 Extensión intracraneana y/o involucro de pares craneales, fosa infratemporal, hipofaringe o órbita.
N1 Ganglios Linfáticos unilaterales, 6 cm o <, por encima de FSCV.
N2 Ganglios linfáticos Bilaterales, 6 cm o <, por encima de la Fosa SCV.
N3 a. > 6 cm
b. Extensión a fosa SCV.
AJCC Cancer Staging Cancer Manual. 6Th E. 2002.
TNM
Estadio 0 Tis/N0/M0
Estadio I T1/N0/M0
Estadio IIA T2a/N0/M0
Estadio IIB T2b/N0-N1 ó T1-T2b/N1 - M0
Estadio III T1-T2b/N2 ó T3/N0 – N2 - M0
Estadio IVA T4/N0-N2 - M0
Estadio IVB Cualquier T/N3/ M0
Estadio IVC CualquierT o N/ M1
AJCC Cancer Staging Cancer Manual. 6Th E. 2002.
Calsificación de HO
Estadio Característica
I Tumor confinado a nasofaringe (T2 y/o N1)
II Tumor con extensión a fosa nasal, orofaringe, músculos adyascentes o nervios bajo base de craneo
III Mas alla de T2 o con involucro óseo (T3 /o N2)
IV Involucro de N3, sin importar T
V Metástasis hematógena y/o involucro de piel o ganglios debajo de clavícula
Sobrevida a 5 años:
• Estadio I 88%• Estadio IIA 75%• Estadio IIB 74%• Estadio III 60%• Estadio IVA 35%• Estadio IVB 28%
American Joint Committee on Cancer • 2006
Recurrencia
• T1-2 N0-1 • Buen pronóstico
• T3-4 N0-1 • Falla local
• T1-2 N2-3 • Falla regional y a distancia 30%
• T3-4 N2-3 • alta tasa de falla locoregional y a distancia
American Joint Committee on Cancer • 2006
Quimioterapianeoadyuvante
Fase III Julio 1993 a
Enero 1994 n = 456 228 RT 228 para QT
seguido de RT Estadios III y IV
Results of a Prospective Randomized Trial Comparing Neoadyuvant Chemotherapy Plus Radiotherapy With
Radiotherapy Alone in Patients With Locoregionally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma
Jun Ma et al. J Clin Oncol 2001; 19:5: 1350-1357
TratamientoQT neoadyuvante: CDDP 100 mg/m2 D1 Bleo 10 mg/m2 D1-5 5FU 800 mg/m2 D1-52-3 ciclos
RT 60 Gy
RT 60 Gy
Jun Ma et al. J Clin Oncol 2001; 19:5: 1350-1357
SG a 5 años: 63% vs 56%. P: ns
SLE a 5 años: 59% vs 49%. P: .05
Sobrevida Global
Jun Ma et al. J Clin Oncol 2001; 19:5: 1350-1357
82 vs 74%. p: .0579 vs 75%. p: .04
Tasa libre de recurrencia local:
Tasa libre de metástasis a
distancia:
Toxicidad no hematológica:
Náusea y vómito grado 3 y 4: 12.8% vs 2.8%
Toxicidad hematológica:
Leucopenia grado 3 y 4: 3.7% vs 0%
Anemia grado 3 y 4: 2.8% vs 1.4 %
Jun Ma et al. J Clin Oncol 2001; 19:5: 1350-1357
Langendijk et al. J Clin Oncol 2004;22;22:4604-4612
Estudio Pacientes
Seguimiento
Quimioterapia SG 5 años SLP 5 años
Chan 77 28.5 meses CDDP 80 mg/m2
5FU 800 mg/m2 (D1-4)
QT vs RT
80% vs 80.5%
P=ns
QT vs RT
68% vs 72%
P=ns
VUMCA I
Cvitkovics
1996
339 49 meses Bleomicina 12 mg/m2 (D1-5)
Epirrubicina 70 mg/m2
CDDP 100 mg/m2
QT vs RT
60% vs 52%
P= ns
QT vs RT
58% vs 35%
P= 0.01
AOCOA
1998
334 30 meses CDDP 60 mg/m2 D1
Epirrubicina 110 mg/m2 D1-3 2 Ciclos
QT vs RT
78% vs 71%
P= ns
QT vs RT
48% vs 42%
P= ns
Ma
2001
456 62 meses Bleomicna 10 mg/m2,
5FU 800 mg/m2 (D1-5) CDDP 100 mg/m2 D1
QT vs RT
63% vs 56%
P= ns
QT vs RT
59% vs 49%
P= 0.05
Supervivencia Global
Supervivencia libre de Recaída
I. J. Radiation Oncology ● Biology ● Physics 2006: Volume 64; 47-56
RR 0.99 (0.8 – 1.21)Reducción de Riesgo:1%p=0.9 ns
RR 0.82Reduccion de Riesgo:18%P=0.02
I. J. Radiation Oncology ● Biology ● Physics 2006: Volume 64; 47-56.
Recurrencia Local
Recurrencia Distancia
Red. Riesg.
RR 0. 76 (0.60 -0.97)Reducción de Riesgo:24%P=0.03
RR 0. 65 (0.60 -0.86)Reduccion de Riesgo:35%P=0.002
• Reducción en riesgo de recurrencia locorregional (beneficio marginal)
• Reducción de metástasis a distancia
• No mejora la supervivencia global
Conclusiones QT Neoadyuvante
Mi Hijo
Hunter
Quimioterapia
Radioterapia
Estudio fase III Mayo/89 – Dic/95 147 pacientes 78 pacientes QT/RT 69 pacientes RT EC III y IV M0 T I: 28 vs 22% TII: 32 vs 37% TIII: 41 vs 41%
Al- Sarraf J Clin Oncol 1998;16:1310-1317
Chemotherapy vs Radiotherapy in Patients with advanced Nasopharyngeal Cancer: Phase III
Randomized Intergroup Study 0099
RT:70 GyQT:CDDP 100 mg/m2 cada 21D
RT:70 Gy
35-39 fx
CDDP 80 mg/m2 5 FU 1000 mg/m2 Cada 21 D X 3 ciclos
PLR: 69% vs 24% p: .001
Periodo libre de recurrencia
J Clin Oncol 1998;16: 1310-1317.
Supervivencia global
SG 3 años: 78 % vs 47% P: .005
Actualización SG a 5 años67% vs 37% p=0.001
Proc Am Clin Oncol 2001:20:227
Toxicidad Severa G3-G4
Toxicidad RT (n) QT/RT (n)
Leucopenia 1 23
Nausea 5 14
Vomito 1 10
Mucositis 19 29
Perdida de Peso
1 5
Variable Total
N = 147
RT
N = 69
QT/RT
N = 78
Completó planeado 120 63 (91 %) 57 (73 %)
Suspensión del Tratamiento:-Toxicidad-Rechazo (No relacionada a toxicidad)-Progresión-Muerte
13
6
1
2
5
-
-
1
2
3
13 (16 %)
6
-
-
2
Al- Sarraf J Clin Oncol 1998;16:1310-1317
Conclusiones Mejoría significativa en SG a 3 y 5 años Mejoría en PLR Incremento de toxicidad relacionada al tratamiento
Observaciones: Histologías (áreas no endémicas) Resultados inferiores en grupo RT (Asia) % de abandono de tratamiento
Overall Survival After Concurrent Cisplatin – Radiotherapy Compared With Radiotherapy Alone in Locoregionally Advanced Nasopharyngeal
Carcinoma.
Chan et al.N = 350RT:176QT/RT:174WHO
RT QT/RTI 1% 1%II 4% 7%III 95% 92% HoII 32% 26 %III 27 % 32 %IV 41% 42%
RT: Primario: 66 Gy en 33 fracciones.Parafaringe +: 20 Gy/10 ó 10 Gy/5.Ganglio +: 7.5 Gy en 2 Fx.Local +: BT Iridium -192 -24 Gy en 3 Fx.
QT/RT CDDP 40 mg/m2 semanal
J Natl Cancer Inst 2005;97:536–9.
Supervivencia Global
J Natl Cancer Inst 2005;97:536–9.
Resultados:SG
70.3% vs 58.6% p=0.065
Phase III Study of Concurrent Chemotherapy versus Radiotherapy Alone for advanced Nasopharyngeal
Carcinoma
RT: N = 143Primario c/ganglio +: 70 - 74 Gy Ganglios negativos: 50 - 60 Gy
QT/RT: N = 141CDDP 20 mg/m2/d 5- FU 400 mg/m2/d IC de 96 hrs. Semana. 1 y 5.
Lin et al.N = 284EC III/IVRT: 143QT/RT:141Who:
QT/RT RTTipo I 2.1 % 4.2%Tipo II 73.0 % 73.4%Tipo III 24.8 % 22.4%
J Clin Oncol 2003; 21:631-637.
Supervivencia Libre de Recaída
71.6% vs 53% p=0.0012
J Clin Oncol 2003; 21:631-637
Supervivencia Global
72.3% vs 54.2% p=0.0022
J Clin Oncol 2003; 21:631-637.
SLE en Cuello
p = ns
SLE en Nasofaringe89.3% vs 72.6%
SLE a distancia
78.7% vs 69.9%
J Clin Oncol 2003; 21:631-637.
Conclusiones
• Efectivo en Histologías Tipo II/III
• Mejora de la SLR (Nasofaringe)
• Mejora la SG (Beneficio Absoluto de 18 % 5 años)
• Mayor Toxicidad en Grupo QT/RT
Dia de Reyes
(Con Hulk)
Preliminary Results of a Randomized Study on Therapeutic Gain by Concurrent Chemotherapy for Regionally-Advanced Nasopharyngeal Carcinoma:
NPC – 9901 Trial by tje Hong Kong Nasopharyngeal Cancer Study Group.
RT: Dosis total 66 GyLinfáticos Bilaterales: 50 Gy.Sobreimpresión: 20 Gy.
RT /QTCDDP 100 mg/m2 D1,22,43
Adyuvancia x 3 C:CDDP 80mg/m2 + 5 –FU 1.0 g/m2 IC 96 horasCada 4 semanas:
N= 348- N2 or N3-OMS II/III-EC III/IVa-b (60%/40%)
Lee et al. J Clin Oncol 2005;23:6966-6975.
Supervivencia Libre de recaída72% vs 62% p=0.027
Supervivencia Global78% p=ns
SLR SG
Recurrencia Local92% vs 82%
P=0.005
Recurrencia a distancia76% vs 73 % p=ns
J Clin Oncol 2005;23:6966-6975.
R. Local Recurrencia Distancia
J Clin Oncol 2005;23:6966-6975.
Toxicidad Severa G3-G4
Toxicidad QT/RT (n) RT (n)
Anemia 20 1
Leucopenia 33 1
Vomito 19 1
Mucositis 9 1
Perdida de Peso
6 0
J Clin Oncol 2005;23:6966-6975.
Conclusiones: Ensayo con metodología idéntica al
esquema de Al-Sarraf Mejoría en Recurrencia local y a distancia No impacto en SG Mayor toxicidad en grupo QT/RT
Randomized Trial of Radiotherapy Versus Concurrent Chemoradiotherapy Followed by Adjuvant Chemotherapy in Patients With American Joint
Committee on Cancer/International Union Against Cancer Stage III and IV Nasopharyngeal Cancer of the Endemic Variety.
SQNP01
Wee, et al.
n = 221
RT= 110
QT/RT: 111
•OMS II/III
•EC III/IV
•Evaluar el Papel de la QT/RT en el tipo Endémico
RT = 110Primario 70 Gy en 35 fxSobreimpresión a gg: 10 Gy.
QT/RT= 111CDDP 25mg/m2 x día en 6 – 8 horas por 4 días , Semanas 1, 4 y 7
Adyuvancia x 3 ciclosCDDP 20 mg/m2/d X D1-45 FU 1000 mg D1-4Semana 11, 15. 19.
J Clin Oncol 2005:23;6730-6738.
Supervivencia Global80% vs 65%
Supervivencia Libre de Recaída72% vs 53%
J Clin Oncol 2005:23;6730-6738.
SLR SG
Metástasis a distancia30% vs 13%
J Clin Oncol 2005:23;6730-6738.
Sitio de Recaida
RT QTRT Total
Local 8 4 12
Distancia 38 18 56
J Clin Oncol 2005:23;6730-6738.
Toxicidad Severa G3-G4
Toxicidad QT/RT (n) RT (n)
Mucositis 51 34
Leucopenia 15 0
Vomito 5 0
• Conclusiones • Buenos resultados en Area Endemica
• Mejoró SLP (Local y a distancia)• Mejoró SG• Mas toxicidad en grupo QT/RT
Supervivencia Global
Langendijk et al. Clin Oncol 2004: 22:4604-4612.
RR
Control Loco-Regional
Control a Distancia
Langendijk et al. Clin Oncol 2004: 22:4604-4612.
Supervivencia Global
I. J. Radiation Oncology ● Biology ● Physics 2006: Volume 64; 47-56.
62% vs 56%Beneficio Absoluto: 6 %P=0.002
I. J. Radiation Oncology ● Biology ● Physics 2006: Volume 64; 47-56
52% vs 42%P=0.03Beneficio Absoluto: 10 %
Supervivencia Libre de Recaída
Control Loco-Regional
Control a Distancia
Red. Riesg.:
Red. Riesg.:
I. J. Radiation Oncology ● Biology ● Physics 2006: Volume 64; 47-56
P = 0.03
P = 0.03
The role of concurrent chemoradiation in thetreatment of locally advanced nasopharyngeal carcinoma among
endemic area: A meta-analysis of the phase III randomized trials abstract.
6 ensayos comparando QT/RT vs RT Asiaticos Fase III 1483 pacientes SG 2 años: HR .65 (RR 35%) SG 3 años: HR .72 (RR 28%) SG 5 años: HR .72 (RR(28%)
Proc Am Soc Clin Oncol 2008:26:6032
Conclusiones QT/RT concomitante
• Mejora Sobrevida Global
• Mejora Sobrevida Libre de recurrencia• Control Local: Meta análisis de Langendijk• Control a distancia: Ambos meta ánálisis.• Mayor toxicidad en Grupo QT/RT
Quimioterapia
Adyuvante
10 estudios 1224 RT y 1226 QT/RT 3 estudios: adyuvancia
Langendijk et al. J Clin Oncol 2004;22;22:4604-4612
The addicional Value Of Chemotherapy to Radiotherapy in in Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma: A Meta-analysis
of the Published Literature
Estudio
No. Pacientes Inclusión
Histología (OMS) Estadio Tratamiento SLE SG
Chan 82 1988-1991 G III T3 o N mayor de 3 cm
66 Gy
2 Ciclos CDDP 100 mg/m2 d 1,FU 1000 mg/m2 d 1-4
NS NS
Chi 157 1994-1999 G I a III EC IV 70 a 72 Gy
9 ciclos CDDP 20 mg/m2, 5FU 2.2 g/m2, Leucovorin 120 mg/m2
NS NS
Rossi 229 1979-1983 G Ia III Todos los estadios pero con M0
60 a 70 Gy
6 ciclos VAC
NS NS
Langendikj et al. J Clin Oncol, 2004:20;22:4604-4612
Langendikj et al. J Clin Oncol, 2004:20;22:4604-4612
• Sin beneficio:• Supervivencia global• Recurrencia locorregional• Metástasis a distancia
• Mayor toxicidad por QT
Conclusiones
Opinión de mamá
Enfermedad metastásica
Esquema de elección a base de Platino: Monodroga CDDP 28% - CBP 22%
Mejor en combinación: Tasas de Respuesta de 50 a 90% Respuesta completas de 5 a 30%
Primera línea: CDDD 100 mg/m2 d 1, 5FU 1 gr/m2 d 1-3 Tasa de Respuesta 66 a 78% con SM 11 meses
Ma et al. Cancer 2005, 103;1:22-31
Ma et al. Cancer 2005, 103;1:22-31
Ma et al. Cancer 2005, 103;1:22-31
Fase II Pocos pacientes
Tasas de respuesta:Paclitaxel: 20%.Capecitabina: 24%.GMZ: 28-73%.
Mejores respuestas en combinación (toxicidad)CBP/Pac/GMZ: 76%.
Ma et al. Cancer 2005, 103;1:22-31
• Fase II, multicéntrico• 60 Pacientes• Enfermedad recurrente o
metastásica• G II-III• Expresión de EGRF 85%
• Segunda línea 30%.• Tercera línea: 70%.
Multicenter, Phase II Study of Cetuximab in Combinatión With Carboplatin in Patients With Recurrent or Metastatic
Nasopharyngeal Carcinoma
QuimioterapiaCetuximab 400 mg/m2 DI 250 mg/m2 SemanalCBP: AUC 5 d 1 y 21
Chan.J Clin Oncol 2005;23:3568-3576
ResultadosRC: 0RP: 11.7%EE: 48.3 %EP: 38.3 %SM: 233 dias
Recomendaciones NCCN
NCCN. Practice Guidelines.v.2.2008
Gracias