Química Biológica Patológica · de xantomas en tendones extensores y en la superficie de las...
Transcript of Química Biológica Patológica · de xantomas en tendones extensores y en la superficie de las...
-
HIPERLIPOPROTEINEMIA TIPO III
Qumica Biolgica Patolgica
Dra. Silvia Varas
Tema:13 (Bolilla 8)
2011
-
Clasificacin General Dficit en LPL (Tipo I)
Dficit Apo CII (Tipo Ib)
Hipertrigliceridemias endgena
Hiperlipidemia familiar combinada
Hipercolesterolemia familiar
Apo B100 defectuosa familiar
Hipercolesterolemia Polignica
Abeta Lipoproteinemia
Hipobetalipoproteinemia familiar
Dficit Lipasa Heptica
DisbetaLipoproteinemia (Tipo III,Beta ancha)
Hiper
Hipo
VIA ENDOGENA
VIA EXOGENA
VIA
EXOGENA y ENDOGENA
Hipo--lipoproteinemia familiar
Deficiencia LCAT (ojo de pez)
Enfermedad de Tangier
Deficiencia Apo AI
Hiper--lipoproteinemia
Deficiencia CETP
Deficiencia HDL
Alteraciones Familiares del Metabolismo
HDL
VIA REVERSA
-
Historia: 1950. Fue descrito por primera vez por Gofman y col. y lo llamo
originalmente xantoma tuberosum, basado en excesivo numero de xantomas en tendones extensores y en la superficie de las manos.
1967. Fredrickson y col. la establecen como una hiperlipoproteinemia tipo III. Bas su clasificacin de las distintas dislipoproteinemias usando ultracentrifugacin y electroforesis en papel. Se la denomina tambin como enfermedad de la banda ancha, enfermedad de la remocin de remanentes y disbetalipoproteinemia
1973. Havel y Kane demuestran en plasma de pacientes con esta enfermedad, un incremento en los niveles plasmticos de Apo E o apoprotena rica en arginina. Apo E es un componente de VLDL, QM y ciertas subclases de HDL. Apo E fue descubierto como el mayor ligando del R de LDL y es la apoprotena que media la captacin de los QM y VLDL remanentes. La apo E mutante no se une normalmente a los receptores de lipoprotenas, generando la acumulacin de -VLDL.
1977. Utermann y col. identifican la Apo E2/2.
-
Actividad de Binding del receptor de Apo E-2 (), Apo E-3 () y apo E-4() seguido como un ensayo de competicin in vitro. 125I[LDL] como un competidor para el binding de complejos apoE-DMPC (di-miristoil-fosfatidilcolina) a fibroblastos humanos normales. ApoE2 es desde pacientes HL tipo III.
PATOGENESIS
No hay depuracin de LPR: defecto en el ligando
-
Depuracin de Apo E-3 (E3+) y Apo E-2(E3-) simultaneamente inyectada en pacientes normales (izquierda) y con HL tipo III (derecha).
= depuracin de LPR: no hay defecto en el receptores
-
Introduccin
Apolipoprotein E es un componente ppalde lipoproteinas en el plasma.
ApoE fue descripta por primera vez porShore & Shore (1973) como un constituyente de VLDL.
ApoE tiene un rol importante en el transporte de lpidos en el plasma comoen el SNC.
-
Biologa Molecular de Apo E
Gen apoE Humano : cromosoma 19, localizado en el extremo 5 de 50-kb de una agrupamiento de genes con Apo C-I y Apo C-II.
Producido por varios tejidos: hgado, cerebro, bazo, pulmon, adrenal, ovario, rion y musculo. Apo E del plasma esgeneralmente producido por el hgado.
-
Biologa Molecular de Apo EII
La forma normal de ApoE es Apo E3.
HLP tipo III al menos 90% de losindividuos con HLP tipo III son homocigotos para Apo E2
-
APOPROTENA E: ESTRUCTURA Y FUNCIN
ArgArgCysResiduo n 158
ArgCysCysResiduo n 112E4/4E3/3E2/2Alelos
-
Algunas variantes raras de Apo E estanasociadas con hiperlipoproteinemia TipoIII dominante; tales como apoE3 Leiden, ApoE2 (lys146Gln), apoE3 (Cys112Arg, Arg142Cys),
El alelo E4 relacionado a gran riesgo de enfermedades cardiovasculares(fumadores)
ApoE4 es el mayor riesgo para la enfermedad de Alzheimer y tambin se asocia con la baja de la edad de inicio.
El alelo E4 tiene contribucin a la patognesis de la enfermedadaterosclertica.
Alelo E3- Alelo E4
-
Variantes Raras de Apo E
La isoforma menos comun es E4 (Cys112Arg).
From Walden & Heagle (1994) Apoprotein E in lipidemia, Annals of Internal Medicine, Vol.120, 12, 1026-1036
Gen Apo E
-
Elementos estructurales de Apo E:
El dominio N-terminal contiene 4-
hlices; el sitio de unin RLDL de
alta afinidad tambin requiere
Arg172 en la regin bisagra que
conecta los dominios N- y C-
terminal y dos sitios polimorficos
en posicin 112 y 158 que distingue
las tres isoformas de Apo E
C-terminal: la regin de unin a
lpidos (LP); un sitio de union a
heparina (residuos 243-272)
-
Isoformas de Apo E
-
Dominio de Unin al
Receptor de Apo-E
Porcin de binding
de LP del R LDL
Apo-E, es la protena mayoritaria en
LDL, presenta tres alelos comunes:
Apo-E3 es la forma ms comn
Apo-E4 ha sido relacionado a la enfermedad
de Alzheimer y elevado riesgo de
enfermedad cardaca.
Apo-E2 se une pobremente a R LDL y est
asociada con hiperlipidemia tipo III
Parcial estructura de
Apolipoproteina E y el R LDL
-
From Walden & Heagle (1994) Apoprotein E in lipidemia,
Annals of Internal Medicine, Vol.120, 12, 1026-1036
Las mutaciones en apoE en
hiperlipoproteinemia tipo III causan la
LP con propiedades de binding
anormal entre los residuos 136 to 146
Resulta en la remocin en un aa
cargado positivamente en el
dominio de unin
-
Enfoque Isoelctrico
-
Isoelectroenfocado
Disminuye el pH
-
LRP1Conformado por 5 unidades estructurales:
Low density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1), = -2-macroglobulin receptor (A2MR) =apolipoprotein E receptor (APOER) = cluster of differentiation 91 (CD91)
-
Pasos involucrados en la depuracin y captacin heptica de QM y VLDLr:
a- Secuestro
b- Procesamiento
c- Captacin (Internalizacin)
-
Causas que contribuyen a la expresin de HLP tipo III:
(1) Sobreproduccin de LP
(2) Liplisis defectuosa de LP
(3) Captacin heptica defectuosa de remanentes
Cofactores:
Insulino resistencia, hipotiroidismo, alcoholismo, falla renal, estrgenos, obesidad estn asociados a su expresin.
-
Tabla VI: Hiperlipoproteinemia Tipo III
4Hipotiroidismo
4Diabetes mellitus
4Gota
4Enfermedad cerebro vascular
21Enfermedad Vascular perifrica
28Enfermedad coronaria
11Arco Corneal
5513647
Xantomas: PalmarTendonTuberoso y tuberoeruptivoXanthelasma
% de PacientesHallazgos Clnicos
570- 1800Triglicridos(mg/dl)
450Colesterol (mg/dl)
16 a 95Rango de edad, Aos
131/54Hombre/ Mujeres
185Nmero pacientes
-
Courtesy of Professor PN Durrington
Striate palmer xanthomas: yellow-orange discolouration in creases of the skin on the
palms of hands, or seed-like lesions in the palms, fingers and flexor surfaces of the
wrist
Tuberoeruptive xanthomas: raised yellow lesions usually on the elbows and knees.
-
Tuberoeruptive Xanthomas
-
Causa un incremento de tanto las concentraciones
sricas de colesterol y trigliceridos en ayunas.
270-470mg/dl para Colesterol Total
450 1800 mg/dl para Triglicridos
Mas comun en el hombres, con una definitiva incidencia
en la adultez temprana.
Condicin Autosomica Recesiva con Penetrancia
Variable
Rara en nios.
HLP Tipo III
-
Diagnstico basado en el Laboratorio
Lipidograma Electrofortico
Estudios de ADN para detectar los homocigotos
Ultracentrifugacin para identificar partculas -VLDL ricas en colesterol
Historia Familiar
-
Diagnstico Bioqumico: Mtodos Cuantitativos
(1) Mtodos electroforticos de Wikinski, Schreier y Rosental consiste en la electroforesis en gel de agarosa de suero entero, que separa quilomicrones en el origen, una banda ancha que comprende la zona entre el origen y la beta, donde tambin quedan las beta lipoprotenas (LDL). La zona alfa es ocupada por las HDL. Para separar los RLPs de la LDL, se realiza una incubacin con la solucin de Wieland y Seidel (2 h con una solucin de MgCl2 0.1 mol/l, heparina 1.5 g/l, y NaCl 10 g/l), que inmoviliza los remanentes porque neutraliza su carga elctrica, y en una segunda electroforesis se separan las LDL que conservaron su carga negativa. La banda de RLPs se visualiza, se recupera y se usa para extraer y medir el colesterol con reactivo frrico.
-
-LP: HDL
Pre -LP: VLDL
-LP: LDL
Incubacin 2h- con MgCl2 0.1 mol/l, heparina 1.5 g/l, y NaCl 10 g/l
2 Electroforesis se separa las LDLs
Se separan los Remanentes y se cuantifica Colesterol
-
Valores de Colesterol(Rvo ferrico)
Normales de Referencia:
5.7 7.0 mg/dl
Pacientes con HL Tipo III:
162 345 mg/dl
-
Cual es el riesgo del desarrollo de aterosclerosis?
From Klippel JH, Reynolds HY, Stein JH et al. Internal Medicine, 5th Edition. St Louis: Mosby; 1998.
HLP acelera el inicio de la
aterosclerosis.
Riesgo aumenta 5 veces
con niveles de colesterol
300 mg/dL comparado
con 200 mg/dL.
-
Variantes Raras de ApoE ApoE1 (Gly127Asp, Arg158Cys) - ApoE1Harrisburg
(LyS146Glu) ApoE1Hammersmith (LyS146Asn, Arg147Trp) - ApoE1Baden
(Arg180Cys) ApoE1 (Leu252Glu) - ApoE2 (Arg136Cys) ApoE2Christchurch (Arg136Ser) - ApoE2Heidelberg
(Arg136Cys) ApoE2 (Arg142Leu) - ApoE2 (Arg142Cys) ApoE2 (Arg145Cys) - ApoE2Sendai (Arg145Pro) ApoE2 (Lys146GIn) - ApoE2Dunedin (Arg228Cys) ApoE2 (Val236Glu) - ApoE3 (Ala99Thr,
Ala152Pro) ApoE3-Leiden (Cys112Arg; residues 121127a) - ApoE3 (Cys112Arg,
Arg142Cys) ApoE3 (Cys112Arg, Arg142Gly) - ApoE3 (Arg136Ser) ApoE3 (Arg145His) - ApoE3 (Arg251Gly) ApoE3(Arg136His) - ApoE4Philadelphia
(Glu13Lys, Arg145Cys)
ApoE4Freiburg (Leu28Pro) - ApoE5 (Glu3Lys) ApoE5 (Glu13Lys) - ApoE5 (Pro84Arg,
Cys112Arg) ApoE5 (GIn204Lys, Cys112Arg) - ApoE5 (Glu212Lys) ApoE7 Suita (Glu244, 245Lys)
-
Resumen:
Causa de aterosclerosis.
Es rara e incluye distintas variantes de alelos apo E.
Aterosclerosis es evitable! Importancia del diagnostico precoz.
Multi-factorial. Factores tanto geneticos como ambientales
contribuyen a la expresion de su fenotipo
Niveles de Colesterol e IDL se encuentran elevados por arriba de lo
normal.
-
TRATAMIENTO:
Disminuir Ingesta de Grasas
Inhibidores HMGCoAReductasa(cervistatina, fluvastatina, lovastatina,pravastatina,simvastatina)
Fibratos
-
Referente en el pas:
-
Bibliografa: JOHN D. BRUNZELL. Chapter 59: Familial Lipoprotein Lipase
Deficiency, Apo C-II Deficiency, and Hepatic Lipase Deficiency. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases. Volume II. Charles R. Scriver, Arthur L. Beaudet, William S. Sly and David Valle, EDITORS. McGraw-Hill. Seventh Edition (p.1913-1932).
STANLEY C. RALL, JR, ROBERT W. MABLEY. Chapter 61: Type III Hyperlipoproteinemia (Dysbetalipoproteinemia): The Role of Apolipoprotein E in Normal and Abnormal Lipoprotein Metabolism. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases. Volume II. Charles R. Scriver, Arthur L. Beaudet, William S. Sly and David Valle, EDITORS. McGraw-Hill. Seventh Edition. (p.1953-1980).
ALDAMIZ-ECHEVARRA AZUARA L; SANJURJO CRESPO P; DALMAU SERRA J; BALDELLOU VZQUEZ A: Dislipemias primarias en la infancia: Protocolo de diagnstico y tratamiento de dislipemias primarias en la infancia.
REGINA WIKINSKI, LAURA E. SCHREIER, GABRIELA A. BERG, FERNANDO D. BRITES, GRACIELA LOPEZ, ANA I. GONZALEZ, VALERIA ZAGO LIPOPROTEINAS REMANENTES ATEROGENICAS EN HUMANOS. MEDICINA (Buenos Aires) 2010; 70: 375-380
Greenow K, Pearce JP, Ramji DP. The key role of apolipoproteinE in atherosclerosis. J Mol Med 2005; 83: 329-342
Hatters DM, Peters-libeu CA, Weisgraber KH. Apolipoprotein E structure:insights into function. Biochem Scien 2006; 31: 443-454
-
Alguna pregunta de esta parte?
Muchas gracias por su atencin