Química Farmacéutica

M. en C. Francisco Cortés B.

Drew, J. Drug Discovery: a historical perpective. Science 2000, 287, 1960-1964.

http://www.enotes.com/topic/Enzyme

1. Reversibles

Reversibles competitivos.

Análogos del estado de transición

2. Irreversibles

Irreversibles competitivos

Sustratos suicidas

3. Inhibición alostérica

Son compuestos que tienen estructuras similares a los sustratos o productos de las enzimas, se unen en los mismos sitios de unión del sustrato provocando su bloqueo.

E + I E * I

E * S

-S +S

E * P E + P

C. Avendaño, Introducción a la Química Farmacéutica, 2da Ed. (2001)

La alcohol deshidrogenasa (ADH), forma ácido oxálico (tóxico) a partir de etilenglicol, la solución para este envenenamiento es la ingestión de etanol.

Graham l. Patrick , An introduction to Medicinal Chemistry, 4th Ed. (2009).

Eva S. Istvan and Johann Deisenhofer, Science, 11 May (2001); 1160-1164

Eva S. Istvan and Johann Deisenhofer, Science; 11 May 2001; 1160-1164

Atorvastatina

Compuestos que mimetizan y estabilizan el estado de transición, desestabilizando la conformación inicial de la enzima. Estos compuestos se unen con mayor fuerza que el sustrato y el producto, su diseño exige el conocimiento detallado del mecanismo de la reacción que se va a inhibir y del papel de la enzima en dicha reacción.

• Graham l. Patrick , An introduction to Medicinal Chemistry, 4th Ed. (2009). • C. Avendaño, Introducción a la Química Farmacéutica, 2da Ed. (2001)

• Graham l. Patrick , An introduction to Medicinal Chemistry, 4th Ed. (2009).

• Graham l. Patrick , An introduction to Medicinal Chemistry, 4th Ed. (2009).

Aliskireno (antihipertensivo)

aprobado en el 2007 por la FDA

MTAN (5´-Metiladenosin/S-adenosilhomocistein nucleotidasa) enzima involucrada en el quorum sensing en bacterias

Jemy A Gutierrez, Tamara Crowder, Agnes Rinaldo-Matthis, Meng-Chiao Ho, Steven C Almo, Nature Chemical Biology , Vol. 5, (2009), 251-257.

Jemy A Gutierrez, Tamara Crowder, Agnes Rinaldo-Matthis, Meng-Chiao Ho, Steven C Almo, Nature Chemical Biology , Vol. 5, (2009), 251-257.

Mecanismo de acción de la adenosina deaminasa

Pentostatina

Graham l. Patrick , An introduction to Medicinal Chemistry, 4th Ed. (2009).

Leucemia vellosa

Son portadores de una subunidad que les permite su enlace reversible con un “sitio de reconocimiento” de la enzima pero el complejo inicial así formado deja situados convenientemente un grupo reactivo del inhibidor y un grupo nucleófilo del sitio activo de la enzima, que formen fácilmente un enlace covalente.

E + I E * I

E * S

-S +S

E * P E + P

E - IKi kinact

C. Avendaño, Introducción a la Química Farmacéutica, 2da Ed. (2001)

Inhibición de la lipasa pancreática por el Orlistat, un residuo de serina ataca al anillo lactónico formando un en lace covalente.

Graham l. Patrick , An introduction to Medicinal Chemistry, 4th Ed. (2009).

Juswinder Singh, Russell C. Petter, Thomas A. Baillie and Adrian Whitty; Nature Reviews Drug Discovery; Vol. 10, (2011), 307-317.

Sublactama Ácido clavulonico

N

O CH2OH

HO

H

COOH

N

S

O

H

COOH

OO

C. Avendaño, Introducción a la Química Farmacéutica, 2da Ed. (2001)

OH

H

H

H

N

Abiraterona

Natasha M. DeVore1 & Emily E. Scott, Nature, vol. 8 2, (2012), 116-120.

La inhibición de esta enzima disminuye la actividad proliferativa de las células cancerosas en la próstata. Se da un enlace covalente coordinado entre el nitrogeno sp2 del fármaco y el hierro del grupo hemo.

Tadas S. Vasaitis c,d, Robert D. Brunoe, Vincent C.O. Njar, Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology, 125 (2011) 23–31

Pregenolona

Deshidroepiandrosterona

Androstendiona

CYP17-A1 Abiraterona

HSD3B2

HSD17B3

Testosterona

Proliferación celular

E + P ES E EI EI´ EI´´

k5

k4

k1

k2

k3

Pueden considerarse como profármacos en los que la bioactivación que suele de poner de manifiesto un grupo electrófilo anteriormente latente, está catalizada por la misma enzima que se va a inhibir porsteriormente.

C. Avendaño, Introducción a la Química Farmacéutica, 2da Ed. (2001)

Los fármacos que actúan por ésta vía son llamados así porque la enzima se inactiva (se suicida) al reaccionar con ellos.

Graham l. Patrick , An introduction to Medicinal Chemistry, 4th Ed. (2009).

Albert Sjoerdsma, Clin Pharmacol Ther. 1981 Jul;30(1):3-22.

N

H

OH

CH3

CHO

R

Piridoxal

(cofactor presente en transaminasas y descarboxilasas)

Descaroxilasa de a.a aromáticos

Ornitin-descarboxilasa

GABA transaminasa

C. Avendaño, Introducción a la Química Farmacéutica, 2da Ed. (2001)

Las MAO-A y MAO -B degradan a la dopamina, la inhibición de esta enzima es

útil para el tratamiento del Parkinson

N

N,N dimetilpropargilamina

N

Selegilina

CYP 2B6 CYP 2D6

Desmetilselegilina, L-anfetamina y L-metanfetamina

Yves Pommier & Christophe Marchand; Nature Reviews Drug Discovery , Vol. 11, (2012), 25-36

Estos compuestos se unen a un sitio distinto del sitio activo en una macromolécula intrínsecamente flexible. Su efecto repercute sobre el sitio activo influenciando la unión del ligando natural reduciendo su Vmax e incrementando la Km.

Yves Pommier & Christophe Marchand; Nature Reviews Drug Discovery , Vol. 11, (2012), 25-36

Etopósido

Topoisomerasa II

Raltegravir

Raltegravir inhibiendo a la integrasa del virus foamy

OH

H

H

H

N

N

TOK-001 ó VN/124-1

Inhibidor del CYP17-A1 y del

receptor de andrógenos (AR)

Drug Metab Dispos. 2010 Apr;38(4):539-44

Natasha M. DeVore1 & Emily E. Scott, Nature, vol. 8 2, (2012), 116-120.

• Thomas L. Kukar, Thomas B. Ladd, Maralyssa A. Bann, Patrick C. Fraering, Rajeshwar Narlawar, et al.; Nature, Vol. 453, (2008), 925-929.

• Thomas Kodadek; Nature, Vol. 453, (2008), 461

Podría ser una estrategia útil para la

inhibición indirecta de la γ-secretasa

implicada en la enfermedad de

Alzheimer

Graham l. Patrick , An introduction to Medicinal Chemistry, 4th Ed. (2009).